專利名稱：眼科沖洗液及方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及外科的沖洗液及方法，尤其是在眼科操作中所應(yīng)用的沖洗液。
背景技術(shù)：
眼科手術(shù)通常需要應(yīng)用生理性沖洗液以保護和維持眼內(nèi)組織的生理完整性。通常需要沖洗液的眼科手術(shù)操作的實例有白內(nèi)障手術(shù)、角膜移植手術(shù)、玻璃體視網(wǎng)膜的手術(shù)以及青光眼的小梁切除手術(shù)。用于眼科手術(shù)沖洗的溶液包括生理鹽水、乳酸鹽林格氏溶液和Hartman’ s乳酸鹽林格氏溶液，但是由于存在不利于角膜和內(nèi)皮作用的潛在因素，這些溶液不是最佳的。其它的水性溶液包括試劑如電解質(zhì)、用于PH調(diào)節(jié)的緩沖劑、谷胱甘肽和/或能源如右旋糖，可較好地保護眼組織，但不能處理其它與手術(shù)相關(guān)的生理過程。一種經(jīng)常用于眼科沖洗的溶液是Garabedian等在美國專利4，550, 022號公開的緩沖電解質(zhì)和谷胱甘肽溶液兩個部分,所述公開書特別通過引用結(jié)合到本發(fā)明中。僅在使用前將所述溶液的兩個部分混合以確保穩(wěn)定性。配制這些溶液的目的是為了在手術(shù)期間保持眼組織的健康。已經(jīng)計劃通過添加治療藥物改良常規(guī)的水性沖洗液。例如，Gan等在美國專利5，523，316號公開的添加一種 或多種控制眼內(nèi)壓的藥物的沖洗液。在Gan等人公開的專利(所有的公開內(nèi)容均通過引用結(jié)合到本發(fā)明中)中用于控制眼內(nèi)壓的藥物的特別的實例是
阻滯劑(例如，^腎上腺素能受體拮抗劑)和a-2腎上腺素能受體激動劑。還將毒覃堿激動劑、碳酸酐酶抑制劑、血管生長抑制的(angiostatic)留族化合物和前列腺素作為控制眼內(nèi)壓的藥物種類列入?yún)⒖贾小ＴO(shè)計只用于控制眼內(nèi)壓的藥物。另一個改良溶液的實例公開于國際PCT申請W094/08602中，發(fā)明者的名字是Gan等，其通過引用結(jié)合到本發(fā)明中。這一申請書公開了在眼科沖洗液中包含散瞳劑，如腎上腺素。由國際PCT申請W095/16435(發(fā)明者的名字是Cagle等)提供另一個實例，該實例公開了在眼科沖洗液中包含非甾體抗炎藥(NSAIDs)。Thomas于美國專利5，811，446號中公開局部眼科溶液，該溶液可包含組氨酸，并且該溶液可包含至少一種其它的活性藥物如抗-青光眼的藥物(例如噻嗎洛爾或去氧腎上腺素)、留族化合物或NSAID。這一參考文獻講授了抑制眼科操作引起的炎癥的組合物的應(yīng)用。通過滴入眼睛的盲管給予所述溶液。Yanni的美國專利5，624，893包括含有一種修復(fù)損傷的藥物(如留族化合物或生長因子)，和/或一種疼痛介質(zhì)(如NSAID、緩激肽拮抗劑、或神經(jīng)激肽-1拮抗劑)的組合物。計劃將所述組合物用于治療和預(yù)防與激光福射和光切除(photoablation)有關(guān)的角膜云翳。盡管許多局部應(yīng)用的藥物是可獲得的或已經(jīng)計劃用于治療眼睛的炎癥、散瞳(進行多種類型的眼科手術(shù)的典型需要)，或用于控制眼內(nèi)壓，但過去沒有嘗試將這些藥物的組合在圍手術(shù)期的眼科沖洗液中應(yīng)用，將所述沖洗液以能使其對多種治療藥物提供持續(xù)的、可控的傳遞這樣一種傳遞方式在操作的全過程中應(yīng)用于眼組織，所述治療藥物可作用于多分子靶點，以發(fā)揮多種生理功能。按照慣例應(yīng)用各種眼科藥物傳遞的方法，這些方法的每一種都有局限性。這些局限性可能包括角膜和結(jié)膜中毒、組織損傷、眼球穿孔、視神經(jīng)損傷、視網(wǎng)膜中動脈和/或中靜脈閉塞、直接的視網(wǎng)膜藥物中毒以及全身性的副作用。例如，滴眼用的局部藥物由于眼睛的天然防護外表而經(jīng)常被阻止到達靶器官眼睛的部位。許多情況下，只有很少百分比的應(yīng)用于眼睛外表的藥物可準確地達到所期望治療的作用部位。在外科操作中，眼科藥物傳遞的一個困難是用合適的短暫控制達到期望的治療濃度水平。最期望的藥動學效果是能夠快速地達到治療濃度的范圍并且以后能夠?qū)⑺鏊幬餄舛染S持在恒定的水平。通過眼科藥物傳遞的常規(guī)方法是無法達到所述期望的。當期望同時傳遞多于一種藥物時，達到相同的藥動學效應(yīng)的挑戰(zhàn)在很大程度上被混合。一組獨特的可發(fā)揮滲透角膜上皮的藥物的效應(yīng)的因素，包括所述分子的大小、它的化學結(jié)構(gòu)和它的溶解特性。為使藥物的有效傳遞濃度到達眼睛的后部，經(jīng)常將藥物以非常高的劑量全身給予。這些水平是克服血-視網(wǎng)膜屏障所必需的，當來自于血流的所選擇藥物分子作用時，所述血-視網(wǎng)膜屏障保護眼睛的后部。對于外科操作，有時將注射用藥物溶液直接注射到眼睛的后部。當需要較高的局部濃度時以及當滲透性差的藥物需要傳遞時，采用結(jié)膜下和眼球周圍的眼周注射。白內(nèi)障手術(shù)中采用房室內(nèi)的注射將藥液直接注射到房室前。當房室內(nèi)的注射提供達到濃度的快速方法的同時，可能引起有關(guān)的角膜中毒。然而，這種方法卻面臨著這樣的事實，即由于眼睛的天然循環(huán)過程，所述藥物可被快速地除去。因此，可注射性溶液快速地喪失了它們的治療的益處，經(jīng)常被迫需要頻繁地、能引起中毒危險的大劑量注射的應(yīng)用。可將持續(xù)釋放的制劑，如含有微膠囊的粘性凝膠注射到眼內(nèi)以持續(xù)較長的作用時間。然而，在達到局部的藥物治療濃度方面可能會有某些拖延。因此，在眼科操作中存在著對傳遞眼科藥物的可控方法的需要。`

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供在眼睛局部傳遞多種活性藥物的溶液，所述活性藥物在多種不同的分子靶上發(fā)揮作用，可以在圍手術(shù)期內(nèi)抑制炎癥、抑制疼痛、有效散瞳(瞳孔擴大)和/或降低眼內(nèi)壓。本發(fā)明所述的溶液和方法應(yīng)用至少第一種和第二種治療藥物，所述治療藥物從抗炎藥、止痛劑、散瞳藥和降低眼內(nèi)壓的藥物(降“10P”藥)的生理功能的分類中選擇，所述第二種藥物提供至少一種不同于由第一種藥物提供的一種功能或多種功能的生理功能。優(yōu)選在大部分的手術(shù)過程中應(yīng)用所述溶液在手術(shù)部位持續(xù)沖洗眼組織。本發(fā)明的這一方面的溶液可包含:(a) —種或多種抗炎藥結(jié)合一種或多種止痛藥，并且還可任選包含一種或多種降IOP藥和/或散瞳藥；(b) 一種或多種抗炎藥結(jié)合一種或多種降IOP藥，并且任選一種或多種止痛藥和/或散瞳藥；(C) 一種或多種抗炎藥結(jié)合一種或多種散瞳藥，并且任選一種或多種止痛藥和/或降IOP藥；(d) —種或多種止痛藥結(jié)合一種或多種降IOP藥，并且任選一種或多種抗炎藥和/或散瞳藥；(e) 一種或多種止痛藥結(jié)合一種或多種散瞳藥，并且任選一種或多種抗炎藥和/或降IOP藥；或者(f) 一種或多種散瞳藥結(jié)合一種或多種降IOP藥，并且任選一種或多種抗炎藥和/或止痛藥。本發(fā)明提供一種溶液，所述溶液在生理性電解質(zhì)載體液體中構(gòu)成多種藥物的低濃度的混合物，可直接抑制局部的疼痛介質(zhì)、炎癥介質(zhì)、降低眼內(nèi)壓和/或引起散瞳。本發(fā)明也提供了含有這些藥物的沖洗液在圍手術(shù)期的傳遞方法，即直接作用在手術(shù)部位，在這一部位，所述沖洗液在局部的受體和酶的水平預(yù)先發(fā)揮限制疼痛和炎癥、降低眼內(nèi)壓和/或散瞳的作用。由于本發(fā)明的局部圍手術(shù)期的傳遞方法，可期望立即達到用比全身給藥傳遞方法(例如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下和口服)或注射所需藥物更低的劑量即可達到的治療效果。當在大部分的手術(shù)過程中采用持續(xù)沖洗，依照本發(fā)明的優(yōu)選方面，所用的藥物濃度可能比采用單獨應(yīng)用滴入法或眼內(nèi)注射的藥物濃度低。本發(fā)明與其它用于眼內(nèi)手術(shù)期間傳遞的活性藥物的其它類型的組合物和方法相比有幾個優(yōu)點。用于局部的滴入灌注的液體組合物滴入眼睛的藥物在傳遞限定劑量時，不是總能提供精確的方法，因為在應(yīng)用中藥滴的一部分可被眨眼排出也可被引流排出。此外，在眼內(nèi)或局部眼科操作中在手術(shù)操作開始之前滴入法傳遞到眼睛的傳遞劑量可將隨后應(yīng)用的正常的沖洗液提前有效稀釋和排出，因此降低了所述藥物的治療效果。另外，依照本發(fā)明在眼內(nèi)或局部眼科操作中通過沖洗可傳遞的藥物的超時增加使得所述藥物較低的濃度可作為沖洗液應(yīng)用，這樣可降低眼睛中毒的危險。由于藥動學的原因，僅在手術(shù)前傳遞的藥物劑量將以多種濃度給藥并表現(xiàn)出作為時間函數(shù)的效應(yīng)，在開始應(yīng)用后達到效能的峰值一段時間，然后緊接著由于濃度的逐漸下降效應(yīng)遞減。局部滴注藥物后獨特的藥動學參數(shù)將依賴于每一種藥物的溶解特性、所述媒介組合物以及pH、等滲重量摩爾濃度、所述制劑的張力和粘性而各有不同。本發(fā)明的一個優(yōu)點是所述沖洗液在眼的手術(shù)部位可提供維持恒定的活性藥物的濃度，因此維持了恒定的治療效果。本發(fā)明提供了傳遞到眼睛的可控的、部位-特異性藥物，所述藥物具有增加眼科治療的效果和降低副作用的雙重目的。在沖洗期間可快速達到治療濃度的范圍，并隨后維持在有效的恒定濃度。

本發(fā)明也提供了用于手術(shù)過程中用于持續(xù)沖洗手術(shù)部位或傷口的稀釋沖洗液的藥劑化合物的制備方法。所述方法限定溶于生理性電解質(zhì)載體液體中的止痛藥、抗炎藥、散瞳藥和/或降低眼內(nèi)壓的藥物(降“10P”藥)的大部分，除了對局部麻醉劑外，優(yōu)選包含的每種藥物濃度不高于100,000納摩爾，并更優(yōu)選不高于10,000納摩爾，在局部麻醉中可應(yīng)用到不高于100，000, 000納摩爾的濃度，優(yōu)選不高于10，000, 000納摩爾，更優(yōu)選不高于I, 000, 000納摩爾，并且仍更加優(yōu)選不高于100，000納摩爾。本發(fā)明提供在手術(shù)期間，將多種受體拮抗劑和激動劑以及酶抑制劑和酶激活劑的稀釋的組合直接傳遞到眼睛的傷口或手術(shù)或操作部位，用于抑制疼痛和炎癥、降低或控制眼內(nèi)壓，和/或促進散瞳的治療性或診斷性操作的方法。由于在操作中以一種持續(xù)的方式(in a continuous fashion)將所述溶液中的活性成份局部直接應(yīng)用于眼內(nèi)的組織,所以所述藥物可在極低的劑量下有效地應(yīng)用，這些劑量是相對于當同樣藥物全身應(yīng)用(例如，口服、肌肉內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi))、或單獨應(yīng)用例如滴入或通過眼內(nèi)注射時達到治療效果所需要的那些劑量而言的。 本文使用的術(shù)語“局部”包括藥物在傷口或其它手術(shù)或操作部位內(nèi)以及周圍應(yīng)用，并包括口服、皮下、靜脈內(nèi)和肌肉內(nèi)給藥。如在本文中始終應(yīng)用的，術(shù)語“沖洗”主要表示傷口或解剖結(jié)構(gòu)用液體流沖洗。本文使用的術(shù)語“持續(xù)”包括不間斷的應(yīng)用、以頻繁的間隔的重復(fù)的應(yīng)用，應(yīng)用頻率足以基本維持所用藥物在局部的預(yù)定治療濃度，而且除了短暫的中斷如允許應(yīng)用其它藥物或操作設(shè)備或由于手術(shù)技術(shù)外，這些應(yīng)用都是連續(xù)的，使得在所述傷口或手術(shù)部位局部維持基本恒定的預(yù)定的局部治療濃度。除非另外指明，本文使用的術(shù)語“傷口 ”意思是包括外科傷口、手術(shù)/插入性部位以及創(chuàng)傷性傷口。除非另外指明，本文使用的術(shù)語“手術(shù)”和“操作”的每一種意思是包括外科的、治療的和診斷的操作。將含有選擇的治療藥物的沖洗液在手術(shù)部位的眼組織局部和圍手術(shù)期應(yīng)用，如眼內(nèi)應(yīng)用于眼內(nèi)操作和眼睛外部的應(yīng)用于外表操作。本文使用的術(shù)語“圍手術(shù)期的”包括操作中的應(yīng)用、操作前和操作中的應(yīng)用、操作中和操作后的應(yīng)用、以及操作前、操作中和操作后的應(yīng)用。優(yōu)選地，在操作前和/或操作后以及在操作中應(yīng)用所述溶液。最優(yōu)選在操作開始之前、或明顯的組織創(chuàng)傷之前在傷口或外科手術(shù)部位應(yīng)用所述沖洗液，并且在操作期間持續(xù)不斷應(yīng)用，以預(yù)先阻斷疼痛和炎癥、抑制眼內(nèi)壓增高，和/或引起散瞳。在本發(fā)明的一個優(yōu)選的方面，在手術(shù)創(chuàng)傷前和手術(shù)創(chuàng)傷的大部分時間內(nèi)，和/或在可能需要散瞳時和/或可能需要控制眼內(nèi)壓時的期間內(nèi)，在所述操作的主要部分自始至終地持續(xù)沖洗。用本發(fā)明的方法和溶液進行沖洗的藥物的低劑量應(yīng)用的優(yōu)點有三重。避免了全身性的副作用，所述副作用經(jīng)常限制這些藥物的應(yīng)用。此外，本發(fā)明的溶液中所選擇的用于特殊應(yīng)用的藥物與相關(guān)的介質(zhì)具有高度的特異性，這些藥物依靠介質(zhì)發(fā)揮作用。通過低劑量應(yīng)用就可保持這種特異性。最后，這些活性藥物在每個手術(shù)操作中的費用低。更特別地:⑴局部應(yīng)用保證了靶向位點的已知濃度，而不用擔心病人間在代謝、血流等方面的變異性；(2)由于直接傳遞的模式，幾乎在瞬間獲得了治療濃度并且由此提供了改良的劑量控制；和(3)活性藥物局部直接應(yīng)用到傷口或手術(shù)部位還基本減少了藥物在穿過細胞外的過程中的降解，例如首次通過(first-pass)代謝和第二次通過代謝，如果所述藥物是全身給予(如口服、靜脈內(nèi)、皮下或肌肉內(nèi))，則將會發(fā)生降解。這對于那些代謝極快的活性肽類藥物尤其如此。因此，局部應(yīng)用允許采用那些以別的方式不能進行治療應(yīng)用的化合物或藥物。局部、持續(xù)傳遞到傷口或手術(shù)部位將藥物的降解或代謝減低到最小化，而同時還提供可能已降解的藥物部分的持續(xù)補充，以保證在手術(shù)操作過程中始終維持局部的治療濃度，以足以維持受體占有量。根據(jù)本發(fā)明，在手術(shù)過程中始終在圍手術(shù)期的局部應(yīng)用所述溶液可產(chǎn)生預(yù)先止痛、抗炎和/或控制眼內(nèi)壓(如果應(yīng)用降IOP藥)的效果，以及維持散瞳(如果應(yīng)用散瞳藥)。為使預(yù)先抗炎、止痛(對于某些應(yīng)用)、眼內(nèi)壓下降(對于某些應(yīng)用)和散瞳(對于某些應(yīng)用)的效果達到最大化，最優(yōu)選將本發(fā)明的溶液在手術(shù)前、手術(shù)中和手術(shù)后應(yīng)用。通過在局部很大的手術(shù)創(chuàng)傷開始之前，占有靶向受體或未激活的靶器官的酶或激活的靶器官的酶，本發(fā)明溶液的藥物可調(diào)整特殊的通道以預(yù)先抑制靶器官的病理性過程。在炎癥介質(zhì)和過程可以產(chǎn)生組織損害之前，如果依照本發(fā)明預(yù)先抑制了炎癥介質(zhì)和過程，并且同樣預(yù)先抑制了增加眼內(nèi)壓的介質(zhì)，那么所述益處比這些過程開始之后再給予更充分。本發(fā)明的沖洗液包括藥物的聯(lián)合應(yīng)用，每一種溶液在多種受體或酶上發(fā)揮作用。因此所述藥物可同時發(fā)揮抗病理性過程的效果，所述病理性過程包括疼痛和炎癥，和/或增加眼內(nèi)壓的調(diào)節(jié)過程。期望這些藥物的作用是協(xié)同的，這樣本發(fā)明的多種受體拮抗劑和抑制激動劑在聯(lián)合應(yīng)用時可提供與單獨藥物的效果不成比例地(disproportionately)增加效果。對圍手術(shù)期的應(yīng)用，所述溶液應(yīng)該產(chǎn)生與目前的沖洗液應(yīng)用有關(guān)的手術(shù)部位疼痛和炎癥的臨床上的顯著減低，由此減少了病人手術(shù)后的止痛需要，并且合適時，可允許病人更早康復(fù)。也期望預(yù)先控制眼內(nèi)壓可減少手術(shù)后眼內(nèi)壓升高過程的治療需要。
具體實施例方式本發(fā)明提供圍手術(shù)期在眼組織局部應(yīng)用的沖洗液，包括眼內(nèi)的和局部的應(yīng)用，所述溶液包括多種發(fā)揮抑制炎癥、抑制疼痛、有效散瞳(瞳孔擴張)，和/或降低或控制眼內(nèi)壓作用的藥物，其中所述多種藥物被選擇作用于多種、不同的靶分子以達到多種不同的生理功能。本發(fā)明的沖洗液是在生理性液體沖洗載體中的多種疼痛/炎癥抑制劑、降IOP藥，和/或散瞳藥的稀釋液。適宜的所述載體為可包括生理性電解質(zhì)的水性溶液，如生理鹽水或乳酸鹽林格氏溶液。更優(yōu)選地，所述載體包括足夠的能提供生理性平衡鹽溶液的電解質(zhì)、細胞能源、緩沖劑和自由基清除劑。依據(jù)本發(fā)明的溶液可包括(a) —種或多種抗炎藥與一種或多種止痛劑聯(lián)合，并且還可任選包括一種或多種降低眼內(nèi)壓(降“10P”藥)的藥物和/或散瞳藥；(b) —種或多種抗炎藥與一種或多種降IOP藥聯(lián)合,并且還可任選包括一種或多種止痛劑和/或散瞳藥；(C) 一種或多種抗炎藥與一種或多種散瞳藥聯(lián)合,并且還可任選包括一種或多種止痛劑和/或降IOP藥；(d) —種或多種止痛劑與一種或多種降IOP藥聯(lián)合,并且還可任選包括一種或多種抗炎藥和/或散瞳藥；(e) 一種或多種止痛劑與一種或多種散瞳藥聯(lián)合，并且還可任選包括一種或多種抗炎藥和/或降IOP藥；或(f) 一種或多種散瞳藥與一種或多種降IOP藥聯(lián)合，并且還可任選包括一種或多種抗炎藥和/或止痛劑。

本發(fā)明的這些溶液的任何一種也可包括一種或多種抗生素。適于本發(fā)明應(yīng)用的抗生素包括卷須霉素、慶大霉素、托普霉素和吡啶羧酶。其它適于圍手術(shù)期的眼內(nèi)應(yīng)用的抗生素也被本發(fā)明包括在內(nèi)。適合本發(fā)明的沖洗液含有的一種抗生素(卷須霉素)的合適的濃度是0.0ImM到10mM，優(yōu)選0.05mM到3mM，最優(yōu)選0.1mM到ImM。不同的抗生素將按不同的，如可被容易地限定的濃度應(yīng)用。在本發(fā)明的每一種外科溶液中，所述藥物以低濃度被包含于其中并且以低劑量在局部傳遞，所述低濃度和低劑量是相對于常規(guī)給藥方法為達到所期望的治療效果所需要的濃度和劑量而言的。通過全身(例如靜脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)或口服)給藥的途徑傳遞相同劑量的藥物是不可能獲得相等的治療效果的，因為全身給藥需經(jīng)歷首次通過和第二次通過代謝?？刹糠值匾悦糠N藥物的解離常數(shù)Kd為基礎(chǔ)來測定其濃度。本文使用的術(shù)語“解離常數(shù)”意欲包括其各自的激動劑受體或拮抗劑受體相互作用的平衡解離常數(shù)和其各自的酶激活劑或酶抑制劑相互作用的平衡抑制常數(shù)兩者。優(yōu)選包含的每種藥物的低濃度為0.1到10，000乘以Kd，但環(huán)加氧酶抑制劑除外，它依賴于所選擇的具體抑制劑而可能需要更大的濃度。優(yōu)選地，包含的每種藥物的濃度為1.0到1，000乘以Kd，而最優(yōu)選約100乘以Kd。將這些濃度在沒有代謝的轉(zhuǎn)換的局部傳遞部位按照稀釋量的需要而調(diào)節(jié)。選擇用于所述溶液的準確的藥物和藥物的濃度，依據(jù)具體的應(yīng)用而各有不同。通過將多種作用于不同受體和酶分子靶的藥劑混合使外科手術(shù)用的溶液構(gòu)成了一個新的治療方法。迄今為止，藥理學策略已集中于開發(fā)可選擇性針對個體的受體亞型和酶同工型的高特異性的藥物，從而介導(dǎo)對個體神經(jīng)遞質(zhì)和激素信號的反應(yīng)。這一標準的藥理學策略盡管被廣泛接受但卻并非完美，因為許多其他的藥物可同時對啟動和維持生理學功效起作用。此外，盡管單個受體亞型或酶的失活，其他受體亞型或酶的活化以及導(dǎo)致的信號傳遞?？捎|發(fā)一系列的作用。這就說明用單一的受體特異性的藥物來阻斷由多種遞質(zhì)起作用的病理生理過程是相當困難的。因此，僅以特異性的個體受體亞型為靶向可能是無效的。相對于標準的藥理學治療方法，所述外科手術(shù)用溶液的治療方法是基于這一原理，即需要同時作用于不同分子靶的聯(lián)合藥物來抑制導(dǎo)致病理生理狀態(tài)發(fā)展的全部事件。此外，取代單獨以特異性受體亞型為靶向，所述外科手術(shù)用溶液是由以在不同的細胞生理過程中起作用的普通分子機理為靶向的藥物組成，該細胞生理過程涉及疼痛和炎癥的發(fā)展、眼內(nèi)壓的減低和瞳孔散大的促進。以這種方式，在感受傷害、炎癥和眼內(nèi)壓增加的途徑中另外的受體和酶的級聯(lián)作用可由所述外科手術(shù)用溶液減至最小。在這些病理生理途徑中，所述外科手術(shù)用溶液能抑制“上游”和“下游”兩者的級聯(lián)作用(即在病理生理途徑的分散和會聚的兩個點處)。在眼科手術(shù)過程中使用的本發(fā)明的優(yōu)選溶液包含一種或多種抗炎劑與一種或多種散瞳劑的聯(lián)合。根據(jù)所給予的手術(shù)操作或所治療的疾病是否伴有較高的疼痛或眼內(nèi)壓增高的發(fā)生率，這樣的優(yōu)選溶液也可分別包含一種或多種止痛劑和/或一種或多種IOP降壓劑。這些藥劑以稀釋的濃度被包含于如前面所述任一載體的生理的水性載體中，如，平衡鹽溶液。該溶液也可包含增粘劑，如，生物可相容的和生物可降解的多聚物，以延長在眼內(nèi)的停留時間。根據(jù)本發(fā)明的指導(dǎo)來決定所述藥劑的濃度，在外科手術(shù)過程中直接局部用于眼組織。所述溶液的 應(yīng)用在圍手術(shù)期進行，即:手術(shù)中；手術(shù)前和手術(shù)中；手術(shù)中和手術(shù)后；或手術(shù)前、手術(shù)中和手術(shù)后。所述藥物可以穩(wěn)定的一個部分或二個部分的溶液提供，或可以凍干的形式提供，在使用前向其中加入一個部分或二個部分的載體液體?，F(xiàn)在進一步描述眼科藥物的功能分類，它將有益于本發(fā)明的眼科沖洗液在圍手術(shù)期的應(yīng)用。A.杭炎劑用于本發(fā)明的眼科溶液中的優(yōu)選抗炎劑包括局部甾體類、局部非甾體類抗炎劑(NSADs)和適于眼內(nèi)使用的特別類型的抗炎劑，如局部抗組胺劑、肥大細胞抑制劑和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)抑制劑。本發(fā)明也打算包括以下作為疼痛/炎癥抑制劑描述的其他抗炎劑，以及此處未公開的適于眼用的其他抗炎劑。認為適用于本發(fā)明的留體化合物的實例包括地塞米松、氟米龍和強的松龍。認為合適的NSAIDS的實例包括氟比洛芬、舒洛芬、雙氯芬酸、酮洛芬和酮咯酸。NSAID的選擇部分取決于不會導(dǎo)致過多的出血的測定。認為合適的抗組胺劑的實例包括左卡巴斯汀、依美斯汀和奧洛他定。認為合適的肥大細胞抑制劑的實例包括色甘酸鈉、洛度沙胺和奈多羅米。適用于本發(fā)明的用作抗組胺劑和肥大細胞抑制劑的藥物的實例包括酮替芬和氮簞斯汀。認為合適的iNOS抑制劑包括Ng-—甲基-L-精氨酸、1400W、二亞苯基碘輸(diphenyleneiodium)、S-甲基異硫脲、S-(氨基乙基)異硫脲、L-N6-Q-亞氨基乙基)賴氨酸、1，3_PBITU 和 2_ 乙基-2-硫假脲(thiopseudourea)。B.1h痛劑本文使用的關(guān)于眼科用的溶液和方法的術(shù)語“止痛劑”打算包括提供止痛的藥物和提供局部麻醉的藥物兩者。用于本發(fā)明的眼科用溶液的優(yōu)選止痛劑包括局部用的麻醉劑和局部用的類阿片。本發(fā)明也意欲包括下述作為疼痛/炎癥抑制劑的其它止痛劑、以及其它未在本文公開、但適宜于眼科應(yīng)用的止痛劑。被認為適于本發(fā)明應(yīng)用的局部麻醉的實例包括利多卡因、丁卡因、布比卡因和丙癥卡因。被認為適于本發(fā)明應(yīng)用的類阿片的實例包括嗎啡、芬太尼和氫嗎啡酮。C.散瞳劑用于本發(fā)明的眼科用溶液的優(yōu)選散瞳劑(在手術(shù)期間擴張瞳孔)包括擬交感神經(jīng)藥(包括a-1腎上腺素受體激動劑)和抗膽堿能藥物(包括抗毒覃堿)。當期望較長的作用時可選擇抗膽堿能藥物，因為它們既可提供睫狀肌麻痹(眼睫毛的肌肉麻痹)也可提供散瞳，例如，托吡卡胺顯示有將近4-6小時的半衰期。然而，對于許多操作，將優(yōu)選a-1腎上腺素受體激動劑，因為它們只提供散瞳而不提供睫狀肌麻痹。因此a-1腎上腺素受體激動劑的作用較短，在手術(shù)操作期間引起散瞳而在操作完成后短時間內(nèi)可使瞳孔恢復(fù)到它的正常狀態(tài)。合適的作用于a-1受體的腎上腺素受體激動劑的實例包括新福林、腎上腺素和羥甲唑啉。合適的抗膽堿能藥物的實例包括托吡卡胺、環(huán)戊通、阿托品和后馬托品。本發(fā)明也意欲包括其它引起散瞳的藥物，特別是短期作用的散瞳藥。D.降低眼內(nèi)壓的藥物用于本發(fā)明的眼科溶液的優(yōu)選的降低眼內(nèi)壓的藥物包括P腎上腺素受體拮抗齊U、碳酸酐酶抑制劑、a-2腎上腺素受體激動劑和前列腺素激動劑。被認為合適的3腎上腺素受體拮抗劑的實例包括噻嗎洛爾、美替洛爾和左布諾洛爾。被認為合適的碳酸酐酶抑制劑的實例包括布林唑胺和多佐胺。被認為合適的a-2腎上腺素受體激動劑的實例包括阿可樂定、溴莫尼定和羥甲唑啉。其它適于眼科應(yīng)用的a-2腎上腺素受體激動劑和下述的炎癥/疼痛抑制劑也可在本發(fā)明的溶液中合適地發(fā)揮降IOP藥的作用。被認為合適的前列腺素激動劑包括拉坦前列素、曲伏前列素和比馬前列素。當抑制炎癥是溶液期望的首要效果并需要控制IOP時，可選擇非前列腺素激動劑的合適的降IOP藥；以避免前列腺素可增強手術(shù)后炎癥的可能性。本發(fā)明也意欲包括其它減少眼內(nèi)壓的藥物。E.疼痛/炎癥抑制劑下述藥物(本文稱為疼痛/炎癥抑制劑)可適于在本發(fā)明的眼科用溶液和方法中作為止痛劑和/或抗炎藥應(yīng)用。本領(lǐng)域技術(shù)人員依照本發(fā)明可以容易地確定用于特定的眼科應(yīng)用的具體的藥物種類，以及在一類藥物中的個別的藥物。例如，已經(jīng)通過比較由幾種沖洗液,特別是角叉菜膠、Freund’ s佐劑、堿和巴豆油的局部應(yīng)用而引起的炎癥反應(yīng)，研究了兔 的眼科炎癥模型。所述方法包括在給白色、新西蘭雌兔的眼睛應(yīng)用各種刺激物后測量下述可檢測的參數(shù):角膜水腫和延德耳氏效應(yīng)(裂隙燈活體顯微鏡檢法)、角膜厚度(生物測厚計)和眼房水的前列腺素E2的水平(R.1.A)、總蛋白(Weichselbaum技術(shù))、白蛋白、白蛋白/球蛋白比例(Doumas技術(shù))和白細胞(庫爾特粒度儀)。驗證研究發(fā)現(xiàn)1-4%巴豆油(40iU)可產(chǎn)生水腫和延德耳氏效應(yīng)，并顯示所述水腫和延德耳氏效應(yīng)的比例隨巴豆油濃度而增加。超聲測厚計在角膜厚度變化(3-168小時)的測量中顯示從第8小時到第168小時呈劑量依賴性反應(yīng)(p < 0.01)。在局部應(yīng)用3%巴豆油(40 iU) 24小時后，發(fā)現(xiàn)葡萄膜炎以及在眼房水中發(fā)現(xiàn)前列腺素E2的水平(4.50 ±0.40pg/0.1ml 對比 260.03 ±2.03pg/0.1ml)、總蛋白(0.25 ±0.05g/l 對比
2.10±0.08g/l)、白蛋白、白蛋白/球蛋白比例和白細胞都有相當?shù)脑隽?。所有獲得的數(shù)據(jù)均有統(tǒng)計學的顯著意義(P < 0.01)。局部應(yīng)用3%巴豆油(40 U I)對評估前房的炎癥過程和檢測眼內(nèi)的穿透效應(yīng)是最合適的。認為在這種模型中的炎癥機制包括花生四烯酸的途徑的激活，伴隨出現(xiàn)血-眼房水屏障的擊穿從而使得高分子量的蛋白質(zhì)進入房水?？刹捎蒙鲜瞿Ｐ蜏y定局部應(yīng)用藥物，例如通過沖洗，在抑制炎癥過程中和發(fā)揮其它眼科功能上的效應(yīng)。每種刺激物在兔的眼睛中使用后，將待評估的一個給定的藥物或藥物的聯(lián)合應(yīng)用到該家兔的眼睛。所述溶液可適宜地包括從下述各類受體拮抗劑和激動劑以及酶激活劑和酶抑制劑中選擇的藥物，每類藥物通過不同的分子作用機制發(fā)揮抑制疼痛和炎癥的作用:
(I)5-羥色胺受體拮抗劑；(2) 5-羥色胺受體激動劑；(3)組胺受體拮抗劑；(4)緩激肽受體拮抗劑；(5)血管舒緩素抑制劑；(6)速激肽受體拮抗劑，包括神經(jīng)激肽I和神經(jīng)激肽2亞型受體拮抗劑；(7)降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)受體拮抗劑；(8)白細胞介素受體拮抗劑；(9)在花生四烯酸代謝的合成途徑的活性酶的抑制劑，包括(a)磷脂酶抑制劑，包括PLA2同工型抑制劑和PLCy同工型 抑制劑，(b)環(huán)加氧酶抑制劑，和(c)脂加氧酶抑制劑；(10)類前列腺素受體拮抗劑，包括類花生酸EP-1和EP-4亞型受體拮抗劑和血栓烷亞型受體拮抗劑；
(II)白三烯受體拮抗劑包括白三烯B4亞型受體拮抗劑和白三烯D4亞型受體拮抗劑；(12)類阿片受體激動劑，包括類阿片、S-類阿片和K-類阿片亞型受體激動劑；(13)嘌啉受體激動劑和拮抗劑，包括P2x受體拮抗劑和P2y受體激動劑；(14)三磷酸腺苷(ATP)-敏感型鉀通道開放劑；(15)局部麻醉劑；和(16) a -2腎上腺素受體激動劑。上述藥物的每一種具有作為抗炎藥的功能和/或作為止痛劑，例如鎮(zhèn)痛藥的功能。從這些化合物的種類中選擇的藥物對于具體應(yīng)用是特別適用的。1.5-羥色胺受體拮抗劑5-羥色胺(5-HT)被認為是通過刺激末梢的感受傷害的神經(jīng)元上的5_羥色胺2(5-HT2)和/或5-羥色胺3(5-HT3)受體而產(chǎn)生疼痛。大多數(shù)研究者贊同在末梢的感受傷害的神經(jīng)元上的5-HT3受體介導(dǎo)由5-HT產(chǎn)生的直接的疼痛感覺。除了抑制5-HT引起的疼痛外，5-HT3受體拮抗劑，通過抑制感受傷害的神經(jīng)元受體的激活，也可抑制神經(jīng)原性炎癥。5-HT2受體的活化也可在末梢疼痛和神經(jīng)性原的炎癥中發(fā)揮作用。本發(fā)明的溶液的一個目標是阻斷疼痛和炎癥過程的大部分。因此，5-HT2和5-HT3受體拮抗劑二者均可被合適地應(yīng)用，在本發(fā)明的溶液中既可以單獨應(yīng)用也可以一起應(yīng)用。認為阿米替林(Elavil )是可用于本發(fā)明的潛在的、合適的5-HT2受體拮抗劑。胃復(fù)安(Reglan )在臨床上是用作止吐藥的，但卻表現(xiàn)出與5-HT3受體的適度的親和性并能在這一受體上抑制5-HT的作用，可能抑制從血小板釋放出的5-HT引起的疼痛。因此，它也可合適地在本發(fā)明中應(yīng)用。其它潛在的、合適的5_HT2受體拮抗劑包括丙咪嗪、曲唑酮、去郁敏、酮色林。其它合適的5-HT3拮抗劑包括西沙必利和昂丹司瓊。將本發(fā)明的溶液中應(yīng)用的這些藥物的治療和優(yōu)選的濃度列于表I。表I疼痛/炎癥抑制劑的治療和優(yōu)選的濃度
權(quán)利要求
1.一種在眼科手術(shù)中用于在圍手術(shù)期抑制炎癥、抑制疼痛、有效散瞳和/或降低眼內(nèi)壓的方法，該方法包括在眼科操作中用在液體沖洗載體中含有至少第一種和第二種藥物的溶液持續(xù)沖洗眼組織，所選擇的第一種和第二種藥物作用于多種不同的分子靶，每種藥物選自多種生理功能類別的抗炎藥、止痛劑、散瞳藥和降低眼內(nèi)壓的藥物(降“IOP”藥)，所述第二種藥物提供至少一種不同于由第一種藥物提供的一種或多種功能的生理功能。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述溶液含有選自留族化合物、非留體抗炎藥(NSAIDS)、抗組胺藥、肥大細胞抑制劑和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶抑制劑(iNOS)的抗炎藥。
3.權(quán)利要求2的方法，其中:如果選擇甾族化合物，則它選自地塞米松、氟米龍和潑尼松龍；如果選擇NSAID，它選自氟比洛芬、舒洛芬、雙氯芬酸、酮洛芬和酮咯酸；如果選擇抗組胺藥，它選自左卡巴斯汀、依美斯汀、奧洛他定、酮替芬和氮:(斯??；如果選擇肥大細胞抑制劑，它選自色甘酸 二鈉、洛度沙胺、奈多羅米、酮替芬和氮革斯??；而如果選擇iNOS的抑制劑，它選自NG —甲基-L-精氨酸、1400W、二亞苯基碘钂、S-甲基異硫脲、S-(氨基乙基)異硫脲、L-N6-(l-亞氨基乙基)賴氨酸、1，3-PBITU和2-乙基_2_硫假脲。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述溶液含有選自局部麻醉劑和類阿片的止痛劑。
5.權(quán)利要求4的方法，其中:如果選擇局部麻醉劑，則它選自利多卡因、丁卡因、布比卡因和丙美卡因；如果選擇類阿片，它選自嗎啡、芬太尼和氫嗎啡酮。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述溶液含有選自a-1腎上腺素能受體激動劑和抗膽堿能藥的散瞳藥。
7.權(quán)利要求6的方法，其中:如果選擇a-l腎上腺素能受體激動劑，則它選自去氧腎上腺素、腎上腺素和羥甲唑啉；而如果選擇抗膽堿能藥，它選自托吡卡胺、環(huán)戊通、阿托品和后馬托品。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述溶液含有選自3腎上腺素能受體拮抗劑、碳酸酐酶抑制劑、a -2腎上腺素能受體激動劑和前列腺素激動劑的降IOP藥。
9.權(quán)利要求8的方法，其中:如果選擇P腎上腺素能受體拮抗劑，則它選自噻嗎洛爾、美替洛爾和左布諾洛爾；如果選擇碳酸酐酶抑制劑，它選自布林唑胺和多佐胺；如果選擇a-2腎上腺素能受體激動劑，它選自阿可樂定、溴莫尼定和羥甲唑啉；如果選擇前列腺素激動劑，它選自拉坦前列素、曲伏前列素和比馬前列素。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述溶液中包含的第一種和第二種藥物的每一種的濃度不大于 100，OOOnM。
11.權(quán)利要求1的方法，其中所述溶液中包含的第一種和第二種藥物的每一種的濃度不大于10，OOOnM。
12.權(quán)利要求1的方法，其中所述液體沖洗載體還含有佐劑，所述佐劑選自足以提供生理平衡的鹽溶液的電解質(zhì)、細胞能源、緩沖劑、自由基清除劑及其混合物。
13.權(quán)利要求1的方法，其中所述液體沖洗載體還含有足以提供生理平衡的鹽溶液的電解質(zhì)、細胞能源、緩沖劑和自由基清除劑。
14.權(quán)利要求12或13的方法，其中:如果選擇電解質(zhì)，它含有50到500mM的鈉離子、.0.1到50mM的鉀離子、0.1到5mM的鈣離子、0.1到5mM的鎂離子、50到500mM的氯離子以及0.1到IOmM的磷酸鹽；如果選擇緩沖劑，它含有濃度在10到50mM的碳酸氫鹽；如果選擇細胞能源，它選自右旋糖和葡萄糖且其存在的濃度在I到25mM ;而如果選擇自由基清除劑，它含有濃度在0.05到5mM的谷胱甘肽。
15.權(quán)利要求1的方法，其中所述第一種和第二種藥物包括:(a)—種或多種抗炎藥聯(lián)合一種或多種止痛藥，并且還可任選包括一種或多種降IOP藥和/或散瞳藥；(b) 一種或多種抗炎藥聯(lián)合一種或多種降IOP藥，以及任選一種或多種止痛藥和/或散瞳藥；(C) 一種或多種抗炎藥聯(lián)合一種或多種散瞳藥，以及任選一種或多種止痛藥和/或降IOP藥；(d) —種或多種止痛藥聯(lián)合一種或多種降IOP藥，以及任選一種或多種抗炎藥和/或散瞳藥；(e) 一種或多種止痛藥聯(lián)合一種或多種散瞳藥，以及任選一種或多種抗炎藥和/或降IOP藥；或者(f) 一種或多種散瞳藥聯(lián)合一種或多種降IOP藥，以及任選一種或多種抗炎藥和/或止痛藥。
16.權(quán)利要求1的溶液，其中所述溶液含有NSAID、噻嗎洛爾和去氧腎上腺素。
17.權(quán)利要求1的溶液，其中所述溶液含有NSAID、噻嗎洛爾和托吡卡胺。
18.權(quán)利要求1的溶液，其中所述溶液含有羥甲唑啉和NSAID。
19.權(quán)利要求1的溶液，其中所述溶液含有留族化合物、NSAID、噻嗎洛爾和去氧腎上腺素。
20.權(quán)利要求1的溶液，其中所述溶液含有噻嗎洛爾、NSAID、托吡卡胺和局部麻醉劑。
21.一種用于在眼科操作中抑制炎癥、抑制疼痛、有效散瞳和/或在操作期間降低眼內(nèi)壓的圍手術(shù)期的沖洗液，它包括在液體沖洗載體中的至少第一種和第二種藥物，所選擇的第一種和第二種藥 物在多個不同的分子靶上發(fā)揮作用，每種藥物從抗炎藥、止痛劑、散瞳藥和降低眼內(nèi)壓的藥物(降“10P”藥)的生理功能類別中選擇，所述第二種藥物提供至少一種不同于由第一種藥物提供的一種或多種功能的生理功能，每一種藥物包含的濃度不大于100，OOOnM。
22.權(quán)利要求21的溶液，其中所述溶液含有選自以下的抗炎藥:留族化合物、非留體抗炎藥(NSAIDS)、抗組胺藥、肥大細胞抑制劑和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶抑制劑(iNOS)。
23.權(quán)利要求22的溶液，其中:如果選擇甾族化合物，則它選自地塞米松、氟米龍和潑尼松龍；如果選擇NSAID，它選自氟比洛芬、舒洛芬、雙氯芬酸、酮洛芬和酮咯酸；如果選擇抗組胺藥，它選自左卡巴斯汀、依美斯汀、奧洛他定、酮替芬和氮簞 斯??；如果選擇肥大細胞抑制劑，它選自色甘酸二鈉、洛度沙胺、奈多羅米、酮替芬和氮蕈斯?。欢绻x擇iNOS的抑制劑，它選自NG-—甲基-L-精氨酸、1400W、二亞苯基碘信、S-甲基異硫脲、S-(氨基乙基)異硫脲、L-N6-(l-亞氨基乙基)賴氨酸、1，3-PBITU和2-乙基_2_硫假脲。
24.權(quán)利要求21的溶液，其中所述溶液含有選自局部麻醉劑和類阿片的止痛劑。
25.權(quán)利要求24的溶液，其中:如果選擇局部麻醉劑，則它選自利多卡因、丁卡因、布比卡因和丙美卡因；如果選擇類阿片，它選自嗎啡、芬太尼和氫嗎啡酮。
26.權(quán)利要求21的溶液，其中所述溶液含有選自a-1腎上腺素能受體激動劑和抗膽堿能藥的散瞳藥。
27.權(quán)利要求26的溶液，其中:如果選擇a-1腎上腺素能受體激動劑，則它選自去氧腎上腺素、腎上腺素和羥甲唑啉；如果選擇抗膽堿能藥，它選自托吡卡胺、環(huán)戊通、阿托品和后馬托品。
28.權(quán)利要求21的溶液，其中所述溶液含有選自以下的降IOP藥:P腎上腺素能受體拮抗劑、碳酸酐酶抑制劑、a-2腎上腺素能受體激動劑和前列腺素激動劑。
29.權(quán)利要求28的溶液，其中:如果選擇P腎上腺素能受體拮抗劑，則它選自噻嗎洛爾、美替洛爾和左布諾洛爾；如果選擇碳酸酐酶抑制劑，它選自布林唑胺和多佐胺；如果選擇a -2腎上腺素能受體激動劑，它選自阿可樂定、溴莫尼定和羥甲唑啉；而如果選擇前列腺素激動劑，它選自拉坦前列素、曲伏前列素和比馬前列素。
30.權(quán)利要求21的溶液，其中所述溶液包含的第一種和第二種藥物中的每一種的濃度不大于10，OOOnM。
31.權(quán)利要求21的溶液，其中所述液體沖洗載體還含有佐劑，所述佐劑選自足以提供生理平衡的鹽溶液的電解質(zhì)、細胞能源、緩沖劑、自由基清除劑及其混合物。
32.權(quán)利要求21的溶液，其中所述液體沖洗載體還含有足以提供生理平衡的鹽溶液的電解質(zhì)、細胞能源、緩沖劑和自由基清除劑。
33.權(quán)利要求31或32的溶液，其中:如果選擇電解質(zhì)，它含有50到500mM鈉離子、0.1到50mM的鉀離子、0.1到5mM的I丐離子、0.1到5mM的鎂離子、50到500mM的氯離子以及0.1到IOmM的磷酸鹽；如果選擇緩沖劑，它含有濃度在10到50mM的碳酸氫鹽；如果選擇細胞能源，它選自右旋糖和葡萄糖且其存在的濃度在I到25mM ;而如果選擇自由基清除劑，它含有濃度在0.05到5mM的谷胱甘肽。
34.權(quán)利要求21的溶液，其中所述第一種和第二種藥物包括:(a)—種或多種抗炎藥聯(lián)合一種或多種止痛藥，并且還可任選包括一種或多種降IOP藥和/或散瞳藥；(b) 一種或多種抗炎藥聯(lián)合一種或多種降IOP藥，以及任選一種或多種止痛藥和/或散瞳藥；(C) 一種或多種抗炎藥聯(lián)合一種或多種散瞳藥，以及任選一種或多種止痛藥和/或降IOP藥；(d) —種或多種止痛藥聯(lián)合一種或多種降IOP藥，以及任選一種或多種抗炎藥和/或散瞳藥；(e) 一種或多種止痛藥聯(lián)合一種或多種散瞳藥，以及任選一種或多種抗炎藥和/或降IOP藥；或者(f) 一種或多種散瞳藥聯(lián)合一種`或多種降IOP藥，并且任選一種或多種抗炎藥和/或止痛藥。
35.權(quán)利要求21的溶液，其中所述溶液含有NSAID、噻嗎洛爾和去氧腎上腺素。
36.權(quán)利要求21的溶液，其中所述溶液含有NSAID、噻嗎洛爾和托吡卡胺。
37.權(quán)利要求21的溶液，其中所述溶液含有羥甲唑啉和NSAID。
38.權(quán)利要求21的溶液，其中所述溶液含有留族化合物、NSAID、噻嗎洛爾和去氧腎上腺素。
39.權(quán)利要求21的溶液，其中所述溶液含有噻嗎洛爾、NSAID托吡卡胺和局部麻醉劑。
全文摘要
本申請涉及一種在眼科操作中通過持續(xù)沖洗圍手術(shù)的眼科應(yīng)用的溶液。這些溶液包括發(fā)揮抑制炎癥、抑制疼痛、有效散瞳(擴大瞳孔)和/或降低眼內(nèi)壓作用的多種藥物，其中所選擇的多種藥物靶向多分子靶，以達到多種不同的生理功能，并且所述多種藥物以稀釋濃度包含于平衡鹽溶液載體中。
文檔編號A61FGK103143022SQ20121032063
公開日2013年6月12日 申請日期2003年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月30日
發(fā)明者G.A.德莫普洛斯, P.P.帕爾默, J.M.赫爾茨 申請人:奧默羅斯公司