專利名稱：一類新型有機(jī)膦化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型有機(jī)膦化合物及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
冠心病是威脅人類健康最嚴(yán)重的疾病之一。在我國，冠心病的發(fā)病率以及死亡率均呈上升趨勢。2007年，衛(wèi)生部公布的資料顯示我國每年死于心血管疾病的約300萬人，已成為我國城鄉(xiāng)人群的第一位死亡原因，占我國居民死亡原因的近40%。心肌灌注顯像用于心臟病無創(chuàng)檢查始于上世紀(jì)70年代，其巨大的診斷價(jià)值已在世界范圍內(nèi)被廣泛接受，成為目前冠心病診斷、療效評價(jià)以及預(yù)后判斷的最重要的影像學(xué)方法之一。心肌灌注單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層(SPECT)顯像技術(shù)是當(dāng)前臨床上用于冠心病檢測的無創(chuàng)性灌注顯像的主要方法。但是，SPECT顯像技術(shù)存在一定缺點(diǎn)，比如SPECT顯像的 空間及時(shí)間分辨率不高，缺乏組織衰減校正的有效方法，臨近心臟的高放射性攝取易對心肌成像造成影響等等。與SPECT相比，正電子發(fā)射斷層(PET)顯像有更高的空間和時(shí)間分辨率，可以有效降低組織衰減，利用標(biāo)準(zhǔn)的組織衰減校正方法可以做到冠狀血流的絕對定量。特別是PET與CT結(jié)合在一起，提高了定位的準(zhǔn)確性。另外，正電子核素的短半衰期可有效減少靶組織周圍的輻射劑量，短半衰期也能縮短靜息和運(yùn)動(dòng)顯像間隔。常用的心肌灌注PET顯像劑包括=15O-H20,13N-NH3和82Rb等。但上述顯像劑半衰期均較短，臨床應(yīng)用還受到很大的限制。而18F相對于其他正電子核素，半衰期較長(t1/2=109. 8min);具有較低的正電子能量(512keV)，對正常組織的輻射損傷較??；其范德華半徑(1.35 A)與氫(1.2 A)相似，對標(biāo)記化合物的生物活性影響較小，因此，研制新型的氟-18標(biāo)記的心肌灌注顯像劑具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。心肌組織中，線粒體的重量約占30%。線粒體在細(xì)胞能量產(chǎn)生過程中起著非常重要的作用，線粒體的數(shù)量與細(xì)胞的能量需求有關(guān)。新陳代謝活躍的器官，如心臟等，其細(xì)胞內(nèi)含有大量線粒體。線粒體作為獨(dú)特的細(xì)胞器官，具有高達(dá)ISOmV的跨膜電位，而親脂性的陽離子，通過被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞，再利用跨膜電位可以富集于線粒體中，從而在心臟得以攝取。最近報(bào)道的幾種PET心肌灌注顯像劑均為親脂性陽離子化合物物，如[18FlFTPP, [18F]FBnTP, 5-[18F]FPTP, [18F] 3等。如何優(yōu)化這類化合物的制備過程以及生物性能是本技術(shù)領(lǐng)域需要解決的課題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類生物性能好、心臟初始攝取值高、制備簡單及使用成本低的有機(jī)膦化合物，以及能夠應(yīng)用在心肌灌注正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像領(lǐng)域的氟-18標(biāo)記的該有機(jī)膦化合物。本發(fā)明的另一個(gè)目是提供所述化合物的制備方法。本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供所述氟-18標(biāo)記的有機(jī)膦化合物的應(yīng)用。為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案
提供一類有機(jī)膦化合物，其結(jié)構(gòu)式如下式(I)所示
權(quán)利要求
1.一類有機(jī)膦化合物，其結(jié)構(gòu) 式如下式(I)所示
2.權(quán)利要求I所述的有機(jī)膦化合物，其特征在于所述式(I)中的氟代甲基位于苯環(huán)對位且F是19F,所述的有機(jī)膦化合物分子式為[19F]FMBTP，結(jié)構(gòu)式為
3.權(quán)利要求I所述的有機(jī)膦化合物，其特征在于所述式(I)中的氟代甲基位于苯環(huán)對位且F是18F,所述的有機(jī)膦化合物分子式為[18F]FMBTP，結(jié)構(gòu)式為
4.權(quán)利要求I所述的有機(jī)膦化合物，其特征在于所述式(I)中的氟代甲基位于苯環(huán)間位且F是19F,所述的有機(jī)膦化合物分子式為[19F]mFMBTP，結(jié)構(gòu)式為
5.權(quán)利要求I所述的有機(jī)膦化合物，其特征在于所述式(I)中的氟代甲基位于苯環(huán)間位且F是18F,所述的有機(jī)膦化合物分子式為[18F]mFMBTP，結(jié)構(gòu)式為
6.權(quán)利要求2所述的化合物的制備方法，包括如下步驟(1)[19F]BMFMB 的合成 無水無氧條件下，將1，4_ 二(溴甲基)苯和四丁基氟化銨在無水乙腈中100°C反應(yīng)過夜，冷卻至室溫，濃縮，經(jīng)展開劑為石油醚的硅膠柱純化，得到I-(溴甲基)-4-(氟甲基)苯([19F]BMFMB)；(2)[19F] FMBTP 的合成 無水無氧條件下，將步驟(I)制得的[19F]BMFMB和三苯基磷在無水乙腈中75°C反應(yīng)3小時(shí)，冷卻至室溫，過濾，濃縮，經(jīng)石油醚/乙酸乙酯=1/1洗，得到[19F]FMBTP。
7.權(quán)利要求3所述的化合物的制備方法，包括如下步驟(1)[18F]BMFMB 的合成K222,K2CO3^18 [F]F^P 1，4_ 二 (溴甲基)苯在無水乙腈中 100°C反應(yīng) 6min，得到[18F]BMFMB ；(2)[18F] FMBTP 的合成 將步驟(I)得到的[18F]BMFMB與三苯基磷85°C反應(yīng)12min，得到[18F]FMBTP。
8.權(quán)利要求4所述的化合物的制備方法，包括如下步驟(1)[19FJmBMFMB 的合成 無水無氧條件下，將1，3-二(溴甲基)苯和KF. 2H20在無水乙腈中100°C反應(yīng)過夜，冷卻至室溫，濃縮，經(jīng)展開劑為石油醚的硅膠柱純化，得到1_(溴甲基)-3-(氟甲基)苯([19F]mBMFMB)；(2)[19FJmFMBTP 的合成 無水無氧條件下，將步驟(I)制得的[19F]BMFMB和三苯基磷在無水乙腈中85°C反應(yīng)5小時(shí)，冷卻至室溫，母液濃縮，粗產(chǎn)物柱色譜分離二氯甲烷甲醇=20:1，最后得到[19F]mFMBTP。
9.權(quán)利要求5所述的化合物的制備方法，包括如下步驟(1)[18FJmBMFMB 的合成 將K222、K2CO3、18 [F]F-和1，3_ 二 (溴甲基)苯在無水乙腈中100°C反應(yīng)6min，得到[18F]mBMFMB ；(2)[18FJmFMBTP 的合成 將步驟(I)得到的[18F]mBMFMB與三苯基磷85°C反應(yīng)12min，得到[18F]mFMBTP。
10.權(quán)利要求I所述的有機(jī)膦化合物在制備心肌灌注顯像劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供一類有機(jī)膦化合物，其結(jié)構(gòu)式如下式(1)所示，其中，氟代甲基位于苯環(huán)對位或間位，F(xiàn)是19F或18F。本發(fā)明所述的有機(jī)膦化合物具有穩(wěn)定性好、心臟初始攝取值高、靶與非靶比值高等優(yōu)良性能。尤其是本發(fā)明所述以放射性氟-18標(biāo)記的有機(jī)膦陽離子化合物，具有化學(xué)穩(wěn)定性及生物性能好，放射化學(xué)純度與心臟初始攝取值高、制備簡單、使用成本較低等優(yōu)點(diǎn)，可作為一種新型氟-18標(biāo)記的PET心肌灌注顯像劑應(yīng)用在放射性藥物化學(xué)和臨床核醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域中。
文檔編號A61K101/02GK102898470SQ20121043222
公開日2013年1月30日 申請日期2012年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月2日
發(fā)明者張現(xiàn)忠, 趙祚全, 張明如, 劉暢, 郭志德 申請人:北京師范大學(xué)