專利名稱：生長激素促分泌素的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及為生長激素促分泌素的并可用于治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的二肽化合物。
背景技術(shù)：
由垂體分泌的生長激素(GH)刺激能夠生長的身體的所有組織的生長。此外，已知生長激素對身體的代謝過程具有下面的基本的作用1．增加幾乎身體所有細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成比例；2．降低身體細(xì)胞的碳水化合物的利用比例；3．增加游離脂肪酸的動員以及脂肪酸用于提供能量的作用。
生長激素不足導(dǎo)致各種醫(yī)學(xué)上的疾病。在幼兒，它導(dǎo)致侏儒。在成人，所需GH不足的后果包括瘦弱身體重量的深度降低和整個身體脂肪伴隨性增加，尤其在軀干部分。降低的骨架和心臟肌肉重量以及肌肉強度導(dǎo)致運動機能的明顯下降。骨密度也降低。施用外源生長激素已表明改變許多代謝變化。治療的其它好處包括LDL膽固醇降低和心理狀況改善。
在需要增加生長激素水平時，通常通過提供外源生長激素或通過施用刺激生長激素產(chǎn)生和／或釋放的物質(zhì)來解決該問題。在每一種情況下，化合物的肽性質(zhì)使得必需通過注射來施用。最初生長激素的來源是胴體的垂體提取物。這導(dǎo)致產(chǎn)品昂貴，并具有這樣的危險，即與垂體來源相關(guān)的疾病可被傳染至生長激素的受體(如Jacob-Creutzfeld疾病)。最近，已可獲得不再帶有任何疾病傳染的重組生長激素，但仍然非常昂貴且必須通過注射或鼻口噴霧給藥。
大多數(shù)GH不足是由于GH釋放缺陷造成的，而少數(shù)是由垂體GH合成缺陷造成的。因此，另一個使血清GH水平正常化的方法是由促生長激素刺激它釋放?？赏ㄟ^刺激或抑制腦和下丘腦中各種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)來實現(xiàn)增加GH的分泌。因此，正研究開發(fā)刺激垂體GH分泌的合成生長激素釋放物質(zhì)，它可能比昂貴和不便的GH替代療法具有一些優(yōu)點。通過沿著生理調(diào)節(jié)途徑起作用，最為希望的藥劑將刺激搏動性的GH分泌，并且與外源GH施用的不希望的副作用相關(guān)的過量GH水平將通過完整的負(fù)反饋回路來避免。
GH分泌的生理和藥物刺激因素包括精氨酸、L-3，4-二羥基苯丙氨酸(L-DOPA)、胰高血糖素、加壓素、胰島素誘導(dǎo)血糖過少以及如睡覺和運動等活動通過以某一方式作用于下丘腦，也許降低生長激素抑制素分泌或增加已知的促分泌的生長激素釋放因子(GHRF)或未知的內(nèi)源生長激素釋放激素或所有這些的分泌來間接導(dǎo)致生長激素從垂體釋放。
已開發(fā)出刺激內(nèi)源生長激素釋放的其它化合物，如與GRF相關(guān)的類似的肽化合物或U．S．專利4，411，890的肽。這些肽雖然相對小于生長激素，但仍對各種蛋白酶敏感。對于大多數(shù)肽，它們的口服生物利用率低。WO94／13696涉及促進生長激素釋放的一些螺哌啶和類似物。優(yōu)選化合物為下面所示通式結(jié)構(gòu)。
WO94／11012涉及促進生長激素釋放的一些二肽。這些二肽具
其中L為
WO94／11012和WO94／13696的化合物被報道與甲狀旁腺激素或二膦酸酯結(jié)合可用于治療骨質(zhì)疏松癥。
發(fā)明概述本發(fā)明提供下式化合物
所述化合物的外消旋非對映體混合物和光學(xué)異構(gòu)體以及其藥物上可接受的鹽和其前藥，其中e為0或1；n和w各獨立地為0，1或2，前提是w和n不能同時都為0；Y為氧或硫；R1為氫、-CN，-(CH2)qN(X6)C(O)X6，-(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1、-(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1、-(CH2)qN(X6)SO2X6、-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1、-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)、-(CH2)qC(O)N(X6)(X6)、-(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1、-(CH2)qC(O)OX6、-(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1、-(CH2)qOX6、-(CH2)qOC(O)X6、-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1、-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1、-(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)、-(CH2)qC(O)X6、-(CH2)qC(O)(CH2)t-A1、-(CH2)qN(X6)C(O)OX6、-(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6)、-(CH2)qS(O)mX6、-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1、-(C1-C10)烷基、-(CH2)t-A1、-(CH2)q-(C3-C7)環(huán)烷基、-(CH2)q-Y1-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1或-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)環(huán)烷基；其中R1定義中的烷基和環(huán)烷基任選被(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基酯、1H-四唑-5-基或1，2或3氟取代；Y1為O，S(O)m，-C(O)NX6-、-CH=CH-、-C≡C--N(X6)C(O)-、-C(O)NX6-、-C(O)O-、-OC(O)N(X6)-或-OC(O)-；q為0，1，2，3或4；t為0，1，2或3；所述(CH2)q基團和(CH2)t基團均可任選被羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基酯、1H-四唑-5-基、1，2或3個氟，或1或2個(C1-C4)烷基取代；R2為氫、(C1-C8)烷基、-(C0-C3)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C1-C4)烷基-A1或A1；其中R2定義中的烷基或環(huán)烷基任選被羥基、-C(O)OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-N(X6)(X6)、-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)A1、-C(O)(X6)、CF3，CN或1，2或3個鹵素取代；R3為A1、(C1-C10)烷基、-(C1-C6)烷基-A1、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C1-C5)烷基-X1-(C1-C5)烷基、-(C1-C5)烷基-X1-(C0-C5)烷基-A1或-(C1-C5)烷基-X1-(C1-C5)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基取代；其中R3定義中的烷基任選被-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX3、1，2，3，4或5個鹵素，或1，2或3個OX3取代；X1為O、S(O)m、-N(X2)C(O)-，-C(O)N(X2)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CX2=CX2-、-N(X2)C(O)O-、-OC(O)N(X2)-或-C≡C-；R4為氫、(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基，或R4與R3和與它們相連的碳原子連在一起，形成(C5-C7)環(huán)烷基、(C5-C7)環(huán)烯基、具有1至4個獨立選自氧、硫和氮的雜原子的部分飽和或全部飽和的4至8元環(huán)，或為由部分飽和或全部飽和的5或6元環(huán)組成的二環(huán)系，其與任選具有1-4個獨立選自氮、硫和氧的雜原子的部分飽和、全部不飽和或全部飽和的5或6元環(huán)稠合；X4為氫或(C1-C6)烷基或X4與R4和與X4相連的氮原子和與R4相連的碳原子連在一起，形成五至七元環(huán)；R6為鍵或
其中a和b獨立地為0，1，2或3；X5和X5a各自獨立地選自氫、三氟甲基、A1和任選取代的(C1-C6)烷基；X5和X5a定義中的任選取代的(C1-C6)烷基為任選被選自A1、OX2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX2、(C3-C7)環(huán)烷基、-N(X2)(X2)和-C(O)N(X2)(X2)的取代基取代；或關(guān)聯(lián)X5或X5a的碳原子與關(guān)聯(lián)R7和R8的氮原子形成一個或兩個亞烷基橋，其中每一亞烷基橋包含1-5個碳原子，前提是當(dāng)形成一個亞烷基橋時，X5或X5a不可都在該碳原子上，R7或R8不可都在該氮原子上，另一前提是當(dāng)形成兩個亞烷基橋時，X5和X5a不可在該碳原子上，R7和R8不可在該氮原子上；或X5與X5a和與它們相連的碳原子連在一起，并形成部分飽和或全部飽和的3至7元環(huán)，或具有1至4個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子的部分飽和或全部飽和的4至8元環(huán)；或X5與X5a和與它們相連的碳原子連在一起，并形成由任選具有1或2個獨立選自氮、硫和氧的雜原子的部分飽和或全部飽和的5元或6元環(huán)組成的二環(huán)系，其與任選具有1至4個獨立選自氮、硫和氧的雜原子的部分飽和，全部飽和或全部不飽和5或6元環(huán)稠合；Z1為鍵、O或N-X2，前提是當(dāng)a和b都為0時，Z1不為N-X2或0；R7和R8獨立地為氫或任意取代的(C1-C6)烷基；其中R7和R8的定義中的任意取代的(C1-C6)烷基為任意獨立地被A1、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1至5個鹵素、1至3個羥基、1至3個-O-C(O)(C1-C10)烷基或1至3個(C1-C6)烷氧基取代；或R7和R8可連在一起形成-(CH2)r-L-(CH2)r-；其中L為C(X2)(X2)、S(O)m或N(X2)；每種情況下A1獨立地為(C5-C7)環(huán)烯基、苯基或任選具有1至4個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子的部分飽和、全部飽和或全部不飽和的4至8元環(huán)，由任選具有1至4個獨立地選自氮，硫和氧的雜原子的部分飽和，全部不飽和或全部飽和的5或6元環(huán)組成的二環(huán)系，其與任選具有1至4個獨立選自氮、硫和氧的雜原子的部分飽和、全部飽和或全部不飽和5或6元環(huán)稠合；如果A1為雙環(huán)系，在每種情況下A1獨立地為在一個或任選兩個環(huán)中被任意取代，取代基多達(dá)三個，每個取代基獨立地選自F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CF3、CH3、OCH3、-OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-C(O)OX6、氧代、(C1-C6)烷基、硝基、氰基、芐基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1H-四唑-5-基、苯基、苯氧基、苯基烷氧基、鹵代苯基、亞甲二氧基、-N(X6)(X6)、-N(X6)C(O)(X6)、-SO2N(X6)(X6)、-N(X6)SO2-苯基、-N(X6)SO2X6、-CONX11X12、-SO2NX11X12、-NX6SO2X12、-NX6CONX11X12、-NX6SO2NX11X12、-NX6C(O)X12、咪唑基、噻唑基或四唑基，前提是如果A1為任選被亞甲二氧基取代，那么它僅可被一個亞甲二氧基取代；其中X11為氫或任意取代的(C1-C6)烷基；X11中任意取代的(C1-C6)烷基為任意獨立地被苯基、苯氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1至5個鹵素、1至3個羥基、1至3個(C1-C10)鏈烷醇氧基或1至3個(C1-C6)烷氧基取代；X12為氫、(C1-C6)烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃或噻吩基，前提是當(dāng)X12不為氫時，X12為任意被一個至3個獨立選自Cl、F、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代或X11和X12連在一起形成-(CH2)r-L1-(CH2)r-；L1為C(X2)(X2)、O、S(O)m或N(X2)；每種情況下，r獨立地為1，2或3；每種情況下，X2獨立地為氫，任意取代的(C1-C6)烷基、或任意取代的(C3-C7)環(huán)烷基，其中X2定義中的任意取代的(C1-C6)烷基和任意取代的(C3-C7)環(huán)烷基為任意獨立地被-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX3、1至5個鹵素或1至3個OX3取代；每種情況下，X3獨立地為氫或(C1-C6)烷基；X6獨立地為氫、任意取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鹵代烷基、任意取代的(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)鹵代環(huán)烷基，其中X6定義中的任意取代的(C1-C6)烷基和任意取代的(C3-C7)環(huán)烷基任選獨立地被1或2個(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4烷氧基、羧基、CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基醇羧酸酯或1H-四唑-5-基取代；或當(dāng)在一個原子上具有兩個X6基團時，兩個X6均獨立地為(C1-C6)烷基，兩個(C1-C6)烷基基團可任選和與兩個X6基團相連的原子連在一起，形成任選具有氧、硫或NX7的4至9元環(huán)；X7為氫或任選被羥基取代的(C1-C6)烷基；每種情況下m獨立地為0，1或2；前提是當(dāng)它與C(O)X6、C(O)X12、SO2X6或SO2X12形式中的C(O)或SO2相連時，X6和X12不能為氫；和當(dāng)R6為鍵時，L為N(X2)，-(CH2)r-L-(CH2)r定義中的每個r獨立地為2或3。
稱為“A組”的優(yōu)選化合物包含上面所示的具有式Ⅰ的那些化合物，其中X4為氫；R4為氫或甲基；R7為氫或(C1-C3)烷基；R8為氫或任選被一個或兩個羥基取代的(C1-C3)烷基；R6為
其中Z1為鍵，a為0或1；X5和X5a各自獨立地為氫、三氟甲基、苯基、任意取代的(C1-C6)烷基；其中任意取代的(C1-C6)烷基為任意被OX2、咪唑基、苯基、吲哚基、對羥基苯基、(C5-C7)環(huán)烷基、-S(O)m(C1-C6)烷基、-N(X2)(X2)或-C(O)N(X2)(X2)取代；或X5和X7連在一起形成(C1-C5)亞烷基橋，“A基團”沒有定義的其它取代基如上面式(Ⅰ)所定義。
在“A組”化合物中優(yōu)選的稱為“B組”的那組化合物，包含那些具有上面所示式Ⅰ的“A組”化合物，其中b為0；X5和X5a各自獨立地為氫、(C1-C3)烷基或羥基(C1-C3)烷基；R3選自1-吲哚基-CH2-、2-吲哚基-CH2-、3-吲哚基-CH2-、1-萘基-CH2-、2-萘基-CH2-、1-苯并咪唑基-CH2-、2-苯并咪唑基-CH2-、苯基-(C1-C4)烷基-、2-吡啶基-(C1-C4)烷基-、3-吡啶基-(C1-C4)烷基、4-吡啶基-(C1-C4)烷基、苯基-CH2-S-CH2-、噻吩基-(C1-C4)烷基、苯基-(C0-C3)烷基-O-CH2-、苯基-CH2-O-苯基-CH2-和3-苯并噻吩基-CH2-；其中R3定義的基團的芳基部分任選被一個至三個取代基取代，每個取代基獨立地選自亞甲二氧基、F、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2H和CF3。
在“B組”化合物中優(yōu)選的稱為“C組”那組的化合物包含具有上面所示的式Ⅰ的“B組”化合物，其中R4為氫；a為0；n為1或2；w為0或1；X5和X5a各自獨立地為氫、甲基或羥甲基，前提是當(dāng)X5為氫，那么X5a不為氫；R7和R8各為氫；和R3為苯基-CH2-O-CH2-、苯基-CH2-S-CH2-、1-萘基-CH2-、2-萘基-CH2-、苯基-(CH2)3-或3-吲哚基-CH2-；其中R3定義的基團的芳基部分任選被一至三個取代基取代，每個取代基獨立地選自氟、氯、甲基、OCH3、OCF2H、OCF3和CF3。
在“C組”化合物中優(yōu)選的稱為“D組”的那組化合物包含具有上面所示的式Ⅰ的“C組”的那些化合物，其中R1為-(CH2)t-A1，-(CH2)q-(C3-C7)環(huán)烷基或(C1-C10)烷基；其中R1定義中的A1任選被1至3個取代基取代，每個取代基獨立地選自氟、氯、甲基、OCH3、OCF2H、OCF3和CF3；R1定義中的環(huán)烷基和烷基任選被(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基酯、1H-四唑-5-基或1至3個氟取代；Y為O；R2為氫，-(C0-C3)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基、苯基或(C1-C8)烷基取代，其中(C1-C8)烷基任選被羥基、-CF3或1至3個鹵素取代。
在“D組”化合物中優(yōu)選的稱為“E組”的那組化合物包含“D組”的那些化合物，其中w為0，n為1。
在“D組”化合物中優(yōu)選的稱為“F組”的另一組化合物為具有上面所示式Ⅰ的“D組”的那些化合物，其中e為0；n和w各為1；R1為-(CH2)t-A1；其中R1定義中的A1為任選被1至3個取代基取代的苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基或嘧啶基，其中各取代基獨立地選自F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3和OCF2H；t為0、1或2；和R3為苯基-CH2-O-CH2-、苯基-(CH2)3-或3-吲哚基-CH2-，其中芳基部分任選被一至三個取代基取代，其中各取代基獨立地選自F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3或OCF2H。
在“F組”化合物中優(yōu)選的稱為“G組”的那組化合物包含具有如上所示的式Ⅰ的“F組”的那些化合物，其中X5和X5a均為甲基；R1為-CH2-苯基、-CH2-4-氟-苯基、-CH2-吡啶基或-CH2-噻唑基，R2為氫、甲基、乙基、叔丁基或-CH2CF3。
在“G組”化合物中優(yōu)選的稱為“G1組”的那組化合物包含具有下式的“G組”的那些化合物
所述化合物的外消旋非對映體混合物和旋光異構(gòu)體，其中R1為-CH2-苯基，R2為甲基，R3為-(CH2)3-苯基；R1為-CH2-苯基，R2為甲基，R3為3-吲哚基-CH2-；R1為-CH2-苯基，R2為乙基，R3為3-吲哚基-CH2-；R1為-CH2-4-氟-苯基，R2為甲基，R3為3-吲哚基-CH2-；R1為-CH2-苯基，R2為甲基，R3為-CH2-O-CH2-苯基；R1為-CH2-苯基，R2為乙基，R3為-CH2-O-CH2-苯基；R1為-CH2-苯基，R2-CH2-CF3，R3為-CH2-O-CH2-苯基；R1為-CH2-4-氟-苯基，R2為甲基，R3為-CH2-O-CH2-苯基；R1為-CH2-苯基，R2為叔丁基，R3為-CH2-O-CH2-苯基；或R1為-CH2-苯基，R2為甲基，R3為-CH2-O-CH2-3，4-二氟-苯基。
在“G1組”化合物中，優(yōu)選2-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(3，4-二氟-芐基-氧甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺的非對映體混合物，分離的3a-(R)和3a-(S)異構(gòu)體為優(yōu)選的非對映體混合物。
在“G組”化合物中優(yōu)選的稱為“H組”的那組化合物包含具有如上所示式Ⅰ的“G組”的那些化合物，其中R1為-CH2-苯基和R3為苯基-(CH2)3-。
在“H組”化合物中優(yōu)選2-氨基-N-[1-(3a-(R，S)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羰基)-4-苯基-(R)-丁基]-異丁酰胺的非對映體混合物，分離的3a-(R)和3a-(S)異構(gòu)體為優(yōu)選的非對映體混合物。
在“G組”化合物中優(yōu)選的稱為“I組”的那組化合物包含“G組”的那些化合物，其中R1為-CH2-苯基或-CH2-4-氟-苯基，R3為3-吲哚基-CH2-。
在“I組”化合物中優(yōu)選2-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-呲唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺的非對映體混合物，分離的3a-(R)和3a-(S)異構(gòu)體為優(yōu)選的對映體混合物。
在“I組”化合物中還優(yōu)選2-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-芐基-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]異丁酰胺的非對映體混合物，分離的3a-(R)和3a-(S)異構(gòu)體是優(yōu)選的非對映體混合物。
在“I組”化合物中還優(yōu)選2-氨基-N-[2-[3a-(R，S)-(4-氟-芐基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺的非對映體混合物，分離的3a-(R)和3a-(S)異構(gòu)體是優(yōu)選的非對映體混合物。
在“G組”化合物中優(yōu)選的稱為“J組”的那組化合物包含“G組”的那些化合物，其中R1為-CH2-苯基或-CH2-4-氟-苯基，R3為苯基-CH2-O-CH2-。
在“J組”化合物中優(yōu)選2-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺的非對映體混合物，分離的3a-(R)和3a-(S)異構(gòu)體是優(yōu)選的非對映體混合物，3a-(R)異構(gòu)體優(yōu)于3a-(S)異構(gòu)體，3a-(R)異構(gòu)體的L-酒石酸鹽是優(yōu)選的鹽。
在“J組”化合物中還優(yōu)選2-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-芐基-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺的非對映體混合物，分離的3a-(R)和3a-(S)異構(gòu)體是優(yōu)選的非對映體混合物。
在“J組”化合物中還優(yōu)選2-氨基-N-{2-[3a-(R，S)-芐基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基}-異丁酰胺的非對映體混合物，分離的3a-(R)和3a-(S)異構(gòu)體是優(yōu)選的非對映體混合物，3a-(R)異構(gòu)體優(yōu)于3a-(S)異構(gòu)體。
在“J組”化合物中還優(yōu)選2-氨基-N-{1-(R)-芐氧甲基-2-[3a-(R，S)-(4-氟-芐基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基}-異丁酰胺非對映體混合物，分離的3a-(R)和3a-(S)異構(gòu)體是優(yōu)選的非對映體混合物。
在“J組”化合物中還優(yōu)選2-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-芐基-2-叔丁基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺非對映體混合物，分離的3a-(R)和3a-(S)異構(gòu)體是優(yōu)選的非對映體混合物。
在“D組”化合物中優(yōu)選的稱為“K組”的那組化合物包含“D組”的那些化合物，其中e為1；n為1；w為1；R1為-(CH2)t-A1；其中R1定義中的A1為任選被一至三個取代基取代的苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基或嘧啶基，其中各取代基獨立地選自F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3和OCF2H；t為0，1或2；和R3為苯基-CH2-O-CH2、苯基-(CH2)3-或3-吲哚基-CH2-，其中芳基部分任選被一至三個取代基取代，其中各取代基獨立地選自F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3或OCF2H。
在“K組”化合物中優(yōu)選的稱為“L組”的那組化合物為“K組”的那些化合物，其中X5和X5a各自為甲基；R1為-CH2-苯基、-CH2-4-氟苯基、-CH2-吡啶基或-CH2-噻唑基，R2為氫、甲基、乙基、叔丁基或-CH2CF3。
在“L組”中優(yōu)選的稱為“L1組”的那組化合物為“L組”的那些化合物，其中R1為-CH2-苯基；R2為氫或甲基，R3為-CH2-O-CH2-苯基。
在“J組”中優(yōu)選2-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-芐基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺非對映體混合物，分離的3a-(R)和3a-(S)異構(gòu)體是優(yōu)選的非對映體混合物，3a-(R)異構(gòu)體優(yōu)于3a-(S)異構(gòu)體。
在“A組”化合物中優(yōu)選的稱為“M組”的另一組化合物包含“A組”的那些化合物，其具有上面所示的式Ⅰ，其中b為0；X5和X5a各自獨立地為氫、(C1-C3)烷基或羥基(C1-C3)烷基；R3選自1-吲哚基-CH2-、2-吲哚基-CH2-、3-吲哚基-CH2-、1-萘基-CH2-、2-萘基-CH2-、1-苯并咪唑基-CH2-、2-苯并咪唑基-CH2-、苯基-(C1-C4)烷基、2-吡啶基-(C1-C4)烷基、3-吡啶基-(C1-C4)烷基-、4-吡啶基-(C1-C4)烷基、苯基-CH2-S-CH2-、噻吩基-(C1-C4)烷基、苯基-(C0-C3)烷基-O-CH2-、苯基-CH2-O-苯基-CH2-、3-苯并噻吩基-CH2-、噻吩基-CH2-O-CH2-、噻唑基-CH2-O-CH2-、吡啶基-CH2-O-CH2-、嘧啶基-CH2-O-CH2-和苯基-O-CH2-CH2；其中用于定義R3基團的芳基部分任選被一至三個取代基取代，各取代基獨立地選自亞甲二氧基、F、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2H和CF3。
在“M組”化合物中優(yōu)選的稱為“M1組”的那組化合物包含“M組”的具有上面所示式Ⅰ的那些化合物，其中R4為氫；a為0；n為1；w為1；e為0；X5和X5a各自獨立地為氫、甲基或羥甲基，前提是當(dāng)X5為氫，那么X5a不為氫；R7和R8各自為氫；Y為氧；R2為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、-CH2CF3、CF3或-CH2-環(huán)丙基，R1為CH2-A1；其中R1定義中的A1為任選被一至三個取代基取代的苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基或嘧啶基，各取代基獨立地選自F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3和OCF2H；R3為苯基-CH2-O-CH2、苯基-(CH2)3-、3-吲哚基-CH2-、噻吩基-CH2-O-CH2-、噻唑基-CH2-O-CH2-、吡啶基-CH2-O-CH2、嘧啶基-CH2-O-CH2或苯基-O-CH2-CH2，其中芳基部分任選被一至三個取代基取代，各取代基獨立地選自F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3和OCF2H。
在“M1組”化合物中優(yōu)選的稱為“N組”的那組化合物包含具有上面所示式Ⅰ的“M1組”的那些化合物，其中X5和X5a各自為甲基；R2為甲基、乙基或-CH2CF3；A1為任選被一至三個取代基取代的苯基，各取代基獨立地選自F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3和OCF2H；R3為苯基-CH2-O-CH2-、苯基-(CH2)3-或噻吩基-CH2-O-CH2-，其中芳基部分任選被一至三個取代基取代，各取代基獨立地選自F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3和OCF2H。
在“M1組”化合物中優(yōu)選的稱為“O組”的另一組化合物包含具有上面所示式Ⅰ的“M1組”的那些化合物，其中X5和X5a各自為甲基；R2為甲基，乙基或CH2CF3；A1為任選被一至二個取代基取代的2-吡啶基或3-吡啶基，各取代基獨立地選自F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3和OCF2H；R3為苯基-CH2-O-CH2-、苯基-(CH2)3-或噻吩基-CH2-O-CH2-，其中芳基部分任選被一至三個取代基取代，各取代基獨立地選自F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3和OCF2H。
在“M1組”化合物中優(yōu)選的稱為“P組”的另一組化合物包含具有上面所示式Ⅰ的“M1組”的那些化合物，其中X5和X5a各自為甲基；R2為甲基、乙基或CH2CF3；A1為任選被一至三個取代基取代的苯基，各取代基獨立地選自F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3和OCF2H；R3為2-吡啶基-CH2-O-CH2-，或3-吡啶基-CH2-O-CH2-，其中芳基部分任選被一至二個取代基取代，各取代基獨立地選自F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3和OCF2H。
在“O組”化合物中優(yōu)選的稱為“Q組”的那組化合物包含具有下式的“O組”的那些化合物
所述化合物的外消旋非對映體混合物和旋光異構(gòu)體，其中R2為甲基；A1為2-吡啶基；和R3為-CH2-O-CH2-苯基；R2為CH2CF3；A1為2-吡啶基；和R3為-CH2-O-CH2-3-氯-苯基；R2為CH2CF3；A1為2-吡啶基；和R3為-CH2-O-CH2-4-氯-苯基；R2為CH2CF3；A1為2-吡啶基；和R3為-CH2-O-CH2-2，4-二氯-苯基；R2為CH2CF3；A1為2-吡啶基；和R3為-CH2-O-CH2-3-氯-噻吩；或R2為CH2CF3；A1為2-吡啶基；和R3為-CH2-O-CH2-2，4-二氟-苯基；在“Q組”化合物中優(yōu)選2-氨基-N-[1-(R)-芐氧甲基-2-(2-甲基-3-氧代-3a-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺的非對映體混合物，非對映體混合物中分離的3a-(R)和3a-(S)異構(gòu)體是優(yōu)選的。
在“Q組”化合物中優(yōu)選2-氨基-N-{1-(R)-(3-氯-芐氧-甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a(R，S)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺的非對映體混合物，非對映體混合物中分離的3a-(R)和3a-(S)異構(gòu)體是優(yōu)選的。
在“Q組”化合物中優(yōu)選2-氨基-N-{1-(R)-(4-氯-芐氧-甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6)-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺的非對映體混合物，在非對映混合物中的分離的3a-(R)和3a-(S)異構(gòu)體是優(yōu)選的。
在“Q組”化合物中優(yōu)選2-氨基-N-{1-(R)-(2，4-二氯-芐氧甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺的非對映體混合物，非對映體混合物中分離的3a-(R)和3a-(S)異構(gòu)體是優(yōu)選的。
在“Q組”化合物中優(yōu)選2-氨基-N-{1-(R)-(4-氯-噻吩-2-基甲氧基甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺的非對映體混合物，非對映體混合物中分離的3a-(R)和3a-(S)異構(gòu)體為優(yōu)選的。
在“Q組”化合物中優(yōu)選2-氨基-N-{1-(R)-(2，4-二氟-芐氧甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺的非對映體混合物，在非對映體混合物中分離的3a-(R)和3a-(S)異構(gòu)體為優(yōu)選的。
含有可用于合成式(Ⅰ)化合物的中間體的一組化合物為下式化合物
所述化合物的外消旋-非對映體混合物和旋光異構(gòu)體及其藥物上可接受的鹽，其中e為0或1；n和w各自獨立地為0，1或2，前提是w和n不能同時為0；R1為氫、-CN、-(CH2)qN(X6)C(O)X6、-(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)SO2X6，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qC(O)OX6，-(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1，-(CH2)qOX6，-(CH2)qOC(O)X6，-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)X6，-(CH2)qC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)OX6，-(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6)，-(CH2)qS(O)mX6，-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1，-(C1-C10)烷基、-(CH2)t-A1、-(CH2)q-(C3-C7)環(huán)烷基、-(CH2)q-Y1-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1或-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)環(huán)烷基；其中R1定義中的烷基和環(huán)烷基任選被(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基、1H-四唑-5-基或1-3個氟取代；Y1為O，S(O)m、-C(O)NX6、-CH=CH-、-C≡C-、-N(X6)C(O)-、-C(O)NX6-、-C(O)O-、-OC(O)N(X6)-或-OC(O)-；q為0，1，2，3或4；t為0，1，2或3；所述(CH2)q基團和(CH2)t基團可各自任選被1至3個氟、1或2個(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基酯、或1H-四唑-5-基取代；R2為氫、(C1-C8)烷基、-(C0-C3)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C1-C4)烷基-A1或A1；其中R2定義中的烷基和環(huán)烷基任選被羥基、-C(O)OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-N(X6)(X6)、-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)A1、-C(O)X6、CF3、CN或1-3個鹵素取代；每種情況下A1獨立地為(C5-C7)環(huán)烯基、苯基或任選具有1至4個獨立選自氧，硫和氮的雜原子的部分飽和、全部飽和或全部不飽和4至8元環(huán)，或由部分飽和、全部不飽和或全部飽和的5或6元環(huán)組成的二環(huán)系，其與任選具有1至4個獨立地選自氮，硫和氧的雜原子的部分飽和、全部飽和或全部不飽和的5或6元環(huán)稠合；如果A1為二環(huán)系，每種情況下A1獨立地為在一或任選兩個環(huán)中任選被取代，其中取代基多達(dá)三個，每取代基獨立地選自F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CF3、CH3、OCH3、-OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-C(O)OX6、氧代、(C1-C6)烷基、硝基、氰基、芐基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1H-四唑-5-基、苯基、苯氧基、苯基烷氧基、鹵代苯基，亞甲二氧基、-N(X6)(X6)、-N(X6)C(O)(X6)、-SO2N(X6)(X6)、-N(X6)SO2-苯基、-N(X6)SO2X6、-CONX11X12、-SO2NX11X12、-NX6SO2X12、-N(X6)CONX11X12、-NX6SO2NX11X12、-NX6C(O)X12、咪唑基、噻唑基和四唑基，前提是如果A1任選被亞甲二氧基取代，它僅可被一個亞甲二氧基取代；其中X11為氫或任意取代的(C1-C6)烷基；用于定義X11的任意取代的(C1-C6)烷基為任選獨立地被苯基、苯氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1至5個鹵素、1至3個羥基、1至3個(C1-C10)鏈烷醇氧基或1至3個(C1-C6)烷氧基取代；X12為氫、(C1-C6)烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基，前提是當(dāng)X12不為氫時，X12任選被1至3個獨立選自Cl、F、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代；或X11和X12連在一起形成-(CH2)r-L1-(CH2)r-；L1為C(X2)(X2)、O、S(O)m或N(X2)；r在每種情況下獨立地為1，2或3。每種情況下X2獨立地為氫、任意被取代的(C1-C6)烷基，或任意被取代的(C3-C7)環(huán)烷基，其中X2定義中的任意被取代的(C1-C6)烷基和任意被取代的(C3-C7)環(huán)烷基為任選獨立地被-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX3、1至5個鹵素或1-3個OX3取代；X3每種情況下獨立地為氫或(C1-C6)烷基；X6每種情況下獨立地為氫、任意被取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鹵代烷基、任意被取代的(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)鹵代環(huán)烷基，其中X6定義中的任意被取代的(C1-C6)烷基和任意被取代的(C3-C7)環(huán)烷基任選獨立地被羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基、1H-四唑-5-基或1或2個(C1-C4)烷基取代；或當(dāng)在一個碳原子上具有兩個X6基團時，則兩個X6為(C1-C6)烷基，兩個(C1-C6)烷基基團可任選與和兩個X6基團相連的原子連在一起形成任選具有氧、硫或NX7的4至9元環(huán)；X7為氫或任選被羥基取代的(C1-C6)烷基；m在每種情況下獨立地為0，1或2；前提是當(dāng)以C(O)X6、C(O)X12，SO2X6或SO2X12形式與C(O)或SO2相連時，X6和X12不能為氫；及當(dāng)R2為氫時，則R1不為-CH=CH-苯基。
在前面的式(Ⅱ)的組中優(yōu)選的稱為“組AA”的一組中間體化合物包含那些化合物，其中w為O或1；n為1；R1為氫，-(CH2)q-(C3-C7)環(huán)烷基、-(CH2)t-A1或(C1-C10)烷基，其中(C1-C10)烷基和(C3-C7)環(huán)烷基任選被1至3個氟取代，R1定義中的A1任選被1至3個獨立選自F、Cl、Me、甲氧基、CF3、OCF3和OCF2H的取代基取代；R2為氫、(C1-C8)烷基、(C0-C3)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基、苯基或(C1-C3)烷基-苯基，其中烷基和苯基任選被1至3個獨立選自F、CF3、OH和甲氧基的取代基取代。
在“AA組”化合物中優(yōu)選的稱為“BB組”的一組化合物包含“AA組”的那些化合物，其中w為1；e為0；R1為-CH2-吡啶基、-CH2-噻唑基、或任選被1至3個獨立選自氟和氯的取代基取代的-CH2-苯基；和R2為氫、(C1-C4)烷基或苯基，其中R2定義中的(C1-C4)烷基或苯基任選被1-3個獨立選自氟，羥基或甲氧基的取代基取代。
在“BB組”化合物中優(yōu)選的化合物為化合物的非對映體混合物，其中R1為-CH2-苯基和R2為甲基或氫；非對映體混合物的分離的3a-(R)和3a-(S)異構(gòu)體為優(yōu)選的。
可用于合成式(Ⅰ)化合物的另一組中間體化合物具有下式
所述化合物的外消旋-非對映體混合物和旋光異構(gòu)體，其中Z100為甲基、BOC、CBZ、CF3C(O)-、FMOC、TROC、三苯甲游基、甲苯磺?；?、CH3C(O)-或任選被甲氧基、二甲氧基或硝基任意取代的芐基；e為0或1；n和w各自獨立地為0，1或2，前提是w和n不能同時為0R1為氫、 -CN，-(CH2)qN(X6)C(O)X6，-(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)SO2X6，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qC(O)OX6，-(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1，-(CH2)qOX6，-(CH2)qOC(O)X6，-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)X6，-(CH2)qC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)OX6，-(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6)，-(CH2)qS(O)mX6，-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1，-(C1-C10)烷基、-(CH2)t-A1、-(CH2)q-(C3-C7)環(huán)烷基、-(CH2)q-Y1-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1或-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)環(huán)烷基；其中R1定義中的烷基和環(huán)烷基任選被(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基、1H-四唑-5-基或1-3個氟取代；Y1為O，S(O)m、-C(O)NX6、-CH=CH-、-C≡C-、-N(X6)(C(O)、-C(O)NX6、-C(O)O、-OC(O)N(X6)或-OC(O)；q為0，1，2，3或4；t為0，1，2或3；所述(CH2)q基團和(CH2)t基團可各自任選被羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基、1H-四唑-5-基、1-3個氟或1或2個(C1-C4)烷基取代；R2為氫、(C1-C8)烷基、-(C0-C3)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C1-C4)烷基-A1或A1；其中R2定義中的烷基和環(huán)烷基任選被羥基、-C(O)OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-N(X6)(X6)、-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)A1，-C(O)(X6)、CF3、CN或1至3個鹵素取代；A1每種情況下獨立地為(C5-C7)環(huán)烯基，苯基或任選具有1至4個獨立選自氧、硫和氮的雜原子的部分飽和、全部飽和或全部不飽和的4至8元環(huán)，或由任選具有1至4個獨立選自氮、硫和氧的雜原子的部分飽和、全部不飽和或全部飽和的5或6元環(huán)組成的二環(huán)系，其與任選具有1至4個獨立選自氮、硫和氧的雜原子的部分飽和、全部飽和或全部不飽和的5或6元環(huán)稠合；如果A1為二環(huán)系，A1每種情況下在一個或任選兩個環(huán)中任選被獨立地取代，取代基可多達(dá)三個，每個取代基獨立地選自F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CF3、CH3、OCH3、-OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-C(O)OX6、氧代、(C1-C6)烷基、硝基、氰基、芐基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1H-四唑-5-基、苯基、苯氧基、苯基烷氧基、鹵代苯基、亞甲二氧基、-N(X6)(X6)、-N(X6)C(O)(X6)、-SO2N(X6)(X6)、-N(X6)SO2-苯基、-N(X6)SO2X6、-CONX11X12、-SO2NX11X12、-NX6SO2X12、-NX6CONX11X12、-NX6SO2NX11X12、-NX6C(O)X12、咪唑基、噻唑基和四唑基，前提是如果A1任選被亞甲二氧基取代，那么它僅可被一個亞甲二氧基取代；其中X11為氫或任意取代的(C1-C6)烷基；用于定義X11的任選取代的(C1-C6)烷基為任選獨立地被苯基、苯氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1-5個鹵素、1-3個羥基，1至3個(C1-C10)鏈烷醇氧基或1-3個(C1-C6)烷氧基取代，X12為氫、(C1-C6)烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基，前提是當(dāng)X12不為氫時，X12任選被1至3個獨立地選自Cl、F、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代；或X11和X12連在一起形成-(CH2)r-L＇-(CH2)r-；L＇為C(X2)(X2)、O、S(O)m、或N(X2)；r每種情況下獨立地為1，2或3；X2每種情況下獨立地為氫、任意取代的(C1-C6)烷基，或任意取代的(C3-C7)環(huán)烷基，其中X2定義中的任意取代的(C1-C6)烷基和任意取代的(C3-C7)環(huán)烷基任選獨立地被-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX3、1至5個鹵素或1至3個OX3取代；X3每種情況下獨立地為氫或(C1-C6)烷基；X6每種情況下獨立地為氫，任意取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鹵代烷基、任意取代的(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)鹵代環(huán)烷基，其中X6定義中的任意取代的(C1-C6)烷基和任意取代的(C3-C7)環(huán)烷基任選獨立地被羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基、1H-四唑-5-基或1或2個(C1-C4)烷基取代；或其中在一個原子上具有兩個X6基團時，兩個X6均為(C1-C6)烷基，兩個(C1-C6)烷基可任選與和兩個X6基團相連的原子連在一起形成任選具有氧、硫或NX7的4至9元環(huán)；X7為氫或任選被羥基取代的(C1-C6)烷基；m每種情況下獨立地為0，1或2；前提是當(dāng)以C(O)X6、C(O)X12、SO2X6或SO2X12的形式與C(O)或SO2相連時，X6和X12不能為氫；當(dāng)R2為氫時，則R1不為-CH=CH-苯基；當(dāng)R2為H，R1為-CH2-CH=CH-Ph時，則Z100不為BOC；當(dāng)R2為H，R1為，則Z100不為BOC；當(dāng)R2為H，R1為-CH2-C(CH3)=CH2則Z100不為BOC；和當(dāng)R2為苯基，R1為-CH3時，則Z100不為CH3C(O)-。
在式(Ⅲ)的上組化合物中優(yōu)選的稱為“CC組”的一組化合物為那些化合物，其中w為0或1；n為1；Z100為BOC，甲基、芐基或CBZ；R1為氫、-(CH2)q-(C3-C7)環(huán)烷基、-(CH2)t-A1或(C1-C10)烷基，其中(C1-C10)烷基和(C3-C7)環(huán)烷基任選被1至3個氟取代，R1定義中的A1任選被1至3個獨立選自F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3和OCF2H的取代基取代；R2為氫、(C1-C8)烷基、-(C0-C3)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基、苯基或-(C1-C3)烷基苯基，其中烷基和苯基任選被1至3個獨立地選自F、CF3、OH和OMe的取代基取代。
在“CC組”化合物中優(yōu)選的稱為“DD組”的一組化合物包含“CC組”的那些化合物，其中Z100為BOC；w為1；e為0；R1為任選被1至3個獨立選自氟和氯的取代基取代的-CH2-吡啶基，-CH2-噻唑基或-CH2-苯基；R2為氫、(C1-C4)烷基或苯基，其中R2定義中的(C1-C4)烷基或苯基基團任選被1至3個獨立選自氟、羥基和甲氧基的取代基取代。
在“DD組”化合物中優(yōu)選的化合物為其中R1為-CH2-苯基和R2為甲基或氫的化合物的非對映體混合物；在非對映體混合物中優(yōu)選分離的3a-(R)和3a-(S)異構(gòu)體。
可用于合成式(Ⅰ)化合物的另一組化合物包含下式的那些化合
所述化合物的外消旋-非對映體混合物和旋光異構(gòu)體，其中Z100為t-BOC、CBZ、CF3C(O)-、FMOC、TROC、三苯甲游基、甲苯磺?；蛉芜x被甲氧基，二甲氧基或硝基取代的任意取代的芐基；e為0或1；n和w各自獨立地為0，1或2，前提是w和n不能同時為0；Y為氧或硫；R1為氫 -CN，-(CH2)qN(X6)C(O)X6，-(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)SO2X6，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qC(O)OX6，-(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1，-(CH2)qOX6，-(CH2)qOC(O)X6，-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)X6，-(CH2)qC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)OX6，-(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6)，-(CH2)qS(O)mX6，-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1，-(C1-C10)烷基、-(CH2)t-A1、-(CH2)q-(C3-C7)環(huán)烷基、-(CH2)q-Y1-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1或-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)環(huán)烷基；其中R1定義中的烷基和環(huán)烷基任選被(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基酯、1H-四唑-5-基或1-3個氟取代；Y1為O、S(O)m、-C(O)NX6、-CH=CH-、-C≡C-、-N(X6)C(O)、-C(O)NX6、-C(O)O、-OC(O)N(X6)或-OC(O)；q為0，1，2，3或4；t為0，1，2或3；所述(CH2)q基團和(CH2)t基團可各自任選被羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基、1H-四唑-5-基、1至3個氟或1或2個(C1-C4)烷基取代；R2為氫、(C1-C8)烷基、-(C0-C3)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C1-C4)烷基-A1或A1；其中R2定義中的烷基和環(huán)烷基任選被羥基、-C(O)X6、-C(O)N(X6)(X6)、-N(X6)(X6)、-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)A1，-C(O)(X6)、CF3、CN或1至3個鹵素取代；R3為A1、(C1-C10)烷基、-(C1-C6)烷基-A1、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基，-(C1-C5)烷基-X1-(C1-C5)烷基、-(C1-C5)烷基-X1-(C0-C5)烷基-A1或-(C1-C5)烷基-X1-(C1-C5)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基；其中R3定義中的烷基任選被-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX3、1-5個鹵素或1-3個OX3取代；X1為O、S(O)m、-N(X2)C(O)-、-C(O)N(X2)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CX2=CX2-、-N(X2)C(O)O-、-OC(O)N(X2)-或-C≡C-；R4為氫、(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基，或R4與R3及與它們相連的碳原子連在一起，形成(C5-C7)環(huán)烷基，(C5-C7)環(huán)烯基、具有1-4個獨立地選自氧，硫和氮的雜原子的部分飽和或全部飽和的4-8元環(huán)，或由部分飽和或全部飽和的5或6元環(huán)組成的二環(huán)系，其與任選具有1-4個獨立選自氮、硫和氧的雜原子的部分飽和、全部不飽和或全部飽和的5或6元環(huán)稠合；X4為氫或(C1-C6)烷基，或X4與R4及與X4相連的氮原子和與R4相連的碳原子連在一起，形成五至七元環(huán)；R6為鍵或為
其中a和b獨立地為0，1，2或3；X5和X5a各自獨立地選自氫、三氟甲基、A1和任意取代的(C1-C6)烷基；X5和X5a定義中任意取代的(C1-C6)烷基任選被選自A1、-OX2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX2、(C3-C7)環(huán)烷基、-N(X2)(X2)和-C(O)N(X2)(X2)的取代基取代，或關(guān)聯(lián)X5和X5a的碳與關(guān)聯(lián)Z200和R8的氮原子形成亞烷基橋，其中亞烷基橋包含1-5個碳原子，前提是X5或X5a不可都在碳原子上，Z200或R8不可都在氮原子上；或X5與X5a及和它們相連的碳原子連在一起并形成部分飽和或全部飽和的3-7元環(huán)，或具有1至4個獨立選自氧、硫和氮的雜原子的部分飽和或全部飽和的4-8元環(huán)；或X5與X5a和與它們相連的碳原子連在一起并形成由任選具有1或2個獨立選自氮、硫和氧的部分飽和或全部飽和的5或6元環(huán)組成的二環(huán)系，其與任選具有1至4個獨立選自氮、硫和氧的雜原子的部分飽和、全部飽和或全部不飽和的5或6元環(huán)稠合；Z為鍵，O或N-X2，前提是當(dāng)a和b為0時，那么Z1不為N-X2或O；R8為氫或任意取代的(C1-C6)烷基；其中R8中任意取代的(C1-C6)烷基任選獨立地被A1，-C(O)O-(C1-C6)烷基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1-5個鹵素、1-3個羥基、1-3個-O-C(O)(C1-C10)烷基或1-3個(C1-C6)烷氧基；或A1每種情況下獨立地為(C5-C7)環(huán)烯基、苯基、任選具有1-4個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子的部分飽和，全部飽和或全部不飽和4-8元環(huán)或由任選具有1-4個獨立選自氮、硫、氧的雜原子的部分飽和，全部不飽和或全部飽和的5或6元環(huán)組成的二環(huán)系，其與任選具有1-4個獨立選自氮、硫和氧的雜原子的部分飽和，全部飽和或全部不飽和5或6元環(huán)稠合；如果A1為二環(huán)系，A1每種情況下在一個或任選兩個環(huán)中任選被獨立地取代，取代基多達(dá)三個，每個取代基獨立地選自F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CF3、CH3、OCH3、-OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-C(O)OX6、氧代、(C1-C6)烷基、硝基、氰基、芐基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1H-四唑-5-基、苯基、苯氧基、苯基烷氧基、鹵代苯基、亞甲二氧基、-N(X6)(X6)、-N(X6)C(O)(X6)、-SO2N(X6)(X6)、-N(X6)SO2-苯基、-N(X6)SO2X6、-CONX11X12、-SO2NX11X12、-NX6SO2X12、-NX6CONX11X12、-NX6SO2NX11X12、-NX6C(O)X12、咪唑基、噻唑基和四唑基，前提是如果A1任選被亞甲二氧基取代，那么它僅可被一個亞甲二氧基取代；其中X11為氫或任意取代的(C1-C6)烷基；用于定義X11的任意取代的(C1-C6)烷基任選獨立地被苯基、苯氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1-5個鹵素、1-3個羥基、1-3個(C1-C10)鏈烷醇氧基或1-3個(C1-C6)烷氧基取代；X12為氫、(C1-C6)烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基，前提是當(dāng)X12不為氫時，則X12任選被一至三個獨立選自Cl、F、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代；或X11和X12連在一起形成-(CH2)r-L＇-(CH2)r-；L＇為C(X2)(X2)、O、S(O)m或N(X2)；r每種情況下獨立地為1，2或3；X2每種情況下獨立地為氫、任意取代的(C1-C6)烷基或任意取代的(C3-C7)環(huán)烷基，其中X2定義中的任意取代的(C1-C6)烷基和任意取代的(C3-C7)環(huán)烷基任選獨立地被-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX3、1至5個鹵素或1-3個-OX3取代；X3每種情況下獨立地為氫或(C1-C6)烷基；X6每種情況下獨立地為氫、任意取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鹵代烷基、任意取代的(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)鹵代環(huán)烷基，其中X6的定義中的任意取代的(C1-C6)烷基和任意取代的(C3-C7)環(huán)烷基任選獨立地被羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基、1H-四唑-5-基或1或2個(C1-C4)烷基取代；或當(dāng)在一個原子上具有兩個X6基團時，兩個X6為(C1-C6)烷基，兩個(C1-C6)烷基可任選與和兩個X6基團相連的原子連在一起，形成任選具有氧、硫或NX7的4-9元環(huán)；X7為氫或任選被羥基取代的(C1-C6)烷基；和m每種情況下獨立地為0，1或2；前提是當(dāng)以C(O)X6、C(O)X12、SO2X6和SO2X12的形式與C(O)或SO2相連時，X6和X12不能為氫；和當(dāng)R6為鍵時，則L為N(X2)，-(CH2)r-L-(CH2)r定義中的每個r為2或3。
在前面式(Ⅳ)化合物中優(yōu)選的化合物為那些化合物，其中e為0；Y為0；R1為-CH2-苯基；R2為甲基或氫；n為1；w為1；R3為-CH2-O-CH2-苯基；R4為氫；X4為氫；R6為-C(CH3)2-；Z200為BOC，R8為氫。
本發(fā)明還提供一種在人類或其它動物中增加內(nèi)源生長激素水平的方法，它包括對人類或其它動物施用有效量的式Ⅰ化合物；可用于在人類或其它動物中增加生長激素的內(nèi)源性產(chǎn)生或釋放的藥物組合物，它包含惰性載體和有效量的式Ⅰ化合物。
可用于在人類或其它動物中增加生長激素的內(nèi)源性產(chǎn)生或釋放的藥物組合物，它包含惰性載體，有效量的式Ⅰ化合物及其它生長激素促分泌素，如GHRP-6，Hexarelin，GHRP-1，IGF-1，IGF-2，B-HT920或生長激素釋放因子(GRF)或其類似物；一種治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的方法，它包括對需要這種治療或預(yù)防的人類或其它動物施用可有效治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的量的式Ⅰ化合物；一種治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的方法，它包括對患有骨質(zhì)疏松癥的人類或其它動物結(jié)合施用二磷酸酯化合物，如alendronate和式Ⅰ化合物，其中尤其優(yōu)選的二磷酸酯化合物是ibandronate；一種治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的方法，它包括對患有骨質(zhì)疏松癥的人類或其它動物結(jié)合施用雌激素或Premarin和式Ⅰ化合物和任選的孕酮；一種在IGF-1缺乏的人類或其它動物中增加IGF-1水平的方法，包括對患有IGF-1缺乏的人類或其它動物施用式Ⅰ化合物；一種治療骨質(zhì)疏松癥的方法，包括對患有骨質(zhì)疏松癥的人類或其它動物結(jié)合施用雌激素興奮劑或拮抗劑，如他莫昔芬，屈洛昔芬，雷洛昔芬和艾杜昔芬及式Ⅰ化合物。
一種特別優(yōu)選的治療骨質(zhì)疏松癥的方法，包括對患有骨質(zhì)疏松癥的人類或其它動物結(jié)合施用雌激素興奮劑或拮抗劑，如順-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；(一)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；順-1-[6＇-吡咯烷酮乙氧基-3＇-吡啶基]-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫化萘；1-(4＇-吡咯烷酮乙氧基苯基)-2-(4″-氟苯基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫化異喹啉；順-6-(4-羥基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；或1-(4＇-吡咯烷酮乙氧基苯基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫化異喹啉和式Ⅰ化合物；一種治療骨質(zhì)疏松癥的方法，包括對患有骨質(zhì)疏松癥的人類或其它動物結(jié)合施用降鈣素和式Ⅰ化合物；一種增加肌肉重量的方法，該方法包括對需要這種治療的人類或其它動物施用能有效促進內(nèi)源生長激素釋放的量的式I化合物；和一種促進生長激素不足幼兒生長的方法，包括對生長激素不足幼兒施用能有效促進內(nèi)源生長激素釋放的量的式Ⅰ化合物。
本發(fā)明進一步提供一種用于治療或預(yù)防可通過生長激素治療或預(yù)防的疾病或紊亂的方法，包括對需要這種治療或預(yù)防的人類或其它動物施用能有效促進內(nèi)源生長激素釋放的量的式Ⅰ化合物。
另一方面，本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防充血性心力衰竭、老年性虛弱和肥胖的方法。包括對需要這種治療或預(yù)防的人類或其它動物施用能有效促進內(nèi)源生長激素釋放的量的式Ⅰ化合物；對于急性方法，優(yōu)選的是要治療或預(yù)防的疾病或紊亂是充血性心臟病或與年齡相關(guān)的虛弱。
另一方面，本發(fā)明提供用于加速骨折修復(fù)、重大手術(shù)后降低蛋白質(zhì)降解反應(yīng)、減少由于慢性疾病(如AIDS和癌癥)造成的惡病質(zhì)和蛋白質(zhì)喪失、加速損傷愈合和加速燙傷病人或經(jīng)歷了重大外科手術(shù)的病人的恢復(fù)的方法，包括對需要這種治療的人類或其它動物施用能有效促進內(nèi)源生長激素釋放的量的式Ⅰ化合物；對于急性方法，優(yōu)選的使用方法是加速骨折修復(fù)或用于加速經(jīng)歷了重大外科手術(shù)的病人的恢復(fù)。
在另一方面，本發(fā)明提供用于提高肌肉強度，靈活性，保持皮膚厚度，代謝的體內(nèi)平衡和腎體內(nèi)平衡的方法，包括對需要這種治療的人類或其它動物施用能有效促進內(nèi)源生長激素的釋放的量的有效量的權(quán)利要求1的化合物。
這些化合物可促進生長激素在各種生理條件能保持穩(wěn)定的釋放，并可經(jīng)腸胃外、鼻內(nèi)或通過口服途徑給藥。發(fā)明詳述普通技術(shù)人員應(yīng)理解當(dāng)其相互結(jié)合或與化合物中的雜原子結(jié)合時，本發(fā)明所列的一些取代基可能具有降低的化學(xué)穩(wěn)定性。具有降低的化學(xué)穩(wěn)定性的這些化合物不是優(yōu)選的。
通常，可通過包括化學(xué)領(lǐng)域已知的用于制備化合物的方法來制備式Ⅰ化合物。提供的一些用于制備式Ⅰ化合物的方法作為本發(fā)明的進一步特征，并通過下面的反應(yīng)方案來說明。
在上面的結(jié)構(gòu)式及整個本申請中，下面術(shù)語除非另有說明外具有所指定的含義烷基包括直鏈或支鏈構(gòu)型可任選包含雙鍵或三鍵的指定長度的那些烷基。該烷基的實例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、烯丙基、乙炔基、丙烯基、丁間二烯基、己烯基等。
當(dāng)定義C0-烷基出現(xiàn)在定義中時，它指一個共價鍵。
上述的烷氧基包括直鏈或支鏈構(gòu)型可任選包含雙鍵或三鍵的指定長度的那些烷氧基。該烷氧基的實例為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、異己氧基、烯丙氧基、2-丙炔氧基、異丁烯氧基、己烯氧基等。
術(shù)語“鹵素”或“鹵”包括鹵原子氟、氯、溴和碘。
術(shù)語“鹵代烷基”包括被一個或多個如上定義的鹵原子取代的如上所定義的烷基。
術(shù)語“鹵代環(huán)烷基”包括被一個或多個如上定義的鹵原子取代的環(huán)烷基。
術(shù)語“芳基”包括苯基，萘基和具有1-4個雜原子的芳香5和6元環(huán)或具有1-4個為氮、硫或氧的雜原子的稠合5或6元二環(huán)。該雜環(huán)芳環(huán)的實例為吡啶、噻吩、呋喃、苯并噻吩、四唑、吲哚、N-甲基吲哚、二氫吲哚、吲唑、N-甲?；胚?、苯并咪唑、噻唑、嘧啶和噻二唑。
化學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)理解本發(fā)明所列的含雜原子取代基的一些組合定義了在生理條件下較不穩(wěn)定的化合物(如含縮醛或胺醛鍵的那些)。因此，這些化合物不是優(yōu)選的。
“前藥”的含義指為藥物前體的化合物，它在給藥后，借助于一些化學(xué)或生理過程在體內(nèi)釋放出藥物(如被置于生理pH下的前藥被轉(zhuǎn)化成所需的藥物形式)。典型的前藥在裂解時釋放相應(yīng)的游離酸，本發(fā)明化合物的這些可水解的成酯基團包括但不局限于羧酸取代基(如R1為-(CH2)qC(O)2X6，其中X6為氫，或R2或A1包含羧酸)，其中游離氫被(C1-C4)烷基、(C2-C12)鏈烷醇氧甲基、(C4-C9)1-(鏈烷醇氧基)乙基、具有5-10個碳原子的1-甲基-1-(鏈烷醇氧基)-乙基、具有3-6個碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4-7個碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧等)乙基、具有3-9個碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4-10個碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-苯并[c]呋喃酮基、4-巴豆內(nèi)酯基、r-丁內(nèi)酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲?；?(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲?；?(C1-C2)烷基和哌啶子基，吡咯烷代或嗎啉代(C2-C3)烷基。
其他典型的釋放式Ⅰ的醇的前藥，其中羥基取代基的游離氫(如R1含羥基)被(C1-C6)鏈烷醇氧甲基、1-((C1-C6)鏈烷醇氧)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)鏈烷醇氧)乙基、((C1-C6)烷氧基羰基氧甲基、N-(C1-C6)烷氧基-羰基氨基甲基、琥珀?；?、(C1-C6)鏈烷醇基、α-氨基(C1-C4)鏈烷醇、芳基乙?；挺?氨基?；颚?氨基?；?α-氨基酰基取代，其中所述α-氨基酰基部分獨立地為在蛋白質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的任何天然產(chǎn)生的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(來自碳水化合物的半縮醛的羥基的除去的基團)。
可通過在約0℃-100℃的溫度下，在惰性溶劑，如DMF中，在存在堿，如碳酸鉀時，將羧酸與適宜的烷基鹵結(jié)合約1-約24小時來制備本發(fā)明的前藥，其中式(Ⅰ)的羧酸的羧基被酯代替。另一方面，在約20℃-120℃的溫度下，在存在催化量的酸，如濃硫酸時，優(yōu)選在回流下讓酸與作為溶劑的適宜的醇結(jié)合約1小時至約24小時。另一種方法是在惰性溶劑如THF中，讓酸反應(yīng)，通過物理(如DeanStark trap或化學(xué)(如分子篩)方法伴隨性除去產(chǎn)生的水。
可通過在約0℃-100℃的溫度下，在惰性溶劑，如DMF中，在存在堿，如硫酸鉀時，讓醇與適宜的烷基溴或碘結(jié)合約1至約24小時來制備本發(fā)明的前藥，其中醇官能團被衍生為醚。根據(jù)US4，997，984中描述的方法，可通過在惰性溶劑如THF中，在存在催化量的酸時，讓醇與雙-(鏈烷醇基氨基)甲烷反應(yīng)而獲得鏈烷醇基氨基甲醚。另一方面，這些化合物可通過Hoffman等在有機化學(xué)雜志1994，59，p．3530中描述的方法來制備。
上面定義的某些術(shù)語可在上面的式子中出現(xiàn)多次，在這種情況下，各術(shù)語應(yīng)相互獨立地定義。
在說明書和所附權(quán)利要求中，所使用的下面的縮寫具有下面的含義BOC叔丁氧羰基BOP苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻CBZ芐氧羰基CDIN，N1-羰基二咪唑CH2Cl2二氯甲烷CHCl3氯仿DCC 二環(huán)己基碳化二亞胺DMF 二甲基甲酰胺EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽EtOAc乙酸乙酯FMOC 9-芴基甲氧基羰基h小時Hex 己烷HOAT1-羥基-7-氮雜苯并三唑HOBT羥基苯并三唑水合物HPLC高效液相色譜MHI 兆赫茲MS 質(zhì)譜NMR 核磁共振PTH 甲狀旁腺素TFA 三氟乙酸THF 四氫呋喃TLC 薄層色譜TRH 促甲狀腺激素釋放激素TROC2，2，2-三氯乙氧羰基如上面式Ⅰ結(jié)構(gòu)中的星號所示，本發(fā)明化合物均具有至少一個不對稱中心。取決于分子中各取代基的性質(zhì)，在分子中可存在其它的不對稱中心。每一個這種不對稱中心將產(chǎn)生兩個旋光異構(gòu)體，應(yīng)理解所有這些旋光異構(gòu)體，如分離的，純化或部分純化的旋光異構(gòu)體，其外消旋混合物或非對映體混合物將包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在星號表示的不對稱中心的情況下，已發(fā)現(xiàn)更具活性的絕對立體化學(xué)和由此較為優(yōu)選的異構(gòu)體示于式ⅠA中。這個優(yōu)選的絕對構(gòu)型也
其中R4取代基為氫時，不對稱中心的空間構(gòu)型相當(dāng)于D-氨基酸中的空間構(gòu)型。在大多數(shù)情況下，雖然這將根據(jù)用于進行R-或S-立體化學(xué)排布的R3和R4的值變化，但它仍被稱為R-構(gòu)型。
本發(fā)明化合物通常以其藥物學(xué)可接受的酸加成鹽的形式被分離，如使用無機和有機酸產(chǎn)生的鹽。這些酸的實例為鹽酸，硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、馬來酸、琥珀酸、D-酒石酸、L-酒石酸、丙二酸、甲磺酸等。此外，一些包含酸性官能團，如羧基的化合物可以它們的無機鹽形式分離，其中平衡離子可選自鈉、鉀、鋰、鈣、鎂等，以及選自有機堿。
通過稱取約1當(dāng)量的式(Ⅰ)化合物，并讓它與約1當(dāng)量的所需鹽的適宜的相應(yīng)的酸接觸來形成藥物學(xué)可接受的鹽。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已熟知生產(chǎn)及分離產(chǎn)生的鹽的方法。
式Ⅰ的生長激素釋放化合物在體外可用作了解生長激素的分泌是如何在垂體水平進行調(diào)節(jié)的獨特的手段。這包括在評價許多被認(rèn)為或已知影響生長激素分泌的因素中的應(yīng)用，這些因素為例如年齡，性別，營養(yǎng)因素，糖，氨基酸，脂肪酸以及禁食和非禁食狀態(tài)。此外，本發(fā)明化合物可用于評價其它激素如何調(diào)節(jié)生長激素釋放活性。例如，已經(jīng)確認(rèn)了生長激素抑制素抑制生長激素釋放。
式Ⅰ化合物可被施用于動物，包括人類以在體內(nèi)釋放生長激素。該化合物可用于治療與GH缺乏有關(guān)的癥狀；刺激生長或增加用來產(chǎn)肉的動物的飼養(yǎng)效率以提高胴體的質(zhì)量；增加奶牛的產(chǎn)奶量；促進骨或損傷愈合及改善重要的器官機能。本發(fā)明化合物通過誘導(dǎo)內(nèi)源GH的分泌將改變身體的組成并改變其它GH依賴性代謝，免疫或發(fā)育過程。例如，本發(fā)明的化合物可被施用到小雞，火雞，家禽動物(如羊、豬、馬、牛等)，寵物(如狗)中或可用于水產(chǎn)養(yǎng)殖中以加速生長和提高蛋白質(zhì)／脂肪比例。此外，這些化合物可作為診斷工具施用于人體內(nèi)以直接確定垂體能否釋放生長激素。例如，式Ⅰ化合物可施用于幼兒體內(nèi)。在施用之前和之后分析血清樣品中的生長激素。這些樣品中的每一個中的生長激素的量的比較將是直接確定病人垂體釋放生長激素能力的途徑。
因此，本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括藥物組合物，其包含作為活性成分的至少一種式Ⅰ化合物和藥物學(xué)可接受的載體。任選地，藥物組合物除至少一種式Ⅰ化合物外可進一步包含一種合成代謝劑或顯示不同活性的其它化合物，如抗生素生長許可劑(permittant)或治療骨質(zhì)疏松癥的藥物或具有其它藥物學(xué)活性的物質(zhì)，其中該組合增加了效果并減少了副作用。
促進生長和合成代謝的藥劑包括，但不局限于TRH、PTH、二乙基己烯雌酚、雌激素、β-興奮劑、茶堿、促蛋白合成甾類、腦啡肽、E系列前列腺素、其公開內(nèi)容被本文引作參考的US專利號3，239，345公開的化合物，如玉米赤霉醇；其公開內(nèi)容被本文引作參考的US專利號4，036，979公開的化合物，如Sulbenox；和其公開內(nèi)容被本文引作參考的美國專利號4，411，890公開的肽。
本發(fā)明的生長激素促分泌素與其它生長激素促分泌素，如其公開內(nèi)容被本文引作參考的US專利號4，411，890和WO89／07110，WO89／07111所公開的生長激素釋放肽GHRD-6和GHRP-1，和B-HT920以及hexarelin和如WO93／04081所描述的新近發(fā)現(xiàn)的GHRP-2或生長激素釋放激素(GHRH，也稱為GRF)和其類似物或生長激素和其類似物或促生長因子，包括IGF-1和IGF-2或μ-腎上腺素能興奮劑，如氯壓定或5-羥色胺5HTID興奮劑，如Sumitriptan或抑制促生長素抑制素或它的釋放的物質(zhì)，如毒扁豆堿和吡啶斯的明可用于增加哺乳動物中的內(nèi)源GH水平。本發(fā)明GH促分泌素與GRF結(jié)合導(dǎo)致內(nèi)源生長激素的協(xié)同增加。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知生長激素的已知和可能的用途是不同的和多種多樣的[參見“人生長激素”，Strobel和Thomas，藥物學(xué)綜述，46，p．1-34(1994)；T．Rosen等激素研究，1995；43，p．93-99；M．Degerblad等，歐洲內(nèi)分泌學(xué)雜志，1995，133p．180-188；J．O．Jorgensen，歐洲內(nèi)分泌學(xué)雜志，1994，130p．224-228；K．C．Copeland等，臨床內(nèi)分泌學(xué)和代謝雜志，Vol．78 No．5．p．1040-1047；J．A．Aloi等，臨床內(nèi)分泌學(xué)和代謝雜志，Vol．79 No．4，p．943-949；F．Cordido等代謝臨床實驗(1995)，44(6)，p．745-748；K．M．Fairhall等內(nèi)分泌學(xué)雜志(1995)，145(3)，p．417-426；RM．Frieboes等，神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)(1995)，61(5)，p．584-589；和M．Llovera等國際癌癥雜志，(1995)，61(1)，pp．138-141]。因此，為刺激內(nèi)源生長激素釋放的目的而施用本發(fā)明化合物可具有生長激素本身相同的效果和應(yīng)用。生長激素這些不同用途可總結(jié)如下在老年人中刺激生長激素釋放；治療生長激素缺乏的成年人；防止糖皮質(zhì)激素的代謝副作用，治療骨質(zhì)疏松癥，刺激免疫系統(tǒng)，加速損傷愈合，加速骨折修復(fù)，治療生長遲緩，如PCT公開WO95／28173和WO95／28174所公開的治療充血性心力衰竭(一個用于分析生長激素促分泌素在治療充血性心力衰竭中的效力的方法的實例公開在R．Yang等循環(huán)系統(tǒng)Vol．92，No．2，p．262，1995)，治療急性或慢性腎衰或功能不全，治療生理性個子矮小，包括生長激素缺乏少兒，治療與慢性疾病相關(guān)的個子矮小，治療肥胖，治療與Prader-Willi癥和Turmer’s癥相關(guān)的個子矮?。患铀贌齻∪嘶蛑卮笫中g(shù)后，如胃腸手術(shù)后的恢復(fù)和縮短住院期；治療子宮生長遲緩，骨骼發(fā)育不良，腎上腺皮質(zhì)機能亢進和庫欣綜合癥；在抑郁病人中代替生長激素；治療軟骨病，Noonans癥，睡眠紊亂，阿爾茲海默氏癥，延遲的創(chuàng)傷愈合，和生理性缺乏；治療肺機能異常和依賴換氣裝置的疾病；減弱重大手術(shù)后蛋白質(zhì)代謝反應(yīng)；治療吸收障礙綜合癥，降低由于慢性疾病(如癌癥或AIDS)造成的惡病質(zhì)和蛋白質(zhì)喪失；加快病人體重恢復(fù)和TPN(全部胃腸外營養(yǎng))的蛋白質(zhì)增加；治療包括胰島細(xì)胞增殖癥的高胰島素血；對誘導(dǎo)排卵及預(yù)防和治療胃和十二指腸潰瘍的輔助治療；刺激胸腺發(fā)育和預(yù)防與年齡相關(guān)的胸腺機能的退化；對慢性血液透析病人的輔助治劑；治療免疫抑制病人和增加接種后的抗體應(yīng)答；提高肌肉力量，增加肌肉質(zhì)量，靈活性，保持皮膚厚度，代謝體內(nèi)平衡，虛弱老年人中的腎體內(nèi)平衡；刺激成骨細(xì)胞，骨的重建及軟骨生長；治療神經(jīng)性疾病，如外界和藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)病，Guillian-Barre綜合癥，肌萎縮性側(cè)索硬化，多發(fā)性硬化，腦血管病和脫髓鞘疾病；刺激寵物的免疫系統(tǒng)并治療寵物的老年性疾??；促進家禽生長；并刺激羊的羊毛生長。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)理解目前正在使用許多化合物以治療上面所舉的疾病或治療學(xué)上的癥狀。這些治療劑(其中一些也已在上面提到過)與生長促進劑的結(jié)合顯示出各種這些治療劑的在合成方面和所需的特性。在這些結(jié)合中，治療劑和本發(fā)明的生長激素促分泌素可獨立和順序地被施用或共同施用，劑量為當(dāng)這些化合物和促分泌素單獨使用時有效的劑量水平的百分之一至一倍。對抑制骨吸收，預(yù)防骨質(zhì)疏松癥，降低骨折，加快骨折的愈合，刺激骨的形成并增加骨礦物質(zhì)密度的結(jié)合治療可通過將二磷酸酯與本發(fā)明的生長激素促分泌素結(jié)合來實現(xiàn)，參見PCT公開WO95／11029討論使用二磷酸酯和GH促分泌素的結(jié)合治療。已討論了用于這些用途的二磷酸酯的應(yīng)用，例如由Hamdy，N．A．T．的二磷酸酯在代謝性骨疾病中的作用，內(nèi)分泌代謝趨勢，1993，4，p．19-25。具有這些用途的二磷酸酯包括但不局限于alendronate、tiludronate，二甲基-APD，rise-dronate、羥乙二磷酸鹽，YM-175，氯甲雙磷酸鹽，帛米酸鹽和BM-210995 libandronate)。按照它們的效力，將日劑量水平為0．1mg-5g的二磷酸酯，和日劑量水平為0．01mg／kg-20mg／kg體重的本發(fā)明生長激素促分泌素施予病人以獲得對骨質(zhì)疏松癥的有效治療。
本發(fā)明的化合物可與哺乳動物雌激素興奮劑／拮抗劑結(jié)合。任何雌激素興奮劑／拮抗劑可被用作本發(fā)明的第二個化合物。術(shù)語雌激素興奮劑／拮抗劑指與雌激素受體結(jié)合，抑制骨破碎和防止骨喪失的化合物。尤其是，雌激素興奮劑被本文定義為能與哺乳動物組織中的雌激素受體位點結(jié)合，并在一個或多個組織中模擬雌激素作用的化合物。雌激素拮抗劑被本文定義為能與哺乳動物組織中的雌激素受體位點結(jié)合并在一個或多個組織中阻斷雌激素作用的化合物。這些活性可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的分析法很容易地確定，其中分析法包括雌激素受體結(jié)合分析法，標(biāo)準(zhǔn)骨組織形態(tài)和密度計法(參見Eriksen E．F．等，骨組織形態(tài)學(xué)，Raven Press，NewYork，1994，p．1-74；Grier S．J．等，Dual-能量X-射線吸收度法在動物中的應(yīng)用，Inv．Radiol．1996，31(1)50-62；Wahner H．W．和Fogelman I．，骨質(zhì)疏松癥的評價臨床實踐中的雙重能量X-射線吸收度法，Martin Dunitz Ltd．，London 1994，p1-296)。下面描述并引用了各種這樣的化合物，然而，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)知曉其它的雌激素興奮劑／拮抗劑。優(yōu)選的雌激素興奮劑／拮抗劑為屈洛昔芬(苯酚，3-[1-[4[2-(二甲基氨基)乙氧基]-苯基]-2-苯基-丁烯基]-，(E)-)和公開在U．S．專利5，047，431的相關(guān)化合物(其公開內(nèi)容被本文引作參考)。
另一優(yōu)選的雌激素興奮劑／拮抗劑為他莫昔芬(乙胺，2-[4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N，N-二甲基，(Z)-2-，2-羥基-1，2，3-丙烷三羧酸酯(1∶1))和公開在U．S專利4，536，516的相關(guān)化合物(其公開內(nèi)容被本文引作參考)。另一個相關(guān)化合物為公開在U．S．專利4，623，660中的4-羥基他莫昔芬(其公開內(nèi)容被本文引作參考)。
另一個優(yōu)選的雌激素興奮劑／拮抗劑為雷洛昔芬(甲酮，[6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-(2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]鹽酸鹽)及公開在US專利4，418，068的相關(guān)化合物(其公開內(nèi)容被本文引作參考)。
另一個優(yōu)選的雌激素興奮劑／拮抗劑為艾杜昔芬吡咯烷酮，1-[-[4-[[1-4碘苯基)-2-苯基-1-丁烯基]苯氧基]乙基]和公開在U．S．專利4，839，155(其公開內(nèi)容被本文引作參考)的相關(guān)化合物。
其它優(yōu)選的雌激素興奮劑／拮抗劑包括如常常選定的U．S．專利號5，552，412描述的化合物，其公開內(nèi)容被本文引作參考。本文描述的尤其優(yōu)選的化合物為順-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；順-1-[6＇-吡咯烷酮乙氧基-3＇-吡啶基]-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫化萘；1-(4＇-吡咯烷酮乙氧基苯基)-2-(4″-氟苯基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫化異喹啉；順-6-(4-羥基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；和1-(4＇-吡咯烷酮乙氧基苯基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫化異喹啉。
其它雌激素興奮劑／拮抗劑描述在U．S．專利4，133，814(其公開內(nèi)容被本文引作參考)。U．S．專利4，133，814公開了2-苯基-3-芳?；?苯并噻吩和2-苯基-3-芳?；讲⑧绶?1-氧化物的衍生物。
下面段落提供了用于各種抗吸收劑的優(yōu)選劑量范圍。
要使用的抗吸收劑的量通過其作為骨損失抑制劑的活性來確定。這一活性通過各化合物的藥物動力學(xué)和其在使用如上面所述的方法抑制骨損失中的最少的最大有效劑量來確定。
通常，用于本發(fā)明的活性，如治療骨質(zhì)疏松癥的雌激素興奮劑／拮抗劑的有效劑量(當(dāng)與本發(fā)明式Ⅰ化合物結(jié)合使用時)為0．01-200mg／kg／天，優(yōu)選0．5-100mg／kg／天。
尤其是，用于屈洛昔芬的有效劑量為0．1-40mg／kg／天，優(yōu)選0．1-5mg／kg／天。
尤其是，用于雷洛昔芬的有效劑量為0．1-100mg／kg／天，優(yōu)選0．1-100mg／kg／天。
尤其是，用于他莫昔芬的有效劑量為0．1-100mg／kg／天，優(yōu)選0．1-5／mg／kg／天。
尤其是，用順-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；順-1-[6＇-吡咯烷酮乙氧基-3＇-吡啶基]-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫化萘；1-(4＇-吡咯烷酮乙氧基苯基)-2-(4″-氟苯基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫化異喹啉；順-6-(4-羥基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；或1-(4＇-吡咯烷酮乙氧基苯基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫化異喹啉有效劑量為0．0001-100mg／kg／天，優(yōu)選0．001-10mg／kg／天。
尤其是，4-羥基他莫昔芬的有效劑量為0．0001-100mg／kg／天，優(yōu)選0．001-10mg／kg／天。使用下面方法鑒定具有刺激GH從培養(yǎng)的大鼠垂體細(xì)胞分泌的能力化合物。此試驗還用來與標(biāo)準(zhǔn)進行比較來確定劑量水平。從6周齡雄性Wistar大鼠的垂體中分離細(xì)胞。斷頭后，將垂體前葉放入冷的不含鈣或鎂的無菌Hank’s平衡鹽溶液(HBSS)中。將組織很細(xì)地切碎，接著在HBSS中使用10U／ml細(xì)菌蛋白酶(EC3．4．24．4，Sigma P-6141)進行兩次機械輔助的酶促分散過程。在約37℃，5％CO2氣氛中將組織-酶混合物在為30rpm的旋轉(zhuǎn)器中攪拌約30分鐘，在約15分鐘和約30分鐘后，使用10ml移液管進行人工研磨。將該混合物以200×g離心約5分鐘。將馬血清加入上清中以中和過量的蛋白酶。將沉淀重新懸浮于新鮮的蛋白酶中，再在前面的條件下攪拌約30分鐘，并人工研磨，最終至可通過23號針。再次加入馬血清，接著混合來自兩次消化的細(xì)胞，沉淀(200×g，約5分鐘)，洗滌，重新懸浮于培養(yǎng)基中并計數(shù)。將細(xì)胞以6．0-6．5×104細(xì)胞／cm2放置于48孔Costar平皿中，并在分析GH分泌之前，在Dulbecoo改良的Zagle培養(yǎng)基(D-MEM)中培養(yǎng)3-4天，其中該D-MEM補充有4．5g／l葡萄糖，10％馬血清，2．5％胎牛血清，1％非必需氨基酸，100U／ml制霉菌素和50mg／ml硫酸慶大霉素。
在分析之前，將培養(yǎng)孔漂洗兩遍，接著在釋放培養(yǎng)基(用25mMHepes緩中的D-MEM，pH7．4，并包含0．5％牛血清白蛋白，37℃)中平衡約30分鐘，將試驗化合物溶解于DMSO中，接著稀釋至預(yù)加熱的釋放培養(yǎng)基中。將分析進行四份。通過向各培養(yǎng)孔中加入0．5ml釋放培養(yǎng)基(具賦形劑或試驗化合物)來開始試驗。在約37℃下，保溫約15分鐘，接著通過除去培養(yǎng)基將其中止，該培養(yǎng)基以2000×g離心約15分鐘以除去細(xì)胞物質(zhì)。通過標(biāo)準(zhǔn)放射免疫方法，使用大鼠生長激素對照制備物(NIDDK-rGH-RP-2)和從Dr．A．Parlow(Habor-UCLA醫(yī)學(xué)中心，Torrence，CA)獲得的猴子中提取的大鼠生長激素抗血清(NIDDK-抗-rGH-S-5)來確定上清中的大鼠生長激素的濃度。通過氯胺T法將另外的大鼠生長激素(1．5U／mg，#G2414，Scripps Labs，San Diego，CA)碘化至約30μCi／μg的比活以用作示蹤物。通過將羊抗血清加入至猴IgG(Organon Teknika，Durham，NC)和聚乙二醇MW10，000-20，000至4．3％的最終濃度來獲得免疫復(fù)合物；通過離心完成回收。此分析具有基礎(chǔ)水平上的O．08-2．5μg大鼠生長激素／管的操作范圍?；钚曰衔锿ǔＲ源笥?．4倍的量刺激生長激素的釋放。參考文獻Cheng，K．，Chan，W．-S．，Barreto，Jr．，A．，Convey，E．M．，Smith，R．G．1989。在靜脈給藥試驗化合物后，大鼠中外源刺激的生長激素釋放的分析在化合物試驗之前，讓二十一天齡的雌性Sprague-Dawley大鼠(Charles River Laboratory，Wilmington，MA)在局部動物園環(huán)境中(24℃，12小時光照，12小時黑暗周期)適應(yīng)約1周。使所有大鼠能隨意獲得水及丸狀市售飼料(Agway Country Food，SyracuseNY)。該實驗按照實驗動物的飼養(yǎng)和應(yīng)用NIH指南來進行。
在實驗?zāi)翘鞎r，將試驗化合物溶解在含1％乙醇，1mM乙酸和0．1％牛血清白蛋白的賦形劑鹽溶液中。每個化合物被測試n=3次。稱重大鼠并通過腹膜內(nèi)注射戊巴比妥鈉(Nembutol，50mg／kg體重)進行麻醉。在進行麻醉14分鐘后，通過插入尾尖取得血樣，并將血收集至微離心管中(基線血樣，約100μl)。在進行麻醉15分鐘后，將試驗化合物通過靜脈注射至尾靜脈中，總注射體積為1ml／kg體重。在給予化合物5，10和15分鐘后從尾部取出另一血樣。將血樣保存于冰中直至離心分離血清(10℃下，1430×g離心10分鐘)。將血清貯存于-80℃，直至通過如上面和下面描述的放射免疫分析法來確定血清生長激素。在口服給藥后狗中外源刺激的生長激素釋放的分析在實驗?zāi)翘鞎r，稱取適宜劑量的試驗化合物并溶解在水中。對于每個劑量方案，以0．5ml／kg的體積通過注射器將劑量施用于4只狗中。通過直接靜脈穿刺在注射前及注射后0．08，0．17，0．25，O．5，0．75，1，2，4，6和8小時后，使用2ml含肝素鋰的Vacutainers從頸靜脈收集血樣(2ml)。將制備的血漿貯存于-20℃下直至分析時。狗生長激素的測定通過標(biāo)準(zhǔn)的放射免疫方法，使用狗生長激素(用于碘化的抗原和參考制備物AFP-1983B)和從Dr．A．Parlow(Harbor-UCLAMedical Center，Torrence，CA)獲得的從猴(AFP-21452578)提取的狗生長激素抗血清確定狗生長激素的濃度。通過將狗生長激素氯胺T碘化至20-40μCi／μg比活來制備示蹤物。通過將羊抗血清加入猴IgG(Organon Teknika，Durham，NC)和聚乙二醇(MW為10，000-20，000)中至最終濃度為4．3％來獲得免疫復(fù)合物；通過離心完成回收。此分析的操作范圍為0．08-2．5μg狗GH／管。
本發(fā)明化合物可通過口服，胃腸外(如肌肉內(nèi)，腹膜內(nèi)，靜脈內(nèi)或皮下注射，或植入)，鼻內(nèi)，陰道內(nèi)，直腸，舌下或皮膚給藥途徑給藥，并可與藥物學(xué)可接受載體一起制成藥劑以提供適宜于各給途徑的制劑形式。
用于口服給藥的固體制劑形式包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這些固體制劑形式中，活性化合物與至少一種惰性藥物學(xué)可接受載體混合，如蔗糖，乳糖或淀粉。通常，這些劑型還可包括除這些惰性稀釋劑外的另外的物質(zhì)，例如潤滑劑，如硬脂酸鎂。在為膠囊劑，片劑和丸劑時，劑型還可包含緩沖劑。片劑和丸劑還可另外制備成具有腸溶衣的。
用于口服給藥的液體劑型包括藥物學(xué)可接受的乳液，溶液，懸浮液，糖漿，包含本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑例如水的酏劑。除這些惰性稀釋劑外，組合物還可包括佐劑，如濕潤劑，乳化劑和懸浮劑，和甜化劑，調(diào)味劑和香味劑。
根據(jù)本發(fā)明的用于胃腸外給藥的制劑包括無菌含水或不含水的溶液劑，懸浮劑或乳劑。不含水的溶劑或賦形劑的實例為丙二醇，聚乙二醇，植物油，如橄欖油和玉米油，明膠和可注射的有機酯，如油酸乙酯。這些劑型還可包含助劑，如保存劑，濕潤劑，乳化劑和分散劑?？赏ㄟ^例如通過細(xì)菌滯留濾器過濾，通過加入殺菌劑至組合物中，通過紫外照射組合物，或通過加熱組合物將它們進行滅菌。它們還可被生產(chǎn)成在使用前立即可溶于無菌水或其它一些無菌可注射介質(zhì)中的無菌固體組合物的形式。
用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選為除活性物質(zhì)外可包含賦形劑如柯卡脂或栓劑蠟的栓劑。
用于鼻內(nèi)或舌下給藥的組合物也可用本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)賦形劑制備本發(fā)明組合物中的活性成分的劑量可以變化；然而，活性成分的量必須為獲得適宜劑量的量。選擇的劑量取決于所需的治療效果，給藥途徑和治療的期限。通常，對人和其它動物，如哺乳動物施用0．0001-100mg／kg體重／日的劑量水平以獲得有效的生長激素的釋放。
優(yōu)選劑量范圍為0．01-5．0mg／kg體重／日，它可以單劑或分成多劑的方式施用。
本發(fā)明式Ⅰ化合物的制備可用依次或會聚合成方法來進行。以依次方式制備式Ⅰ化合物的詳細(xì)的合成途徑用下面所示的反應(yīng)路線來表示。
許多被保護的氨基酸衍生物是可商業(yè)購得的，其中保護基團Prt，Z100和Z200為例如BOC、CBZ、芐基、乙氧羰基、CF3C(O)-、FMOC、TROC、三苯甲游基或甲苯磺?；?。其它被保護的氨基酸衍生物可通過文獻方法來制備。一些3-氧代-2-羧基吡咯烷和4-氧代-3-羧基哌啶可商業(yè)購得，許多其它相關(guān)的吡咯烷和4-取代的哌啶在文獻中為已知。
下面說明的許多路線描述了包含保護基Prt、Z100或Z200的化合物。芐氧羰基可通過許多方法除去，包括在質(zhì)子溶劑如甲醇中，在存在鈀或鉑催化劑時用氫催化氫化。優(yōu)選的催化劑為位于碳上的氫氧化鈀或位于碳上的鈀?？刹捎?-1000psi的氫壓力；優(yōu)選壓力為10-70psi。另外，可通過轉(zhuǎn)移氫化除去芐氧羰基。
使用強酸，如三氟乙酸或鹽酸，在存在或不存在共溶劑，如二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚或甲醇時，在約-30至70℃的溫度下完成BOC保護基團的除去，優(yōu)選在約-5至約35℃下進行。
可通過許多方法除去胺的芐基酯，包括在質(zhì)子溶劑如甲醇中，在存在鈀催化劑時用氫催化氫化?？刹捎?-1000psi的氫壓力，優(yōu)選氫壓力為10-70psi。T．Greene在有機合成的保護基團，John Wiley和Sons．New York，1981中討論了加上和除去這些和其它保護基團。
路線1在許多情況下，被保護的氨基酸衍生物可商業(yè)購得，其中保護基團Prt為例如BOC、FMOC或CBZ基團。其它氨基酸可通過文獻方法制備。
如路線1所示，式2的胺與式Ⅰ被保護的氨基酸(其中Prt為適宜的保護基團)的偶聯(lián)在惰性溶劑，如三氯甲烷或DMF中，在存在HOBT或HOAT時，通過偶聯(lián)劑如EDC或DCC很方便地進行。在其中胺以鹽酸鹽的形式存在的情況下，優(yōu)選向反應(yīng)混合物中加入-或二當(dāng)量的適宜的堿，如三乙胺。另外，可在惰性溶劑如甲醇中，使用偶聯(lián)劑，如BOP來進行偶聯(lián)。該偶聯(lián)反應(yīng)通常在約-30°至約80℃的溫度下進行，優(yōu)選-10°至約25℃。對于用于偶聯(lián)肽的其它條件的討論，參見Houben-Weyl，Vol．XV，第Ⅱ部分，E．Wunsch編，George Theime Verlag，1974，Stuttgart。通過硅膠色譜，采用閃蒸色譜(W．C．Still，M．Kahn和A．Mitra，有機化學(xué)雜志4329231978)，通過結(jié)晶或研制完成不需要的副產(chǎn)物的分離和中間體的純化。
如上所述，可通過除去保護基團Prt將式3化合物轉(zhuǎn)化為式4的中間體。如上所述可將式4中間體與式5氨基酸偶聯(lián)，產(chǎn)生式6中間體。對胺6去保護產(chǎn)生式7化合物路線2
路線2另外，如路線2所示，可通過會聚途徑制備式7化合物?？赏ㄟ^在適宜溶劑，如DMF中，用堿，如碳酸鉀，接著用烷基鹵，如碘甲烷處理氨基酸1，其中Prt為適宜保護基團，而制得式8的中間體的酯。胺去保護，將8轉(zhuǎn)化為9。另外，式9的許多氨基酸可商業(yè)購得。通過將9與氨基酸5偶聯(lián)產(chǎn)生中間體10。通過本領(lǐng)域已知的許多方法可將中間體10的酯轉(zhuǎn)化為中間體的酸11；例如在約-20°至120℃的溫度下，在質(zhì)子溶劑，如甲醇水溶液或THF水溶液中，用氫氧化鋰可將其甲酯和乙酯水解，優(yōu)選約0°-50℃。此外，可通過許多還原方法完成芐基的除去，包括在質(zhì)子溶劑如甲醇中，在存在鉑或鈀催化劑時進行氫化作用。接著可將酸11偶聯(lián)至胺2上以產(chǎn)生式6中間體，通過除去保護基團Z200可實現(xiàn)6轉(zhuǎn)化為7。
路線3通過許多本領(lǐng)域已知的方法可將式6的酯轉(zhuǎn)化為式13的中間體酸；例如在約-20°至120℃，優(yōu)選約0-50℃下，在質(zhì)子溶劑，如甲醇水溶液或THF水溶液中，用氫氧化鋰可將其甲酯和乙酯水解。此外，可通過許多還原方法完成芐基的除去，包括在質(zhì)子溶劑，如甲醇中，在存在鉑或鈀催化劑時進行氫化作用。將酸13偶聯(lián)至胺16產(chǎn)生式14中間體。通過除去保護基團Z200可實現(xiàn)14轉(zhuǎn)化為15。
路線4如路線4所示，在惰性溶劑如二氯甲烷中，在存在偶聯(lián)劑如EDC時，可通過用羥基琥珀酰亞胺處理式5的酸來制備式17的酯。在存在堿，如二異丙基乙胺時，在溶劑如二噁烷，THF或DMF中，用式1的氨基酸處酯17產(chǎn)生11。
路線5如路線5所示，在存在二(三甲基甲硅烷基)酰胺時，用肉桂酰溴將式18的二苯基噁嗪酮烷基化產(chǎn)生19，接著通過除去保護基團(Prt)和用PdCl2催化劑氫化將19轉(zhuǎn)化為所需的(D)-2-氨基-5-苯基戊酸。
路線6如路線6所示，在溶劑，如DMF中，將式21的酯用堿，如氫化鈉處理，接著用烷基鹵22處理產(chǎn)生式23化合物。在溶劑，如回流乙醇中，將式23化合物用式24的肼，如肼或甲基肼處理，接著濃縮并在回流溫度或接近回流溫度下，加熱甲苯中的殘余物產(chǎn)生式25的化合物。另外，在存在乙酸鈉時，在回流乙醇中，可將23用肼鹽處理產(chǎn)生25。將胺去保護產(chǎn)生式28化合物?？赏ㄟ^在回流甲苯或苯中將25用Lawesson’s試劑處理形成式26的硫代酰胺。除去保護基團，將26轉(zhuǎn)化為27。
路線7
路線7在溶劑如回流乙醇中，將式21化合物用式24肼處理，接著濃縮并在回流溫度或接近回流溫度下加熱甲苯中的殘余物產(chǎn)生式29化合物。另外，在存在乙酸鈉時，在回流乙醇中可將21用肼鹽處理產(chǎn)生29。在溶劑如DMF中，可將式29的酰胺用堿，如氫代鈉處理，接著用烷基鹵處理產(chǎn)生25。將胺去保護產(chǎn)生式28的化合物。
路線8
路線8將具有手性胺如α-甲基芐基胺的式30的酮酯與適宜的醛如甲醛反應(yīng)，或?qū)⒕哂惺中园啡绂?甲基芐基胺的式31的乙烯基酮酯與適宜的醛如甲醛反應(yīng)，借助于雙Mannich反應(yīng)得到式32化合物。將式32與肼反應(yīng)產(chǎn)生式33的手性化合物。用氫和適宜催化劑如鈀將氮去保護產(chǎn)生式34化合物。路線9
路線9將式81化合物用還原劑，如硼氫化鈉處理并將氮保護起來產(chǎn)生式82化合物。將醇保護起來產(chǎn)生83。將酯皂化產(chǎn)生式84化合物。將84與亞硫酰氯反應(yīng)，接著用重氮甲烷處理產(chǎn)生式85的所需的酸。酯化85產(chǎn)生式86化合物，將其O-去保護產(chǎn)生87。氧化87產(chǎn)生式88的酮。將88與肼反應(yīng)，接著氮去保護產(chǎn)生式44化合物。路線10
路線10在溶劑，如DMF中，將式35化合物用堿，如氫化鈉處理，接著用二乙基碳酸鹽處理產(chǎn)生式36的乙酯。胺去保護，將36轉(zhuǎn)化為37。
路線11
路線11在溶劑，如DMF中，將式38的丙二酸酯用堿，如氫化鈉處理，并隨后在適宜溶劑，如甲醇中用氫和催化劑，如鈀將芐基氫解產(chǎn)生式39的酯。胺去保護產(chǎn)生式40化合物。
路線12
路線12在適宜溶劑，如苯中將式41的酮用仲胺，如哌啶處理，并除去水產(chǎn)生式42的烯胺。在適宜溶劑，如苯或THF中，使用適宜堿，如LDA或NaN(SiMe3)2，用α-鹵代酯，如溴乙酸乙酯將烯胺烷基化產(chǎn)生式43的酮酯。與式24的肼反應(yīng)產(chǎn)生式44化合物。將氮去保護產(chǎn)生式45化合物。
路線13
路線13在適宜溶劑，如叔丁醇中，將式37的酮酯用碘鎓鹽，如三氟乙酸二苯基碘鎓處理產(chǎn)生式46的酮酯。將46與肼反應(yīng)產(chǎn)生式47化合物。氮去保護產(chǎn)生式48化合物，參見合成，(9)，1984 p．709的詳細(xì)描述。
路線14
路線14將式37的酮酯用鏈烯，如丙烯腈處理產(chǎn)生式49的酮酯。將49與肼反應(yīng)產(chǎn)生式50化合物。氮去保護產(chǎn)生式51化合物。
路線15
路線15在適宜溶劑，如DMF中，將式37的酮酯用烯丙基溴和適宜堿，如氫化鈉處理，產(chǎn)生式52的酮酯。將52與肼反應(yīng)產(chǎn)生式53化合物。在適宜溶劑，如二氯甲烷中將53臭氧分解，接著用還原劑，如二甲亞砜處理，產(chǎn)生式54的醛。將54氧化，產(chǎn)生式55的羧酸。將55進行庫爾提斯重排，接著將中間體異氰酸酯水解，產(chǎn)生式56的伯胺，將式56的化合物用異氰酸酯或氨基甲酸酯處理，產(chǎn)生式57的脲。將氮去保護，產(chǎn)生式58化合物。
路線16
路線16將式54的化合物用伯胺處理，產(chǎn)生式59的亞胺。將式59的化合物還原，產(chǎn)生式60化合物。將式60的化合物用?；瘎┨幚?，產(chǎn)生式61化合物。將氮去保護，產(chǎn)生式62的化合物。
路線17
路線17將式54的化合物用還原劑，如氫硼化鈉處理，產(chǎn)生式63的化合物。將63與?；瘎绠惽杷狨セ虬被姿狨シ磻?yīng)，產(chǎn)生式64的化合物。將氮去保護，產(chǎn)生式65的化合物。
路線18
路線18將式63的化合物用膦，如三苯基膦和偶氮二化合物，如二乙基偶氮羧酸酯及羥吲哚處理，產(chǎn)生式66的化合物。將氮去保護，產(chǎn)生式67的化合物。
路線19
路線19在適宜溶劑，如苯中，將式37的酮酯用手性二醇和酸催化劑處理，除去水，產(chǎn)生式68的手性縮酮。在存在堿，如IDA時，將68用烷基鹵烷基化，接著將縮酮進行酸催化水解，產(chǎn)生式69的手性酮酯。將69與肼反應(yīng)，產(chǎn)生式70的手性化合物。將氮去保護，產(chǎn)生式71的化合物。
路線20
路線20將式37的酮酯用手性氨基酸酯，如纈氨酸叔丁酯處理，產(chǎn)生式72的手性烯胺。在存在堿，如LDA時，將72用烷基鹵進行烷基化，接著將烯胺進行酸催化水解，產(chǎn)生式69的手性酮酯。將69與肼反應(yīng)，產(chǎn)生式70的手性化合物。將氮去保護，產(chǎn)生式71的化合物。
路線21
路線21將25的氮去保護，產(chǎn)生式28的化合物。用手性酸形成28的鹽，產(chǎn)生式73的非對映體鹽的混合物。將非對映體鹽結(jié)晶，產(chǎn)生式70的手性化合物的酸加成鹽。用堿將鹽70分解，釋放式71的手性化合物。
路線22
路線22在存在適宜催化劑，如四(三苯基膦)化鈀時將式25的化合物用乙酸烯丙酯進行烷基化，產(chǎn)生式74的化合物。將氮去保護，產(chǎn)生式75的化合物，參見Tetrahedron(50)p．515，1994的詳細(xì)討論。
路線23在存在堿，如氫化鈉時，將式76的酮二酯用烷基鹵處理，接著進行酸催化水解和脫羧，隨后用甲基碘和適宜的堿酯化，產(chǎn)生式77的化合物。將式77的化合物與適宜的醛，如甲醛和芐基胺反應(yīng)，產(chǎn)生式78的化合物。將式78的化合物與肼反應(yīng)，產(chǎn)生式79的手性化合物。將氮去保護，產(chǎn)生式80的化合物。
路線24
路線24在惰性溶劑，如二氯甲烷或DMF中，通過偶聯(lián)劑，如EDC或DCC，在存在HOBT時，將式23的胺用式11的酸處理，產(chǎn)生式89的化合物。將式89的化合物與肼反應(yīng)，產(chǎn)生式6的化合物。將氮去保護，產(chǎn)生式7的化合物。
路線25
路線25在存在適宜堿，如氫化鈉時，將式90的羥基乙酰乙酸酯用烷基鹵處理，產(chǎn)生式91的化合物。將91與肼反應(yīng)，產(chǎn)生式92的化合物。將92的羰基氧進行O烷基化，產(chǎn)生93，將93轉(zhuǎn)化為鹵代94。用氰離子替代鹵素X，產(chǎn)生腈95。將95還原產(chǎn)生伯胺96，在存在甲醛時將96去保護并環(huán)化，產(chǎn)生28。
路線26
路線26在存在適宜堿，如氫化鈉時，將β-酮被保護的氨基戊酸酯，如97用烷基鹵處理，產(chǎn)生式98的化合物。將式98的化合物與肼反應(yīng)，產(chǎn)生式99的化合物。將式99的化合物去保護，產(chǎn)生式100的伯胺。在存在甲醛時，將式100的化合物環(huán)化，產(chǎn)生式28的化合物。
路線27
路線27在存在EDC和HOAT時，在適宜的溶劑中將式23a的胺用酸，如1，處理，產(chǎn)生式23b的酮酯。在存在乙酸鈉時，在回流乙醇中，可將酮酯23b用肼鹽處理，產(chǎn)生式23c的肼，在適宜條件下去保護，產(chǎn)生式4的胺。如上所述，可將式4的中間體偶聯(lián)至式5的氨基酸上，產(chǎn)生式6的中間體。將胺6去保護，產(chǎn)生式7化合物。
提供下面的實施例目的僅在進一步說明，而不是限制所公開的發(fā)明。一般實驗方法在柱層析甲采用Amico硅膠30μM，孔大小為60。在Buchi510儀器上測定熔點并且未進行校正。25℃下，在Varian XL-300，Bruker AC-300，Varian Unity 400或Bruker AC-250上記錄質(zhì)子和碳NMR譜。化學(xué)位移表示為以三甲基硅烷為標(biāo)準(zhǔn)的磁場下移每百萬中的份數(shù)來表示。在Hewlett-Packard 5989A分光計上，使用銨作為化學(xué)電離作用的來源來獲得粒子束質(zhì)譜。為了最初的樣品溶解，采用氯仿或甲醇。在Kratos Concept-1S高分辨分光計上，使用銫離子轟擊溶解在二硫代赤蘚糖醇與二硫代蘇糖醇之比為1∶5的混合物中或在硫代甘油中的樣品來獲得液體第二離子質(zhì)譜(LSIMS)。為了最初的樣品溶解，采用氯仿或甲醇，報道的數(shù)據(jù)為針對碘化銫校準(zhǔn)的3-20次掃描的和。使用E．Merck Kisselgel 60 F 254硅膠平板，通過用15％乙醇磷鉬酸染色并在熱平板上加熱使之肉眼可見(在用所述溶劑洗脫后)。一般方法A(使用EDC的肽偶聯(lián))將0．2-0．5M的伯胺(1．0當(dāng)量)二氯甲烷溶液(或伯胺鹽酸鹽及1．0-1．3當(dāng)量三乙胺)順序地用1．0-1．2當(dāng)量羧酸偶聯(lián)配偶體，1．5-1．8當(dāng)量羥基苯并三唑水合物(HOBT)或HOAT及1．0-1．2當(dāng)量(化學(xué)計量等于羧酸的量)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)處理，并將混合物在冰浴上攪拌過夜(讓冰浴升溫，這樣反應(yīng)混合物通常在約0-20℃下放置約4-6小時，剩下的時間放置在約20-25℃下。如所述的，將混合物用乙酸乙酯或其它溶劑稀釋，所得混合物用1NNaOH洗滌兩次，用1N HCl洗滌兩次(如果產(chǎn)物不是堿性)，鹽水洗滌1次，用Na2SO4干燥，并濃縮產(chǎn)生如所述被純化的粗產(chǎn)物。在偶聯(lián)至伯胺或后面的鹽酸鹽中，羧酸組分被用作二環(huán)己基胺鹽，在這種情況下不采用三乙胺。實施例12-氨基-N-{1(R)-芐氧甲基-2-[3a-(R)-(4-氟芐基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽和
2-氨基-N-{1(R)-芐氧甲基-2-[3a-(S)-(4-氟芐基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽A．4-氧代-哌啶-1，3-二羧酸1叔丁基酯3-乙基酯室溫下，將8．00g(38．5mmol)4-氧代-哌啶-3-羧酸乙酯鹽酸鹽，9．23g(42．4mmol)碳酸氫二叔丁酯和3．89g(38．5mmol)三乙胺的150ml THF溶液的混合物攪拌約72小時。將混合物濃縮，并將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用10％HCl水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水各洗滌3次，MgSO4干燥，并濃縮產(chǎn)生10．0g 1A的白色固體。MS(Cl，NH3)272(MH+)B．3-(R，S)-(4-氟芐基)-4-氧代-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯向2．00g(7．4mmol)1A的10ml DMF溶液中加入282mg(7．4mmol)氫化鈉(60％油分散體)，在室溫下，將混合物攪拌約15分鐘，將1．39g(7．4mmol)4-氟芐基溴的7ml DMF溶液加入到攪拌著的溶液中，室溫下將混合物攪拌約72小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌1次，用鹽水洗滌4次，MgSO4干燥，并濃縮產(chǎn)生2．8g 1B。MS(Cl，NH3)380(MH+)。C．3a-(R，S)-(4-氟芐基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯。
將2．54g(6．7mmol)1B和309mg(6．7mmol)甲基肼混合物的100ml乙醇溶液回流加熱約8小時。將混合物濃縮，殘余物溶解在100ml甲苯中，回流加熱約17小時。將混合物濃縮，通過硅膠色譜，使用(18∶82體積／體積乙酸乙酯∶己烷)-(75∶25體積／體積乙酸乙酯∶己烷)的洗脫梯度純化殘余物，產(chǎn)生1．0g 1C的清亮無色油狀物。MS(Cl，NH3)362(NH+)。D．3a-(R，S)-(4-氟芐基)-2-甲基-2，3a，4，5，6，7-六氫-吡唑[4，3-c]吡啶-3-酮三氟乙酸酯在約0℃下，向1．00g(2．8mmol)1C中加入10ml三氟乙酸，將混合物攪拌約1小時。加入乙酸乙酯，濃縮混合物，產(chǎn)生1．0g 1D。MS(Cl，NH3)263(MH+)。E．(R)-3-芐氧基-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-丙酸向1．83g(6．2mmol)N-t-BOC-O-芐基-D-絲氨酸的35ml DMF溶液中加入1．02g(7．4mmol)碳酸鉀，接著加入0．92g(6．5mmol)碘甲烷。氮氣氛，在約24℃下，將混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用200ml水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機相用水洗滌五次，用鹽水洗滌一次，MgSO4干燥并濃縮。在約0℃下，將粗的(R)-3-芐氧基-2-叔丁氧羰基-氨基-丙酸甲酯溶解在15ml冷的三氟乙酸中，將混合物攪拌約2小時。濃縮混合物，殘余物用1N NaOH稀釋，用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機相萃取物用鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥，產(chǎn)生0．84g(4．02mmol)的得到的(R)-2-氨基-3-芐氧基丙酸甲酯，它被偶聯(lián)至0．81g(4．02mmol)N-t-BOC-α-甲基丙氨酸上，產(chǎn)生1．80g(R)-3-芐氧基-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-丙酸甲酯，將粗產(chǎn)物溶解在20ml 4∶1的THF水中，并將335mg(7．98mmol)氫氧化鋰水合物的1ml水溶液加入到該溶液中，室溫下將混合物攪拌過夜。濃縮混合物，殘余物用乙酸乙酯稀釋，用HCl水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取三次。合并有機相萃取物，用鹽水洗滌一次，Mg-SO4干燥并濃縮，產(chǎn)生1．60g 1E的在靜置時固化的油狀物。1H NMR(CDCl3300 MHz)δ7．30(m，5H)，7．10(d，1H)，5．07(bs，1H)，4．68(m，1H)，4．53(q，2H)4．09(m，1H)，3．68(m，1H)，1．3-1．5(m，15H)．F．(1-{1(R)-芐氧甲基-2-[3a-(R，S)-(4-氟-芐基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基氨基甲?；鶀-1-甲基乙基)-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)一般方法A中所示方法，將193mg(0．51mmol)1D與196mg(0．51mmol)1E偶聯(lián)，產(chǎn)生非對映體混合物。通過硅膠色譜，使用1∶1V／V乙酸乙酯∶己烷)-100％乙酸乙酯的洗脫梯度純化殘余物，產(chǎn)生60mg非極性1F異構(gòu)體1和100mg強極性1F異構(gòu)體2。兩個異構(gòu)體為MS(Cl，NH3)624(NH+)。G．2-氨基-N-{1(R)-芐氧甲基-2-[3a-(R)-4-氟-芐基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽。
向60mg(0．1mmol)1F異構(gòu)體1的10ml乙醇溶液中加入4ml濃HCl，室溫下，將混合物攪拌約2小時。將混合物濃縮，殘余物從乙醇／己烷中沉淀下來，產(chǎn)生50mg 1G異構(gòu)體1，為白色粉末。MS(Cl，NH3)524(MH+)．1HNMR(CD3OD): (部分) δ7．32(m，5H)，7．12(m，2H)，6．91(m，2H)，5．15(m，1H)，4．54，(s，2H)，3．78(m，2H)3．02(m，7H)，2．66(m，2H)，1．57(s，6H)，H．2-氨基-N-{1(R)-芐氧甲基-2-[3a-(S)-(4-氟-芐基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基-2-氧代-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽向100mg(0．16mmol)1F異構(gòu)體2的10ml乙醇溶液中加入4ml濃HCl，室溫下，將混合物攪拌約2小時。將混合物濃縮，從乙醇／己烷中沉淀殘余物，產(chǎn)生60mg 1H異構(gòu)體2的白色粉末。MS(Cl，NH3)524(MH+)．1HNMR(CD3OD): (部分) δ7．32(m，5H)，7．08(m，2H)，6．95(m，2H)，6．80(m，2H)，5．30(m，1H)，4．61(m，3H)，3．80(m，2H)，2．58(m，3H)，1．58(s，6H)實施例22-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-(4-氟-芐基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-1(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽A．(R)-2-氨基-3-[(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯向4．92g(16．2mmol)N-α-t-BOC-D-色氨酸的100mlDMF溶液中加入2．46g(17．8mmol)碳酸鉀，接著加入2．41g(17．0mmol)碘甲烷，氮氣氛中，24℃下將混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機相用500ml水洗滌五次，鹽水洗滌一次，MgSO4干燥并濃縮，產(chǎn)生4．67g白色固體。在約0℃下，向粗的(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯中加入15ml冷三氟乙酸，將混合物攪拌約2小時。將混合物濃縮，殘余物用1N NaOH稀釋，用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機相萃取物用鹽水洗滌，MgSO4干燥，產(chǎn)生定量產(chǎn)率的(R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯的橙色油狀物。B．(R)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯根據(jù)方法A，將來自2A的1．55g(7．1mmol)粗產(chǎn)物偶聯(lián)至1．44g(7．1mmol)N-t-BOC-α-甲基丙氨酸上，產(chǎn)生一油狀物，該油狀物通過硅膠色譜，使用梯度為10％，20％，30％，40％和50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫?；厥樟?．32g(R)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯。C．(R)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸向1．03g(2．64mmol)2B的10ml THF溶液中加入381mg(9．1mmol)的氫氧化鋰水合物的2ml水溶液，室溫下，將混合物攪拌過夜。蒸發(fā)除去過量的THF，將堿性混合物水溶液用乙酸乙酯萃取三次，并接著用稀釋的乙酸或鹽酸酸化至pH4。將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，將合并的有機相萃取物用鹽水洗滌，MgSO4干燥，蒸發(fā)產(chǎn)生1．03g 2C的橙色泡沫體。
MS(Cl，NH3)390(MH+)．1HNMR(CDCl3300MHz)δ7．61(d，1H)，7．48(d，1H)，7．27(t，1H)，7．10(t，1H)，4．81(bs，1H)，3．35(m，1H)，1．49(s，6H)，1．32(s，9H)．D．{1-[2-[3a-(R，S)-(4-氟-芐基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶5-基]-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)一般方法A所示方法，將193mg(0．51mmol)1D與200mg(0．51mmol)2C偶聯(lián)，通過硅膠色譜，使用(1∶1V／V乙酸乙酯己烷)-100％乙酸乙酯的洗脫梯度純化殘余物，產(chǎn)生230mg 2D。MS(Cl，NH3)633(MH+)。E．2-氨基-N-[2-[3a-(R，S)-(4-氟-芐基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-1(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽向230mg(0．36mmol)2D的10ml乙醇溶液中加入4ml濃HCl，室溫下，將混合物攪拌約2小時。將混合物濃縮，從乙醇／己烷中沉淀殘余物，產(chǎn)生130mg 2E的白色粉末。MS(Cl，NH3)533(MH+)．1HNMR(CD3OD)(部分)δ7．79(d，1H)，7．48(m，1H)，7．33(m，2H)，7．19-6．77(m，7H)，6．54(m，1H)，5．17(m，1H)，4．02(m，1H)，3．11-2．68(m，6H)，2．47(m，2H)，2．03(m，2H)，1．59(m，6H)．實施例32-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-1R-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺A．4-氧代-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯約0℃下，在約30分鐘內(nèi)，向7．00g(36．2mmol)4-氧代-哌啶-3-羧酸甲酯和8．82g(72．3mmol)的4．4-二甲基氨基呲啶混合物的200ml二氯甲烷溶液中加入7．88g(36．2mmol)碳酸氫二叔丁酯的150ml二氯甲烷溶液。將混合物加熱至室溫，并接著攪拌約17小時。將混合物濃縮，殘余物用氯仿稀釋，用10％HCl水溶液，飽和硫酸氫鈉水溶液和鹽水各洗滌三次，MgSO4干燥并濃縮，產(chǎn)生9．18g清亮黃色油狀物。B．3-(R，S)-芐基-4-氧代-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯3-甲酯向5．00g(19．4mmol)3A的10ml DMF溶液中加入745mg(7．4mmol)氫化鈉(60％油狀分散體)，室溫下，將混合物在室溫下攪拌約15分鐘。用套管將3．32g(19．4mmol)芐基溴的15ml DMF溶液加入到攪拌溶液中，并在室溫下，將混合物攪拌約42小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌1次，用鹽水洗滌四次，MgSO4干燥并濃縮，產(chǎn)生6．0g 3B的黃色油狀物。MS(Cl，NH3)348(MH+)。C．3a-(R，S)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-羧酸叔丁酯將4．00g(11．5mmol)3B和530mg(11．5mmol)甲基肼混合物的100ml乙醇溶液回流加熱約8小時。將混合物濃縮，殘余物溶解在100ml甲苯中，回流加熱約17小時。將混合物溶液濃縮，通過硅膠色譜，使用(15∶85V／V乙酸乙酯∶己烷)-(75∶25V／V乙酸乙酯∶己烷)的洗脫梯度純化殘余物，產(chǎn)生2．6g清亮無色油狀物。MS(Cl，NH3)344(MH+)。D．3a-(R，S)-芐基-2-甲基-2，3a，4，5，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡唑-3-酮在約0℃下，向2．60g(7．6mmol)3C中加入20ml三氟乙酸，并將混合物攪拌約2．5小時。加入乙酸乙酯，將溶液用6N NaOH洗滌，MgSO4干燥并濃縮，產(chǎn)生1．8g 3D。MS(Cl，NH3)244(MH+)。E．{1-[2-(3a-(R，S)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1R-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)一般方法A所述方法，將125mg(4．6mmol)3C與1．75g(0．51mmol)2C偶聯(lián)，通過硅膠色譜，使用(6∶4V／V乙酸乙酯∶己烷)-7％甲醇的乙酸乙酯溶液的洗脫梯度純化殘余物，產(chǎn)生150mg3E。F．2-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1R-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽向150mg(0．24mmol)3E的15ml乙醇溶液中加入5ml濃HCl，并在室溫下將混合物攪拌約3小時。將混合物濃縮，從乙醇／己烷中結(jié)晶殘余物，產(chǎn)生100mg 3F。MS(Cl，NH3)515(MH+)．1HNMR(CD3OD)δ7.20-6.91(m，9H)，6.56(m，1)，5．17(m，1H)，4．05(m，1H)，2．96(s，3H)，2．62(m，1H)，2．38(m，1H)，2．06(m，2H)，1．61(m，8H)．實施例42-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-芐基氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽及2-氨基-N-[2-(3a-(S)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽A．{1-(2-(3a-(R，S)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)一般方法A所述方法，將1．12g(4．6mmol)3C與1．75g(0．51mmol)1E偶聯(lián)，產(chǎn)生非對映體體混合物。通過硅膠色譜，使用(1∶1V／V乙酸乙酯∶己烷)-100％乙酸乙酯的洗脫梯度純化殘余物，產(chǎn)生350mg極性較小的4A異構(gòu)體1和250mg極性較強的4A異構(gòu)體2。對于兩種異構(gòu)體為MS(Cl，NH3)606(MH+)B．2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽向250mg(0．41mmol)4A異構(gòu)體的15ml乙醇溶液加入5ml濃HCl，室溫下，將混合物攪拌約5小時。將混合物濃縮，從乙醇／己烷中沉淀殘余物，真空干燥，產(chǎn)生130mg 4B異構(gòu)體1。MS(Cl，NH3)506(MH+)1HNMR(CD3OD)δ7．33(m，5H)，7．14(m，5H)，5．22(m，1H)，4．57(m，3H)，3．80(m，2H)3．14(m，1H)，3．04(s，3H)，2．96(m，2H)，2．61(m，2H)，1．63(m，7H)．C．2-氨基-N-[2-(3a-(S)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽向250mg(0．41mmol)4A異構(gòu)體2的15ml乙醇溶液中加入5ml濃HCl，室溫下將混合物攪拌約5小時。將混合物濃縮，從乙醇／己烷中沉淀殘余物，真空干燥，產(chǎn)生120mg 4C異構(gòu)體2。MS(Cl，NH3)506(MH+)．1HNMR(CD3OD)δ7．31(m，5H)，7．13(m，5H)，6．78(m，1H)，5．28(m，1H)，4．62(m，3H)，3．81(M，2H)，3．14(m，1H)，2．62(m，3H)，1．58(m，7H)．D．2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺甲磺酸鹽將飽和的碳酸氫鈉水溶液加入至3．60g(6．6mmol)4B異構(gòu)體1中，將混合物用乙酸乙酯萃取。MgSO4干燥有機層并濃縮。殘余物溶解在乙酸乙酯中，冷卻至約0℃，并加入0．43ml(6．6mmol)甲磺酸，將混合物攪拌約0．5小時。將已烷(200ml)加入到溶液中，將混合物攪拌約1小時，過濾，產(chǎn)生3．40g白色固體。將固體從乙酸乙酯水溶液中重結(jié)晶，產(chǎn)生2．55g 4D異構(gòu)體1的白色晶狀固體。MS(Cl，NH3)506(MH+)。實施例52-氨基-N-[1-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-羰基)-4-苯基-(R)-丁基]異丁酰胺鹽酸鹽和2-氨基-N-[1-(3a-(S)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-羰基)-4-苯基-(R)-丁基]異丁酰胺鹽酸鹽A．2-氧代-5，6-二苯基-3-(3-苯基-烯丙基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯向約-78℃的13．8g(70．0mmol)肉桂酰溴和4．94g(14．0mmol)叔丁基-(2S，3R)-(+)-6-氧代-2，3-二苯基-4-嗎啉羧酸酯的350ml無水THF溶液中加入28ml(28mmol)1M雙三甲基甲硅烷基酰胺鈉的THF溶液。在約-78℃下，將混合物攪拌約1．5小時然后傾入750ml乙酸乙酯。將混合物用鹽水洗滌兩次，MgSO4干燥并濃縮，產(chǎn)生黃色油狀物。將油狀物在150ml己烷中攪拌過夜，接著通過過濾收集沉淀的固體，產(chǎn)生3．2g 5A的白色固體。B．5(S)，6(R)-二苯基-3(R)-(3-苯基烯丙基)-嗎啉-2-酮約0℃下，向2．97g(6．33mmol)5A中加入20ml三氟乙酸，將混合物攪拌約2小時并接著濃縮。將殘余物溶解在水中，用NaOH水溶液堿化，直至維持pH10。將混合物用乙酸乙酯萃取三次，將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，MgSO4干燥并濃縮，產(chǎn)生橙色油狀物。該橙色油狀物通過硅膠色譜純化(10∶90V／V乙酸乙酯∶己烷)，產(chǎn)生880mg 5B白色固體。C．2-(R)-氨基-5-苯基-戊酸在45psi下，將440mg(1．19mmol)5B和120mg氯化鈀的20ml乙醇和10ml THF的混合物氫化約16小時。將混合物通過藻硅土過濾并濃縮，殘余物用乙醚研制，產(chǎn)生240mg 5C的白色固體。D．2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯向5．0g(24．6mmol)N-t-BOC-α-甲基丙氨酸的13．5ml二氯甲烷的漿狀物中加入3．40g(29．6mmol)N-羥基琥珀酰亞胺和5．65g(29．6mol)EDC。室溫下，將漿狀物攪拌約17小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用水飽和碳酸氫鈉和鹽水各洗滌兩次。MgSO4干燥并濃縮，硅膠色譜純化產(chǎn)物(1∶1V／V乙酸乙酯∶己烷)，產(chǎn)生5．2g部分D的標(biāo)題化合物的白色固體。E．(R)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-5-苯基-戊酸將203mg(1．05mmol)5D，378mg(1．26mmol)5C和434mg(3．36mmol)二異丙基乙胺混合物的2ml DMF溶液攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋并用1N HCl萃取2次，用乙酸乙酯萃取水相一次。將收集的有機萃取物用水洗滌三次，用鹽水洗滌一次。MgSO4干燥混合物并濃縮。通過硅膠色譜，使用80％氯仿的己烷溶液，接著使用100％氯仿，隨后使用10％甲醇的氯仿溶液純化殘余物，產(chǎn)生127mg5E。F．{1-[1-(3a-(R，S)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-羰基)-4-苯基-(R)-丁基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)一般方法A所述方法，將130mg(0．53mmol)3C與200mg(0．53mmol)5E偶聯(lián)，產(chǎn)生非對映體混合物。通過硅膠色譜，使用(1∶1V／V乙酸乙酯∶己烷)-100％乙酸乙酯的洗脫梯度純化殘余物，產(chǎn)生40mg極性較小的5F異構(gòu)體1和40mg極性較大的5F異構(gòu)體2。對于兩種異構(gòu)體為MS(Cl，NH3)604(MH+)。G．2-氨基-N-[1-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-羰基)-4-苯基-(R)-丁基]-異丁酰胺鹽酸鹽向40mg(0．07mmol)5F異構(gòu)體1的10ml乙醇溶液中加入4ml濃HCl，室溫下，將混合物攪拌約4小時。濃縮混合物，從二氯甲烷／己烷中沉淀殘余物，真空干燥，產(chǎn)生30mg 5G異構(gòu)體1。MS(Cl，NH3)504(MH+)．1HNMR(CD3OD)(部分)δ7．19(m，10H)，4．37(m，1H)，3．02(m，6H)，2．67(m，4H)，1．83(m，4H)，1．62(s，6H)，1．28(m，1H)．H．2-氨基-N-[1-(3a-(S)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-羰基)-4-苯基-(R)-丁基]-異丁酰胺鹽酸鹽向40mg(0．07mmol)5F異構(gòu)體2的10ml乙醇溶液中加入4ml濃HCl，室溫下，將混合物攪拌約4小時。將混合物濃縮，從二氯甲烷／己烷中沉淀殘余物，真空干燥，產(chǎn)生30mg 5H異構(gòu)體2。MS(Cl，NH3)504(MH+)．1HNMR(CD3OD) (部分) 7．25(m，9H)，6．88(m，1H)，3．04(s，3H)，2，71(m，4H)，2．48(m，2H)，1．75(m，4H)，1．62(m，6H)，1．28(m，1H)．實施例62-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽A．{1-[2-(3a-(R，S)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)一般方法A所述方法，將200mg(0．82mmol)3C與320mg(0．82mmol)1E偶聯(lián)，產(chǎn)生非對映體混合物。通過硅膠色譜，使用(1∶1V／V乙酸乙酯∶己烷)-10％甲醇的乙酸乙酯溶液的洗脫梯度純化殘余物，產(chǎn)生170mg6A。B．2-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽向170mg(0．28mmol)6A的20ml乙醇溶液中加入5ml濃HCl，室溫下將混合物攪拌約2．5小時，濃縮混合物，從乙醇／己烷中沉淀殘余物，產(chǎn)生70g 6B。MS(Cl，NH3)506(MH+)．1HNMR(CD3OD)δ7．32(m，5H)；7．16．(m，5H)，5．22(m，1H)，4．67(m，1H)，4．55(m，2H)，3．79m，2H)，3．12(m，2H)，3．00(m，6H)，2．71(m，3H)，1．56(m，8H)．實施例72-氨基-N-[2-(3a-芐基-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽A．3a-(R，S)-芐基-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-羧酸叔丁酯向555mg(1．60mmol)3B的27ml乙醇溶液中加入240mg(1．60mmol)乙基肼草酸，將混合物回流加熱約4小時。濃縮混合物，通過硅膠色譜，使用(10∶1V／V己烷∶乙酸乙酯)-(3∶7V／V己烷∶乙酸乙酯)的洗脫梯度純化殘余物，產(chǎn)生357mg7A。MS(Cl，NH3)358(MH+)。B．3a-(R，S)-芐基-2-乙基-2，3a，4，5，6，7-六氫吡唑并[4，3-C]吡啶-3-酮向350mg(0．98mmol)7A的3ml乙醇溶液中加入1．5ml濃HCl，室溫下，將混合物攪拌約2小時。濃縮混合物，產(chǎn)生257mg 7B。MS(Cl，NH3)258(MH+)。C．{1-[2-(3a-(R，S)-芐基-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4．3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基]}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)一般方法A所述方法，將82mg(0．28mmol)7B與100mg(0．26mmol)2C偶聯(lián)，通過硅膠色譜，使用100％二氯甲烷-2％甲醇的二氯甲烷溶液的洗脫梯度純化殘余物，產(chǎn)生110mg 7C。MS(Cl，NH3)629(MH+)。D．2-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-芐基-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽向100mg(0．15mmol)7C的2ml乙醇溶液中加入1ml濃HCl，室溫下，將混合物攪拌約2小時。將混合物濃縮，產(chǎn)生72mg 7D的無色泡沫體。MS(Cl，NH3)529(MH+)。實施例82-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]異丁酰胺鹽酸鹽和2-氨基-N-[2-(3a-(S)-芐基-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]異丁酰胺鹽酸鹽A．{1-[2-(3a-芐基-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基]}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)一般方法A所述方法，將85mg(0．29mmol)7B與100mg(0．26mmol)1E偶聯(lián)，產(chǎn)生非對映體混合物。通過硅膠色譜，使用100％二氯甲烷-2％甲醇的二氯甲烷溶液的洗脫梯度純化殘余物，產(chǎn)生6mg極性較小的8A異構(gòu)體1和11mg極性較大的8A異構(gòu)體2。對于兩種異構(gòu)體為MS(Cl，NH3)620(MH+)。B．2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽向5．7mg(0．009mmol)8A異構(gòu)體1的1ml乙醇溶液中加入0．4ml濃HCl，室溫下，將混合物攪拌約3小時。將混合物濃縮，產(chǎn)生4．7mg 8B異構(gòu)體1。MS(Cl，NH3)520(MH+)．1HNMR(CD3OD) (部分) δ7．41-7．05(m，10H)，5．20(m，1H)，4．61(m，1H)，4．52(s，2H)，3．71(m，1H)，3．60(m，1H)，2．61(m，3H)，1．39(m，9H)．C．2-氨基-N-[2-(3a-(S)-芐基-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]異丁酰胺鹽酸鹽向10mg(0．016mmol)8A異構(gòu)體2的1ml乙醇溶液中加入0．4ml濃HCl，室溫下將混合物攪拌約3小時。將混合物濃縮，產(chǎn)生8mg 8C異構(gòu)體2。 MS(Cl，NH3)520(MH+)．1HNMR(CD3OD) (部分) δ7．43-7．00(m，10H)，6．81(m，1H)，5．32(m，1H)，4．63(m，2H)，4．53(m，1H)，3．72(m，1H)，1．37(m，9H)實施例92-氨基-N-[2-(2-芐基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽A．2-芐基-3-羥基-2，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-羧酸叔丁酯將800mg(3．11mmol)3B和495mg(3．11mmol)芐基肼二鹽酸鹽及423mg(3．11mmol)乙酸鈉三水合物混合物的15ml乙醇溶液回流加熱約17小時。將混合物濃縮，將殘余物溶解在100ml甲苯中，回流加熱約48小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，Mg-SO4干燥并濃縮，通過硅膠色譜，使用100％乙酸乙酯，接著通過5％甲醇的二氯甲烷溶液純化殘余物，產(chǎn)生530mg 9A的淺棕色固體。MS(Cl，NH3)330(MH+)。B．2-芐基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[4，3-C]吡啶-3-醇向411mg(1．24mmol)3E的30ml乙醇溶液中加入10ml濃HCl，室溫下，將混合物攪拌約30分鐘。將混合物濃縮，從甲醇／乙酸乙酯中將殘余物重結(jié)晶，產(chǎn)生353mg 9B。MS(Cl，NH3)230(MH+)。C．{1-[2-(2-芐基-3-羥基-2，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-R-芐氧甲基-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)一般方法A所述的方法，將100mg(0．38 mmol)9B與145mg(0．38mmol)1E偶聯(lián)，通過硅膠色譜(95∶5V／V甲醇∶二氯甲烷)純化殘余物，產(chǎn)生42mg 9C的白色固體。MS(Cl，NH3)592(MH+)。D．2-氨基-N-[2-(2-芐基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽向42mg(0．07mmol)9D的20ml乙醇溶液中加入6ml濃HCl，室溫下，將混合物攪拌約30分鐘。將混合物用濃乙醇稀釋，從甲醇／乙酸乙酯中沉淀殘余物，產(chǎn)生35mg 9D的白色固體。MS(Cl，NH3)492(MH+)．1HNMR(CD3OD)(部分)7．41-7．16(m，10H)，5．19(m，3H)，4．48(m，4H)，3．88(m，1H)，374(m，2H)，2．68(m，2H)，1．58(m，6H)．實施例102-氨基-N-{2-[3a-(R)-芐基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2．3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽和2-氨基-N-{2-[3a-(S)-芐基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽A．3a-(R，S)-芐基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-C]吡啶-5-羧酸叔丁酯將840mg(2．42mmol)3B和276mg(2．42mmol)2，2，2-三氟乙基肼(70％水中)混合物的20ml乙醇溶液回?zé)峒訜峒s5小時并濃縮。將殘余物溶解在40ml甲苯中并回流加熱約17小時。將混合物濃縮，通過硅膠色譜(9∶1V／V己烷／乙酸乙酯)純化殘余物，產(chǎn)生703mg 10A的黃色油狀物。MS(Cl，NH3)412(MH+)。B．3a-(R，S)-芐基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-C]吡啶-3-酮在約0℃下，向600mg(1．46mmol)10A中加入3ml冷的三氟乙酸，將混合物攪拌約3小時，攪拌下讓溶液至室溫。將混合物濃縮，將殘余物溶解在水中，用5N NaOH將溶液堿化至pH11，并接著用碳酸鉀飽和。將溶液用乙酸乙酯萃取三次，將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，MgSO4干燥并濃縮，產(chǎn)生345mg 10B的不透明油狀物。MS(Cl，NH3)312(MH+)。C．[1-{2-(3a-(R，S)-芐基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基氨基甲?；鶀-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)一般方法A所述方法，將137mg(0．44mmol)10B與167mg(0．44mmol)1E偶聯(lián)，產(chǎn)生非對映體混合物。通過硅膠色譜，使用100％二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷溶液的洗脫梯度純化殘余物，產(chǎn)生128mg極性極小的10C異構(gòu)體1和63mg極性較大的10C異構(gòu)體2。對于兩種異構(gòu)體為MS(Cl，NH3)，674(MH+)。D．2-氨基-N-{2-[3a-(R)-芐基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽向120mg(0．18mmol)10C異構(gòu)體1的3．5ml乙醇溶液中加入1．5ml濃HCl，室溫下，將混合物攪拌約2小時。將混合物濃縮，產(chǎn)生94mg 10D異構(gòu)體1的灰白色粉末。MS(Cl，NH3)574(MH+)．1HNMR(CD3OD) (部分) δ7．31(m，5H)，7．18(m，5H)，5．21(m，1H)，4．57(m，3H)，4．26(m，1H)，4．08(m，1H)，3．79(m，2H)，3．09(m，4H)，2．65(m，2H)，1．63(m，6H)．E．2-氨基-N-{2-(3a-(S)-芐基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4．3-C]吡啶-5-基]-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽向53mg(0．079mmol)10C異構(gòu)體2的3．5ml乙醇溶液中加入1．5ml濃HCl，室溫下，將混合物攪拌約2小時。將混合物濃縮，產(chǎn)生41mg 10E異構(gòu)體2的淡黃色固體。MS(Cl，NH3)574(MH+)．1HNMR(CD3OD) (部分) δ7．33(m，5H)，7．15(m，4H)，6．81(m，1H)，5．30(m，1H)，4．67(m，4H)，4．15(m，2H)，3．77(m，2H)，3．09(m，3H)，2．64(m，3H)，1．58(m，6H)．實施例112-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-叔丁基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺甲磺酸鹽和2-氨基-N-[2-(3a-(S)-芐基-2-叔丁基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺甲磺酸鹽A．3a-(R，S)-芐基-2-叔丁基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-羧酸叔丁酯向2．07g(5．95mmol)14B的40ml乙醇溶液中加入0．97g(7．7mmol)叔丁基肼鹽酸鹽和0．63g(7．7mmol)乙酸鈉，在約70℃下加熱混合物約17小時。將混合物冷卻，將溶液從沉淀潷析出來，并濃縮。將殘余物溶解在80ml甲苯中，回流加熱約6小時。將混合物濃縮，通過硅膠色譜(9∶1V／V己烷∶乙酸乙酯)純化殘余物，產(chǎn)生1．7g11A。MS(Cl，NH3)386(MH+)。B．3a-(R，S)-芐基-2-叔丁基-2，3a，4，5，6，7-六氫吡唑并[4，3-C]吡啶-3-酮向535mg(1．39mmol)11A的20ml二氯甲烷溶液中加入225μl甲磺酸，室溫下，將混合物攪拌約1．5小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用1N NaOH洗滌兩次，鹽水洗滌一次，Na2SO4干燥并濃縮，產(chǎn)生246mg 11B。MS(Cl，NH3)286(MH+)。C．{1-[2-(3a-(R，S)-芐基-2-叔丁基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)一般方法A所述方法，將246mg(0．86 mmol)11B與328mg 14F偶聯(lián)，產(chǎn)生非對映體混合物。通過硅膠色譜(6∶4V／V己烷／乙酸乙酯純化殘余物，產(chǎn)生250mg極性較小的11C異構(gòu)體1和90mg極性較大的11C異構(gòu)體2。對于兩種異構(gòu)體為MS(Cl，NH3)648(MH+)。D．2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-叔丁基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺甲磺酸鹽在約0℃下向210mg(0．32mmol)11C異構(gòu)體1的15ml二氯甲烷溶液中加入28μl(0．44mmol)甲磺酸。除去水浴，將混合物攪拌約3小時。用15ml乙醚稀釋，過濾收集沉淀的固體，產(chǎn)生100mg11D異構(gòu)體1。MS(Cl，NH3)548(MH+)．1H NMR(CD3OD)(部分)δ7．33(m，5H)，7．27-7．07(m，5H)，5．21(m，1H)，4．54(m，3H)，3．86(m，3H)，3．10(m，4H)，2．61(s，3H)，1．62(m，6H)，1．18(s，9H)．E．2-氨基-N-[2-(3a-(S)-芐基-2-叔丁基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺甲磺酸鹽在約0℃下向85mg(0．13mmol)11C異構(gòu)體2的10ml二氯甲烷溶液中加入21μl(0．32mmol)甲磺酸。除去冰浴，將混合物攪拌約3小時，用20ml乙醚稀釋，過濾收集沉淀的固體，產(chǎn)生46mg 11E異構(gòu)體2。MS(Cl，NH3)548(MH+)．1H NMR(CD3OD)(部分)δ8．28(brd，1H)，7．32(m，5H)，7．18(m，4H)，6．84(m，1H)，5．31(m，1H)，4．60(m，3H)，3．70(m，3H)，3．18-2．92(m，3H)，2．68(s，3H)，1．57(m，6H)，1．13(s，9H)．實施例122-氨基-N-[1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-(2-甲基-3-氧代-3a-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺二鹽酸鹽A．4-氧代-3-(R，S)-吡啶-2-基甲基-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯在約0℃下，向2．00g(7．8mmol)3A的32ml THF溶液中加入468mg(11．7mmol)氫化鈉(60％油分散體)，將混合物攪拌約30分鐘。將762mg(60mmol)2-吡啶甲基氯的5ml THF溶液在約5分鐘內(nèi)加至攪拌溶液中，接著加入432mg(2．6mmol)碘化鉀。除去冰浴，將混合物回流加熱約17小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌一次，用鹽水洗滌一次，MgSO4干燥并濃縮。通過硅膠色譜，使用(6∶4V／V乙醚∶己烷)，接著用(6∶4V／V乙酸乙酯∶己烷)純化殘余物，產(chǎn)生1．2g 12A。MS(Cl，NH3)349(MH+)。B．2-甲基-3-氧代-3a-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2，3，3a，4，6，7)-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-羧酸叔丁酯將1．20g(3．45mmol)12A和159mg(3．45mmol)甲基肼混合物的20ml乙醇溶液回流加熱約6．5小時。將混合物濃縮，并將殘余物溶解在25ml甲苯中，回流加熱約17小時。將混合物濃縮，通過硅膠色譜(65∶35V／V乙酸乙酯∶己烷)純化殘余物，產(chǎn)生450mg 12B。MS(Cl，NH3)345(MH+)。C．2-甲基-3a-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2，3a，4，5，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-3-酮二鹽酸鹽室溫下，將450mg(1．30mmol)l2B的2ml 4M HCl／二噁烷的混合物攪拌約4．5小時。將混合物濃縮，產(chǎn)生450mg 12C。MS(Cl，NH3)245(MH+)。D．{1-[1-(1-(R)-H-吲哚-3-基甲基)-2-(2-甲基-3-氧代-3a-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)一般方法A，將108mg(0．31mmol)12C與122mg(0．31mmol)2C偶聯(lián)，通過硅膠色譜(95∶5V／V乙酸乙酯∶甲醇)純化殘余物，產(chǎn)生118mg 12D。MS(Cl，NH3)616(MH+)。E．2-氨基-N-[1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-(2-甲基-3-氧代-3a-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基]-異丁酰胺二鹽酸鹽室溫下將110mg(0．18mmol)12D在1ml 4M HCl／二噁烷中的混合物攪拌約17小時。將混合物濃縮，產(chǎn)生51mg 12E。MS(Cl，NH3)516(MH+)．1HNMR(CD3OD)(部分)δ8．91-8．52(m，2H)，8．04(m，2H)，7．76-7．50(m，3H)，6．82(m，1H)，4．62(m，1H)，3．36(s，3H)，1．63(s，6H)．實施例132-氨基-N-[1-(R)-芐氧甲基-2-(2-甲基-3-氧代-3a-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺二鹽酸鹽A．{1-[1-(R)-芐氧甲基-2-(2-甲基-3-氧代-3a-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)一般方法A，將86mg(0．27mmol)12C與103g(0．27mmol)1E偶聯(lián)，通過硅膠色譜(95∶5V／V乙酸乙酯∶己烷)純化殘余物，產(chǎn)生82mg 13A。B．2-氨基-N-[1-(R)-芐氧甲基-2-(2-甲基-3-氧代-3a-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2，3，3a，4，6，7，-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺二鹽酸鹽室溫下，將75mg(0．12mmol)13A在1ml 4M HCl／二噁烷的混合物攪拌約17小時。將混合物濃縮，產(chǎn)生80mg 13B。MS(Cl，NH3)507(MH+)．1HNMR(CD3OD): (部分) δ8．78(m，1H)，8．46(m，1H)，8．13-7．82(m，2H)，7．32(m，5H)，4．57(m，3H)，3．96(m，1H)，3．82(m，2H)，1．63(m，6H)．實施例142-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺A．4-氧代-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯在約0℃下，在約90分鐘內(nèi)向100．0g(516．4mmol)4-氧代-哌啶-3-羧酸甲酯和63g(516．4mmol)4，4-二甲基氨基吡啶混合物的1L二氯甲烷溶液中加入113．0g(516．4mmol)二叔丁基二羧酸酯的100ml二氯甲烷溶液。將混合物緩慢加熱至室溫，并攪拌約19小時。將混合物用10％HCl水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水各洗滌三次，MgSO4干燥并濃縮，產(chǎn)生130．5g 14A無定形固體。1HNMR(CDCl3)δ4．03(br，2H)；3．74(s，3H)，3．56(t，2H)，2．36(t，2H)，1．42(s，9H)．B．3-(R)-芐基-4-氧代-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯在約0℃下，約45分鐘內(nèi)，向攪拌的11．7g(293mmol)氫化鈉(用100ml己烷將60％油狀分散液洗滌兩次)的100ml DMF的懸浮液中加入65．4g(254mmol)14A的150ml DMF溶液。除去冰浴，室溫下，將混合物攪拌約45分鐘。將混合物再冷卻至約0℃，并將35．2ml(296mmol)芐基溴的200ml DMF溶液滴加至攪拌溶液中，室溫下，將混合物攪拌約23小時。向溶液中小心加入55ml水，并將混合物攪拌約30分鐘。將混合物用乙酸乙酯萃取三次，將合并的有機萃取物用水洗滌五次，MgSO4干燥并濃縮，產(chǎn)生98g黃色油狀物。從己烷中將油狀物重結(jié)晶，產(chǎn)生71g 14B的白色固體。MS(Cl，NH3)348(MH+)．1HNMR(CDCl3)(部分) δ7．23(m，3H)，7．13(m，2H)，4．58(brm，1H)，4．18(br，1H)，3．63(s，3H)，3．28-2．96(m，4H)，2．72(m，1H)，2．43(m，1H)，1．44(s，9H)．C．3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-羧酸叔丁酯氮氣氛下，將47．0g(135mmol)14B，38．9g(270mmol)甲基肼硫酸鹽和44．3g(540mmol)乙酸鈉混合物的900ml乙醇溶液回流加熱約17小時。將混合物濃縮，并將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗滌三次，鹽水洗滌一次，MgSO4干燥并濃縮，產(chǎn)生黃色油狀物。將油狀物在750ml己烷中攪拌約3小時，產(chǎn)生41．17g 14C的白色固體。MS(Cl，NH3)344(MH+)．1HNMR(CDCl3)(部分)δ7．19(m，3H)，7．05(m，2H)，4．61(brm，2H)，3．24(m，1H)，3．09(s，3H)，3．01(m，1H)，2．62(m，4H)，1．52(s，9H)．D．3a-(R，S)-芐基-2-甲基-2，3a，4，5，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-3-酮鹽酸鹽在約0℃，向24．55g(71．5mmol)14C的800ml乙醚溶液中通入無水HCl鼓泡12分鐘。攪拌混合物約3小時，其間形成白色沉淀。過濾收集沉淀的固體，得到19．2g 14D。MS(Cl，NH3)244(MH+)．1HNMR(CD3OD)(部分)δ7．25(m，3H)，7．05(m，2H)，3．77(m，2H)，3．51(d，1H)，3．25(m，1H)，3．17(m，3H)，3．03(s，3H)，2．81(m，1H)．E．2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙酸2，5-二氧代-吡啶-1-基酯在約0℃下，向攪拌的100．0g(492mmol)BOC-α-甲基丙氨酸和94．0g(492mmol)EDC的21二氯甲烷溶液中分批加入56．63g(492mmol)N-羥基琥珀酰亞胺，接著將反應(yīng)升溫至室溫。將混合物攪拌約24小時，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水各洗滌兩次，Na2SO4干燥并濃縮，產(chǎn)生124．0g 14E白色固體。1HNMR(CDCl3)δ4．96(br，1H)，2．82(s，4H)，1．66(s，6H)，1．48(s，9H)F．3-(R)-芐氧基-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙?；被?-丙酸在約45℃下，將50．5g(168mmol)14E，33．5g(168mmol)N-t-BOC-O-芐基-D-絲氨酸和51．05g(505mmol)三乙胺混合物的400ml二噁烷溶液和100ml水加熱約16小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋，并用乙酸酸化至pH2。分離各層，有機相用鹽水洗滌，Na2SO4干燥并濃縮，產(chǎn)生650g 14F的白色固體。1HNMR(CD3OD)(部分)δ7．55(d，1H)，7．29(m，5H)，4．52(m，1H)，4．48(s，2H)，3．84(d of d，1H)，3．69(d of d，1H)，1．42(s，6H)，1．38(s，9H)．G．3a-(R)-芐基-2-甲基-2，3a，4，5，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-3-酮L-酒石酸鹽在約70℃，氮氣氛下，將5．00g(20．6mmol)14D的游離堿和3．09g(20．6mmol)L-酒石酸混合物的80ml丙酮溶液和3．2ml水回流加熱約70小時，在此期間反應(yīng)混合物變?yōu)槌淼膽腋∫?，并加入另?0ml丙酮，將反應(yīng)混合物緩慢冷卻至室溫并過濾。將收集的固體用丙酮洗滌，真空干燥，產(chǎn)生7．03g 14G的白色固體。H．3a-(R)-芐基-2-甲基-2，3a，4，5，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-3-酮在約0℃下，向5．00g(12．7mmol)14G的80ml二氯甲烷懸浮液中加入1．72ml(25．4mmol)氫氧化銨，并將混合物攪拌約15分鐘。過濾冷溶液，立即用于下一步驟中。I．{1[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯在約0℃下，氮氣氛中，將4．83g(12．7mmol)14F，來自14G的溶液，2．60g(19．1mmol)HOAT，和2．45g(12．8mmol)EDC的混合物攪拌約1小時，并接著升溫至室溫，攪拌約16小時。過濾混合物，將濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，MgSO4干燥并濃縮，產(chǎn)生7．35g 14I白色固體。J．2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺在約0℃下，向755mg(1．25mmol)14I的7ml二氯甲烷溶液中加入3．5ml冷三氟乙酸，并在約0℃下，將混合物攪拌約1小時。將混合物升溫至室溫，并攪拌約2小時。將混合物濃縮，并用甲苯共蒸發(fā)兩次。將殘余物溶解在氯仿中，并用飽和硫酸氫鈉水溶液洗滌兩次，水和鹽水洗滌一次。MgSO4干燥混合物并濃縮，產(chǎn)生594mg 14J的油狀物。實施例152-氨基-N-[1-(R)-芐氧甲基-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽A．2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-羧酸叔丁酯將3．00g(11．66mmol)3A和537mg(11．66mmol)甲基肼的100ml乙醇混合物回流加熱約17小時。濃縮混合物，并將殘余物溶解在100ml甲苯中，回流加熱約17小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌兩次，MgSO4干燥并濃縮。通過硅膠色譜，使用100％乙酸乙酯-5％甲醇的二氯甲烷溶液的洗脫梯度純化殘余物，產(chǎn)生2．28g 15A的白色固體。1HNMR(CD3OD)δ4．20(s，2H)，3．67(t，2H)，3．43(s，3H)，2．58(t，2H)，1．48(s，9H)．B．2-甲基-2，3a，4，5，6，7-六氫-吡唑并[4、3-C]吡啶-3-酮鹽酸鹽室溫下，向510mg(2．01mmol)15A的30ml乙醇溶液中加入10ml濃HCl，并將混合物攪拌約35分鐘。將混合物濃縮，從甲醇／乙酸乙酯中結(jié)晶出殘余物，產(chǎn)生425mg 15B的黃色固體。1HNMR(CD3OD)δ4．27(S，2H)，3．71(S，3H)，3．56(T，2H)，3．05(T，2H)．C．{1-[1-(R)-芐氧甲基-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]呲啶-5-基)-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)一般方法A所述方法，將100mg(0．53mmol)15B與202mg(0．53mmol)1E偶聯(lián)，通過硅膠色譜(95∶5V／V二氯甲烷∶甲醇)純化殘余物，產(chǎn)生54mg 15C的白色固體。MS(Cl，NH3)516(MH+)。D．2-氨基-N-[1-R-芐氧甲基-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽向54mg(0．10mmol)15C的30ml乙醇溶液中加入10ml濃HCl，并將混合物室溫下攪拌約40分鐘。濃縮混合物，從甲醇／乙酸乙酯中沉淀殘余物，產(chǎn)生50mg 15D。MS(Cl，NH3)416(MH+)．1HNMR(CD3OD)(部分)δ7．28(m，5H)， 5．18(m 1H)，4．69-4．38(m，4H)，3．88(m，1H)，3．73(m，2H)，3．68(s，2H)，3．61(m，1H)，2．67(m，1H)，1．57(s，6H)．實施例162-氨基-N-[2-(2-芐基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽A．2-芐基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-羧酸叔丁酯將800mg(3．11mmol)3A和495mg(3．11mmol)芐基肼二鹽酸鹽的15ml乙醇混合物回流加熱約17小時。將混合物濃縮，殘余物溶解在100ml甲苯中，回流加熱約48小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌二次，Na2SO4干燥并濃縮。通過硅膠色譜，使用100％乙酸乙酯-5％甲醇的二氯甲烷溶液的洗脫梯度純化殘余物，產(chǎn)生530mg 16A的褐色固體。MS(Cl，NH3)330(MH+)。B．2-芐基-2，3a，4，5，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-3-酮鹽酸鹽室溫下，向411g(1．24mmol)16A的30ml乙醇溶液中加入10ml濃HCl，并將混合物攪拌約30分鐘。將混合物濃縮，從甲醇／乙酸乙酯中結(jié)晶出殘余物，產(chǎn)生353mg 16B的黃色固體。
MS(Cl，NH3)230(MH+)．1HNMR(CD3OD)．δ7．26-7．40(m，5H)，5．22(s，2H)，4．12(s，2H)，3．53(t，2H)，3．00(t，2H)．C．(R)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸。
向攪拌的30．6g(0．15mol)D-色氨酸，30．4g(0．30mol)N-甲基嗎啉的450ml(4∶1)的二噁烷∶水的溶液中加入45．0g(0．15mol)14E，將混合物攪拌約72小時。蒸發(fā)除去過量的二噁烷，向混合物中加入水和乙酸乙酯，用濃HCl將溶液的pH調(diào)節(jié)至3，分離各層。用水和鹽水洗滌有機層，MgSO4干燥并濃縮。從乙酸乙酯／己烷中結(jié)晶出殘余物，產(chǎn)生37．0g非白色固體。D．{1-[2-(2-芐基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)一般方法A中所述方法，將100mg(0．38mmol)16B與202mg(0．53mmol)16C偶聯(lián)，通過硅膠色譜(95∶5V／V二氯甲烷∶甲醇)純化殘余物，產(chǎn)生45mg 16D的白色固體。MS(Cl，NH3)601(MH+)。E．2-氨基-N-[2-(2-芐基-3-氧代-2，3，4a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽室溫下，向45mg(0．07mmol)16D的60ml乙醇溶液中加入20ml濃HCl，并將混合物攪拌35分鐘。將混合物濃縮，從甲醇／乙酸乙酯中沉淀殘余物，產(chǎn)生30mg 16E。
1HNMR(CD3OD)(部分)δ7．40(m，4H)，7．25(m，3H)，7．11(m，2H)，6．96(m，2H)，6．81(m，1H)，5．38-4．93(m，3H)，4．46(m，1H)，4．22(m，1H)，3．96(m，1H)，3．69(m，1H)，3．18(m，1H)，2，28(m，1H)，1．57(m，6H)，1．38(m，1H)．實施例172-氨基-N-[1-芐氧甲基-2-(2，3a-二甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽A．3-甲基-4-氧代-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-(R，S)甲酯室溫下，向2．00g(7．77mmol)3A的30ml DMF溶液中加入308mg(7．77mmol)氫化鈉(60％油狀分散體)，并將混合物攪拌約25分鐘。向攪拌的溶液中加入0．50ml(7．77mmol)碘化甲烷，室溫下，將混合物攪拌約17小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌一次，用鹽水洗滌四次。MgSO4干燥并濃縮，通過硅膠色譜(7∶3V／V乙烷∶乙酸乙酯)純化殘余物，產(chǎn)生1．75g 17A的清亮油狀物。MS(Cl，NH3)272(MH+)。B．2，3a-(R，S)-二甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-羧酸叔丁酯將1．62g(9．50mmol)17A和435mg(9．50mmol)甲基肼混合物的30ml乙醇溶液回流加熱約4小時。將混合物濃縮，殘余物溶解在50ml甲苯中，并回流加熱約14小時?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂?，用鹽水洗滌兩次，Na2SO4干燥并濃縮。通過硅膠色譜(7∶3V／V己烷∶乙酸乙酯)純化殘余物，產(chǎn)生1．00g 17B的白色固體。MS(Cl，NH3)268(MH+)。C．2．3a-(R，S)-二甲基-2，3a，4，5，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-3-酮鹽酸鹽室溫下，向1．00g(3．74mmol)17B的40ml乙醇溶液中加入8ml濃HCl，并將混合物攪拌約35分鐘。將混合物濃縮，從甲醇／乙酸乙酯中結(jié)晶出殘余物，產(chǎn)生850mg 17C的白色固體。MS(Cl，NH3)168(MH+)。D．{1-[1-(R)-芐氧甲基-2-(2，3a-(R，S)-二甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)一般方法A中所述方法，將150mg(0．74mmol)17C與514mg(1．35mmol)1E偶聯(lián)，通過硅膠色譜(85∶15V／V己烷／乙酸乙酯)純化殘余物，產(chǎn)生185mg 17D的白色固體。E．2-氨基-N-[1-(R)-芐氧甲基-2-(2，3a-(R，S)-二甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽室溫下，向173mg(0．33mmol)17B的40ml乙醇溶液中加入15ml濃HCl，并將混合物攪拌約1小時。將混合物濃縮，將殘余物用氯仿稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，通過硅膠色譜，使用100％乙酸乙酯-10％二乙胺的乙酸乙酯溶液的洗脫梯度純化殘余物。將殘余物溶解在乙醇中，用HCl水溶液酸化。將混合物濃縮，從甲醇／乙酸乙酯中結(jié)晶出殘余物，產(chǎn)生65mg 17E的白色固體。
MS(Cl，NH3)502(MH+)．1HNMR(CD3OD)(部分)δ7．32(m，5H)，5．14(m，1H)，4．53(m，3H)，3．71(m，3H)，2．97(m，1H)，2．83(m，1H)，2．57(m，1H)，1．98(m，2H)，1．61(m，6H)，1．38(s，3H)．實施例182-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽和2-氨基-N-[2-(3a-(S)-芐基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽A．3-芐基-4-氧代-哌啶-3-羧酸甲酯在約0℃下，向200mg(0．58mmol)中加入5ml冷三氟乙酸，并將混合物攪拌約1小時。將混合物濃縮，殘余物與乙酸乙酯和己烷共蒸發(fā)。向殘余物中加入2N NaOH，使之成為堿性，混合物用氯仿萃取。將合并的有機萃取物用MgSO4干燥并濃縮，產(chǎn)生定量產(chǎn)率的18A。B．3-(R，S)-芐基-1-[3-芐氧基-2-(R)-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-丙?；鵠-4-氧代-哌啶-3-羧酸甲酯根據(jù)一般方法A中所述的方法，將1．77g(7．16mmol)18A與3．04g(8．0mmol)14F偶聯(lián)，產(chǎn)生非對映體混合物。通過硅膠色譜(7∶3V／V己烷∶乙酸乙酯)純化殘余物，產(chǎn)生820mg極性較小的18B異構(gòu)體1和極性較大的18B異構(gòu)體2。對于兩個異構(gòu)體為MS(Cl，NH3)611(MH+)。C．{1-[2-(3a-(R，S)-芐基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯向820mg(1．32mmol)18B異構(gòu)體1的13ml乙醇溶液中加入342mg(2．63mmol)硫酸肼和431mg(5．26mmol)乙酸鈉，將混合物回流加熱約17小時。將混合物濃縮，殘余物用乙酸乙酯稀釋，并用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，MgSO4干燥并濃縮，通過硅膠色譜，使用75％乙酸乙酯的己烷溶液-100％乙酸乙酯的洗脫梯度純化殘余物，產(chǎn)生550mg 18C異構(gòu)體1。
向1．14g(1．86mmol)18B異構(gòu)體2的20ml乙醇溶液中加入485mg(3．73mmol)硫酸肼和613mg(7．48mmol)乙酸鈉，將混合物回流加熱約17小時。將混合物濃縮。殘余物用乙酸乙酯稀釋，并用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，MgSO4干燥并濃縮。通過硅膠色譜(75∶25V／V乙酸乙酯／己烷)純化殘余物，產(chǎn)生710mg 18C異構(gòu)體2。D．2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽室溫下，向200mg(0．34mmol)18C異構(gòu)體1的12ml乙醇溶液中加入6ml濃HCl，并將混合物攪拌約2．5小時。將混合物濃縮，并與乙醇共蒸發(fā)三次，產(chǎn)生20mg 18D異構(gòu)體1。MS(Cl，NH3)492(MH+)．1HNMR(CD3OD)(部分)δ8．42(brd，1H)，7．35(m，5H)，7．18(m，5H)，5．23(m．2H)，4．91(m，1H)，4．54(m，4H)，3．80(m，2H)，3．63(m，1H)，3．12(m，1H)，3．07(m，3H)，2．61(m，3H)，1．62(m，6H)，1．39(m，1H)．E．2-氨基-N-[2-(3a-(S)-芐基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽室溫下，向200mg(0．34mmol)18C異構(gòu)體2的20ml乙醇溶液中加入10ml濃HCl，并將混合物攪拌約2．5小時。將混合物濃縮，并與乙醇共蒸發(fā)三次，產(chǎn)生30mg 18E異構(gòu)體2。
MS(Cl，NH3)492(MH+)．1HNMR(CD3OD)(部分)δ8．29(brd，1H)，7．30(m，5H)，7．11(m，4H)，6．88(m，1H)，5．29(m，1H)，4．92(m，1H)，4．62(m，3H)，3．91-3．70(m，3H)，3．22-2．95(m，3H)，2．66(m，3H)，1．57(m，6H)，1．30(m，1H)，0．89(m，1H)．實施例192-氨基-N-[1-(R)-芐氧甲基-2-(2-甲基-3-氧代-3a-(R，S)-噻唑-4-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氫-呲唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺二鹽酸鹽A．4-氧代-3-(R，S)-噻唑-4-基甲基-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯在約0℃下，向300mg(1．10mmol)1A的5ml THF溶液中加入67mg(1．66mmol)氫化鈉(60％油狀分散體)，并將混合物攪拌約30分鐘。將204mg(1．21mmol)4-氯甲基噻唑(Hsiao，C．N．；合成通訊20．p．3507(1990))的5ml THF溶液加入到冷溶液中，接著加入87mg(0．53mmol)碘化鉀，并將混合物回流加熱約17小時。將混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。用Na2SO4將合并的有機萃取物干燥并濃縮，通過硅膠色譜(7∶3V／V己烷∶乙酸乙酯)純化殘余物，產(chǎn)生90mg標(biāo)題化合物。MS(Cl，NH3)648(MH+)。B．2-甲基-3-氧代-3a-(R，S)-噻唑-4-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-C]吡啶-5-羧酸叔丁酯向90mg(0．24mmol)19A的2ml乙醇溶液中加入11．2mg(0．24mmol)甲基肼，并將混合物回流加熱約17小時。另外加入33．6mg(0．72mmol)甲基肼，將混合物回流加熱約7小時。將混合物濃縮，殘余物溶解在3ml甲苯中，并回流加熱約17小時。將混合物濃縮，通過硅膠色譜(6∶4V／V己烷∶乙酸乙酯)純化殘余物，產(chǎn)生44mg19B。MS(Cl，NH3)648(MH+)。C．2-甲基-3a-(R，S)-噻唑-4-基甲基-2，3a，4，5，6，7-六氫-呲唑并[4，3-C]吡啶-3-酮二鹽酸鹽室溫下，將44mg(0．10mmol)19B在1ml 4M HCl的二噁烷溶液中的混合物攪拌約4小時。將混合物濃縮并與二氯甲烷共蒸發(fā)，產(chǎn)生40mg 19C。MS(Cl，NH3)251(MH+)。D．{1-[1-(R)-芐氧甲基-2-(2-甲基-3-氧代-3a-(R，S)-噻唑-4-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)一般方法A中所述方法，將40mg(0．12mmol)的19C與39mg(0．12mmol)14F偶聯(lián)，通過硅膠色譜(9∶1V／V乙酸乙酯∶己烷)純化殘余物，產(chǎn)生40mg 19D。MS(Cl，NH3)613(MH+)。E．2-氨基-N-[1-(R)-芐氧甲基-2-(2-甲基-3-氧代-3a-(R，S)-噻唑-4-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺二鹽酸鹽室溫下，將40mg(0．06mmol)19D在1ml 4MHCl的二噁烷溶液中的混合物攪拌約5小時。將混合物濃縮，并與二氯甲烷共蒸發(fā)，產(chǎn)生40mg 19E。MS(Cl，NH3)513(MH+)。實施例202-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺L-酒石酸鹽在約0℃下，向4．6g實施例14的標(biāo)題化合物的20ml甲醇溶液中加入1．36g L-酒石酸的20ml甲醇溶液。將混合物升溫至室溫，攪拌約40分鐘并真空濃縮。將殘余物用220ml乙酸乙酯稀釋，回流加熱約1．5小時，并接著在72℃下攪拌約18小時。將混合物冷卻至室溫，并過濾，產(chǎn)生5．78g標(biāo)題化合物的無色結(jié)晶固體。實施例213-芐基-3-甲氧羰基甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯A．3-芐基-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯在約120℃下，在DMF(2．Oml)中將β-酮酯(4480mg，12．9mmol)和LiCl(1100mg，25．8mmol)的混合物加熱約17小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。將合并的萃取液干燥并真空濃縮。在SiO2上，使用20％乙酸乙酯／己烷對粗產(chǎn)物進行色譜純化，產(chǎn)生1320mg所需產(chǎn)品的黃色油狀物。
1HNMR(250MHz，CDCl3)d7．4(m，5H)，4．2(m，1H)，3．4(m，1H)，3．3(dd，1H)，3．05(dd，1H)，2．7(m，1H)，2．55(m，4H)，1．5(s，9H)；MS(APCl)190(M+1-BOC)．B．3-芐基-3-甲氧基羰基甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯將上面來自實施例21步驟A的產(chǎn)物(1320mg，4．56mmol)，吡咯烷酮(972mg，13mmol)和對甲苯磺酸(33mg)的苯(30ml)溶液通過3分子篩回流約17小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并真空濃縮。將殘余物溶解在苯(10ml)中，并冷卻至冷0℃。滴加溴乙酸甲酯(1530mg，10mmol)。讓反應(yīng)混合物緩慢升至室溫，接著回流加熱約17小時，在此期間加入H2O(5ml)。在回流另外約2小時后，讓混合物冷卻至室溫，并用EtOAC(3×100ml)萃取。將合并的有機萃取物干燥并真空濃縮。在SiO2-膠上，使用15％乙酸乙酯／己烷對粗殘余物進行純化，產(chǎn)生280mg產(chǎn)物。
1HNMR(250MHz，CDCl3)d7．35(m，5H)，4．5(m，1H)，3．8(s，3H)，3．4(dd，1H)，3．1(m，1H)，2．85(m，4H)，2．6(m，1H)，2．4(m，1H)，1．5(s，9H)；MS(APCl)362(M+1)．實施例226-氧代-1-苯基-環(huán)己烷-1，3-二羧酸3-叔丁酯1-甲酯氮氣氛下，將二苯基汞(890mg，2．5mmol)的CHCl3(4ml)溶液加熱至約40℃。以小份分批加入四乙酸鉛(1110mg，2．5mmol)，在約40℃下，將黃綠色溶液攪拌約0．5小時。接著加入β-酮酯(520mg，2．0mmol)，接著加入吡啶(0．2ml，2．5mmol)。在約40℃下放置約5小時后，真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物溶解在乙醚(100ml)中并過濾。濾液用3N H2SO4洗滌(3×)，干燥并濃縮，產(chǎn)生616mg黃色固體。在SiO2膠上，使用25％乙酸乙酯／己烷進行閃爍色譜，產(chǎn)生368mg所需產(chǎn)物。1HNMR(400MHz，CDCl3)d7．15(m，5H)，4．4(s，2H)，3．7(s，5H)，2．6(s，2H)，1．5(s，9H)；MS(APCl)334(M+1)實施例23(D)-2-氨基-3-(2，4-二氯-芐氧基)-丙酸鹽酸鹽A．(D)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2，4-二氯-芐氧基)-丙酸在約0℃下，在大約10分鐘內(nèi)向攪拌的BOC-D-絲氨酸(8．2g，40mmol)的DMF(75ml)溶液中加入NaH(60％分散體，3．2g，80mmol)。在約0℃下，將反應(yīng)混合物攪拌約1．75小時，接著室溫下攪拌0．25小時。在冷卻至約0℃后，滴加2，4-二氯甲苯(5．56ml，40mmol)的DMF(5ml)溶液。讓反應(yīng)混合物升至約23℃，并攪拌約17小時，接著在二異丙基醚和10％HCl間分配。水溶液用二異丙基醚萃取(2×)。將合并的萃取物用飽和鹽溶液洗滌，干燥并濃縮，產(chǎn)生14．75g不需進一步純化即可使用的粗產(chǎn)物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)d7．6-7．2(m，3H)，5．4(d，1H)，4．6(s，2H)，4．0(d，1H)，3．8(dd，2H)，1．1(s，9H)；MS(APCl)264，266(M+1，M+2)．B．(D)-2-氨基-3-(2，4-二氯-芐氧基)-丙酸鹽酸鹽在4M HCl／二噁烷(100ml)中，將來自上面實施例23步驟A的產(chǎn)物(14．7g，40mmol)攪拌約17小時。真空濃縮反應(yīng)混合物，產(chǎn)生12g淡黃色固體(100％)。MS(APCI)265(M+1)。實施例24用類似物實施例3C-3F中描述的方法，使用實施例21的標(biāo)題化合物作為起始原料合成具有下面所示通式的實施例24化合物，
其中R1為-CH2-苯基，R2為甲基。分離R，R和S，R非對映體(*表明在上面結(jié)構(gòu)中的C-3碳的其它立體異構(gòu)體中心)。質(zhì)譜(M+1)=520；質(zhì)譜法=粒子轟擊。實施例25和26具有下面所示通式的實施例25和26，
其中對于實施例25和26，R1為苯基，R2為甲基，在實施例25為R，R異構(gòu)體，在實施例26為S，R異構(gòu)體。以類似于實施例3C-3F中所描述的方式，使用實施例22的標(biāo)題化合物作為起始原料合成實施例25和26化合物，接著通過色譜分離兩個單獨的異構(gòu)體。各樣品的質(zhì)譜(M+1)=493，質(zhì)譜法=粒子轟擊。實施例27-159列于下表的實施例27-159根據(jù)下面說明的路線制備，即以類似于實施例3E和3F中描述的方法，將適宜的取代的式Ⅰ的吡唑啉酮-哌啶(在下面路線中)與(D)-OBnSer衍生物Ⅱ(在下面路線中)偶聯(lián)。
根據(jù)實施例3B和3C中描述的方法，從適宜的烷基化試劑和烷基肼開始，類似地制備式Ⅰ的吡唑啉酮-哌啶；以類似于實施例23A，實施例23B和實施例5F中描述的方法中的三個步驟制備(D)-OB-nSer衍生物(Ⅱ)
實施 異構(gòu)體R2R1=-CH2-A1Ar MS MS 例號法27d1H2-吡啶基苯基 493 PB28d1H4-噻唑基苯基 499 PB29d2H4-噻唑基苯基 499 PB30d1H5-噻唑基苯基 499 APCl31d1Me 苯基 2，4-di-Cl-Ph574．5 APCl32d1Me 苯基 2，4-di-F-Ph 542 PB33d1Me 苯基 [2，3-O-CH2-O]苯基 550．2 PB34d1Me 苯基 2-CF3-Ph 575 PB35d1Me 苯基 2-Me-Ph 520 PB36d1Me 苯基 2-吡啶基 507 PB37d1Me 苯基 3，4-di-F-Ph 542 PB38 d1，2 Me 苯基 3，5-di-CF3-Ph 642 PB39d1Me 苯基 3，5-di-Cl-ph 576 APCl40d2Me苯基 3-CF3-Ph 575 APCl41d1Me苯基 3-Cl-ph 540 APCl42d1Me苯基 3-Cl-噻吩 546，548 APCl43d1Me苯基 3-F-4-Cl-Ph 560 APCl44d1Me苯基 3-Me-Ph 520 PB45d1Me苯基 4-Cl-Ph 540 PB46d1Me苯基 4-吡啶基507 PB47d1Me苯基 4-噻唑基513 PB48d1Me苯基 5-噻唑基513 APCl49 d1，2 Me苯基 苯并異噁唑基 547 PB50d1Me苯基 4-嘧啶基508 PB51 d1，2 Me4-ph-ph 4-噻唑基589 APCl52 d1，2 Me4-Ph-Ph 2-吡啶基583 APCl53d1Me4-F-Ph苯基524 PB54d2Me4-F-Ph苯基524 PB55d1Me4-F-Ph3-Cl-Ph 558 PB56d2Me4-F-Ph3-Cl-Ph 558 PB57d1Me4-F-Ph3，4-di-F-Ph560 APCl58d2Me4-F-Ph3，4-di-F-Ph560 APCl59 d1，2 Me4-F-Ph2-吡啶基 525 APCl60 d1，2 Me4-F-Ph2-CF3-Ph 592 APCl61d1Me4-CF3-Ph 4-Cl-Ph 609 APCl62 d1，2 Me4-CF3-Ph 4-Cl-Ph 609 APCl63 d1，2 Me3-吡啶基 苯基 508 PB64d1Me3-吡啶基 3-吡啶基 508 PB65d1Me2-喹啉基 苯基 594 PB66d2Me2-喹啉基 苯基 594 PB67d1Me2-吡啶基 苯基 506 PB68d2Me2-吡啶基 苯基 506 PB69 d1，2 Me2-吡啶基 3-F-4-Cl-ph 559，561 APCl70d1Me2-吡啶基 3-Cl-噻吩547，549 APCl71d1Me2-吡啶基 3-CF3-Ph 575 PB72 d1，2 Me2，4di-F-Ph 3，4-di-F-Ph 579 APCl73 d1，2 Me2，4-di-F-Ph 2-吡啶基 544 PB74d1Me4-噻唑基 苯基 513 APCl75d2Me4-噻唑基 苯基 513 PB76d1Me5-噻唑基 苯基 513PB77d1Et2-吡啶基 苯基 521PB78 d1，2 Et苯基 4-噻唑基 541APCl79d1Et苯基 3，5-di-CF3-Ph 656PB80 d1，2 Et苯基 3，4-di-F-Ph 556PB81d1Et2，4-di-F-Ph 2，4-di-F-Ph 593APCl82d2Et2，4-di-F-Ph 2，4-di-F-Ph 593APCl83d1Et2，4-di-F-Ph 2-CF3-Ph 625APCl84d2Et2，4-di-F-ph 2-CF3-Ph 625APCl85d1Et2，4-di-F-Ph 3，4-di-F-Ph 593APCl86d2Et2，4-di-F-Ph 3，4-di-F-Ph 593APCl87d1Et2-吡啶基 3，4-di-F-Ph 607PB88d2Et2-吡啶基 3，4-di-F-Ph 607PB89d1Et4-CF3-Ph2，4-di-F-Ph 625APCl90d2Et4-CF3-Ph2，4-di-F-Ph 625APCl91d1Et4-CF3-Ph3-Cl-Ph 623APCl92d1Et4-CF3-Ph4-Cl-Ph 623APCl93d2Et4-CF3-Ph4-Cl-Ph 623APCl94d1Et4-CH3-Ph3-Cl-Ph 568APCl95d2Et4-CH3-Ph3-Cl-Ph 568APCl96d1Et4-Cl-Ph 3，4-di-F-Ph 590PB97d2Et4-Cl-Ph 3，4-di-F-Ph 590PB98d1Et4-Cl-Ph 3-5-di-Cl-Ph 622PB99d2Et4-Cl-Ph 3-5-di-Cl-Ph 622PB100 d1Et4-Cl-Ph 3-Cl-Ph 589PB101 d2Et4-Cl-Ph 3-Cl-Ph 589PB102 d1Et4-F-Ph 3，4-di-F-Ph 574PB103 d2Et4-F-Ph 3，4-di-F-Ph 574PB104 d1Et4-F-Ph 3-Cl-Ph 572APCl105 d2Et4-F-Ph 3-Cl-Ph 572APCl106 d1，2 Et4-Me-Ph 2-CF3-Ph602APCl107 d1，2 Et4-Me-Ph 3，4-di-F-Ph 570APCl108 d1，2 CF3CH2苯基 4-噻唑基 595APCl109 d1 CF3CH2苯基 3-CF3-Ph 642．3 APCl110 d1 CF3CH2苯基 3，5-di-Cl-Ph 643APCl111 d2 CF3CH2苯基 3，5-di-Cl-Ph 644APCl112d1CF3CH2苯基 3，4-di-F-Ph610．2APCl113d2CF3CH2苯基 3，4-di-F-Ph610．2APCl114d1CF3CH2苯基 3，5-di-Cl-Ph 643 APCl115d2CF3CH2苯基 3，5-di-Cl-Ph 644 APCl116d1CF3CH2苯基 3-CF3-Ph 642．3APCl117d1CF3CH2苯基 3，4-di-F-Ph610．2APCl118d2CF3CH2苯基 3，4-di-F-Ph610．2APCl119 d1，2 CF3CH2苯基 4-噻唑基 595 APCl120 d1，2 CF3CH22，4-di-Cl-Ph 2-吡啶基 643 APCl121 d1，2 CF3CH22，4-di-Cl-Ph 4-噻唑基 649 APCl122d1CF3CH22，4-F-Ph 2-CF3-Ph 679 APCl123d2CF3CH22，4-F-Ph 2-CF3-Ph 679 APCl124d1CF3CH22，4-F-Ph 3，4-di-F-Ph 647 APCl125d2CF3CH22，4-F-Ph 3，4-di-F-Ph 647 APCl126 d1，2 CF3CH22，4-F-Ph 4-噻唑基 617 PB127d1CF3CH22-吡啶基2，4-di-Cl-Ph643 APCl128d2CF3CH22-吡啶基2，4-di-Cl-Ph643 APCl129d1CF3CH22-吡啶基2，4-di-F-Ph 611 PB130d2CF3CH22-吡啶基2，4-di-F-Ph 611 PB131d1CF3CH22-吡啶基2-CF3-4-F-Ph661 APCl132d1CF3CH22-吡啶基2-CF3-Ph643 PB133d2CF3CH22-吡啶基2-CF3-Ph643 PB134d1CF3CH22-吡啶基3，4-di-F-Ph 611 PB135d2CF3CH22-吡啶基3，4-di-F-Ph 611 PB136d1CF3CH22-吡啶基3，5-di-Cl-Ph643 APCl137d1CF3CH22-吡啶基3-Cl-Ph 609 PB138d1CF3CH22-吡啶基3-Cl-噻吩615，617 APCl139 d1，2 CF3CH22-吡啶基3-F-4-Cl-Ph 627，629 APCl140d1CF3CH22-吡啶基3-OCF3-Ph 659 APCl141d1CF3CH22-吡啶基4-Cl-Ph 609 PB142d2CF3CH22-吡啶基4-Cl-Ph 609 PB143 d1，2 CF3CH23-吡啶基2，4-di-F-Ph 612 APCl144 d1，2 CF3CH23-吡啶基2-CF3-Ph644 APCl145 d1，2 CF3CH23-吡啶基4-Cl-Ph 610 APCl146d1CF3CH24-CH3-Ph 3-Cl-Ph 622 APCl147d2CF3CH24-CH3-Ph 3-Cl-Ph 622 APCl148d1CF3CH24-Cl-Ph3，4-di-F-Ph 644PB149d2CF3CH24-Cl-Ph3，4-di-F-Ph 644PB150d1CF3CH24-Cl-Ph3，5-di-Cl-Ph 675PB151d2CF3CH24-Cl-Ph3，5-di-Cl-Ph 675PB152d2CF3CH24-Cl-Ph3-Cl-Ph642PB153d1CF3CH24-Cl-Ph3-Cl-Ph642PB154d1CF3CH24-F-Ph 3，4-di-F-Ph 628PB155d2CF3CH24-F-Ph 3，4-di-F-Ph 628PB156d1CF3CH24-F-Ph 3-Cl-Ph626PB157d2CF3CH24-F-Ph 3-Cl-Ph626PB158d1，2 CF3CH24-Me-Ph2-CF3-Ph 656APCl159d1，2 CF3CH24-Me-Ph3，4-di-F-Ph624APCl注意在上表中，異構(gòu)體定義指在吡唑啉酮-哌啶基團的C-3位置(在結(jié)構(gòu)中以“*”表示)的立體化學(xué)；d1和d2指經(jīng)色譜分離的異構(gòu)體；d1，2指異構(gòu)體混合物，在上表所用的縮寫為Ph為苯基；PB為粒子轟擊；和APCI為常壓化學(xué)電離。下面是上表所示化合物的NMR數(shù)據(jù)。
實施例371HNMR(400MHz，d4-MeOH)d7．2(m，5H)，5．2(t，1H)，4．6(m，3H)，3．8(d，2H)，3．1(d，1H)，3．0(s，3H)，2．6(dd，2H)，1．6(s，6H)．實施例 67&681HNMR(300MHz，d4-MeOH)d8．85(s，1H)，8．6(t，1H)，8．1(d，1H)，8．0(t，1H)，7．35(s，5H)，5．15(s，1H)，4．6(bs，3H)，3．85(m，2H)，3．65(m，2H)，3．2(s，3H)，2．75(m，2H)，1．65(s，6H)．實施例 1281HNMR(400MHz，d4-MeOH)d8．8(s，1H)，8．6(s，1H)，8．5(t，1H)，7．96(t，1H)，7．9(d，1H)，7．45(d，1H)，7．33(d，1H)，5．2(s，1H)，4．6(s，3H)，4．4(m，1H)，4．2(m，2H)，3．9(m，4H)，3．5(m)，3．2(m，2H)，2．8(dd，2H)，1．6(s，6H)．實施例 129&1301HNMR(400MHz，d4-MeOH)d8．76(s，1H)，8．50(t，1H)，7．92(dt，2H)，7．43(q，1H)，6．90(t，1H)，5．20(m，1H)，4．90(m)，4．30(m，1H)，4．20(m，1H)，3．7-3．4(m)，3．30(s，2H)，3．20(m，1H)，2．80(dd，2H)，1．60(s，6H)．實施例1371HNMR(300MHz，d4-MeOH)d8．7(1，1H)，8．45(t，1H)，7．9(t，2H)，7．25(m，4H)，5．2(m，1H)，4．95(d，1H)，4．6(s，2H)，4．3(m，1H)，3．8(t，2H)，3．5(dd，2H)，2．8(m，1H)，2．8(dd，2H)，1．6(s，6H)．實施例1381HNMR(400MHz，d4-MeOH)d8．8(dd，1H)，8．6(s，1H)，8．5(t，1H)，7．95(t，1H)，7．9(s，1H)，7．3(s，1H)，7．0(s，1H)，5．2(s，1H)，4．85(s，3H)，4．4(m，1H)，4．18(m，1H)，3．8(m，2H)，3．5(dd，2H)，3．2(d，2H)，2．8(dd，2H)，1．6(s，6H)．實施例 141&1421HNMR(300MHz，d4-MeOH)；d8．75(m，1H)，8．5(m，1H)，7．9(m，2H)，7．3(s，2H)，5．2(m，1H)，4．65(m，1H)，4．55(s，2H)，4．35(m，1H)，4．20(m，1H)，3．8(t，1H)，3．5(dd，2H)，3．15(d，1H)，2．8(dd，2H)，1．6(s，2H)．實施例160-179根據(jù)下面所示路線，以類似于實施例3E和3F中描述的方法，通過將適宜的取代的吡唑啉酮-哌啶(Ⅰ)(在路線中)與(D)-Trp衍生物(Ⅲ)(參見實施例2C)偶聯(lián)來制備示于下表的實施例160-179。
實施例號異構(gòu)體R2R1=-CH2-A1MSMS 法160 d1 Me4-CF3-Ph 584 APCl161 d1，2 Me4-CF3-Ph 584 APCl162 d1 Me4-F-Ph 533 PB163 d2 Me4-F-Ph 533 PB164 d1 Me 4-Ph-Ph591APCl165d1，2 Et 2，4-di-Cl-Ph 597APCl166d1，2 Et 2，4-F-Ph 566APCl167 d1 Et 4-CF3-Ph 598APCl168d1，2 Et 4-CF3-Ph 598APCl169 d1 Et 4-Cl-Ph563PB170 d2 Et 4-Cl-Ph563PB171d1，2 Et 4-F-Ph 547APCl172d1，2 Et 4-Me-Ph543APCl173d1，2 CF3CH22，4-di-Cl-Ph 651．5 APCl174d1，2 CF3CH22，4-di-F-Ph 620APCl175 d1 CF3CH24-Cl-Ph617PB176 d2 CF3CH24-Cl-Ph617PB177 d2 CF3CH24-F-Ph 601APCl178 d2 CF3CH24-F-Ph 601APCl179d1，2 CF3CH24-Me-Ph597APCl注意在上表中，異構(gòu)體定義指吡唑啉酮-哌啶基團的C-3位置(在結(jié)構(gòu)中用“*”表示)的立體化學(xué)；d1和d2指色譜分離的異構(gòu)體；d1，2指異構(gòu)體混合物。實施例180-183根據(jù)下面所示路線，以類似于實施例3E和3F中描述的方法，通過將適宜的取代的吡唑啉酮-哌啶Ⅰ與酸中間體Ⅳ偶聯(lián)來制備示于下表的實施例180-183。
使用實施例5F中描述的建立的方法，通過將氨基酸用來自實施例5D的產(chǎn)物處理來制備酸中間體(Ⅳ)。
實施例號異構(gòu)體R2R1=-CH2-A1Ar MS法180 d1，2 Me 苯基 (CH2)2Ph504 PB181 d1，2 Me 苯基 SCH2Ph 559 PB182 d1Me 苯基 2-萘基 527 APCl183 d1，2 Me 苯基 CH2O-(4-F-Ph)524 PB注意在上表中，異構(gòu)體義指吡唑啉酮-哌啶基團的C-3位置(在結(jié)構(gòu)中有“*”表示)的立體化學(xué)；d1和d2指色譜分離的異構(gòu)體；d1，2指異構(gòu)體混合物。
權(quán)利要求
1．下列化合物
所述化合物的外消旋非對映體混合物和旋光異構(gòu)體和其藥物學(xué)可接受的鹽和前藥，其中e為0或1；n和w各自獨立地為0，1或2；前提是w和n不能同時為0；Y為氫或硫；R1為氫、 -CN，-(CH2)qN(X6)C(O)X6，-(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)SO2X6，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qC(O)OX6，-(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1，-(CH2)qOX6，-(CH2)qOC(O)X6，-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)X6，-(CH2)qC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)OX6，-(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6)，-(CH2)qS(O)mX6，-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1，-(C1-C10)烷基、-(CH2)t-A1、-(CH2)q-(C3-C7)環(huán)烷基、-(CH2)q-Y1-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1或-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)環(huán)烷基；其中R1定義中的烷基和環(huán)烷基任選被(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基酯、1H-四唑-5-基或1，2或3個氟取代，Y1為O、S(O)m、-C(O)NX6、-CH=CH-、-C≡C-、-N(X6)C(O)-、-C(O)NX6-、-C(O)O-、-OC(O)N(X6)-或-OC(O)-；q為0，1，2，3或4；t為0，1，2或3；所述(CH2)q基團和(CH2)t基團可各自任選被羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基酯、1H-四唑-5-基、1，2或3個氟，或1或2個(C1-C4)烷基取代；R2為氫、(C1-C8)烷基、-(C0-C3)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C1-C4)烷基-A1或A1；其中R2定義中的烷基和環(huán)烷基任選被羥基、-C(O)OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-N(X6)(X6)、-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)A1、-C(O)(X6)、CF3、CN或1，2或3個鹵素取代；R3為A1、(C1-C10)烷基、-(C1-C6)烷基-A1、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C1-C5)烷基-X1-(C1-C5)烷基、-(C1-C5)烷基-X1-(C0-C5)烷基-A1或-(C1-C5)烷基-X1-(C1-C5)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基；其中R3定義中的烷基任選被-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX3、1，2，3，4或5個鹵素，或1，2或3個OX3取代；X1為O、S(O)m、-N(X2)C(O)-、-C(O)N(X2)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CX2=CX2-、-N(X2)C(O)O-、-OC(O)N(X2)或-C≡C；R4為氫、(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基，或R4與R3和與它們相連的碳原子連在一起，并形成(C5-C7)環(huán)烷基、(C5-C7)環(huán)烯基、具有1-4個獨立選自氧、硫和氮的雜原子的部分飽和或全部飽和的4至8元環(huán)，或為由部分飽和或全部飽和的5或6元環(huán)組成的二環(huán)系，其與任選具有1-4個獨立選自氮、硫和氧的雜原子的部分飽和、全部不飽和或全部飽和的5或6元環(huán)稠合；X4為氫或(C1-C6)烷基，或X4與R4和與X4相連的氮原子及與R4相連的碳原子連在一起，并形成5-7元環(huán)；R6為鍵或為
其中a和b獨立地為0，1，2或3；X5和X5a各自獨立地選自氫、三氟甲基、A1和任意取代的(C1-C6)烷基；X5和X5a定義中的任意取代的(C1-C6)烷基為任選被選自A1、OX2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX2、(C3-C7)環(huán)烷基、-N(X2)(X2)和-C(O)N(X2)(X2)的取代基取代；或關(guān)聯(lián)X5或X5a的碳與關(guān)聯(lián)R7和R8的氮原子形成一個或兩個亞烷基橋，其中各亞烷基橋包含1-5個碳原子，前提是當(dāng)形成一個亞烷基橋時，則X5或X5a不能都在碳原子上，R7或R8不能都在氮原子上，另一前提是當(dāng)形成二個亞烷基橋時，X5和X5a不能在該碳原子上，R7和R8不能在該氮原子上；或X5與X5a及與它們相連的碳原子連在一起，形成部分飽和或全部飽和的3-7元環(huán)，或具有1-4個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子的部分飽和或全部飽和的4-8元環(huán)；或X5與X5a及與它們相連的碳原子連在一起，并形成由任選具有1或2個獨立選自氮、硫和氧的雜原子的部分飽和或全部飽和5或6元環(huán)組成的二環(huán)系，其與任選具有1-4個獨立選自氮、硫和氧的雜原子的部分飽和，全部飽和或全部不飽和5或6元環(huán)稠合；Z1為鍵、O或N-X2，前提是當(dāng)a和b為0時，則Z1不為N-X2或O；R7和R8獨立地為氫、任意取代的(C1-C6)烷基；其中R7和R8定義中任意取代的(C1-C6)烷基任選獨立地被A1、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1-5個鹵素、1-3個羥基、1-3個-O-C(O)(C1-C10烷基或1-3個(C1-C6)烷氧基；或R7和R8可連在一起形成-(CH2)r-L-(CH2)r-；其中L為C(X2)(X2)、S(O)m或N(X2)；A1每種情況下獨立地為(C5-C7)環(huán)烯基，苯基或任選具有1至4個獨立選自氧、硫和氮的雜原子的部分飽和、全部飽和或全部不飽和4-8元環(huán)，由任選具有1-4個獨立選自氮、硫和氧的雜原子的部分飽和、全部不飽和全部飽和的5或6元環(huán)組成的二環(huán)系，其與任選具有1-4個獨立選自氮、硫和氧的雜原子的部分飽和、全部飽和或全部不飽和的5或6元環(huán)稠合；如果A1為二環(huán)系，A1每種情況下在一個或任選兩個環(huán)上被任選獨立地取代，取代基多達(dá)三個，其中各取代基獨立地選自F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CF3、CH3、OCH3、-OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-C(O)OX6、氧代、(C1-C6)烷基、硝基、氰基、芐基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1H-四唑-5-基、苯基、苯氧基、苯基烷氧基、鹵代苯基、亞甲二氧基、-N(X6)(X6)、-N(X6)C(O)(X6)、-SO2N(X6)(X6)、-N(X6)SO2-苯基、-N(X6)SO2X6、-CONX11X12、-SO2NX11X12、-NX6SO2X12、-NX6CONX11X12、-NX6SO2NX11X12、-NX6C(O)X12、咪唑基、噻唑基和四唑基，前提是如果A1任選被亞甲二氧基取代，它僅可被一個亞甲二氧基取代；其中X11為氫或任意取代的(C1-C6)烷基；用于定義X11的任意取代的(C1-C6)烷基任選獨立地被苯基、苯氧基、(C1-C6)烷氧羰基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1-5個鹵素、1-3個羥基，1至3個(C1-C10)鏈烷醇氧基或1-3個(C1-C6)烷氧基取代；X12為氫、(C1-C6)烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基，前提是當(dāng)X12不為氫時，X12任選被1至3個獨立地選自Cl、F、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代；或X11和X12連在一起形成-(CH2)r-L1-(CH2)r；其中L1為C(X2)(X2)、O、S(O)m、或N(X2)；r每種情況下獨立地為1，2或3；X2每種情況下獨立地為氫、任意取代的(C1-C6)烷基，或任意取代的(C3-C7)環(huán)烷基，其中X2定義中的任意取代的(C1-C6)烷基和任意取代的(C3-C7)環(huán)烷基任選獨立地被-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX3、1-5個鹵素或1-3個OX3取代；X3每種情況下獨立地為氫或(C1-C6)烷基；X6獨立地為氫，任意取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鹵代烷基、任意取代的(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)-鹵代環(huán)烷基，其中X6定義中的任意取代的(C1-C6)烷基和任意取代的(C3-C7)環(huán)烷基任選獨立地被1或2個(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、羧酸(C1-C4)烷基酯，或1H-四唑-5-基取代；或當(dāng)在一個原子上具有兩個X6基團時，則兩個X6獨立地為(C1-C6)烷基，兩個(C1-C6)烷基可任選與和兩個X6基團相連的原子連在一起，并形成任選具有氧、硫或NX7的4-9元環(huán)；X7為氫或任選被羥基取代的(C1-C6)烷基；和m每種情況下獨立地為0，1或2；前提是當(dāng)以C(O)X6、C(O)X12、SO2X6或SO2X12的形式與C(O)或SO2相連時，X6和X12不能為氫；和當(dāng)R6為鍵時，則L為N(X2)，在-(CH2)r-L-(CH2)r定義中的各個r獨立地為2或3。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X4為氫；R4為氫或甲基；R7為氫或(C1-C3)烷基；R8為氫或任選被一或兩個羥基取代的(C1-C3)烷基；R6為
其中Z1為鍵，a為0或1；X5和X5a各自獨立地為氫、三氟甲基、苯基或任意取代的(C1-C6)烷基；其中任意取代的(C1-C6)烷基任選被OX2、咪唑基、苯基、吲哚基、對羥基苯基、(C5-C7)環(huán)烷基，-S(O)m(C1-C6)烷基、-N(X2)(X2)或-C(O)N(X2)(X2)取代；或X5和R7連在一起形成(C1-C5)亞烷基橋。
3．根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中b為O，X5和X5a各自獨立地為氫、(C1-C3)烷基或羥基(C1-C3)烷基；R3選自1-吲哚基-CH2-、2-吲哚基-CH2-、3-吲哚基-CH2-、1-萘基-CH2-、2-萘基-CH2-、1-苯并咪唑基-CH2-、2-苯并咪唑基-CH2-、苯基-(C1-C4)烷基、2-吡啶-(C1-C4)烷基、3-吡啶-(C1-C4)烷基、4-吡啶-(C1-C4)烷基、苯基-CH2-S-CH2-、噻吩基-(C1-C4)烷基、苯基-(C0-C3)烷基-O-CH2-、苯基-CH2-O-苯基-CH2和3-苯并噻吩-CH2-；其中用于定義R3的基團的芳基部分任選被一至三個取代基取代，各取代基獨立地選自亞甲二氧基、F、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2H和CF3。
4．根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R4為氫；a為0；n為1或2；w為0或1；X5和X5a各自獨立地為氫、甲基或羥基甲基，前提是當(dāng)X5為氫時，則X5a不為氫；R7和R8各為氫；和R3為苯基-CH2-O-CH2-、苯基-CH2-S-CH2-，1-萘基-CH2-、2-萘基-CH2-、苯基-(CH2)3-或3-吲哚基-CH2；用于定義R3的芳基部分任選被一至三個取代基取代，各取代基獨立地選自F、Cl、甲基、OCH3、OCF2H、OCF3和CF3。
5．根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R1為-(CH2)t-A1、-(CH2)q-(C3-C7)環(huán)烷基或(C1-C10)烷基；其中R1定義中的A1任選被一至三個取代基取代，各取代基獨立地選自F、Cl、甲基、OCH3、OCF2H、OCF3和CF3；R1定義中的環(huán)烷基和烷基任選被(C1-C4)烷基，羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基酯、1H-四唑-5-基或1-3個氟取代；Y為O；R2為氫、-(C0-C3)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基、苯基或(C1-C8)烷基，其中(C1-C8)烷基任選被羥基、-CF3或1-3個鹵素取代。
6．根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中w為0，n為1。
7．根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中e為0；n和w各為1；R1為-(CH2)t-A1；其中R1定義中的A1為苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基或嘧啶基，其中它們?nèi)芜x被一至三個取代基取代，各取代基獨立地選自F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3和OCF2H；t為0，1或2；而R3為苯基-CH2-O-CH2-、苯基-(CH2)3-或3-吲哚基-CH2-，其中芳基部分任選被一至三個取代基取代，各取代基獨立地選自F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3和OCF2H。
8．根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中X5和X5a各自為甲基；R1為-CH2-苯基、-CH2-4-氟-苯基、-CH2-吡啶基或-CH2-噻唑基和R2為氫、甲基、乙基、叔丁基或-CH2CF3。
9．根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R1為-CH2-苯基，R3為苯基-(CH2)3-。
10．根據(jù)權(quán)利要求9的化合物的非對映體混合物，其中所述化合物為2-氨基-N-[1-(3a-(R，S)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-羰基)-4-苯基-(R)-丁基]-異丁酰胺；
11．根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中化合物為2-氨基-N-[1-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-羰基)-4-苯基-(R)-丁基]-異丁酰胺。
12．根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中化合物為2-氨基-N-[1-(3a)-(S)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-羰基)-4-苯基-(R)-丁基]-異丁酰胺。
13．根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R1為CH2-苯基或-CH2-4-氟-苯基，R3為3-吲哚基-CH2-。
14．根據(jù)權(quán)利要求13的化合物的非對映體混合物，其中所述化合物為2-氨基-N[2-(3a-(R，S)-芐基-2-甲基-]-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺。
15．根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中化合物為2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺。
16．根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中化合物為2-氨基-N-[2-(3a-(S)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺。
17．根據(jù)權(quán)利要求13的化合物的非對映體混合物，其中所述化合物為2-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-芐基-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺。
18．根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中化合物為2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺。
19．根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中化合物為2-氨基-N-[2-(3a-(S)-芐基-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺。
20．根據(jù)權(quán)利要求13的化合物的非對映體混合物，其中所述化合物為2-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-(4-氟-芐基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺。
21．根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中化合物為2-氨基-N-[2-(3a-(R)-(4-氟-芐基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺。
22．根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中化合物為2-氨基-N-[2-[3a-(S)-(4-氟-芐基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺。
23．根據(jù)權(quán)利8的化合物，其中R1為-CH2-苯基或-CH2-4-氟-苯基，R3為苯基-CH2-O-CH2-。
24．根據(jù)權(quán)利要求23的化合物的非對映體混合物，其中所述化合物為2-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺。
25．根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，其中化合物為2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺。
26．根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中化合物為2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺L-酒石酸鹽。
27．根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，其中化合物為2-氨基-N-[2-(3a-(S)-芐基-2-甲氧-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺。
28．根據(jù)權(quán)利要求23的化合物的非對映體混合物，其中所述化合物為2-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-芐基-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺。
29．根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其中化合物為2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺。
30．根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其中化合物為2-氨基-N-[2-(3a-(S)-芐基-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺。
31．根據(jù)權(quán)利要求23的化合物的非對映體混合物，其中所述化合物為2-氨基-N-{2-[3a-(R，S)-芐基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基}-異丁酰胺。
32．根據(jù)權(quán)利要求31的化合物，其中化合物為2-氨基-N-{2-[3a-(R)-芐基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]呲啶-5-基]-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基}-異丁酰胺。
33．根據(jù)權(quán)利要求31的化合物，其中化合物為2-氨基-N-{2-[3a-(S)-芐基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基}-異丁酰胺。
34．根據(jù)權(quán)利要求23的化合物的非對映體混合物，其中所述化合物為2-氨基-N-{1-(R)-芐氧甲基-2-[3a-(R，S)-(4-氟芐基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基}-異丁酰胺。
35．根據(jù)權(quán)利要求34的化合物，其中化合物為2-氨基-N-{1-(R)-芐氧甲基-2-[3a-(R)-(4-氟芐基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基}-異丁酰胺。
36．根據(jù)權(quán)利要求34的化合物，其中化合物為2-氨基-N-{1-(R)-芐氧甲基-2-[3a-(S)-(4-氟芐基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基}-異丁酰胺。
37．根據(jù)權(quán)利要求23的化合物的非對映體混合物，其中所述化合物為2-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-芐基-2-叔丁基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺。
38．根據(jù)權(quán)利要求37的化合物，其中化合物為2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-叔丁基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺。
39．根據(jù)權(quán)利要求37的化合物，其中化合物為2-氨基-N-[2-(3a-(S)-芐基-2-叔丁基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺。
40．根據(jù)權(quán)利要求5的化合物。其中e為1；n為1；w為1；R1為-(CH2)t-A1；其中R1定義中的A1為苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基或嘧啶基，其中它們?nèi)芜x被一至三個取代基取代，各取代基獨立地選自F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3和OCF2H；t為0，1或2；和R3為苯基-CH2-O-CH2-、苯基-(CH2)3-或3-吲哚基-CH2-，其中芳基部分任選被一至三個取代基取代，各取代基獨立地選自F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3和OCF2H。
41．根據(jù)權(quán)利要求40的化合物，其中X5和X5a各自為甲基；R1為-CH2-苯基、-CH2-4-氟苯基、-CH2-吡啶基或-CH2-噻唑基，R2為氫、甲基、乙基、叔丁基或-CH2CF3。
42．根據(jù)權(quán)利要求23的化合物的非對映體混合物，其中所述化合物為2-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-芐基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺。
43．根據(jù)權(quán)利要求42的化合物，其中化合物為2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺。
44．根據(jù)權(quán)利要求42的化合物，其中化合物為2-氨基-N-[2-(3a-(S)-芐基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺。
45．一種增加人類或其它動物中的內(nèi)源生長激素水平的方法，包括對所述人或動物施用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
46．一種可用于增加人類或其它動物生長激素的內(nèi)源性產(chǎn)生或釋放的藥物組合物，包含惰性載體和有效量的權(quán)利要求1的化合物。
47．一種可用于增加人類或其它動物生長激素的內(nèi)源性產(chǎn)生或釋放的藥物組合物，包含惰性載體，有效量的權(quán)利要求1的化合物和一種選自GHRP-6、Hexarelin、GHRP-1，生長激素釋放因子(GRF)，IGF-1，IGF-2和B-HT920或其類似物的生長激素促分泌素。
48．一種治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的方法，包括對需要這種治療或預(yù)防的人類或其它動物施用能有效治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的量的權(quán)利要求1的化合物。
49．一種治療或預(yù)防可通過生長激素治療或預(yù)防的疾病或紊亂的方法，包括對需要這種治療或預(yù)防的人類或其它動物施用能有效促進內(nèi)源生長激素釋放的量的權(quán)利要求1的化合物。
50．根據(jù)權(quán)利要求49的方法，其中疾病或紊亂為充血性心衰，與年齡相關(guān)的虛弱或肥胖。
51．一種加速骨折修復(fù)，減弱重大手術(shù)后的蛋白質(zhì)分解代謝反應(yīng)，減少由于慢性疾病導(dǎo)致的惡病質(zhì)和蛋白質(zhì)喪失，加速損傷愈合，或加快燒傷病人或經(jīng)歷了重大外科手術(shù)的病人的恢復(fù)的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物施用能有效促進內(nèi)源生長激素釋放的量的權(quán)利要求1的化合物。
52．一種改善肌肉強度，靈活性，保持皮膚厚度，代謝體內(nèi)平衡或腎體內(nèi)平衡的方法，該方法包括對需要這種治療的人類或其它動物施用能有效地促進內(nèi)源生長激素釋放的量的權(quán)利要求1的化合物。
53．一種治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的方法，包括對患有骨質(zhì)疏松癥的人或其它動物結(jié)合施用二磷酸酯化合物和權(quán)利要求1的化合物。
54．根據(jù)權(quán)利要求53的治療骨質(zhì)疏松癥的方法，其中二磷酸酯為alendronate。
55．一種治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的方法，包括對患有骨質(zhì)疏松癥的人類或其它動物結(jié)合施用雌激素或Premarin和權(quán)利要求1的化合物并任選孕甾酮。
56．根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中b為0；X5和X5a各自獨立地為氫、(C1-C3)烷基或羥基(C1-C3)烷基；R3選自1-吲哚基-CH2-、2-吲哚基-CH2-、3-吲哚基-CH2-、1-萘基-CH2-、2-萘基-CH2-、1-苯并咪唑基-CH2-、2-苯并咪唑基-CH2-、苯基-(C1-C4)烷基、2-吡啶基-(C1-C4)烷基、3-吡啶基-(C1-C4)烷基、4-吡啶基-(C1-C4)烷基、苯基-CH2-S-CH2-、噻吩基-(C1-C4)烷基、苯基-(C0-C3)烷基-O-CH2-、苯基-CH2-O-苯基-CH2-、3-苯并噻吩基-CH2-、噻吩基-CH2-O-CH2、噻唑基-CH2-O-CH2-、吡啶基-CH2-O-CH2-、嘧啶基-CH2-O-CH2-和苯基-O-CH2-CH2-；其中用于定義R3的芳基部分任選被一至三個取代基取代，各取代基獨立地選自亞甲二氧基、F、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2H和CF3。
57．一種治療骨質(zhì)疏松癥的方法，包括對患有骨質(zhì)疏松癥的人類或其它動物結(jié)合施用降鈣素和權(quán)利要求1的化合物。
58．一種增加IGF-1缺乏的人類或其它動物的IGF-1水平的方法，包括對IGF-1缺乏的人類或其它動物施用權(quán)利要求1的化合物。
59．一種治療骨質(zhì)疏松癥的方法，包括對患有骨質(zhì)疏松癥的人類或其它動物結(jié)合施用雌激素興奮劑或拮抗劑及權(quán)利要求1的化合物。
60．根據(jù)權(quán)利要求59的方法，其中雌激素興奮劑或拮抗劑為他莫昔芬、屈洛昔芬、雷洛昔芬或艾杜昔芬。
61．下式化合物
所述化合物的外消旋非對映體混合物和其藥物學(xué)可接受的鹽，其中e為0，1或2；n和w各自獨立地為0，1或2，前提是w和n不能同時為0；R1為氫、-CN，-(CH2)qN(X6)C(O)X6，-(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X5)SO2(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X5)SO2X5，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X8)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qC(O)OX6，-(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1，-(CH2)qOX6，-(CH2)qOC(O)X6，-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)X6，-(CH2)qC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)OX6，-(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6)，-(CH2)qS(O)mX6，-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1，-(C1-C10)烷基、-(CH2)t-A1、-(CH2)q-(C3-C7)環(huán)烷基、-(CH2)q-Y1-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1或-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)環(huán)烷基；其中R1定義中的烷基和環(huán)烷基任選被(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基、1H-四唑-5-基或1-3個氟取代；Y1為O、S(O)m、-C(O)NX6、-CH=CH-、-C≡C-、-N(X6)C(O)-、-C(O)NX6-、-C(O)O-、-OC(O)N(X6)-或-OC(O)-；q為0，1，2，3或4；t為0，1，2或3；所述(CH2)q基團和(CH2)t基團可任選被1-3個氟、1或2個(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基酯或1H-四唑-5-基取代；R2為氫、(C1-C8)烷基、-(C0-C3)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C1-C4)烷基-A1或A1；其中R2定義中的烷基和環(huán)烷基任選被羥基、-C(O)OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-N(X6)(X6)、-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)A1、-C(O)(X6)、CF3、CN或1-3個鹵素取代；A1每種情況下獨立地為(C5-C7)環(huán)烯基、苯基或具有1-4個獨立選自氧、硫和氮的雜原子的部分飽和、全部飽和或全部不飽和4-8元環(huán)，或由任選具有1-4個獨立選自氮、硫和氧的雜原子的部分飽和、全部不飽和或全部飽和的5或6元環(huán)組成的二環(huán)系，其與任選具有1-4個獨立選自氮、硫和氧的雜原子的部分飽和、全部飽和或全部不飽和的5或6元環(huán)稠合；如果A1為二環(huán)系，則A1每種情況下在一個或任選兩個環(huán)中任選獨立地被取代，其中取代基多達(dá)三個，每取代基獨立地選自F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CF3、CH3、OCH3、-OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-C(O)OX6、氧代、(C1-C6)烷基、硝基、氰基、芐基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1H-四唑-5-基、苯基、苯氧基、苯基烷氧基、鹵代苯基，亞甲二氧基、-N(X6)(X6)、-N(X6)C(O)(X6)、-SO2N(X6)(X6)、-N(X6)-SO2-苯基、-N(X6)SO2X6、-CONX11X12、-SO2NX11X12、-NX6SO2X12、-NX6CONX11X12、-NX6SO2NX11X12、-NX6C(O)X12、咪唑基、噻唑基和四唑基，前提是如果A1任選被亞甲二氧基取代，則它僅可被一個亞甲二氧基取代；其中X11為氫、任意取代的(C1-C6)烷基；用于定義X11的任意取代的(C1-C6)烷基任選獨立地被苯基、苯氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1-5個鹵素、1-3個羥基、1-3個(C1-C10)鏈烷醇氧基或1-3個(C1-C6)烷氧基取代；X12為氫、(C1-C6)烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基，前提是當(dāng)X12不為氫時，X12任選被一至三個獨立選自Cl、F、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代；或X11和X12連在一起形成-(CH2)r-L1-(CH2)r-；L1為C(X2)(X2)、O、S(O)m或N(X2)；r每種情況獨立地為1，2或3。X2每種情況獨立地為氫、任意取代的(C1-C6)烷基，或任意取代的(C3-C7)環(huán)烷基，其中X2定義中的任意取代的(C1-C6)烷基和任意取代的(C3-C7)環(huán)烷基為任選獨立地被-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O )OX3、1-5個鹵素或1-3個OX3取代；X3每種情況下獨立地為氫或(C1-C6)烷基；X6每種情況下獨立地為氫、任意取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鹵烷基、任意取代的(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)鹵代環(huán)烷基，其中X6定義中的任意取代的(C1-C6)烷基和任意取代的(C3-C7)環(huán)烷基任選獨立地被羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基、1H-四唑-5-基或1或2個(C1-C4)烷基取代；或當(dāng)在一個原子上具有兩個X6基團時，則兩個X6為(C1-C6)烷基，兩個(C1-C6)烷基可任選與和兩個X6相連的原子連在一起，形成任選具有氧、硫或NX7的4-9元環(huán)；X7為氫或任選被羥基取代的(C1-C6)烷基；和m每種情況下獨立地為0，1或2；前提是當(dāng)以C(O)X6、C(O)X12，SO2X6或SO2X12的形式與C(O)或SO2相連時，X6和X12不能為氫；和當(dāng)R2為氫時，則R1不為-CH=CH-苯基。
62．根據(jù)權(quán)利要求61的化合物，其中w為0或1；n為1；R1為氫、-(CH2)q-(C3-C7)環(huán)烷基、-(CH2)t-A1或(C1-C10)烷基，其中(C1-C10)烷基和(C3-C7)環(huán)烷基任選被1-3個氟取代，R1定義中的A1任選被1-3個獨立選自F、Cl、Me、甲氧基、CF3、OCF3、和OCF2H的取代基取代；R2為氫、(C1-C8)烷基、(C0-C3)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基、苯基或(C1-C3)烷基-苯基，其中烷基和苯基任選被1-3個獨立選自F、CF3、OH和甲氧基的取代基取代。
63．根據(jù)權(quán)利要求62的化合物，其中w為1；e為0；R1為任選被1-3個獨立選自F和Cl的取代基取代的-CH2-吡啶基、-CH2-噻唑基或-CH2-苯基；和R2為氫、(C1-C4)烷基或苯基，其中R2定義中的(C1-C4)烷基或苯基任選被1-3個獨立選自F、羥基或甲氧基的取代基取代。
64．根據(jù)權(quán)利要求63的化合物，其中R1為-CH2-苯基，R2為甲基或氫。
65．根據(jù)權(quán)利要求64的化合物，其中化合物為3a-(R)對映體。
66．根據(jù)權(quán)利要求64的化合物，其中化合物為3a-(S)對映體。
67．下式化合物
所述化合物的外消旋非對映體混合物和旋光異構(gòu)體，其中Z100為甲基、BOC、CBZ、CF3C(O)-、FMOC、TROC、三苯甲游基、甲苯磺酰基、CH3C(O)-或任選被甲氧基、二甲氧基或硝基取代的任意取代的芐基；e為0或1；n和w各自獨立地為0，1或2，前提是w和n不能同時為0；R1為氫、-CN，-(CH2)qN(X6)C(O)X6，-(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)SO2X6，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qC(O)OX6，-(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1，-(CH2)qOX6，-(CH2)qOC(O)X6，-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)X6，-(CH2)qC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)OX6，-(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6)，-(CH2)qS(O)mX6，-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1，-(C1-C10)烷基、-(CH2)t-A1、-(CH2)q-(C3-C7)環(huán)烷基、-(CH2)q-Y1-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1或-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)環(huán)烷基；其中R1定義中的烷基和環(huán)烷基任選被(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基、1H-四唑-5-基或1-3個氟取代；Y1為O，S(O)m、-C(O)NX6、-CH=CH-、-C≡C-、-N(X6)(C(O)、-C(O)NX6、-C(O)O、-OC(O)N(X6)或-OC(O)；q為0，1，2，3或4；t為0，1，2或3；所述(CH2)q基團和(CH2)t基團各自任選被羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基、1H-四唑-5-基、1-3個氟或1或2個(C1-C4)烷基取代；R2為氫、(C1-C8)烷基、-(C0-C3)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C1-C4)烷基-A1或A1；其中R2定義中的烷基和環(huán)烷基任選被羥基、-C(O)OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-N(X6)(X6)、-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)A1，-C(O)(X6)、CF3、CN或1-3個鹵素取代；A1每種情況下獨立地為(C5-C7)環(huán)烯基，苯基或任選具有1-4個獨立選自氧、硫和氮的雜原子的部分飽和、全部飽和或全部不飽和4-8元環(huán)，或由任選具有1-4個獨立選自氮、硫和氧的雜原子的部分飽和、全部不飽和或全部飽和的5或6元環(huán)組成的二環(huán)系，其與任選具有1-4個獨立選自氮、硫和氧的雜原子的部分飽和、全部飽和或全部不飽和的5或6元環(huán)稠合；如果A1為二環(huán)系，A1每種情況下任選獨立在一個或任選在二個環(huán)中被取代，取代基多達(dá)三個，各取代基獨立地選自F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CF3、CH3、OCH3、-OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-C(O)OX6、氧代、(C1-C6)烷基、硝基、氰基、芐基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1H-四唑-5-基、苯基、苯氧基、苯基烷氧基、鹵代苯基、亞甲二氧基、-N(X6)(X6)、-N(X6)C(O)(X6)、-SO2N(X6)(X6)、-N(X6)SO2-苯基、-N(X6)SO2X6、-CONX11X12、-SO2NX11X12、-NX6SO2X12、-NX6CONX11X12、-NX6SO2NX11X12、-NX6C(O)X12、咪唑基、噻唑基和四唑基，前提是如果A1任選被亞甲二氧基取代，則它僅可被1個亞甲二氧基取代；其中X11為氫或任意取代的(C1-C6)烷基；用于定義X11的任意取代的(C1-C6)烷基任選獨立地被苯基、苯氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1-5個鹵素、1-3個羥基，1-3個(C1-C10)鏈烷醇氧基或1-3個(C1-C6)烷氧基取代；X12為氫、(C1-C6)烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基，前提是當(dāng)X12不為氫時，X12任選被1-3個獨立選自Cl、F、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代；或X11和X12連在一起形成-(CH2)r-L1-(CH2)r-；L1為C(X2)(X2)、O、S(O)m、或N(X2)；r每種情況下獨立地為1，2或3；X2每種情況下獨立地為氫、任意取代的(C1-C6)烷基，或任意取代的(C3-C7)環(huán)烷基，其中X2定義中任意取代的(C1-C6)烷基和任意取代的(C3-C7)環(huán)烷基為任選獨立地被-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX3、1-5個鹵素或1-3個OX3取代；X3每種情況下獨立地為氫或(C1-C6)烷基；X6每種情況下獨立地為氫，任意取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鹵代烷基、任意取代的(C3-C7)環(huán)烷基、或(C3-C7)鹵代環(huán)烷基，其中X6定義中的任意取代的(C1-C6)烷基和任意取代的(C3-C7)環(huán)烷基任選獨立地被羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基、1H-四唑-5-基或1或2個(C1-C4)烷基取代；或當(dāng)在一個原子上有兩個X6時，則兩個X6為(C1-C6)烷基，兩個(C1-C6)烷基可任選與和兩個X6基團相連的原子連在一起，形成任選具有氧、硫或NX7的4-9元環(huán)；X7為氫或任選被羥基取代的(C1-C6)烷基；和m每種情況下獨立地為0，1或2；前提是當(dāng)以C(O)X6、C(O)X12、SO2X6或SO2X12的形式與C(O)或SO2相連時，X6和X12不能為氫；當(dāng)R2為氫時，則R1不為-CH=CH-苯基；當(dāng)R2為H，R1為-CH2-CH=CH-Ph，則Z100不為BOC；當(dāng)R2為H，R1為，則Z100不為BOC；當(dāng)R2為H，R1為-CH2-C(CH3)=CH2時，則Z100不為BOC；和當(dāng)R2為苯基，R1為-CH3時，則Z100不為CH3C(O)-。
68．根據(jù)權(quán)利要求67的化合物，其中w為0或1；n為1；Z100為BOC、甲基、芐基或CBZ；R1為氫、-(CH2)q-(C3-C7)環(huán)烷基、-(CH2)t-A1或(C1-C10)烷基，其中(C1-C10)烷基和(C3-C7)環(huán)烷基任選被1-3個氟取代，R1定義中的A1任選被1-3個獨立選自F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3和OCF2H的取代基取代；R2為氫、(C1-C8)烷基、-(C0-C3)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基、苯基或-(C1-C3)烷基苯基，其中烷基和苯基任選被1-3個獨立選自F、CF3、OH和OMe的取代基取代。
69．根據(jù)權(quán)利要求68的化合物，其中Z100為BOC；w為1；e為0；R1為任選被1-3個獨立選自氟和氯的取代基取代的-CH2-吡啶基、-CH2-噻唑基、或-CH2-苯基；和R2為氫、(C1-C4)烷基或苯基，其中R2定義中的(C1-C4)烷基或苯基任選被1-3個獨立選自氟、羥基或甲氧基的取代基取代。
70．根據(jù)權(quán)利要求69的化合物，其中R1為-CH2-苯基，R2為甲基或氫。
71．根據(jù)權(quán)利要求70的化合物，其中化合物為3a-(R)對映體。
72．根據(jù)權(quán)利要求70的化合物，其中化合物為3a-(9)對映體。
73．下式化合物
所述化合物的外消旋非對映體混合物，其中Z200為t-BOC，CBZ，CF3C(O)-、FMOC、TROC、三苯甲游基，甲苯磺?；蛉芜x被甲氧基、二甲氧基或硝基取代的任意取代的芐基；e為0或1；n和w各自獨立地為0，1或2，前提是w和n不能同時為O；Y為氧或硫；R1為氫、-CN，-(CH2)qN(X6)C(O)X6，-(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)SO2X6，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qC(O)OX6，-(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1，-(CH2)qOX6，-(CH2)qOC(O)X6，-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X5)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)X6，-(CH2)qC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)OX6，-(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6)，-(CH2)qS(O)mX6，-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1，-(C1-C10)烷基、-(CH2)t-A1、-(CH2)q-(C3-C7)環(huán)烷基、-(CH2)q-Y1-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1或-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)環(huán)烷基；其中R1定義中的烷基和環(huán)烷基任選被(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基酯、1H-四唑-5-基或1-3個氟取代；Y為O、S(O)m、-C(O)NX6、-CH=CH-、-C≡C-、-N(X6)C(O)、-C(O)NX6、-C(O)O、-OC(O)N(X6)或-OC(O)；q為0，1，2，3或4；t為O，1，2或3；所述(CH2)q基團和(CH2)t基團可任選被羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基、1H-四唑-5-基、1-3個氟或1或2個(C1-C4)烷基取代；R2為氫、(C1-C8)烷基、-(C0-C3)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C1-C4)烷基-A1或A1；其中R2定義中的烷基和環(huán)烷基任選被羥基、-C(O)OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-N(X6)(X6)、-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)A1，-C(O)(X6)、CF3、CN或1-3個鹵素取代；R3為A1、(C1-C10)烷基、-(C1-C6)烷基-A1、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基，-(C1-C5)烷基-X1-(C1-C5)烷基、-(C1-C5)烷基-X1-(C0-C5)烷基-A1或-(C1-C5)烷基-X1-(C1-C5)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基；其中R3定義中的烷基任選被-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX3、1-5個鹵素或1-3個OX3取代；X1為O、S(O)m、-N(X2)C(O)-、-C(O)N(X2)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CX2=CX2-、-N(X2)C(O)O-、-OC(O)N(X2)-或-C≡C-；R4為氫、(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基，或R4與R3及與它們相連的碳原子連在一起，形成(C5-C7)環(huán)烷基，(C5-C7)環(huán)烯基、具有1-4個獨立選自氧、硫和氮的雜原子的部分飽和或全部飽和的4-8元環(huán)，或為由部分飽和或全部飽和5或6元環(huán)組成的二環(huán)系，其與任選具有1-4個獨立選自氮、硫和氧的雜原子的部分飽和、全部不飽和或全部飽和的5或6元環(huán)稠合；X4為氫或(C1-C6)烷基，或X4與R4和與X4相連的氮原子及與R4相連的碳原子連在一起，形成5-7元環(huán)；R6為鍵或
其中a和b獨立地為0，1，2或3；X5和X5a各自獨立地選自氫、三氟甲基、A1和任意取代的(C1-C6)烷基；X5和X5a定義中的任意取代的(C1-C6)烷基任選被選自A1、-OX2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX2、(C3-C7)環(huán)烷基、-N(X2)(X2)和-C(O)N(X2)(X2)的取代基取代；或關(guān)聯(lián)X5和X5a的碳與關(guān)聯(lián)Z200和R8的氮原子形成亞烷基橋，其中亞烷基橋包含1-5個碳原子，前提是X5或X5a不可均在一個碳原子上，Z200和R8不可均在一個氮原子上；或X5與X5a和與它們相連的碳原子連在一起，形成部分飽和或全部飽和的3-7元環(huán)，或具有1-4個獨立選自氧、硫和氮的雜原子的部分飽和或全部飽和的4-8元環(huán)；或X5與X5a和與它們相連的碳原子連在一起，形成由任選具有1或2個獨立選自氮、硫和氧的雜原子的部分飽和或全部飽和的5或6元環(huán)組成的二環(huán)系，其與任選具有1-4個獨立選自氮、硫和氧的雜原子的部分飽和、全部飽和或全部不飽和的5或6元環(huán)稠合；Z1為鍵，O或N-X2，前提是當(dāng)a和b都為0時，則Z1不為N-X2或O；R8為氫或任意取代的(C1-C6)烷基；其中R8定義中的任意取代的(C1-C6)烷基任選獨立地被A1，-C(O)O-(C1-C6)烷基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1-5個鹵素、1-3個羥基、1-3個-O-C(O)(C1-C10)烷基或1-3個(C1-C6)烷氧基取代；或A1每種情況下獨立地為(C5-C7)環(huán)烯基、苯基或任選具有1-4個獨立選自氧、硫和氮的雜原子的部分飽和、全部飽和或全部不飽和4-8元環(huán)，或由任選具有1-4個獨立選自氮、硫和氧的雜原子的部分飽和、全部不飽和或全部飽和的5或6元環(huán)組成的二環(huán)系，其與任選具有1-4個獨立選自氮、硫和氧的雜原子的部分飽和、全部飽和或全部不飽和5或6元環(huán)稠合；如果A1為二環(huán)系，A1每種情況下任選獨立地在一個或任選兩個環(huán)中被取代，取代基多達(dá)三個，各取代基獨立地選自F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CF3、CH3、OCH3、-OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-C(O)OX6、氧代、(C1-C6)烷基、硝基、氰基、芐基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1H-四唑-5-基、苯基、苯氧基、苯基烷氧基、鹵代苯基、亞甲二氧基、-N(X6)(X6)、-N(X6)C(O)(X6)、-SO2N(X6)(X6)、-N(X6)SO2-苯基、-N(X6)SO2X6、-CONX11X12、-SO2NX11X12、-NX6SO2X12、-NX6CONX11X12、-NX6SO2NX11X12、-NX6C(O)X12、咪唑基、噻唑基和四唑基，前提是如果A1被亞甲二氧基取代，它僅可被一個亞甲二氧基取代；其中X11為氫或任意取代的(C1-C6)烷基；用于定義X11的任意取代的(C1-C6)烷基任選獨立地被苯基、苯氧基、(C1-C6)烷氧羰基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1-5個鹵素、1-3個羥基、1-3個(C1-C10)鏈烷醇氧基或1-3個(C1-C6)烷氧基取代；X12為氫、(C1-C6)烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基，前提是當(dāng)X12不為氫時，則X12任選被1-3個獨立選自Cl、F、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代；或X11和X12連在一起形成-(CH2)r-L1-(CH2)r-；L1為C(X2)(X2)、O、S(O)m或N(X2)；r每種情況下獨立地為1，2或3；X2每種情況下獨立地為氫、任意取代的(C1-C6)烷基，或任意取代的(C3-C7)環(huán)烷基，其中X2定義中的任意取代的(C1-C6)烷基和任意取代的(C3-C7)環(huán)烷基任選獨立地被-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX3、1-5個鹵素或1-3個-OX3取代；X3每種情況下獨立地為氫或(C1-C6)烷基；X6每種情況下獨立地為氫，任意取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鹵代烷基、任意取代的(C3-C7)環(huán)烷基或(C3-C7)鹵代環(huán)烷基，其中X6定義中的任意取代的(C1-C6)烷基和任意取代的(C3-C7)環(huán)烷基任選獨立地被羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基、1H-四唑-5-基或1或2個(C1-C4)烷基取代；或當(dāng)在一個原子上具有兩個X6基團時，則兩個X6均為(C1-C6)烷基，兩個(C1-C6)烷基可任選連在一起，并與和兩個X6相連的原子一起形成任選具有氧、硫或NX7的4-9元環(huán)；X7為氫或任選被羥基取代的(C1-C6)烷基；和m每種情況下獨立地為0，1或2；前提是當(dāng)以C(O)X6、C(O)X12、SO2X6或SO2X12的形式與C(O)或SO2相連時，X6和X12不能為氫；和當(dāng)R6為鍵時，則L為N(X2)，-(CH2)r-L-(CH2)r-定義中的每個r為2或3。
74．根據(jù)權(quán)利要求73的化合物，其中e為0；Y為O；R1為-CH2-苯基；R2為甲基或氫；n為1；w為1；R3為-CH2-O-CH2-苯基；R4為氫；X4為氫；R6為-C(CH3)2-；Z200為BOC，R8為氫。
75．根據(jù)權(quán)利要求56的化合物，其中R4為氫；a為O；n為1；w為1；e為0；X5和X5a各自獨立地為氫、甲基或羥甲基，前提是當(dāng)X5為氫時，則X5a不為氫；R7和R8各為氫；Y為氧；R2為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、-CH2CF3、CF3或-CH2-環(huán)丙基；R1為CH2-A1；R1定義中的A1為苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基或嘧啶基，它們?nèi)芜x被一至三個取代基取代，各取代基獨立地選自F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3和OCF2H；和R3為苯基-CH2-O-CH2-、苯基-(CH2)3-、3-吲哚基-CH2-、噻吩基-CH2-O-CH2-、噻唑基-CH2-O-CH2-、吡啶基-CH2-O-CH2-、嘧啶基-CH2-O-CH2或苯基-O-CH2-CH2，其中芳基部分任選被1-3個取代基取代，各取代基獨立地選自F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3和OCF2H。
76．根據(jù)權(quán)利要求75的化合物，其中X5和X5a均為甲基；R2為甲基、乙基或-CH2CF3；A1為任選被1-3個取代基取代的苯基，各取代基獨立地選自F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3和OCF2H；R3為苯基-CH2-O-CH2-、苯基-(CH2)3-或噻吩基-CH2-O-CH2-，其中芳基部分任選被1-3個取代基取代，各取代基獨立地選自F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3和OCF2H。
77．根據(jù)權(quán)利要求75的化合物，其中X5和X5a均為甲基；R2為甲基、乙基或CH2CF3；A1為2-吡啶基或3-吡啶基，它們?nèi)芜x被一至兩個取代基取代，各取代基獨立地選自F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3和OCF2H；R3為苯基-CH2-O-CH2-、苯基-(CH2)3-或噻吩基-CH2-O-CH2-，其中芳基部分任選被1-3個取代基取代，各取代基獨立地選自F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3和OCF2H。
78．根據(jù)權(quán)利要求75的化合物，其中X5和X5a均為甲基；R2為甲基、乙基或CH2CF3；A1為任選被一至三個取代基取代的苯基，各取代基獨立地選自F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3和OCF2H；R3為2-吡啶基-CH2-O-CH2-或3-吡啶基-CH2-O-CH2-，其中芳基部分任選被1-2個取代基取代，各取代基獨立地選自F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3和OCF2H。
79．根據(jù)權(quán)利要求77的具有下面通式的化合物
所述化合物的外消旋非對映體混合物及旋光異構(gòu)體，其中R2為甲基；A1為2-吡啶基；R3為-CH2-O-CH2-苯基；R2為CH2CF3；A1為2-吡啶基；R3-CH2-O-CH2-3-氯-苯基；R2為CH2CF3；A1為2-吡啶基；R3-CH2-O-CH2-4-氯-苯基；R2為CH2CF3；A1為2-吡啶基；R3-CH2-O-CH2-2，4-二氯-苯基；R2為CH2CF3；A1為2-吡啶基；R3為-CH2-O-CH2-3-氯-噻吩；或R2為CH2CF3；A1為2-吡啶基；R3為-CH2-O-CH2-2，4-二氟-苯基；
80．根據(jù)權(quán)利要求79的化合物的非對映體混合物，其中化合物為2-氨基-N-[1-(R)-芐氧甲基-2-(2-甲基-3-氧代-3a-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺。
81．根據(jù)權(quán)利要求80的化合物，其中化合物為2-氨基-N-[1-(R)-芐氧甲基-2-(2-甲基-3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺。
82．根據(jù)權(quán)利要求80的化合物，其中化合物為2-氨基-N-[1-(R)-芐氧甲基-2-(2-甲基-3-氧代-3a-(S)-吡啶-2-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺。
83．根據(jù)權(quán)利要求79的化合物的非對映體混合物，其中化合物為2-氨基-N-{1-(R)-(3-氯-芐氧甲基)-2-氧代-2-[3-(氧代-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺。
84．根據(jù)權(quán)利要求83的化合物，其中化合物為2-氨基-N-{1-(R)-(3-氯-芐氧甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺。
85．根據(jù)權(quán)利要求83的化合物，其中化合物為2-氨基-N-{1-(R)-(3-氯-芐氧甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-(S)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺。
86．根據(jù)權(quán)利要求79的化合物的非對映體混合物，其中化合物為2-氨基-N-{1-(R)-(4-氯-芐氧甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-(R，S)吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺。
87．根據(jù)權(quán)利要求86的化合物，其中化合物為2-氨基-N-{1-(R)-(4-氯-芐氧甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺。
88．根據(jù)權(quán)利要求86的化合物，其中化合物為2-氨基-N-{1-(R)-(4-氯-芐氧甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-(S)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺。
89．根據(jù)權(quán)利要求79的化合物的非對映體混合物，其中化合物為2-氨基-N-{1-(R)-(2，4-二氯-芐氧甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺。
90．根據(jù)權(quán)利要求89的化合物，其中化合物為2-氨基-N-{1-(R)-(2，4-二氯-芐氧甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺。
91．根據(jù)權(quán)利要求89的化合物，其中化合物為2-氨基-N-{1-(R)-(2，4-二氯-芐氧甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-(S)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺。
92．根據(jù)權(quán)利要求79的化合物的非對映體混合物，其中化合物為2-氨基-N-{1-(R)-(4-氯-噻吩-2-基甲氧基甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，5，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-6-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺。
93．根據(jù)權(quán)利要求92的化合物，其中化合物為2-氨基-N-{1-(R)-(4-氯-噻吩-2-基甲氧基甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，5，7-六氫-吡唑并[3，4-C]吡啶-6-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺
94．根據(jù)權(quán)利要求92的化合物，其中化合物為2-氨基-N-{1-(R)-(4-氯-噻吩-2-基甲氧基甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-(S)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，5，7-六氫-吡唑并[3，4-C]吡啶-6-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺。
95．根據(jù)權(quán)利要求79的化合物的非對映體混合物，其中化合物為2-氨基-N-{1-(R)-(2，4-二氟-芐氧甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺。
96．根據(jù)權(quán)利要求95的化合物，其中化合物為2-氨基-N-{1-(R)-(2，4-二氟-芐氧甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺。
97．根據(jù)權(quán)利要求95的化合物，其中化合物為2-氨基-N-{1-(R)-(2，4-二氟-芐氧甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-(S)-吡啶-2-基甲基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺。
98．根據(jù)權(quán)利要求8的具有下式的化合物
所述化合物的外消旋對映體混合物和旋光異構(gòu)體，其中R1為-CH2-苯基，R2為甲基，R3為-(CH2)3-苯基；R1為-CH2-苯基，R2為甲基，R3為3-吲哚基-CH2-；R1為-CH2-苯基，R2為乙基，R3為3-吲哚基-CH2-；R1為-CH2-4-氟-苯基，R2為甲基，R3為3-吲哚基-CH2-；R1為-CH2-苯基，R2為甲基，R3為-CH2-O-CH2-苯基；R1為-CH2-苯基，R2為乙基，R3為-CH2-O-CH2-苯基；R1為-CH2-苯基，R2為-CH2CF3，R3為-CH2-O-CH2-苯基；R1為-CH2-4-氟-苯基，R2為甲基，R3為-CH2-O-CH2-苯基；R1為-CH2-苯基，R2為叔丁基，R3為-CH2-O-CH2-苯基；或R1為-CH2-苯基，R2為甲基，R3為-CH2-O-CH2-3，4-二氟-苯基。
99．根據(jù)權(quán)利要求98的化合物的非對映體混合物，其中化合物為2-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-(3，4-二氟-芐氧甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺。
100．根據(jù)權(quán)利要求99的化合物，其中化合物為2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-(3，4二氟-芐氧甲基)-2-氧代-乙基)-2-甲基-丙酰胺。
101．根據(jù)權(quán)利要求99的化合物，其中化合物為2-氨基-N-[2-(3a-(S)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-C]吡啶-5-基)-1-(R)-(3，4二氟-芐氧甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺。
102．根據(jù)權(quán)利要求41的化合物，其中R1為-CH2-苯基；R2為氫或甲基，R3為-CH2-O-CH2-苯基。
103．根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中疾病或紊亂為充血性心衰。
104．根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中疾病或紊亂為與年齡相關(guān)的虛弱。
105．根據(jù)權(quán)利要求51的方法，其中該方法用于加快經(jīng)歷了重大外科手術(shù)的病人的恢復(fù)。
106．根據(jù)權(quán)利要求51的方法，其中該方法用于加快骨折修復(fù)。
107．一種增加肌肉重量的方法，該方法包括對需要這種治療的人類或其它動物施用能有效促進內(nèi)源生長激素釋放的量的權(quán)利要求1的化合物。
108．根據(jù)權(quán)利要求53的治療骨質(zhì)疏松癥的方法，其中二磷酸酯化合物為ibandronate。
109．根據(jù)權(quán)利要求59的方法，其中雌激素興奮劑或拮抗劑為順-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇；(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇；順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇；順-1-[6＇-吡咯烷酮乙氧基-3＇-吡啶基]-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫化萘；1-(4＇-吡咯烷酮乙氧基苯基)-2-(4″-氟苯基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉；順-6-(4-羥基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇；或1-(4＇-吡咯烷酮乙氧基苯基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-六氫化異喹啉。
110．一種促進生長激素缺乏幼兒的生長的方法，包括對生長激素缺乏幼兒施用能有效促進內(nèi)源生長激素釋放的量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物及其藥物學(xué)可接受的鹽,其中取代基如說明書所定義,它為生長激素促分泌素,并增加內(nèi)源生長激素水平。本發(fā)明的化合物可用于治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥,充血性心衰,與年齡相關(guān)的虛弱,肥胖;加速骨折修復(fù),減少重大手術(shù)后蛋白質(zhì)代謝反應(yīng),減少由于慢性疾病導(dǎo)致的惡病質(zhì)和蛋白質(zhì)喪失,加速損傷愈合,或加速燒傷病人或經(jīng)歷了重大外科手術(shù)的病人的恢復(fù),增加肌肉強度,靈活性,保持皮膚厚度,代謝體內(nèi)平衡和腎體內(nèi)平衡。本發(fā)明的化合物還可用于與下列化合物結(jié)合使用來治療骨質(zhì)疏松癥:二磷酸酯化合物,如alendronate;雌激素、premarin,及任選孕甾酮;一種雌激素興奮劑或拮抗劑;或降鈣素,及其有用的藥物組合物。而且,本發(fā)明還涉及可用來增加人類或其它動物生長激素的內(nèi)源性產(chǎn)生或釋放的藥物組合物,它包含有效量的本發(fā)明的化合物和選自GHRP－6、Hexarelin、GHRP－1、生長激素釋放因子(GRF)、IGF－1,IGF－2或B－HT920的生長激素促分泌素。本發(fā)明還涉及可用于制備式(Ⅰ)化合物的中間體。
文檔編號A61K38/04GK1206422SQ96199388
公開日1999年1月27日 申請日期1996年12月4日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月28日
發(fā)明者P·A·卡皮諾, D·P·A·加笛內(nèi), B·A·勒弗可, J·A·拉甘 申請人:輝瑞大藥廠