專利名稱：：稠合的二環(huán)嘧啶衍生物的制作方法
背景技術：
：本發(fā)明涉及新的二環(huán)嘧啶衍生物，該化合物可用于治療哺乳動物的過度增殖性疾病，例如癌癥。本發(fā)明還涉及使用所述化合物在哺乳動物、特別是人中治療過度增殖性疾病的方法以及含有所述化合物的藥物組合物。在以下共同未決專利申請中公開了可用于治療過度增殖性疾病的化合物PCT國際專利申請?zhí)朠CT/IB97/00675(1997年6月11日遞交)、美國臨時專利申請?zhí)?0/028881(1996年10月17日遞交)、PCT國際專利申請?zhí)朠CT/IB97/00584(1997年5月22日遞交)、美國專利申請?zhí)?8/653786(1996年5月28日遞交)、PCT國際專利申請公開號WO96/40412(1996年12月19日公開)和PCT國際專利申請公開號WO95/23141(1995年8月31日公開)。以上美國和PCT國際專利申請均全文引入本文作為參考。已知當細胞的一部分DNA轉變成癌基因(當被激活時可以導致惡性腫瘤細胞形成的基因)時，細胞就可以變成癌細胞。許多癌基因編碼可以造成細胞轉變的異常酪氨酸激酶蛋白。此外，正常原癌基因酪氨酸激酶的過度表達也可以導致過度增殖性疾病，有時會導致惡性表型。受體酪氨酸激酶是貫穿細胞膜的大酶，它有用于和生長因子如表皮生長因子結合的細胞外結合區(qū)域、跨膜區(qū)域和細胞內部分，所述細胞內部分是作為蛋白質中磷酸化特異性酪氨酸殘基的激酶，從而可以影響細胞增殖。已知所述激酶通常在常見的人類癌癥例如乳腺癌、胃腸道癌癥如結腸癌、直腸癌或胃癌、白血病、卵巢癌、支氣管癌或胰腺癌中異常表達?，F(xiàn)在還證實了具有酪氨酸激酶活性的表皮生長因子受體(EGFR)在許多人類癌癥如腦癌、肺癌、鱗狀上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、乳腺癌、頭和頸部的癌癥、食道癌、婦科的癌癥和甲狀腺癌中突變或過度表達。因此，據(jù)信受體酪氨酸激酶的抑制劑，例如本發(fā)明的化合物，可用作哺乳動物癌細胞生長的選擇性抑制劑。還證實EGFR抑制劑可用于治療胰腺炎和腎臟疾病(例如增生性腎小球性腎炎和糖尿病引起的腎病)，并且還可以減少成功的胚細胞植入，從而可以用作避孕劑。參見PCT國際申請?zhí)朩O95/19970(1995年7月27日公開)。已知對人類含有激酶插入片段-區(qū)域的受體(kinaseinsert-domain-containingreceptor,KDR)或鼠科動物胎兒肝臟激酶1(FLK-1)受體具有高度親和性的多肽生長因子如血管內皮生長因子(VEGF)與內皮細胞的增殖有關，尤其與血管發(fā)生和血管生成有關。參見PCT國際申請?zhí)朩O95/21613(1995年8月17日公開)。能夠結合或調節(jié)KDR/FLK-1受體的試劑，例如本發(fā)明的化合物，可用于治療與血管發(fā)生和血管生成有關的疾病如糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、血管瘤、神經(jīng)膠質瘤、黑素瘤、卡波濟氏肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌和表皮樣瘤。發(fā)明概述本發(fā)明涉及下式化合物及其可藥用鹽其中Z是下式的基團或其中n是0-2的整數(shù)，p是0-3的整數(shù)；R1是H、C1-C6烷基或-C(O)(C1-C6烷基)；R2是苯基或1H-吲唑-5-基，其中所述基團被1-3個R5取代基選擇性取代，或R2是式(Ⅰi)或(Ⅰj)的基團或其中p是0-3的整數(shù)，n是0-2的整數(shù)；或者R1和R2合在一起形成式(Ⅰk)的基團其中的虛線表示單鍵或雙鍵，m是0-4的整數(shù)；各R3彼此獨立地是H、-C(O)OR9或C1-C6烷基，其中所述烷基被鹵素、-OR9、-NR9R10或-C(O)OR9選擇性取代；R4是R3、-OR9或-NR9R10；各R5彼此獨立地是鹵素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、-OR9、-NR9R10、硝基或C6-C10芳基，其中所述烷基、鏈烯基、鏈炔基和芳基R5基團被1-3個彼此獨立地選自鹵素、硝基、C1-C4烷基和-OR9的取代基選擇性取代；R6和R7彼此獨立地是H或R5；R8是H、-SO2(C6-C10芳基)、-(CH2)q(5-10元雜環(huán)基團)、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷基、-(CH2)qO(CH2)q(C1-C6烷氧基)、-(CH2)q(C1-C6烷氧基)、-C(O)(C1-C6烷氧基)或-SO2(C1-C4烷基)，其中，各q彼此獨立地是2-4的整數(shù)；各R9和R10彼此獨立地是H或C1-C6烷基；R11是三氟甲基、鹵素、硝基、-OR9、-NR9R10、氰基、C1-C4烷基、-S(O)xR9(其中x是0-2的整數(shù))、-C(O)OR9、-OC(O)(C1-C4烷基)、-C(O)NR9R10、-NR9C(O)(C1-C4烷基)、-C(O)NHSO2(C1-C4烷基)、-NHCH2C(O)NR9R10、-NHC(O)(C1-C4烷氧基)、-NHOC(O)(C1-C4烷基)、-NR9OR10、苯氨基、吡咯烷基、哌啶基、疊氮基、胍基、嗎啉代、苯基、-C(O)(C1-C6烷基)、苯磺酰基、烯丙基、噻吩基、哌嗪基、4-(C1-C4烷基)-哌嗪基、苯硫基、苯磺酰氨基、2-氧代吡咯烷-1-基、2,5-二氧代吡咯烷-1-基、苯氧基、苯甲酰氧基、苯甲酰氨基、-(CH2)wO(CH2)vOR9、-O(CH2)wO(CH2)vOR9、-O(CH2)wC(O)OR9、-O(CH2)wC(O)NR9R10、-O(CH2)wS(CH2)vOR9、-NH(CH2)vO(C1-C4烷基)、-NH(CH2)w(C6-C10芳基)、-NHC(O)(CH2)w(C1-C4烷氧基)或-O(CH2)w(C6-C10芳基)，其中w是1-4的整數(shù)，v是2-4的整數(shù)，并且以上R11基團中的烷基、雜環(huán)基團和芳基部分可以被1或2個彼此獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、-OR9、-NR9R10、-C(O)OR9、-OC(O)(C1-C4烷基)、-C(O)NR9R10、-NHC(O)(C1-C4烷基)、硝基、咪唑基、1-哌啶基、嗎啉代和哌嗪基的取代基選擇性取代；條件是，當Z是式(Ⅰe)的基團并且R2是苯基時，則所述苯基被1-3個彼此獨立地選自C1-C6烷基、C2-C6鏈炔基和鹵素的取代基選擇性取代，并且R6和R7之一是鹵素或氫，另一個如上所定義；另一個條件是，當Z是式(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)或(Ⅰd)的基團并且R2是苯基時，則所述苯基被C2-C6鏈炔基取代。優(yōu)選的式Ⅰ化合物包括其中R2是選擇性取代的苯基的化合物。更優(yōu)選其中R2是被C2-C6鏈炔基、特別是乙炔基取代的苯基的式Ⅰ化合物。其它優(yōu)選的式Ⅰ化合物包括其中Z是式(Ⅰe)或(Ⅰf)的吡咯并部分的化合物。其它優(yōu)選的式Ⅰ化合物包括其中R1和R2合在一起形成式(Ⅰk)的吲哚或二氫吲哚部分的化合物。特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物包括如下化合物4-(6-氯-2,3-二氫-吲哚-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-(6-甲基-2,3-二氫-吲哚-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-(6-氯-5-氟-2,3-二氫-吲哚-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；1-(4-間-甲苯氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-乙酮；4-(6-氯-2,3-二氫-吲哚-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；4-(6-溴-5-氯-2,3-二氫-吲哚-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；4-(6-氟-5-氯-2,3-二氫-吲哚-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；4-(6-碘-2,3-二氫-吲哚-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；(7-苯磺?；?7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(乙炔基-苯基)-胺；4-(6-氯-2,3-二氫-吲哚-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-醇；3-(乙炔基-苯基)-[7-(2-嗎啉-4-基-乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺；3-(乙炔基-苯基)-[7-(2-甲氧基-乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺；3-(乙炔基-苯基)-{7-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-胺；(7-烯丙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(乙炔基-苯基)-胺；N-(5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-間甲苯基-乙酰胺；4-(6-氯-2,3-二氫-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；4-(6-溴-5-氟-2,3-二氫-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；4-(6-氯-5-氟-2,3-二氫-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；4-(6-碘-2,3-二氫-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；4-(4-溴-7-甲基-2,3-二氫-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；4-(6-溴-7-甲基-2,3-二氫-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；4-(6,7-二甲基-2,3-二氫-吲哚-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；(3-乙炔基-苯基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基-胺；苯并[b]噻吩-5-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基-胺；(3-乙炔基-苯基)-(5-對甲苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-乙炔基-苯基)-(5-噻吩-2-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-乙炔基-苯基)-[5-(4-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺；(3-乙炔基-苯基)-[5-(3-硝基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺；[5-(4-氯-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(3-乙炔基-苯基)-胺；(3-溴-苯基)-(6-溴-5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺；以及上述化合物的可藥用鹽。本發(fā)明還涉及用于治療哺乳動物過度增殖性疾病的藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效量的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體。在一個實施方案中，所述藥物組合物可用于治療癌癥，例如腦癌、肺癌、鱗狀上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、頭和頸部的癌癥、腎癌、卵巢癌、前列腺癌、結腸直腸癌、食道癌、婦科的癌癥或甲狀腺癌。在另一個實施方案中，所述藥物組合物可用于治療非癌癥性過度增殖性疾病，例如皮膚的良性增生(例如牛皮癬)或前列腺的良性增生(例如良性前列腺增生(BPH))。本發(fā)明還涉及用于治療哺乳動物過度增殖性疾病的藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效量的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽、抗腫瘤劑以及可藥用載體，所述抗腫瘤劑選自有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節(jié)劑、抗-激素和抗雄激素。本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物中治療胰腺炎或腎臟疾病(例如增生性腎小球性腎炎和糖尿病引起的腎病)的藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效量的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體。本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物中防止胚細胞植入的藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效量的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體。本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物中治療與血管發(fā)生和血管生成有關之疾病的藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效量的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體。在一個實施方案中，所述藥物組合物可用于治療糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、血管瘤、神經(jīng)膠質瘤、黑素瘤、卡波濟氏肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌和表皮樣瘤。本發(fā)明還涉及在哺乳動物中治療過度增殖性疾病的方法，該方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽。在一個實施方案中，所述方法涉及癌癥的治療，例如腦癌、肺癌、鱗狀上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、頭和頸部的癌癥、腎癌、卵巢癌、前列腺癌、結腸直腸癌、食道癌、婦科的癌癥或甲狀腺癌。在另一個實施方案中，所述方法涉及治療非癌癥性過度增殖性疾病，例如皮膚的良性增生(例如牛皮癬)或前列腺的良性增生(例如良性前列腺增生(BPH))。本發(fā)明還涉及在哺乳動物中治療過度增殖性疾病的方法，該方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽以及抗腫瘤劑，所述抗腫瘤劑選自有絲分裂抑制劑、烷基化試劑、抗代謝物、嵌入抗生素、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節(jié)劑、抗-激素和抗雄激素。本發(fā)明還涉及在哺乳動物中治療胰腺炎或腎臟疾病的方法，該方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明還涉及在哺乳動物中防止胚細胞植入的方法，該方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明還涉及在哺乳動物中治療與血管發(fā)生和血管生成有關之疾病的方法，該方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽。在一個實施方案中，所述方法涉及治療選自糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、血管瘤、神經(jīng)膠質瘤、黑素瘤、卡波濟氏肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌和表皮樣瘤的疾病。根據(jù)本發(fā)明的方法，可用式Ⅰ化合物以及所述化合物可藥用鹽治療的患者包括，例如，已被診斷為患有牛皮癬、BPH、肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭部和頸部的癌癥、皮膚或眼內的黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門部位的癌癥、胃癌、結腸癌、乳腺癌、婦科的腫瘤(例如子宮肉瘤、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌或外陰癌癥)、何杰金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統(tǒng)的癌癥(例如甲狀腺、甲狀旁腺或腎上腺的癌癥)、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、小兒實體瘤、淋巴細胞淋巴瘤、膀胱癌、腎癌或輸尿管癌(例如腎細胞瘤、腎盂癌)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤(例如早期CNS淋巴瘤、脊軸腫瘤、腦干神經(jīng)膠質瘤或垂體腺瘤)的患者。若無另外說明，本文所用術語“鹵素”表示氟、氯、溴或碘。優(yōu)選的鹵素基團是氟、氯和溴。若無另外說明，本文所用術語“烷基”包括帶有直鏈、環(huán)狀或支鏈部分的飽和單價烴基。應當理解，對于環(huán)狀部分，在所述烷基中至少需要3個碳原子。若無另外說明，本文所用術語“烷氧基”表示O-烷基基團，其中“烷基”如上所定義。若無另外說明，本文所用術語“芳基”表示從芳香烴通過除去一個氫得到的有機基團，例如苯基或萘基。若無另外說明，本文所用術語“5-10元雜環(huán)基團”包括含有一個或多個選自O、S和N的雜原子的芳香和非芳香雜環(huán)基團，其中，各雜環(huán)基團在其環(huán)系中含有5-10個原子。雜環(huán)基團包括苯并稠合環(huán)系和被一個或多個氧代部分取代的環(huán)系。5元雜環(huán)基團的例子是噻唑基，10元雜環(huán)基團的例子是喹啉基。非芳香雜環(huán)基團的例子是吡咯烷基、1-哌啶基、嗎啉代、硫代嗎啉代和哌嗪基。芳香雜環(huán)基團的例子是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基和噻唑基。帶有稠合苯環(huán)的雜環(huán)基團包括苯并咪唑基。若無另外說明，本文所用短語“可藥用鹽”包括式Ⅰ化合物中可能存在的酸或堿基團的鹽。堿性的式Ⅰ化合物可與多種無機酸和有機酸形成各種鹽?？捎糜谥苽渌鰤A性式Ⅰ化合物的可藥用酸加成鹽的酸是可形成無毒酸加成鹽的酸，即含有可藥用陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽和酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖二酸鹽(glucaronate)、蔗糖鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽[即1,1’-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]。酸性的式Ⅰ化合物可與各種可藥用陽離子形成堿鹽。所述鹽的例子包括堿金屬或堿土金屬鹽，特別是鈉鹽和鉀鹽。某些式Ⅰ化合物可能含有不對稱中心，從而以不同的對映體形式存在。本發(fā)明還涉及所有的式Ⅰ化合物的光學異構體和立體異構體及其混合物的用途。式Ⅰ化合物還可以以互變異構體存在。本發(fā)明還涉及所有所述互變異構體及其混合物的用途。發(fā)明詳述本發(fā)明化合物的制備如以下反應路線1和2所示。反應路線1反應路線2本發(fā)明的化合物很容易通過本領域技術人員熟知的合成方法制備。所述方法公開于以上所述的PCT國際專利申請公開號WO96/40142(1996年12月19日公開)和PCT國際申請公開號WO95/19774(1995年7月27日公開)和WO95/19970(1995年7月27日公開)，上述文獻均引入本文作為參考。反應路線1說明了式Ⅱ的雙環(huán)化合物與式Ⅲ的胺偶聯(lián)生成式Ⅰ的化合物。在式Ⅱ和Ⅲ的化合物中，X是羥基或氯，Z、R1和R2如上所定義。通常，式Ⅱ化合物與式Ⅲ的胺的偶聯(lián)在溶劑如C1-C6醇、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)、氯仿、乙腈、四氫呋喃(THF)、二甲亞砜(DMSO)、1,4-二氧六環(huán)或吡啶中、在選擇性地存在堿如吡啶或三乙胺、選擇性地存在吡啶鹽酸鹽作為催化劑的條件下、在惰性氣體如干燥的氮氣氛圍下、在室溫至回流溫度、優(yōu)選80-125℃的溫度下進行，反應時間為大約2-72小時。式Ⅱ的雙環(huán)化合物根據(jù)本領域技術人員已知的合成方法制備。所述方法公開于以上所述的WO95/19774和WO95/19970。其它制備式Ⅱ化合物的方法公開于PCT國際申請公開號WO92/12718(1992年8月6日公開)；A.Petric等，F(xiàn)urChemie114,615-624(1983)和核酸研究(NucleicAcidsResearch),v.12,no.2(1984)。當式Ⅲ化合物是選擇性取代的吲哚或二氫吲哚部分時，所述化合物可以根據(jù)本領域技術人員已知的一種或多種方法制備。所述方法公開于以上所述的PCT國際專利申請公開號WO95/23141，以及W.C.Sumpter和F.M.Miller，“含有吲哚和咔唑系統(tǒng)的雜環(huán)化合物”，“雜環(huán)化合物化學(TheChemistryofHeterocyclicCompounds)”第8卷，IntersciencePublishersInc.,NewYork(1954)。選擇性取代基可以根據(jù)需要在反應路線1中所示的偶聯(lián)步驟之前或之后引入。在偶聯(lián)步驟之前，優(yōu)選將伯和仲氨基部分(式Ⅲ的胺除外)用本領域技術人員已知的氮保護基保護。所述保護基及其應用記載于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有機合成中的保護基”第2版，JohnWiley&amp;Sons,NewYork,1991。反應路線2說明了由式Ⅳ化合物(其中的Me表示甲基)環(huán)化生成式Ⅴ化合物。該反應路線說明了在氨基(-NR1R2)部分與嘧啶環(huán)偶聯(lián)后在式Ⅰ化合物中引入Z部分。反應路線2說明了吡咯并[3,2-d]嘧啶環(huán)系的形成，其它環(huán)系可以通過與上述WO90/19774中所公開的方法類似的一種或多種方法制備。在反應路線2中，將式Ⅳ化合物在醇溶劑如乙醇中，用適宜的催化劑如10％鈀炭在氫氣氛圍下室溫催化氫化約3小時得到式Ⅴ化合物?？梢噪S需要根據(jù)本領域技術人員已知的方法在式Ⅴ化合物中引入選擇性取代基得到所需的式Ⅰ化合物。本發(fā)明的化合物還可以含有不對稱碳原子?？梢愿鶕?jù)物理化學上的差異通過本領域技術人員已知的方法將所述非對映體混合物拆分成單獨的非對映體，例如，通過色譜或分級結晶。對映體的分離可以通過與適宜的光學活性化合物(例如醇)反應將對映體混合物轉變成非對映體混合物，然后分離非對映體混合物并將各非對映體轉變(例如水解)成相應的純凈對映體。所有所述異構體，包括非對映體混合物和純凈的異構體，構成了本發(fā)明的一部分。呈堿性的式Ⅰ化合物可與多種無機酸和有機酸形成各種不同的鹽。盡管在向動物給藥時，所述鹽必需是可藥用的，但在實踐中通常最好首先以不可藥用鹽的形式將式Ⅰ化合物從反應混合物中分離出來，然后通過用堿性試劑處理將所述不可藥用的鹽轉變成游離化合物并隨后將游離的堿轉變成可藥用酸加成鹽。本發(fā)明堿性化合物的酸加成鹽很容易通過將堿性化合物用基本等量的選定無機酸或有機酸在含水溶劑或適宜的有機溶劑如甲醇或乙醇中處理進行制備。小心地蒸除溶劑后，很容易得到所需的固體鹽。所需的酸加成鹽還可以通過加入到適宜的無機酸或有機酸溶液中從游離堿在有機溶劑的溶液中沉淀出來。呈酸性的式Ⅰ化合物可與各種可藥用陽離子形成堿鹽。所述鹽的例子包括堿金屬或堿土金屬鹽，特別是鈉鹽和鉀鹽。這些鹽可以通過常規(guī)的技術制備。用于制備本發(fā)明可藥用堿鹽的化學堿是那些可與式Ⅰ的酸性化合物形成無毒堿鹽的試劑。所述無毒堿鹽包括從所述可藥用陽離子如鈉、鉀、鈣和鎂等衍生的鹽。這些鹽很容易通過將相應的酸性化合物用含有所述可藥用陽離子的含水溶液處理，然后將得到的溶液蒸發(fā)至干(優(yōu)選在減壓下進行)進行制備?；蛘撸€可以通過將酸性化合物的低級鏈烷醇溶液與所需的堿金屬醇鹽混合，然后將得到的溶液按照上述方式蒸發(fā)至干進行制備。在每一種情況下，均優(yōu)選使用化學計量量的試劑，以確保反應的完全和所需終產(chǎn)物的最大收率。本發(fā)明的活性化合物是癌基因和原癌基因蛋白質酪氨酸激酶erbB族例如表皮生長因子受體(EGFR)、erbB2、HER3了或HER4的很強的抑制劑，因此可在哺乳動物、特別是人中用作抗增殖劑(例如抗癌劑)。具體地講，本發(fā)明的化合物可用于預防和治療各種人類過度增殖性疾病，例如肝臟、腎臟、膀胱、乳房、胃、卵巢、直腸、結腸前列腺、胰腺、肺、外陰、甲狀腺的惡性和良性腫瘤、肝癌、肉瘤、成膠質細胞瘤、頭部和頸部的腫瘤、以及其它增生性疾病如皮膚的良性增生(例如牛皮癬)和前列腺的良性增生(例如BPH)。此外，預計本發(fā)明的化合物可能對各種白血病和淋巴惡性腫瘤具有活性。該活性化合物還可用于治療涉及與各種蛋白質酪氨酸激酶有關的異常表達配體/受體相互作用或活化或信號傳導事件的其它疾病。所述疾病包括涉及erbB酪氨酸激酶的異常功能、表達、活化或信號傳導的神經(jīng)元、神經(jīng)膠質、星形膠質細胞、下丘腦和其它腺體、巨噬細胞、上皮、基質和囊胚腔的疾病。此外，式Ⅰ化合物還可用于治療涉及可被式Ⅰ化合物抑制的已被鑒定和仍未被鑒定的酪氨酸激酶的炎癥、血管生成和免疫疾病?？赏ㄟ^以下方法測定活性化合物抑制受體酪氨酸激酶(以及隨后的增殖性反應，例如癌癥)的體外活性。活性化合物的體外活性可以通過試驗化合物相對于對照抑制表皮生長因子受體激酶對外源性底物(例如Lys3-胃泌素或polyGluTyr(4∶1)無規(guī)共聚物(I.Posner等，生物化學雜志(J.Biol.Chem.)267(29),20638-47(1992))上的酪氨酸磷酸化的量進行測定。親合純化的可溶性人EGF受體(96ng)根據(jù)G.N.Gill,W.Weber，酶學方法(MethodsinEnzymology),146,82-88(1987)中的方法從A431細胞(美國典型培養(yǎng)物保藏中心，Rockville,MD)制得并在微離心管中與EGF(2μg/ml)一起在磷酸化緩沖液+釩酸鹽(PBV:50mMHEPES,pH7.4；125mMNaCl,24mMMgCl2,100μM原釩酸鹽)中以10μl的總體積在室溫下預保溫20-30分鐘。將溶于二甲亞砜(DMSO)的化合物在PBV中稀釋，取10μl與EGF受體/EGF混合物混合，然后于30℃保溫10-30分鐘。通過向EGFr/EGF混合物加入20μl33P-ATP/底物混合物(120μMLys3-胃泌素(以單一字母碼表示的氨基酸的順序，KKKGPWLEEEEEAYGWLDF),50MmHepespH7.4,40μMATP,2μCiγ-[33P]-ATP)并室溫保溫20分鐘來引發(fā)磷酸化反應。加入10μl終止溶液(0.5MEDTA,pH8；2mMATP)和6μl2NHCl終止反應。將該管在4℃下以14000RPM離心10分鐘。將各管的35μl上清液轉移到2.5cm周長的WhatmanP81紙上，在5％乙酸中浸洗4次，每次1升，然后晾干。由此使底物結合到紙上并在洗滌中除去游離的ATP。通過液體閃爍計數(shù)測定[33P]的摻入量。從各數(shù)值中減去不含底物(例如Lys3-胃泌素)時的摻入量(本底)并計算相對于不含試驗化合物的對照的抑制百分數(shù)。該試驗用試驗化合物的各種劑量進行，以測定出體外抑制EGFR激酶活性的近似IC50值。用上述方法測得的式Ⅰ化合物的IC50值在0.0001-30μM的范圍內?；钚曰衔锏捏w內活性可以通過試驗化合物相對于對照抑制腫瘤生長的量來測定。根據(jù)CorbettT.H.等，“開發(fā)用于化療試驗的可移植小鼠結腸癌中的腫瘤誘導關系，注有致癌結構(TumorInductionRelationshipsinDevelopmentofTransplantableCancersoftheColoninMiceforChemotherapyAssays,withaNoteonCarcinogenStructure)”，癌癥研究，35,2434-2439(1975)和CorbettT.H.等“實驗治療的鼠結腸腫瘤模型”CancerChemother.Rep.(第2部分)，5,169-186(1975)的方法并稍做改動來測定各化合物的腫瘤生長抑制作用。通過皮下注射1×106個對數(shù)生長期的培養(yǎng)的腫瘤細胞(人MDA-MB-468乳腺癌細胞或人HN5頭部和頸部癌細胞)在0.10mlRPMI1640中的懸浮液在左脅腹引入腫瘤。經(jīng)過足夠的時間使腫瘤可以觸摸得到(直徑2-3mm)后，將試驗動物(無胸腺小鼠)通過腹膜內(ip)或口服(po)給藥途徑用活性化合物(一般以50-100mg/mL的濃度溶于DMSO，然后以1∶9在鹽水中稀釋，或者，以1∶9在0.1％PluronicP105的0.9％鹽水溶液中稀釋)處理，每天2次(即每12小時一次)，連續(xù)處理5天。為了測定抗腫瘤效果，根據(jù)Geran,R.I.等“篩選抗動物腫瘤和其它生物系統(tǒng)的化學物質和天然產(chǎn)物的方法”，第3版，CancerChemother.Rep.,3,1-104(1972)中的方法，用游標卡尺測定兩個直徑的毫米數(shù)并用下式計算腫瘤的大小(mg)腫瘤重量=(長×[寬]2)/2。根據(jù)以下方程式，以抑制百分數(shù)表示結果抑制(％)=(TuW對照-TuW試驗)/TuW對照×100％。腹部的腫瘤植入為各種化療劑提供了可重現(xiàn)的劑量/反應效果，測定腫瘤直徑的方法是一種可信賴的評估腫瘤生長速率的方法。當按照上述方法進行試驗時，實施例中的標題化合物(式Ⅰ化合物)均在10μM顯示出大于50％的抑制百分數(shù)。其它測試本發(fā)明化合物活性的方法參見PCT國際申請公開號WO95/21613(1995年8月17日公開)，該文獻引入本文作為參考?；钚曰衔锏慕o藥可以通過任何能夠將化合物傳遞到作用位點(例如癌細胞)的方法來進行。這些方法包括口服途徑、十二指腸內途徑、胃腸外注射(包括靜脈內、皮下、肌肉內、血管內或輸注)、局部給藥等?；钚曰衔锏慕o藥量取決于所治療的對象、疾病或病情的嚴重程度、給藥速率和處方醫(yī)師的判斷。有效的劑量在約0.001-約100mg/kg體重/天的范圍內，優(yōu)選約1-約35g/kg/天，以單劑量或分開的劑量給藥。對于70kg的人，有效劑約為0.05-約7g/天，優(yōu)選約0.2-約2.5g/天。在某些情況下，低于上述范圍之下限的劑量水平可能更為適宜，而在另一些情況下，可以采用更大的劑量而不會造成任何有害的副作用，只要將所述大劑量首先分成數(shù)個小劑量在一整天內給藥即可。所述活性化合物可單獨用于治療，或者可以與一種或多種其它抗腫瘤物質一起使用，所述抗腫瘤物質選自，例如有絲分裂抑制劑，例如長春花堿；烷基化劑，例如順鉑、碳鉑和環(huán)磷酰胺；抗代謝物，例如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷和羥基脲或者例如歐洲專利申請239362中公開的優(yōu)選的抗代謝物之一，例如N-(5-[N-(3,4-二氫-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲氨基]-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸；嵌入抗生素，例如阿霉素和博萊霉素；酶，例如干擾素；抗-激素，例如抗雌激素如NolvadexTM(他莫昔芬)或抗雄激素如CasodexTM(4’-氰基-3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-甲基-3’-(三氟甲基)丙酰苯胺)。所述聯(lián)合治療可以通過同時、順序或分別給藥治療的各成分來完成。藥物組合物可以是例如適于口服給藥的形式，例如片劑、膠囊、丸劑、散劑、緩釋制劑、溶液劑、混懸液；用于胃腸外注射的形式如無菌溶液、混懸液或乳液；用于局部給藥的形式如軟膏或霜劑或用于直腸給藥的形式如栓劑。藥物組合物可以是適于單次給藥精確劑量的單位劑量形式。藥物組合物可以含有常規(guī)的藥物載體或賦形劑以及作為活性成分的本發(fā)明化合物。此外，還可以含有其它藥物、載體、添加劑等。胃腸外給藥形式的例子包括活性化合物在無菌水溶液如丙二醇或葡萄糖水溶液中的溶液或混懸液。如需要，該劑量形式可進行適當?shù)木彌_。適宜的藥物載體包括惰性稀釋劑或填料、水和各種有機溶劑。如需要，藥物組合物可以含有其它成分如矯味劑、粘合劑、賦形劑等。因此，對于口服給藥，含有各種賦形劑如檸檬酸的片劑還可以含有各種崩解劑如淀粉、藻酸和某些配合物硅酸鹽以及粘合劑如蔗糖、明膠和阿拉伯膠。此外，潤滑劑如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石也經(jīng)常用于制備片劑。相似類型的固體組合物還可以用于軟和硬的填充明膠膠囊。所用材料優(yōu)選為乳糖和高分子量聚乙二醇。當需要以含水混懸液或酏劑進行口服給藥時，可將其中的活性化合物與各種甜味劑或矯味劑、著色劑或染料混合，如需要，還可加入乳化劑或懸浮劑以及稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合。用特定量的活性化合物制備各種藥物組合物的方法是已知的或對本領域技術人員是顯而易見的。參見，例如Remington’sPharmaceuticalSclences,MackPublishingCompany,Easter,Pa.,15版(1975)。以下實施例說明本發(fā)明化合物的制備。在以下實施例中，“Me”表示甲基，“Et”表示乙基。實施例14-(6-氯-2,3-二氫-吲哚-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶向4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(10.0g,0.065mol)的無水吡啶(90ml)溶液中加入6-氯-2,3-二氫吲哚-1-基胺(14.8g,0.078mol)并將該混合物在85℃的油浴中加熱2天。將反應混合物冷卻至室溫并真空濃縮。將得到的殘余物通過快速硅膠(375g,40mm篩)色譜純化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫得到粉橙色固體狀的標題化合物(1.1g,4.3％)。HRMS計算值271.0750，實測值271.0729；分析RP18-HPLCRT:4.88分鐘。將上述化合物溶于少量甲醇中并滴加氯化氫的乙醚溶液(將氯化氫(氣體)通入2ml乙醚中)直至混合物保持渾濁。將沉淀出的鹽酸鹽真空干燥，用乙醚洗滌一次，然后真空干燥至恒重(MP266℃(分解))。實施例2-3實施例2和實施例3的化合物根據(jù)實施例1的方法從4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和適宜的胺原料制得。實施例41-(4-間-甲苯氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-乙基酮按照實施例1所述的方法，從4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和間-甲苯胺制得(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-間-甲苯胺(34％)。HRMS:計算值225.1140，實測值225.1131；分析RP18-HPLCRT:3.45分鐘；鹽酸鹽MP:219℃。將(3-甲基-苯基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺(0.168g,0.75mmol)溶于熱的乙腈(7ml)，向該溶液中加入氫化鈉(36mg，0.90mmol,60％礦物油分散體)。室溫攪拌0.75小時后，加入乙酰氯(0.11ml,1.5mmol)并繼續(xù)攪拌48小時。將混合物真空濃縮，在熱的乙酸乙酯中研制并過濾。將濾液真空濃縮得到橙色固體殘余物。將該固體在二氯甲烷中研制，過濾得到淡黃色固體狀標題化合物(0.11g,55％):LC-MS:267(MH+)；分析RP18-HPLCRT:3.53分鐘。實施例54-(6-氯-2,3-二氫-吲哚-1-基)-吡啶并[3,44-d]嘧啶冰水浴冷卻下，向4-羥基吡啶并[3,4-d]嘧啶(0.103g,0.70mmol)的無水吡啶(2ml)懸浮液中滴加三氟乙酸酐(0.20ml,1.4mmol)。攪拌0.5小時后，滴加6-氯二氫吲哚(0.10g,0.66mmol)和吡啶(0.14g,1.8lmmol)的無水DMF(1.5ml)溶液。將冷卻浴升溫至室溫，然后于70℃加熱3小時。將反應液冷卻至室溫，然后加入二氯甲烷(150ml)。將有機層用飽和碳酸鈉溶液和水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。通過旋轉蒸發(fā)蒸除溶劑，將殘余物通過柱色譜(硅膠，9/2/1-二氯甲烷/己烷/甲醇)純化得到淺黃色殘余物(0.048g,28％)。MP:194-6℃；LC/MS:283(MH+)。實施例6-8實施例6-8的化合物根據(jù)實施例5的方法從4-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶和適宜的胺原料制得。<>實施例9(7-苯磺?；?7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(乙炔基-苯基)-胺氮氣、-78℃下，向4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.0g,0.0065mol)的無水THF(10ml)溶液中通過注射器于15分鐘內滴加正丁基鋰(2.5M的己烷溶液；2.88ml,0.0072mol)。移走冷卻浴并將溶液攪拌1小時。生成的吡咯并陰離子以非常細的白色沉淀形式在渾濁的無色溶液中沉淀出來。將該懸浮液重新冷卻至-78℃，通過注射器加入苯磺酰氯(1.26g,0.0072mol)。將形成的黃色混合物緩慢升溫至室溫過夜。將灰白色懸浮液倒入2％碳酸氫鈉水溶液(50ml)中并用乙醚萃取(4×20ml)。將合并的萃取液用水洗滌并干燥(碳酸鉀)，蒸發(fā)得到淡琥珀色油，該油在乙醚中形成結晶。過濾收集得到1.4g(74％)白色固體狀產(chǎn)物LC-MS=294(MH+)；分析RP18-HPLCRT:4.40分鐘。將上述化合物溶于甲醇和間氨基苯基乙炔(0.159g,0.0013mol)，將該混合物在85℃油浴中加熱2天。將反應液冷卻至室溫并真空濃縮。將殘余物與乙醚一起研制得到白色固體(0.234g,92％)；LC-MS=375(MH+)；分析RP18-HPLCRT:3.48分鐘。實施例104-(6-氯-2,3-二氫-吲哚-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-醇向4-(6-氯-2,3-二氫-吲哚-1-基)-5-氨基-6-甲基乙?；奏?541mg,1.55mmol)的40ml乙醇溶液中加入25mol％10％的鈀炭(125mg)和0.11ml1NHCl(1.55mmol)。將該混合物在3.4大氣壓(50磅/平方英寸)(氫氣)下氫化3小時。將反應液用硅藻土過濾并真空濃縮。將棕色殘余物在甲醇中形成漿液并過濾出白色固體(279mg,63％):LC-MS=287(M+)；分析RP18-HPLCRT:5.61分鐘；MP:250℃(分解)。實施例11(3-乙炔基-苯基)-[7-(2-嗎啉-4-基-乙基)-7H-吡咯并[2.3-d]嘧啶-4-基]-胺向184mg(1.4mmol)4-(2-羥乙基)嗎啉的10ml甲苯溶液中依次加入276mg(2.0mmol)無水碳酸鉀和32mg(1.3mmol)97％的氫化鈉。30分鐘后，加入343mg(1.0mmol)磺?；?-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，然后將反應液于100℃加熱2小時。將反應液在乙酸乙酯和水之間進行分配，將水層另外用兩份乙酸乙酯萃取。將合并的有機相用水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將殘余物進行硅膠色譜，用10％甲醇/二氯甲烷洗脫得到琥珀色油(140mg,55％):LC-MS=267(M+)。將上述化合物溶于甲醇和間氨基苯基乙炔(0.123g,0.001mol)，將該混合物在封管中于120℃油浴中加熱12小時。將反應液冷卻至室溫并真空濃縮。將殘余物與乙醚一起研制得到白色固體(0.135g,74％):LC-MS=348(MH+)；分析RP18-HPLCRT:3.33分鐘。實施例12(3-乙炔基-苯基)-[7-(2-甲氧基-乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺按照與實施例11所述類似的方法，從4-氯-7-(2-甲氧基-乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.0當量)和間氨基苯基乙炔(1.2當量)在甲醇中以81％的收率制得標題產(chǎn)物MP:240-241℃；LC-MS=292(MH+)；分析RP18-HPLCRT:4.16分鐘。實施例13(3-乙炔基-苯基)-{7-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-胺按照與實施例11所述類似的方法，從4-氯-7-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.0當量)和間氨基苯基乙炔(1.2當量)在甲醇中以81％的收率制得標題產(chǎn)物MP:240-241℃；LC-MS=336(M+)；分析RP18-HPLCRT:4.29分鐘。實施例14(7-烯丙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(乙炔基-苯基)-胺向4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.3g,8.5mmol)的無水THF(30ml)溶液中加入氫化鈉(1.0g,0.25mmol,60％礦物油分散體)。室溫攪拌1小時后，加入烯丙基碘(0.93ml,10mmol)并繼續(xù)攪拌48小時。將混合物真空濃縮，在熱的乙酸乙酯中研制并過濾。將濾液真空濃縮得到橙色固體狀殘余物。將固體在二氯甲烷中研制并過濾得到淡黃色粉末狀4-氯-7-烯丙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.58g,36％):TS-MS:194(MH+)。向4-氯-7-烯丙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.5g,2.6mmol)的無水甲醇(5ml)溶液中加入間氨基苯基乙炔(0.36g,3.1mmol)。將該懸浮液在密封的壓力管內于125℃加熱20小時。將反應液冷卻至室溫并真空濃縮。將得到的油通過快速硅膠(50g,40mm篩)色譜純化，用3％甲醇/二氯甲烷洗脫得到黃色粉末狀標題化合物(0.29g,41％)。TS-MS=275(MH+)；分析RP18-HPLCRT:4.62分鐘。實施例15N-(5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-間甲苯基-乙酰胺將(3-甲基-苯基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺(0.75g,3.4mmol)溶于熱的乙腈(30ml)并向其中加入氫化鈉(0.16g,4.0mmol,60％礦物油分散體)。室溫攪拌0.75小時后，加入乙酰氯(0.48ml,6.7mmol)并將該混合物攪拌48小時。將混合物真空濃縮，在熱乙酸乙酯中研制并過濾。將濾液真空濃縮得到橙色固體殘余物。將該固體通過快速硅膠(13g,40mm篩)色譜純化，用1∶3乙酸乙酯/己烷洗脫得到黃色固體狀標題產(chǎn)物(0.21g):TS-MS=309(MH+)。向1-(4-間甲苯氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-乙酮(0.21g,0.79mmol)的無水二氯甲烷(5ml)和無水甲醇(2ml)溶液中加入碳酸鈉(0.17g,1.6mmol)。室溫攪拌0.75小時后，加入N-碘代琥珀酰亞胺(0.35g,1.6mmol)。將混合物室溫攪拌48小時，然后真空濃縮。將殘余物用二氯甲烷和水稀釋。將水相用二氯甲烷萃取一次。將有機相用水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。將得到的殘余物通過快速硅膠(11g,40mm篩)色譜純化，用2％甲醇/二氯甲烷洗脫得到黃色固體狀標題化合物(30mg):TS-MS=393(MH+)；分析RP18-HPLCRT:3.42分鐘。實施例164-(6-氯-2,3-二氫-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶將6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮(200mg,1.24mmol)、吸附在聚合物上的三苯膦(2.06g3.0mmolP/g樹脂，6.20mmol)和無水四氯化碳(1.20ml,12.40mmol)在1,2-二氯乙烷(6ml)中混合。將混合物在干燥氮氣氛圍下加熱至60℃18小時。加入6-氯二氫吲哚(1.1當量)并繼續(xù)在60℃下加熱18小時。濾出吸附有三苯膦的樹脂并用氯仿洗滌數(shù)次。將濾液和洗滌液真空濃縮并進行制備型反相(C18)色譜，用15％-70％乙腈/pH4.5,50mMNH4OAc的梯度洗脫，然后將適宜的級份冷凍干燥得到游離堿形式的標題產(chǎn)物(30％)MP:232-234℃；LC-MS=297(MH+)；分析RP18-HPLCRT:4.33分鐘。實施例17-19實施例17-19的化合物根據(jù)實施例16的方法從4-氯-6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶和適宜的胺原料制得。實施例204-(4-溴-7-甲基-2,3-二氫-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶鹽酸鹽標題產(chǎn)物按照實施例16所述的方法從6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮(1.0當量)和4-溴-7-甲基-二氫吲哚(1.5當量)制得。將從濾液得到的粗產(chǎn)物進行快速硅膠色譜，用乙酸乙酯/己烷/甲醇(9∶2∶1)洗脫得到游離堿，將其按照實施例23的描述轉變成鹽酸鹽(33％收率)MP:232-244℃；LC-MS=355,357(MH+)；分析RP18-HPLCRT:5.20分鐘。實施例214-(6-溴-7-甲基-2.3-二5氧-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶鹽酸鹽標題產(chǎn)物按照實施例16所述的方法從6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮(1.0當量)和6-溴-7-甲基-二氫吲哚(1.5當量)制得。將從濾液得到的粗產(chǎn)物進行快速硅膠色譜，用乙酸乙酯/己烷/甲醇(9∶2∶1)洗脫得到游離堿，將其按照實施例23的描述轉變成鹽酸鹽(34％收率)MP:212-229℃；LC-MS=355,357(MH+)；分析RP18-HPLCRT:4.90分鐘。實施例224-(6-溴-5-氟-2,3-二氫-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶鹽酸鹽標題產(chǎn)物按照實施例16所述的方法從6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮(1.0當量)和6-溴-5-氟-二氫吲哚(1.5當量)制得。將從濾液得到的粗產(chǎn)物進行快速硅膠色譜，用2％甲醇/98％二氯甲烷洗脫得到游離堿，將其按照實施例23的描述轉變成鹽酸鹽(36％收率)MP:262-264℃；LC-MS=359,361(MH+)；分析RP-HPLCRT:4.83分鐘。實施例234-(6,7-二甲基-2,3-二氫-吲哚-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶向4-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶(200mg,1.21mmol)的異丙醇(3ml)溶液中加入6,7-二甲基二氫吲哚(211mg,1.44mmol)和吡啶(190mg,2.41mmol)。將混合物在干燥氮氣氛圍下加熱回流6小時。真空蒸除溶劑，將殘余物溶于氯仿并用飽和碳酸鈉水溶液洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥，真空濃縮，用45％丙酮/己烷進行快速硅膠色譜得到60mg4-(6,7-二甲基-2,3-二氫-吲哚-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶LC-MS=278(MH+)。將該物質溶于最少體積的10％甲醇的二氯甲烷溶液中，攪拌下滴加1摩爾當量的氯化氫乙醚溶液。將該混合物用乙醚(4體積)稀釋，將沉淀出的產(chǎn)物鹽酸鹽沉淀過濾并真空干燥(58mg):MP:248℃；GC-MS=277(M+)；分析RP-HPLCRT:4.06分鐘。實施例24(3-乙炔基-苯基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基-胺向4-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶(250mg,1.50mmol)的N-甲基吡咯烷-2-酮(0.5ml)溶液中加入3-乙炔基苯胺(212mg,1.81mmol)和吡啶(237mg,3.0mmol)。將該混合物在干燥氮氣氛圍下于80℃加熱3小時。將反應混合物用氯仿溶解并用飽和碳酸鈉水溶液和鹽水洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥，真空濃縮，用40％-70％梯度的丙酮/己烷進行快速硅膠色譜得到120mg產(chǎn)物。將該物質溶于少量氯仿中，與氯化氫(1當量)的乙醚溶液一起研制并用乙醚稀釋，由此得到其鹽酸鹽沉淀。濾出黃色的鹽并真空干燥(133mg):MP:233-235℃；LC-MS=247(MH+)；分析RP-HPLCRT:3.45分鐘。實施例25苯并[b]噻吩-5-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基-胺向4-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶(250mg,1.50mmol)的N-甲基吡咯烷-2-酮(0.5ml)溶液中加入苯并[b]噻吩-5-基-胺(270mg,1.81mmol)和吡啶(237mg,3.0mmol)。將該混合物在干燥氮氣氛圍下于80℃加熱3小時。將反應混合物溶于氯仿并用飽和碳酸鈉水溶液和鹽水洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥，真空濃縮，用40％-70％梯度的丙酮/己烷進行快速硅膠色譜得到180mg產(chǎn)物。將該物質溶于少量氯仿中，與氯化氫(1當量)的乙醚溶液一起研制并用乙醚稀釋，由此得到其鹽酸鹽沉淀。濾出黃色的鹽并真空干燥(188mg):MP:280-282℃；LC-MS=279(MH+)；分析RP-HPLCRT:3.63分鐘。實施例26(3-乙炔基-苯基)-(5-對甲苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺向7-苯磺酰基-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(400mg,0.953mmol)的8ml甲苯溶液中加入(亞芐基丙酮)二鈀氯仿加合物(40mg,10％(重量))、4-甲基苯硼酸(260mg,1.91mmol)、碳酸鈉溶液(2.86ml1M的溶液)和3.0ml乙醇(無水)。將該混合物回流7小時。將反應混合物用硅藻土過濾，將硅藻土用乙酸乙酯洗滌。將濾液倒入分液漏斗中并用飽和碳酸氫鈉溶液(100ml,2次)洗滌。將有機層用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將得到的綠黑色油在甲醇(5ml)中攪拌并加入氫氧化鉀(107mg,1.94mmol在3ml水中的溶液)。3小時后，將反應混合物濃縮并將殘余物溶于水。將溶液用1NHCl酸化并用乙酸乙酯萃取(50ml,3次)。將有機層用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將得到的油進行硅膠(180g,40μm)色譜，用30％乙酸乙酯/己烷洗脫得到白色固體狀產(chǎn)物(225mg,92％):TS-MS:244,246(MH+)。向4-氯-(5-對甲苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(200mg,0.821mmol)的無水甲醇(4ml)溶液中加入間氨基苯基乙炔(106mg,0.903mmol)。將該懸浮液在封管中于120℃加熱18小時。將反應液冷卻至室溫并真空濃縮得到棕色固體。將殘余物進行硅膠(140g,40μm)色譜，用40％乙酸乙酯/己烷洗脫得到淡黃色固體狀標題化合物(82mg,32％):MP:245-247℃；分析RP18-HPLCRT:6.120分鐘。實施例27(3-乙炔基-苯基)-(5-噻吩-2-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺按照實施例26所述的方法，將7-苯磺酰基-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和噻吩-2-硼酸反應并隨后與間-氨基苯基乙炔(27mg,0.233mmol)在甲醇中偶聯(lián)，以40％的收率制得標題化合物MP:230-232℃；TS-MS=317(MH+)；分析RP18-HPLCRT:5.614分鐘。實施例28(3-乙炔基-苯基)-[5-(4-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺按照實施例26所述的方法，從7-苯磺?；?4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和4-甲氧基苯硼酸以74％的收率制得中間體4-氯-[5-(4-甲氧基-苯基)]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶TS-MS=260(MH+)。將該中間體與間-氨基苯基乙炔偶聯(lián)，以74％的收率制得標題化合物MP:207-210℃；FABMS=341(MH+)；分析RP18-HPLCRT:5.640分鐘。實施例29(3-乙炔基-苯基)-[5-(3-硝基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺按照實施例26所述的方法，從7-苯磺?；?4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和3-硝基苯硼酸以74％的收率制得中間體4-氯-[5-(4-甲氧基-苯基)]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶TS-MS=260(MH+)。將該中間體與間-氨基苯基乙炔偶聯(lián)，以15％的收率制得標題化合物MP:189-190℃；TSMS=469(MH+)；分析RP18-HPLCRT:4.67分鐘。實施例30[5-(4-氯-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(3-乙炔基-苯基)-胺按照實施例26所述的方法，從7-苯磺?；?4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和4-氯苯硼酸以740％的收率制得中間體4-氯-[5-(4-甲氧基-苯基)]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶TS-MS=260(MH+)。將該中間體與間-氨基苯基乙炔偶聯(lián)，以33％的收率制得標題化合物MP:225-227℃；TSMS=398(MH+)；分析RP18-HPLCRT:6.45分鐘。實施例31(3-溴-苯基)-(6-溴-5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺按照與實施例26所述相似的方法，從7-苯磺酰基-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和3-溴苯硼酸以74％的收率制得中間體4-氯-(5-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶TS-MS=230(MH+)。將該中間體與3-溴苯胺在甲醇中于封管中偶聯(lián)，以75％的收率得到(3-溴-苯基)-[5-(4-氯-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺TSMS=365(MH+)。將(3-溴-苯基)-[5-(4-氯-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺用浸滲在硅膠上的N-溴代琥珀酰亞胺溴化。在氮氣下室溫攪拌1.5小時后反應結束。將反應液過濾并真空濃縮得到灰色固體狀標題化合物，收率28％(128mg):MP:300℃(分解)；TSMS=445/447(MH+/MW+2)；分析RP18-HPLCRT:7.223分鐘。權利要求1．下式化合物或其可藥用鹽其中Z是下式的基團或其中n是0-2的整數(shù)，p是0-3的整數(shù)；R1是H、C1-C6烷基或-C(O)(C1-C6烷基)；R2是苯基或1H-吲唑-5-基，其中所述基團被1-3個R5取代基選擇性取代，或R2是式(Ⅰi)或(Ⅰj)的基團或其中p是0-3的整數(shù)，n是0-2的整數(shù)；或者R1和R2合在一起形成式(Ⅰk)的基團其中的虛線表示單鍵或雙鍵，m是0-4的整數(shù)；各R3彼此獨立地是H、-C(O)OR9或C1-C6烷基，其中所述烷基選擇性地被鹵素、-OR9、-NR9R10或-C(O)OR9取代；R4是R3、-OR9或-NR9R10；各R5彼此獨立地是鹵素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、-OR9-NR9R10、硝基或C6-C10芳基，其中所述烷基、鏈烯基、鏈炔基和芳基R5基團被1-3個彼此獨立地選自鹵素、硝基、C1-C4烷基和-OR9的取代基選擇性取代；R6和R7彼此獨立地是H或R5；R8是H、-SO2(C6-C10芳基)、-(CH2)q(5-10元雜環(huán)基團)、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷基、-(CH2)qO(CH2)q(C1-C6烷氧基)、-(CH2)q(C1-C6烷氧基)、-C(O)(C1-C6烷氧基)或-SO2(C1-C4烷基)，其中，各q彼此獨立地是2-4的整數(shù)；各R9和R10彼此獨立地是H或C1-C6烷基；R11是三氟甲基、鹵素、硝基、-OR9、-NR9R10、氰基、C1-C4烷基、-S(O)xR9-其中x是0-2的整數(shù)、-C(O)OR9、-OC(O)(C1-C4烷基)、-C(O)NR9R10、-NR9C(O)(C1-C4烷基)、-C(O)NHSO2(C1-C4烷基)、-NHCH2C(O)NR9R10、-NHC(O)(C1-C4烷氧基)、-NHOC(O)(C1-C4烷基)、-NR9OR10、苯氨基、吡咯烷基、哌啶基、疊氮基、胍基、嗎啉代、苯基、-C(O)(C1-C6烷基)、苯磺?；?、烯丙基、噻吩基、哌嗪基、4-(C1-C4烷基)-哌嗪基、苯硫基、苯磺酰氨基、2-氧代吡咯烷-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、苯氧基、苯甲酰氧基、苯甲酰氨基、-(CH2)wO(CH2)vOR9、-O(CH2)wO(CH2)vOR9、-O(CH2)wC(O)OR9、-O(CH2)wC(O)NR9R10、-O(CH2)wS(CH2)vOR9、-NH(CH2)vO(C1-C4烷基)、-NH(CH2)w(C6-C10芳基)、-NHC(O)(CH2)w(C1-C4烷氧基)或-O(CH2)w(C6-C10芳基)，其中w是1-4的整數(shù)，v是2-4的整數(shù)，并且以上R11基團中的烷基、雜環(huán)基團和芳基部分可以被1或2個彼此獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、-OR9、-NR9R10、-C(O)OR9、-OC(O)(C1-C4烷基)、-C(O)NR9R10、-NHC(O)(C1-C4烷基)、硝基、咪唑基、1-哌啶基、嗎啉代和哌嗪基的取代基選擇性取代；條件是，當Z是式(Ⅰe)的基團并且R2是苯基時，則所述苯基被1-3個彼此獨立地選自C1-C6烷基、C2-C6鏈炔基和鹵素的取代基選擇性取代，并且R6和R7之一是鹵素或氫，另一個如上所定義；另一個條件是，當Z是式(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)或(Ⅰd)的基團并且R2是苯基時，則所述苯基被C2-C6鏈炔基取代。2．權利要求1的化合物，其中R2是被1-3個R5取代基選擇性取代的苯基。3．權利要求2的化合物，其中R2是被C2-C6鏈炔基取代的苯基。4．權利要求3的化合物，其中鏈炔基是乙炔基。5．權利要求1的化合物，其中Z是式(Ⅰe)或(Ⅰf)的吡咯并部分。6．權利要求1的化合物，其中R1和R2合在一起形成式(Ⅰk)的吲哚或二氫吲哚部分。7．選自下列一化合物的化合物4-(6-氯-2,3-二氫-吲哚-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-(6-甲基-2,3-二氫-吲哚-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-(6-氯-5-氟-2,3-二氫-吲哚-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；1-(4-間-甲苯氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-乙酮；4-(6-氯-2,3-二氫-吲哚-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；4-(6-溴-5-氯-2,3-二氫-吲哚-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；4-(6-氟-5-氯-2,3-二氫-吲哚-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；4-(6-碘-2,3-二氫-吲哚-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；(7-苯磺?；?7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(乙炔基-苯基)-胺；4-(6-氯-2,3-二氫-吲哚-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-醇；3-(乙炔基-苯基)-[7-(2-嗎啉-4-基-乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺；3-(乙炔基-苯基)-[7-(2-甲氧基-乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺；3-(乙炔基-苯基)-{7-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-胺；(7-烯丙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(乙炔基-苯基)-胺；N-(5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-間甲苯基-乙酰胺；4-(6-氯-2,3-二氫-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；4-(6-溴-5-氟-2,3-二氫-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；4-(6-氯-5-氟-2,3-二氫-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；4-(6-碘-2,3-二氫-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；4-(4-溴-7-甲基-2,3-二氫-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；4-(6-溴-7-甲基-2,3-二氫-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；4-(6,7-二甲基-2,3-二氫-吲哚-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；(3-乙炔基-苯基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基-胺；苯并[b]噻吩-5-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基-胺；(3-乙炔基-苯基)-(5-對甲苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-乙炔基-苯基)-(5-噻吩-2-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-乙炔基-苯基)-[5-(4-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺；(3-乙炔基-苯基)-[5-(3-硝基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺；[5-(4-氯-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(3-乙炔基-苯基)-胺；(3-溴-苯基)-(6-溴-5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺；以及上述化合物的可藥用鹽。8．用于治療哺乳動物過度增殖性疾病的藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效量的權利要求1的化合物及可藥用載體。9．權利要求8的藥物組合物，其中所述過度增殖性疾病是癌癥。10．權利要求9的藥物組合物，其中所述癌癥是腦癌、肺癌、腎癌、卵巢癌、鱗狀上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、頭和頸部的癌癥、食道癌、婦科的癌癥、前列腺癌、結腸直腸癌或甲狀腺癌。11．權利要求8的藥物組合物，其中所述過度增殖性疾病是非癌癥的。12．權利要求11的藥物組合物，其中所述疾病是皮膚或前列腺的良性增生。13．用于治療哺乳動物過度增殖性疾病的藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效量的權利要求1的化合物、抗腫瘤劑以及可藥用載體，其中所述抗腫瘤劑選自有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節(jié)劑、抗-激素和抗雄激素。14．用于在哺乳動物中治療胰腺炎或腎臟疾病的藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效量的權利要求1的化合物以及可藥用載體。15．用于在哺乳動物中防止胚細胞植入的藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效量的權利要求1的化合物以及可藥用載體。16．用于在哺乳動物中治療與血管發(fā)生和血管生成有關之疾病的藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效量的權利要求1的化合物以及可藥用載體。17．權利要求16的藥物組合物，其中所述疾病選自糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、血管瘤、神經(jīng)膠質瘤、黑素瘤、卡波濟氏肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌和表皮樣瘤。18．在哺乳動物中治療過度增殖性疾病的方法，該方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的權利要求1的化合物。19．權利要求17的方法，其中所述過度增殖性疾病是癌癥。20．權利要求19的方法，所述癌癥是腦癌、肺癌、鱗狀上皮細胞癌、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、頭和頸部的癌癥、食道癌、前列腺癌、結腸直腸癌、婦科的癌癥或甲狀腺癌。21．權利要求18的方法，其中所述過度增殖性疾病是非癌癥的。22．權利要求21的方法，其中所述疾病是皮膚或前列腺的良性增生。23．在哺乳動物中治療過度增殖性疾病的方法，該方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的權利要求1的化合物以及抗腫瘤劑，其中所述抗腫瘤劑選自有絲分裂抑制劑、烷基化試劑、抗代謝物、嵌入抗生素、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節(jié)劑、抗-激素和抗雄激素。24．在哺乳動物中治療胰腺炎或腎臟疾病的方法，該方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的權利要求1的化合物。25．在哺乳動物中防止胚細胞植入的方法，該方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的權利要求1的化合物。26．在哺乳動物中治療與血管發(fā)生和血管生成有關之疾病的方法，該方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的權利要求1的化合物。27．權利要求26的方法，其中所述疾病選自糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、血管瘤、神經(jīng)膠質瘤、黑素瘤、卡波濟氏肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌和表皮樣瘤。全文摘要本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物及其可藥用鹽,其中R文檔編號A61P3/10GK1237177SQ97199662公開日1999年12月1日申請日期1997年11月5日優(yōu)先權日1996年11月27日發(fā)明者L·D·阿諾德,M·P·莫耶,S·B·索博洛夫－加尼斯申請人:輝瑞大藥廠