專利名稱：：噠嗪并[4,5－b]喹啉5－氧化物衍生物,它們的制備和作為甘氨酸拮抗劑的應(yīng)用的制作方法新的吡啶并2,3-二氮雜萘二酮化合物，含有它們的藥物組合物，及其治療與興奮性神經(jīng)中毒和谷氨酸能(glutamatergic)神經(jīng)傳導(dǎo)功能障礙(malfunctioning)有關(guān)的神經(jīng)紊亂的用途。谷氨酸大概是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的興奮傳導(dǎo)物質(zhì)，但也可能涉及許多病理過程和神經(jīng)性中毒過程，因此，谷氨酸拮抗劑治療應(yīng)用的發(fā)展受到了很大的關(guān)注(見Danysz等，1995年綜述)。谷氨酸激活三個(gè)主要類型的離子移變受體，即α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸(AMPA)、紅藻氨酸和N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體，以及幾種代謝受體。NMDA受體拮抗劑可能具有廣泛的治療用途，對位于陽離子通道內(nèi)的不同識別區(qū)進(jìn)行作用，可以實(shí)現(xiàn)NMDA受體功能的抑制，如初級傳導(dǎo)區(qū)、士的寧不敏感的甘氨酸區(qū)(甘氨酸B)、多胺區(qū)和苯環(huán)已哌啶區(qū)。受體的脫敏作用是一個(gè)生理過程，充當(dāng)起一個(gè)內(nèi)在的控制機(jī)制，阻止谷氨酸受體的長期神經(jīng)毒性激活，但又允許短暫的生理性激活。對于NMDA受體，助興奮劑(co-agonist)甘氨酸作為內(nèi)源配體，通過激活甘氨酸B區(qū)能阻礙這種脫敏作用。令人感興趣的是，局部缺血不僅增加了細(xì)胞外的谷氨酸濃度，也增加了其甘氨酸的濃度，盡管后一種效應(yīng)沒有前者顯著，但持續(xù)時(shí)間要長的多。因此，在類似情況下，一些良好的甘氨酸B拮抗劑可以將NMDA受體強(qiáng)化脫敏至其生理水平，以恢復(fù)正常的突觸傳導(dǎo)。確實(shí)，對試驗(yàn)動(dòng)物中樞神經(jīng)給藥的基礎(chǔ)上表明，與NMDA受體復(fù)合物其它識別區(qū)的作用藥物相比較，甘氨酸B拮抗劑可以提供更好的治療渠道。遺憾的是，直到最近，除了對這一結(jié)果的明確證實(shí)之外，通過系統(tǒng)給藥得到的大部分甘氨酸B拮抗劑的藥物動(dòng)力學(xué)性能卻很差。但是，已報(bào)道的一些甘氨酸B拮抗劑，對痛覺過敏癥進(jìn)行系統(tǒng)給藥，以及作為抗焦慮藥，均有良好的治療指標(biāo)。我們已經(jīng)開發(fā)了一系列三環(huán)“吡啶并2,3-二氮雜萘二酮”，Ⅰ類化合物結(jié)構(gòu)上涉及Zeneca的專利甘氨酸B拮抗劑(ICI,EPA0516297A1,02,12,92)，Ⅱ類化合物是這些化合物N-氧化物衍生物，尚未在Zeneca專利中提出或公開。Ⅱ類化合物在體外試驗(yàn)中也是有效的甘氨酸B拮抗劑，在體內(nèi)試驗(yàn)還顯示出比Ⅰ組化合物更好的全身利用度和/或血腦屏障穿透性。此外，這些化合物的鹽衍生物，如加入膽堿制備的鹽和4-四甲基銨(4-NH3)，更提高了生物利用率。可以預(yù)見，本發(fā)明的新化合物可用于治療下列疾患1．急性神經(jīng)中毒，如中風(fēng)期間的局部缺血、創(chuàng)傷、缺氧、低血糖和肝腦病；2．慢性神經(jīng)元變性疾病，如帕金森癥、亨廷頓舞蹈病、復(fù)合硬化癥、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、艾滋病神經(jīng)元變性疾病、橄欖體腦橋小腦萎縮、圖雷特綜合癥、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、線粒體機(jī)能障礙、科爾薩科夫精神病、克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布??；3．與中樞神經(jīng)系統(tǒng)長期的適應(yīng)力改變有關(guān)的其它病癥，如慢性疼痛、藥物耐受、藥物依賴和及藥物成癮(如鴉片、可卡因、苯并二氮類和酒精)和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙；4．癲癇(全身性和不完全癲癇綜合癥)、精神分裂癥、焦慮癥、抑郁癥、急病癥、痙攣和耳鳴。本發(fā)明的目的是提供新的更有效的吡啶并2,3-二氮雜萘二酮化合物，它們的藥物組合物和治療與興奮性神經(jīng)中毒和谷氨酸能(glutamatergic)神經(jīng)傳導(dǎo)功能障礙(malfunctioning)有關(guān)的神經(jīng)紊亂的方法。本發(fā)明更進(jìn)一步的目的是提供能滿足上述理論要求的新的化合物、組合物和方法。另外的目的請見于下文，對本領(lǐng)域人員來說，本發(fā)明的其它目的是易理解的。本發(fā)明尤其包括以下各自獨(dú)立的幾個(gè)方面或其組合具有下式的吡啶并2,3-二氮雜萘二酮化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1和R2選自氫、鹵素和甲氧基，或者R1和R2一起形成亞甲二氧基；所述化合物的鹽選自它們的膽堿鹽和4-四甲基銨鹽；所述化合物選自4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，8-氯-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，8-溴-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，8-氟-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，7,8-二氯-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，7-溴-8-氯-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，7-氯-8-溴-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，和上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽；所述化合物選自4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的膽堿鹽，8-氯-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的膽堿鹽，8-溴-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的膽堿鹽，8-氟-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的膽堿鹽，7,8-二氯-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的膽堿鹽，7-溴-8-氯-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的膽堿鹽，7-氯-8-溴-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的膽堿鹽。還有藥物組合物，包括有效劑量的作為甘氨酸B拮抗活性組分的該化合物；所述藥物組合物，包括有效劑量的以其膽堿鹽的形式作為甘氨酸B拮抗活性組分的所述化合物；該藥物組合物，包括有效劑量的選自下列的化合物作為甘氨酸B拮抗活性組分4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，8-氯-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，8-溴-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，8-氟-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，7,8-二氯-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，7-溴-8-氯-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，7-氯-8-溴-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，或上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽；所述藥物組合物，包括有效劑量的選自下列的化合物作為甘氨酸B拮抗活性組分4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的膽堿鹽，8-氯-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的膽堿鹽，8-溴-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的膽堿鹽，8-氟-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的膽堿鹽，7,8-二氯-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的膽堿鹽，7-溴-8-氯-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的膽堿鹽，7-氯-8-溴-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的膽堿鹽。此外還有治療與活體的動(dòng)物中興奮性神經(jīng)中毒和谷氨酸能(glutamatergic)神經(jīng)傳導(dǎo)功能障礙(malfunctioning)有關(guān)的神經(jīng)紊亂的方法，包括對需要治療的動(dòng)物活體給予有效甘氨酸B拮抗劑量的該化合物或藥物組合物；所述方法，其中的化合物選自4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，8-氯-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，8-溴-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，8-氟-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，7,8-二氯-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，7-溴-8-氯-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，7-氯-8-溴-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，或上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽；及治療與動(dòng)物活體中興奮性神經(jīng)中毒和谷氨酸能(glutamatergic)神經(jīng)傳導(dǎo)功能障礙(malfunctioning)有關(guān)的神經(jīng)紊亂的方法，包括對需要治療的動(dòng)物活體給予有效甘氨酸B拮抗劑量的該化合物或藥物組合物；其中所用的化合物為其膽堿形式且選自4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的膽堿鹽，8-氯-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的膽堿鹽，8-溴-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的膽堿鹽，8-氟-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的膽堿鹽，7,8-二氯-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的膽堿鹽，7-溴-8-氯-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的膽堿鹽，7-氯-8-溴-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的膽堿鹽。以下詳述內(nèi)容、實(shí)施例和藥理學(xué)內(nèi)容是對本發(fā)明的說明，但不應(yīng)作為本發(fā)明的限制。方法和結(jié)果Ⅰ類和Ⅱ類三環(huán)“吡啶并2,3-二氮雜萘二酮”的基本結(jié)構(gòu)R1/R2=H和/或鹵素R1/R2=H和/或O-CH3R1/R2=H和/或亞甲二氧基化學(xué)制備喹啉2,3-二羧酸二甲酯-1-氧化物(3)的一般方法將2-硝基苯甲醛1(25mM)與鈉(27mM)的無水甲醇(40ml)冷溶液(冰浴)用(二乙氧基氧膦基)丁二酸二甲酯2(30mM，按照S.Linke等，Lieb.Ann.Chem.,1980(4),542所述方法制備)的無水甲醇(10ml)溶液處理30min，所得黑色溶液在0-5℃下攪拌1.5h，減壓蒸去溶劑，殘留物在乙酸乙酯和水之間分配，將乙酸乙酯部分用硫酸鈉干燥，再減壓蒸發(fā)，殘留物用異丙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物喹啉2,3-二羧酸二甲酯-1-氧化物3的近白色(或淺黃色)粉末?；衔?的理化性質(zhì)和1H-NMR譜圖數(shù)據(jù)列于表1和2。a.5-溴-4-氯-2-硝基苯甲醛(1f)在0-5℃往硫酸(40ml)和硝酸鈉(2.66g,31.3mM)混合物中加入3-溴-4-氯-苯甲醛(6.25g,28.5mM)，所得混合物在室溫下攪拌7h，用冰水(300ml)稀釋，濾出固體沉淀物，用水洗滌并干燥，得一粉末，將該物質(zhì)用異丙醇和水(2∶1)的混合物重結(jié)晶，得到標(biāo)題混合物2-硝基苯甲醛1f(3.6g,51.5％)的黃色粉末，m.p.81-82℃。C7H3BrCLNO3元素分析計(jì)算值(％)C31.79H1.14N5.30實(shí)驗(yàn)值(％)C31.55H0.98N5.091H-NMR(CDCl3),δ:8.22(s,1H),8.23(s,1H),10.39(s,1H).b.4-溴-5-氯-2-硝基苯甲醛(1g)除了以4-溴-3-氯-苯甲醛(2.97g,13.5mM)開始外，采用步驟(a)獲得標(biāo)題化合物1g(1.9g,53.0％)的黃色粉末，m.p.95-98℃。C7H3BrCLNO3元素分析計(jì)算值(％)C31.79H1.14N5.30實(shí)驗(yàn)值(％)C31.60H1.01N5.111H-NMR(CDCl3),δ:8.02(s,1H),8.43(s,1H),10.39(s,1H).制備喹啉2,3-二羧酸二甲酯(7)的一般方法將N-氧化物3(10mM)與三氯化磷(30mM)的無水氯仿(100ml)溶液回流7h，減壓蒸去溶劑，殘留物在乙酸乙酯和水之間分配，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，再減壓蒸發(fā)，殘留物用異丙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物喹啉2,3-二羧酸二甲酯7的近白色(或淺黃色)粉末?；衔?的理化性質(zhì)和1H-NMR譜圖數(shù)據(jù)列于表3和4。制備4-羥基-1-氧-1,2-二氫噠嗪并[4,5-b]-喹啉5-氧化物(5)的一般方法在氬氣氣氛下，往攪拌著的喹啉2,3-二羧酸二甲酯1-氧化物(5mM)的沸騰乙醇(25ml)溶液(或懸濁液)中，加入水合肼(15mM)，將混合物回流3h，其間有黑色沉淀生成，冷卻至室溫后，過濾反應(yīng)混合物，所得固體用乙醇和乙醚洗滌，干燥，獲得肼鹽4。將該物質(zhì)在70-100℃于乙酸(15ml)中攪拌3h，冷至室溫后，用水(45ml)稀釋混合物，過濾并收集固體，所得固體用乙醇洗滌，干燥，得黃褐色固體，用二甲基甲酰胺重結(jié)晶數(shù)次，得到標(biāo)題化合物噠嗪并[4,5-b]-喹啉5-氧化物5橙色粉末?；衔?的理化性質(zhì)和1H-NMR譜圖數(shù)據(jù)列于表5和6。制備1,4-二氧-1,2,3,4-四氫噠嗪并[4,5-b]-喹啉(9)的一般方法往攪拌著的喹啉2,3-二羧酸二甲酯7(5mM)的沸騰乙醇(25ml)溶液(或懸濁液)中，加入水合肼(30mM)，將混合物回流8h，其間有沉淀生成，冷卻至室溫后，過濾反應(yīng)混合物，所得固體用乙醇和乙醚洗滌，干燥，獲得肼鹽8。將該物質(zhì)在70-100℃于乙酸(15ml)中攪拌3h，冷至室溫后，用水(45ml)稀釋混合物，過濾并收集固體，所得固體用乙醇和乙醚洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物噠嗪并[4,5-b]-喹啉9黃色粉末?；衔?的理化性質(zhì)和1H-NMR譜圖數(shù)據(jù)列于表5和6。制備4-羥基-1-氧-1,2-二氫噠嗪并[4,5-b]-喹啉5-氧化物膽堿鹽(6)和1,4-二氧-1,2,3,4-四氫噠嗪并[4,5-b]-喹啉膽堿鹽(10)的一般方法往攪拌著的噠嗪并[4,5-b]-喹啉9或N-氧化物(10mM)的甲醇(50ml)懸濁液中，加入膽堿氫氧化物(10.5mM,45wt％甲醇溶液)，所得溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮，固體殘留物用乙醇重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物膽堿鹽10或6暗橙色(hygroscopicorange)(或紅色)粉末。表1所制備的喹啉2,3-二羧酸二甲酯-1-氧化物3表2化合物3的1H-NMR(CDCl3)譜圖數(shù)據(jù)<p>表3所制備的喹啉2,3-二羧酸二甲酯7p><p>表4化合物7的1H-NMR(CDCl3)譜圖數(shù)據(jù)<p>表5所制備的4-羥基-1-氧-1,2-二氫噠嗪并[4,5-b]-喹啉5-氧化物5</tables>表6化合物5的1H-NMR(DMSO-d6)譜圖數(shù)據(jù)表7所制備的1,4-二氧-1,2,3,4-四氫噠嗪并[4,5-b]-喹啉9<p>表8化合物9的1H-NMR(DMSO-d6)譜圖數(shù)據(jù)<p>表9所制備的4-羥基-1-氧-1,2-二氫噠嗪并[4,5-b]-喹啉5-氧化物膽堿鹽6<p>表10化合物6的1H-NMR(CD3OD)譜圖數(shù)據(jù)表11所制備的1,4-二氧-1,2,3,4-四氫噠嗪并[4,5-b]-喹啉膽堿鹽10*x=0.25(d)1.0(d,e)2.5(c)表12化合物10的1H-NMR(CD3OD)譜圖數(shù)據(jù)藥理學(xué)體外試驗(yàn)受體結(jié)合研究膜的制備和蛋白測定按照Forster和Wong(1987)進(jìn)行組織制備，將雄性Sprague-Dawleys鼠(200-150g)斷頭并迅速切除其腦組織，分割皮層，并于20倍體積0.32M的冰冷蔗糖溶液中，用玻璃-特氟隆勻漿器勻化。勻漿在1000×g離心分離10min，棄去團(tuán)粒，上清液在20000×g離心分離10min，將所得的團(tuán)粒再懸浮于20倍體積的蒸餾水，在8000×g離心分離20min，然后在5mMTris-HCl,pH7.4條件下，將上清液和米色膜層離心分離三次(48000×g,20min)，所有離心分離步驟均在4℃下進(jìn)行。重新懸浮于5倍體積的5mMTris-HCl,pH7.4溶液后，在-80℃下將膜懸浮液快速冷凍，保持至測定日，于測定日將膜解凍，用5mMTris-HCl,pH7.4溶液再懸浮，離心分離48000×g20min，如此洗滌4次，將最后的團(tuán)粒懸浮于緩沖測定液中。根據(jù)Lowry(1951)方法和一些改進(jìn)(Hartfree,1972)，測定最后膜制品的蛋白含量。將50μl蛋白樣品(一式三份)稀釋至1ml，并取由2g酒石酸鈉鉀和100gNa2CO3于500ml1NNaOH和500ml水中組成的溶液0.9ml，進(jìn)行處理；空白樣和標(biāo)樣(含牛血清白蛋白)按同一方法制備。試管放入50℃水浴中10min并冷至室溫，加入2g酒石酸鈉鉀和1gCu2SO4·5H2O于90ml水和10ml1NNaOH中所得的溶液100μl，樣品在室溫下至少放置10min，然后快速混合下加入3mlFolin-Ciocalteu試劑(1ml試劑用15ml水稀釋)。試管在50℃再加熱10min并冷至室溫，用1cm比色皿讀出650nm處的吸收強(qiáng)度。用于我們進(jìn)行研究的最終蛋白濃度為100-250μg/ml。在兩種結(jié)合測定中，均使用Millipor過濾系統(tǒng)終止培育。所有樣品均一式三份，在恒定真空下，于Schleicher&amp;Schuell玻璃纖維過濾器上，用2.5ml冰冷的測定緩沖液洗滌3次，分離和洗滌后，將過濾器置于閃爍液(5ml,UltimaGold)，以常用液閃計(jì)數(shù)器測定保留在過濾器上的放射性(HewlettPackard,LiquidScintillationAnalyser)?！Y(jié)合總量’是指不存在任何添加劑的條件下，所結(jié)合的放射性配體的絕對量；而在高濃度競爭體存在時(shí)，測定其‘非特異性’結(jié)合。[3H]5,7-DCKA結(jié)合測定按照由前組方法(Canton等人，1992；Yoneda等，1993)改進(jìn)的方法進(jìn)行試驗(yàn)，將膜懸浮于10mMTris-HCl,pH7.4緩沖液培育，培育時(shí)間為4℃45min。加入未標(biāo)記甘氨酸至0.1mM，確定[3H]5,7-DCKA非特異性結(jié)合。終止溶液(stop-solution)含有10mMTris-HCl和10mM硫酸鎂，pH7.4，盡快過濾。取代試驗(yàn)用10nM的固定[3H]5,7-DCKA濃度進(jìn)行。測試化合物用水或DMSO稀釋，至少加入5種不同的濃度。[3H]甘氨酸結(jié)合測定[3H]甘氨酸結(jié)合測定按照Kessler和同事(1989)所述的方法進(jìn)行，鼠腦皮層膜按前述方法制備，最后的團(tuán)粒懸浮于50mMTris-乙酸鹽，pH7.4緩沖液，在士的寧堿存在下，將至少5種不同的濃度測試化合物與20nM[3H]甘氨酸于4℃培育30min。所有化合物分別溶于水或DMSO。在培育混合物中引入100μM甘氨酸測定非特異性結(jié)合。用2ml終止溶液(50mMTris-HCl引入10mM硫酸鎂，pH7.4，冷至＜2℃)稀釋試樣終止培育，隨后再用2.5ml緩沖液洗滌，盡快過濾。結(jié)果在[3H]5,7-DCKA測定中，八個(gè)所測試的化合物的IC50≤1μM(見表13)。很容易看出，所選的六個(gè)化合物在[3H]5,7-DCKA測定中結(jié)合效力更大，但是這并未反映在傳質(zhì)系數(shù)(Kds)的很大差別(未顯示)。特別注意到成對化合物中，Ⅱ組化合物在[3H]5,7-DCKA測定中具有更大的親和力，這一差別在[3H]甘氨酸測定中不那么明顯。表13a表13b</tables>膜片鉗方法從鼠胚胎(E20-E21)獲取更高級腦丘，移至冰冷的不含鈣和鎂的Hank緩沖鹽溶液(Gibco)，用0.66％胰蛋白酶/0.1％DNA酶(Sigma)進(jìn)行15min預(yù)培育后，于0.05％DNA酶/0.3％卵類粘蛋白(Sigma)中將細(xì)胞機(jī)械解離，將解離細(xì)胞在18G離心分離10min，再懸浮于很少量的基質(zhì)介質(zhì)，以200,000cellscm-2的密度將其平鋪在用聚-L-賴氨酸(Gibco)預(yù)涂的成形佩特里培養(yǎng)平碟(Falcon)上，使用少量加有5％胎腓腸血清和5％馬血清(Gibco)的NaHCO3/HEPES緩沖的基質(zhì)介質(zhì)營養(yǎng)細(xì)胞，并在37℃、5％CO2和95％濕度條件下進(jìn)行培育，于試管中7天后，用胞嘧啶-β-D-阿拉伯呋喃糖甙(20μMSigma)將基質(zhì)介質(zhì)完全換掉，以阻止膠質(zhì)細(xì)胞的有絲分裂，此后每周兩次部分更換介質(zhì)。這樣選擇更高級腦丘培養(yǎng)物進(jìn)行試驗(yàn)，能提供非常穩(wěn)定的記錄條件，這對電壓-依賴性試驗(yàn)和動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)是絕對必要的。此外，對于濃度鉗試驗(yàn)(concentrationclamp)，較小的神經(jīng)元(體組織15-20μmφ)非常有利于將緩沖擴(kuò)散問題最小化。在室溫下(20-22℃)，使用全室型(wholecellmode)拋光玻璃電極(4-6mΩ)和輔助放大器EPC-7(List)，由這些神經(jīng)元得到膜片夾記錄。通過特制的快速過冷系統(tǒng)的開關(guān)通道，以一般流出速度提供測試物質(zhì)(10-20ms交換時(shí)間)，細(xì)胞內(nèi)溶液成分如下(mM)CsCl(120),TEACl(20),EGTA(10),MgCl2(1),CaCl2(0.2)，葡萄糖(10),ATP(2),cAMP(0.25)；pH用CsOH或HCl調(diào)節(jié)至7.3。細(xì)胞外溶液含有的基本成分如下(mM)NaCl(140),KCl(3),CaCl2(0.2),葡萄糖(10),HEPES(10)，蔗糖(4.5)，海豚毒素(TTX,3×10-4)。在大部分試驗(yàn)中，所有溶液均含有甘氨酸1μM，在進(jìn)行三環(huán)“吡啶并2,3-二氮雜萘二酮”的甘氨酸-依賴性測試時(shí)，甘氨酸的濃度連續(xù)增加(1-10μM)。結(jié)果五對三環(huán)“吡啶并2,3-二氮雜萘二酮”阻止向NMDA(200μM)內(nèi)流的IC50處于低μM范圍，Ⅱ類化合物的效力一般比Ⅰ類化合物大約2-3倍(表14a)，其中最有效的是Mrz2/502和Mrz2/514，這一效應(yīng)甘氨酸B區(qū)調(diào)節(jié)，其可由在著甘氨酸濃度增加的情況下，濃度響應(yīng)曲線的平行移位所證實(shí)。按照Cheng-Prusoff關(guān)系估計(jì)的Mrz2/502的Kb值與1、3、10μM甘氨酸對應(yīng)的值相似(分別為80、124和118nM)，另外，Mrz2/501和Mrz2/502的效果不依賴于電壓，所有受試化合物阻止穩(wěn)態(tài)流比阻止峰值流的效力約大3-10倍。膽堿鹽衍生物在體外試驗(yàn)中，具有和游離酸相似的效力(表14b)。相反，三個(gè)有效的甘氨酸B拮抗劑對AMPA(100μM)內(nèi)流卻僅是很弱的拮抗劑。Mrz2/502、2/514和2/516阻止峰AMPA誘導(dǎo)的電流的IC50分別為25、73和18μM，但對阻止平高區(qū)電流基本上是無效的，所有IC50＞100μM(表14a)。該作用盡管很弱，卻是競爭性的AMPA受體拮抗劑所特有的，它們優(yōu)先阻斷受體的峰非脫敏態(tài)、低親和態(tài)(見Parsons等人，1994)。表14a表14b體外興奮性神經(jīng)毒性方法皮質(zhì)神經(jīng)元的分離與膜片夾記錄所述方法相似，只是使用妊娠17-19天的胎鼠，以300,000細(xì)胞/孔的密度將神經(jīng)元鋪于涂有0.025mg/ml聚-D-賴氨酸的24-多孔板(Greiner)上，在Dulbecco改進(jìn)基質(zhì)(DMEM,GIBCO)中培養(yǎng)細(xì)胞，其中加有10％的熱滅活胎腓腸血清(GIBCO)。培養(yǎng)物在37℃、5％的CO2中保持，一周后第一次更換介質(zhì)，以后每三天用新鮮的介質(zhì)替換一半，培養(yǎng)持續(xù)17天，用于試驗(yàn)。對EAA的曝露在不含血清的EM-N2介質(zhì)(Bottenstein1979)進(jìn)行，其中含有0.5mMNMDA/1μM甘氨酸和被測試藥物。在加入NMDA前將細(xì)胞用藥物和1μM甘氨酸預(yù)培育15min,24h后，在相襯顯微鏡下進(jìn)行細(xì)胞毒性反應(yīng)的形態(tài)學(xué)測定，并測量所釋放的LDH，進(jìn)行生化定量。按照Wroblewskih和LaDue方法測定24h后上清液中的LDH作用。簡而言之，在室溫下將0.1ml上清液加入到0.9ml磷酸鈉緩沖液(pH=7.5)，其中含有丙酮酸鹽(22,7mM)和NADH(0.8mg/10ml)，用Kontron分光光度計(jì)在340nm記錄10min內(nèi)丙酮酸鹽向乳酸鹽的轉(zhuǎn)化。結(jié)果完整的濃度-響應(yīng)曲線尚未得到。但是在體外試驗(yàn)中，低μM濃度的Mzr2/501和Mzr2/502是有效的神經(jīng)保護(hù)劑，Mzr2/502在這方面似乎更為有效(見表15)表15體內(nèi)試驗(yàn)抗驚厥活性目的通過評估所測試的試劑的抗驚厥活性，對其NMDA拮抗性質(zhì)進(jìn)行評估，此外，在抗驚厥活性期間，使用抑制劑羧苯磺胺，評估有機(jī)酸在所測試試劑從腦中排除中的轉(zhuǎn)運(yùn)作用。方法將每籠10-15只的雄性白化Swiss鼠(19-21g)用于NMDA致死率試驗(yàn)(Leander等人，1988)，在五甲烯四氮唑(PTZ)致驚厥試驗(yàn)中，使用每籠40只的雄性白化Swiss鼠(25-34g)，而在最大電休克和運(yùn)動(dòng)原損傷試驗(yàn)中，使用每籠5只的NMR雌性鼠(19-21g)。在12-h照明-黑暗(6a.m.開始照明)和控溫(20±0.5℃)條件下，所有動(dòng)物保持有隨意的水扣食物，所有試驗(yàn)在10a.m.-5p.m.進(jìn)行。如果沒有另外說明(見下文)，所測試的試劑在驚厥感應(yīng)前15min進(jìn)行i.p.注射，Mrz2/502溶解于加有NaOH的鹽水中，其它大部分試劑溶解于下述溶液0.606gTris；5.0g葡萄糖；0.5gTween80；和95ml水，膽堿鹽和四甲基銨鹽溶解于蒸餾水。在NMDA所致的鼠驚厥試驗(yàn)中，首先進(jìn)行NMDA的劑量-響應(yīng)關(guān)系測定，給出ED97劑量，其用于確定拮抗性能。將注射ED97劑量后的動(dòng)物置于小籠中(20×28×14cm)觀察20min，陣攣性驚厥和強(qiáng)直性抽搐后的死亡即為藥理學(xué)終點(diǎn)。以90mg/kg劑量注射五甲烯四氮唑，一般性強(qiáng)直驚厥出現(xiàn)在30min，對NMDA拮抗劑，這一參數(shù)比陣攣性驚厥更為靈敏，藥理學(xué)終點(diǎn)定為后肢出現(xiàn)伸展性緊張。MES(100Hz,0.5sec震擾期，50mA震擾強(qiáng)度，0.9ms脈沖期，UgoBasile)試驗(yàn)通過角膜電極進(jìn)行，記錄強(qiáng)直性驚厥的出現(xiàn)，(后爪強(qiáng)直伸展時(shí)與軀體的最小角度為90°)。在另外的試驗(yàn)中，給鼠服用所測試的試劑前30min，注射以羧苯磺胺(200mg/kg)，以評估在排除(作用)有機(jī)酸的轉(zhuǎn)運(yùn)作用。目的是使用LitchfieldWilcoxon(1949)量子劑量響應(yīng)試驗(yàn)獲得所有記錄參數(shù)的ED50。結(jié)果在所測試的化合物中，只有四個(gè)化合物而且全部是Ⅱ類化合物，在M.E.S．試驗(yàn)中給出的i.p．顯示是有效的(Mrz2/499，Mrz2/502,Mrz2/516和Mrz2/514，見表16a)。相應(yīng)的Ⅰ類化合物是無效的。顯然，全部四個(gè)化合物在體內(nèi)的半衰期很短。對給出i.p．的甘氨酸B拮抗劑的活性測定，PTZ試驗(yàn)似乎是更為靈敏的模型。實(shí)際上，Ⅰ類化合物在某一劑量仍然無效時(shí)，而同樣的Ⅱ類化合物在低于2-4倍的劑量是有效的。這些同樣的N-氧化物衍生物(結(jié)構(gòu)Ⅱ)膽堿鹽在全部三種試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭芯忻黠@的抗驚厥活性，而它們的非N-氧化物衍生物沒有活性，或者活性很弱(表16b)。此外，膽堿鹽的作用持續(xù)時(shí)間似乎更長。注射羧苯磺胺大大延長了所有測試化合物的抗驚厥作用的持續(xù)時(shí)間，例如，在沒有羧苯磺胺時(shí)，2/514和2/570的半衰期分別為約40min和80min。試驗(yàn)羧苯磺胺時(shí)，其半衰期分別延長至約180min和210min。因此有機(jī)酸在腦外脈絡(luò)叢中的轉(zhuǎn)運(yùn)，在所測試化合物的作用持續(xù)時(shí)間短的情況下具有重要作用。所用劑量(200mg/kg)的羧苯磺胺對MES所致的驚厥，本身沒有獨(dú)立的作用。表16a<EAA拮抗劑對體內(nèi)脊髓神經(jīng)的微量電泳試驗(yàn)使用i.v．給藥，阻止鼠脊髓獨(dú)立神經(jīng)元對AMPA和NMDA的微量電泳的響應(yīng)，從而評估這些甘氨酸B拮抗劑在體內(nèi)作為NMDA受體拮抗劑的能力。Ⅱ類化合物Mrz2/502和2/516是有效的體內(nèi)NMDA受體拮抗劑，其ID50分別為1.2和1.8mg/kgi.v.，而對應(yīng)的Ⅰ類化合物在劑量達(dá)16mg/kgi.v．時(shí)，完全沒有作用。在3-4倍的劑量下，對AMPA也具有拮抗響應(yīng)，盡管這與體外試驗(yàn)相對照，缺乏明顯的選擇性。表17a在該試驗(yàn)?zāi)Ｊ较拢褂胕.v．給藥后，膽堿鹽與三種游離酸幾乎同等有效，但其對NMDA比對AMPA的選擇性稍好一些。同樣，非N-氧化物衍生物(Ⅰ類化合物)沒有作用效果。表17b討論四種Ⅱ類化合物Mrz2/499,2/501,2/514和2/516在體外試驗(yàn)中是甘氨酸B拮抗劑，而且在體內(nèi)試驗(yàn)中，與它們相應(yīng)的Ⅰ類化合物(Mrz2/585,2/501,2/503和2/519)相比，其系統(tǒng)的和/或CNS有效性要好的多。對幾乎所有的現(xiàn)有甘氨酸B拮抗劑，通過CNS是一個(gè)主要問題，但是該類新化合物克服了這一主要障礙，因此而成為治療用的甘氨酸B拮抗劑。加成鹽根據(jù)前文概述的方法，制備化合物5,6,7,8,9,和10與季胺(如，4-四甲基銨，4-四乙基銨)、季胺醇(如，膽堿)或季胺酸(如N,N,N-三甲基絲氨酸)的加成鹽。膽堿和4-四甲基銨鹽明顯改善生物利用率，更為優(yōu)選。藥物組合物本發(fā)明的化合物可以加工為藥物組合物，除了包括本發(fā)明的活性化合物外，還有藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。該組合物可以通過口服或非腸道途徑給予動(dòng)物，尤其是人，例如，口服的固體劑型或藥物組合物可以是膠囊、片劑、丸劑、粉劑或顆粒劑，在這些固體藥劑中，活性物質(zhì)或其前藥至少與一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體相混合，例如，蔗糖、乳糖、淀粉、滑石或者合成的或天然的膠質(zhì)，粘合劑如明膠，潤滑劑如硬脂酸鈉，和/或崩解劑如碳酸氫鈉。為了獲得持續(xù)釋放效果，藥物組合物這可以施入象水膠體或其它聚合物類物質(zhì)。作為本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)，還可以加入其它物質(zhì)，如潤滑劑或緩沖劑。如果需要，片劑、丸劑或顆粒劑還可以進(jìn)行腸溶包衣。用于口服的液體可以是含有常用惰性稀釋劑(如，水)的脂質(zhì)體、乳劑、溶液或懸浮劑。此外，這些液體藥物組合物還可以含有潤濕劑、乳化劑、分散劑或常用的表面活性劑，以及甜味劑、調(diào)味劑或賦香物質(zhì)。適當(dāng)?shù)姆悄c道使用的制劑可以包括其它形式、滅菌的水溶液或非水溶液、懸浮液、脂質(zhì)液或乳液，對于這種形式的藥物組合物，許多已知的其它物質(zhì)都可以用作藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。根據(jù)所選擇的使用方式和治療持續(xù)時(shí)間，本發(fā)明的活性化合物在制劑中的確切劑量可以不同，優(yōu)選按照主治醫(yī)師或獸醫(yī)認(rèn)為合適的劑量。顯然，本發(fā)明的活性物質(zhì)也可以和其它藥理活性物質(zhì)結(jié)合使用。在本發(fā)明的組合物中，活性物質(zhì)所占組合物的不同份額范圍可以很寬，只要本發(fā)明的活性組分或其前藥構(gòu)成或是一個(gè)有效的量，即所采用的劑量形式與所獲得的有效劑量值是一致的。顯然，幾種制劑形式可以在同一時(shí)間給藥，而幾種獨(dú)立的活性化合物甚至可以以同一藥物組合物或制劑給藥。治療方法如前所示，本發(fā)明的化合物，優(yōu)選其藥物組合物或制劑形式，適用于口服或非腸道給藥，具體病例治療過程中，按照已有的藥物和/或獸藥原則，在主管醫(yī)師或獸醫(yī)的指導(dǎo)下，確定具體的的一次劑量或日用劑量。除了口服或非腸道給藥之外，還可以采用直腸和/或靜脈給藥，盡管優(yōu)選口服給藥，但非腸道給藥所使用的劑量一般大大減小。每天重復(fù)或分次服用約1-3g的劑量是合適的。根據(jù)具體病例的情況，也可以采用更寬的范圍每天0.5-10g。雖然500mg活性物很適合用于片劑，但一次劑量可以為約200-1000mg不同，建議片劑使用的500mg適用于口服給藥，例如，每天1-3次。不言而喻，單次給藥劑量可以多于一片，以按照需要攝取上文建議的日口服給藥劑量，每天1-3g。正如已經(jīng)說明的那樣，本發(fā)明的化合物或其前藥可以以許多方式給予動(dòng)物包括人體，例如，口服膠囊或片劑，以無菌溶液或懸浮液形式非腸道給藥，或藥丸植入法，和在某些情況下，以無菌溶液形式靜脈注射，其它顯見的給藥形式是通過皮膚、皮下、頰部、肌肉腹膜給藥，以及主管醫(yī)師或獸醫(yī)慣用的特殊給藥方式。由此看出，本發(fā)明提供了新的吡啶并2,3-二氮雜萘二酮化合物和它們的藥物組合物，以及用它們治療與興奮性神經(jīng)中毒和谷氨酸能(glutamatergic)神經(jīng)傳導(dǎo)功能障礙(malfunctioning)有關(guān)的神經(jīng)紊亂的方法，這些一并對本領(lǐng)域前期一直存在而終未解決的問題給出了久已期待的解決方法。本發(fā)明不應(yīng)當(dāng)理解為僅限于所公開的具體化合物、組合物、方法或工藝，因?yàn)閷τ诒景l(fā)明所屬領(lǐng)域的專業(yè)技術(shù)人員來講，在此基礎(chǔ)上的諸多改進(jìn)和變化是顯而易見的，因此，本發(fā)明只應(yīng)當(dāng)理解為與附后權(quán)利要求法律意義一致的全部限定范圍。參考文獻(xiàn)BottensteinJE,SatoGH(1979):Proc.Natl.Acad.Sci.USA76,pp.514-517.CantonT,DobleA,MiquetJM,JimonetP,BlanchardJC(1992)藥物藥理雜志.44,PP.812-816.Dansyz,W,ParsonsCG,BresinkI,QuaekG(1995)醫(yī)藥新聞及前景英國藥理雜志8,pp.261-277.FosterAC,WongEHF(1987)英國藥理雜志.91,pp.403-409.HartfreeEF(1972)生化分析48,pp.422-427.KesslerM,TerramaniT,LynchG,BaudryM(1989):J.Neurochem.52,PP.1319-1328.LeanderJD,LawsonRR,OrnsteinPL,ZimmermanDM(1988)腦研究。448,p.115.LitchfieldJT,WilcoxonF(1949)藥理實(shí)驗(yàn)雜志。Ther.96,p.99.LowryOH,RosebroughNJ,FarrAL,RandellRJ(1951)生化雜志。193,pp.265-275.ParsonsCG,GrunerR,RozentalJ(1994)神經(jīng)藥理學(xué)33,pp.589-604.WroblewskiF,LaDueJS(1955)實(shí)驗(yàn)、生物，藥物會(huì)志.90,p.210.YonedaY,SuzukiT,OgitaK,HanDK(1993)神經(jīng)化學(xué)雜志.60,pp.634-645.權(quán)利要求1．一種具有下式的吡啶并2,3-二氮雜萘二酮化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1和R2選自氫、鹵素和甲氧基，或者R1和R2一起形成亞甲二氧基。2．一種權(quán)利要求1的化合物，其中的鹽選自它們的膽堿鹽和4-四甲基銨鹽。3．一種權(quán)利要求1的化合物，選自4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，8-氯-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，8-溴-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，8-氟-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，7,8-二氯-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，7-溴-8-氯-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，7-氯-8-溴-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，和上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。4．一種權(quán)利要求2的化合物，選自4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的膽堿鹽，8-氯-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的膽堿鹽，8-溴-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的膽堿鹽，8-氟-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的膽堿鹽，7,8-二氯-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的膽堿鹽，7-溴-8-氯-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的膽堿鹽，7-氯-8-溴-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的膽堿鹽。5．一種藥物組合物，包括作為活性成分的有效甘氨酸B拮抗量的權(quán)利要求1化合物，和藥學(xué)上可接受的載體和稀釋劑。6．一種藥物組合物，包括作為活性成分的有效甘氨酸B拮抗量的權(quán)利要求1化合物的膽堿鹽，和藥學(xué)上可接受的載體和稀釋劑。7．一種藥物組合物，包括作為活性成分的有效甘氨酸B拮抗量的選自下列的化合物4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，8-氯-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，8-溴-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，8-氟-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，7,8-二氯-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，7-溴-8-氯-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，7-氯-8-溴-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，或上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。8．一種藥物組合物，包括作為活性成分的有效甘氨酸B拮抗量的選自下列的化合物4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的膽堿鹽，8-氯-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的膽堿鹽，8-溴-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的膽堿鹽，8-氟-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的膽堿鹽，7,8-二氯-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的膽堿鹽，7-溴-8-氯-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的膽堿鹽，7-氯-8-溴-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的膽堿鹽。9．一種治療動(dòng)物活體中與興奮性神經(jīng)中毒和谷氨酸能(glutamatergic)神經(jīng)傳導(dǎo)功能障礙(malfunctioning)有關(guān)的神經(jīng)紊亂的方法，包括對需要治療的動(dòng)物活體給予有效甘氨酸B拮抗劑量的權(quán)利要求1化合物。10．一種治療動(dòng)物活體與興奮性神經(jīng)中毒和谷氨酸能(glutamatergic)神經(jīng)傳導(dǎo)功能障礙(malfunctioning)有關(guān)的神經(jīng)紊亂的方法，包括以其膽堿鹽的形式，對需要治療的動(dòng)物活體給予有效甘氨酸B拮抗劑量的權(quán)利要求1化合物。11．一種治療動(dòng)物活體與興奮性神經(jīng)中毒和谷氨酸能(glutamatergic)神經(jīng)傳導(dǎo)功能障礙(malfunctioning)有關(guān)的神經(jīng)紊亂的方法，包括對需要治療的動(dòng)物活體給予有效甘氨酸B拮抗劑量的選自下列的化合物4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，8-氯-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，8-溴-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，8-氟-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，7,8-二氯-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，7-溴-8-氯-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，7-氯-8-溴-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，或上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。12．一種治療動(dòng)物活體與興奮性神經(jīng)中毒和谷氨酸能(glutamatergic)神經(jīng)傳導(dǎo)功能障礙(malfunctioning)有關(guān)的神經(jīng)紊亂的方法，包括對需要治療的動(dòng)物活體給予有效甘氨酸B拮抗劑量的選自下列的化合物4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的膽堿鹽，8-氯-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的膽堿鹽，8-溴-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的膽堿鹽，8-氟-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的膽堿鹽，7,8-二氯-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的膽堿鹽，7-溴-8-氯-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的膽堿鹽，7-氯-8-溴-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的膽堿鹽。13．一種制備4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物(5)的方法，包括將2,3-喹啉二酸二甲酯-1-氧化物(3)與水合肼反應(yīng)轉(zhuǎn)化為肼鹽(4)，再將所得肼鹽(4)水解生產(chǎn)所要的4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物(5)。14．權(quán)利要求13的制備方法，其中所得的4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-噠嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物(5)與膽堿氫氧化物反應(yīng)轉(zhuǎn)化成為它的膽堿鹽。全文摘要具有式(Ⅰ)的吡啶并2,3－二氮雜萘二酮及其藥學(xué)上可接受的鹽,和含有它們的有效甘氨酸文檔編號A61P43/00GK1228778SQ97197534公開日1999年9月15日申請日期1997年7月25日優(yōu)先權(quán)日1996年7月25日發(fā)明者W·丹尼斯,M·高德,I·卡威什,C·G·R·帕爾森斯,I·皮斯庫諾瓦,E·羅滋寇夫申請人:莫茨股份公司