專利名稱：一種培美曲塞二鈉的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種培美曲塞二鈉可供注射的凍干藥用組合物。
背景技術(shù)：
培美曲塞二鈉(Pemetrexeddisodium)，化學(xué)名稱為 N<4-[2-(2-氨基 _4，7_ 二氫-4-氧-IH-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-烷基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二鈉。培美曲塞二鈉為多靶點(diǎn)葉酸拮抗劑，由美國禮來公司開發(fā)用于治療腫瘤，聯(lián)合順鉬可治療無法手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤(MPM)，目前，培美曲塞二鈉是世界上唯一治療惡性胸膜間皮瘤的藥物，同時(shí)用于轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌二線治療。培美曲塞單藥或聯(lián)合化療對多種腫瘤有明顯的治療作用，尤其對既往治療失敗的患者帶來了新的康復(fù)希望。培美曲塞二鈉早期的研究結(jié)果均以專利形式公開，1994年9月6日，禮來公司的 US5344932公開了培美曲塞二鈉的結(jié)構(gòu)，其制備方法及抗癌活性。在隨后的研究中，禮來公司在其多篇專利中公開了培美曲塞二鈉的多種制備方法，以及與其他抗癌劑聯(lián)用治療不同癌癥的用途。一種藥物應(yīng)用于臨床，必須要采取某種制劑形式給藥，由于培美曲塞二鈉作為抗癌藥物對胃腸道有較大刺激，因此該藥物首選采用注射方式給藥，2003年2月12日，禮來公司公開了培美曲塞二鈉藥物組合物專利CN1396828A，名稱為“含有培美西德以及一硫代甘油L-半胱氨酸或巰乙酸的藥物組合物”，該申請涉及一種適合非腸道給藥的液體制劑，采用培美曲塞、抗氧劑及藥學(xué)上可接受的賦形劑組成，其中，抗氧劑選自一硫代甘油、L-半胱氨酸和巰乙酸中的一種或多種，但以上三種抗氧劑被后來研究認(rèn)為并非最佳選擇，并且還存在在中國境內(nèi)不易購得的缺點(diǎn)。由于培美曲塞二鈉不穩(wěn)定易降解的特點(diǎn)，國內(nèi)外醫(yī)藥行業(yè)對于其制劑學(xué)的研究一直集中于如何提高其制劑穩(wěn)定性方面。海南天源康澤醫(yī)藥科技有限公司于2007年12月5 日公開了專利CN101081301，該專利在前述專利CN1396828A的基礎(chǔ)上進(jìn)行了研究，保護(hù)一種培美曲塞的藥物組合物，該藥物組合物同樣為適合非胃腸道給藥的液體制劑組合物，其中所使用的抗氧劑選自L-精氨酸、L-谷胱甘肽、L-蛋氨酸和L-色氨酸中的一種或多種，該專利宣稱以上抗氧劑比CN1396828A中采用的抗氧劑更有利于產(chǎn)品穩(wěn)定。然而，盡管注射液中加入了各種抗氧劑，溶液穩(wěn)定性仍難以達(dá)到制劑學(xué)要求，培美曲塞二鈉以液體形式保存易出現(xiàn)有效成分降解及有關(guān)物質(zhì)增加的問題，導(dǎo)致藥品療效下降及不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)大大增加，因而，禮來公司的培美曲塞二鈉上市制劑沒有采用其專利 CNl396828A保護(hù)的注射液形式，而是以注射用凍干粉末制劑形式上市。凍干粉末制劑同樣為注射給藥，既避免了胃腸道刺激，又解決了注射液不穩(wěn)定的問題，是目前培美曲塞二鈉臨床應(yīng)用最合理的制劑形式。禮來公司并未申請注射用凍干組合物有關(guān)的專利保護(hù)，但其處方信息已在美國食品藥品管理局(FDA)網(wǎng)站的注冊信息中公開。禮來公司上市的注射用培美曲塞二鈉，采用冷凍干燥工藝制備，作為賦形劑的甘露醇是唯一的輔料，2004年上市至今，該產(chǎn)品療效確
3切，質(zhì)量穩(wěn)定。2008年彭蘇等公開的期刊文獻(xiàn)(注射用培美曲塞二鈉在冷凍干燥過程中異常問題的產(chǎn)生原因及解決辦法.彭蘇等.藥學(xué)與臨床研究.2008，4 (17) :349-351.)對上市培美曲塞二鈉凍干制劑的冷凍干燥過程參數(shù)進(jìn)行了優(yōu)化，并對容易出現(xiàn)的問題進(jìn)行了分析。2007年2月7日，南京依諾維醫(yī)藥科技有限公司公開的專利CN1907^4A在禮來公司上市制劑基礎(chǔ)上做了進(jìn)一步研究，專利保護(hù)一種含有培美曲塞的藥物組合物，組合物中含有培美曲塞和穩(wěn)定劑，重量比為5 2 7，其中穩(wěn)定劑為精氨酸、蛋氨酸或甘氨酸中的一種或幾種，組合物可制備成凍干粉針劑。2009年4月22日，江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司公開了專利CN101411710，發(fā)明涉及一種培美曲塞二鈉凍干粉針劑，由培美曲塞二鈉、甘露醇和亞硫酸鈉組成，亞硫酸鈉作為抗氧劑，質(zhì)量份配比為培美曲塞二鈉50，甘露醇10 50，亞硫酸鈉0. 1 1。以上的兩件專利，均是在禮來公司培美曲塞二鈉上市制劑組方基礎(chǔ)上，增加抗氧劑，或者說是穩(wěn)定劑，以提高產(chǎn)品穩(wěn)定性的發(fā)明。培美曲塞二鈉注射用凍干粉針劑上市后，在癌癥治療領(lǐng)域發(fā)揮了很大的作用，但是也存在一些不足，在臨床應(yīng)用過程當(dāng)中，培美曲塞二鈉常發(fā)生輸注疼痛的情況，有時(shí)甚至引起患者局部炎性反應(yīng)，給患者帶來很大痛苦。有報(bào)道稱，臨床應(yīng)用培美曲塞二鈉有時(shí)需要與激素類藥物或局麻藥配合使用以降低患者的不適感，或減輕局部炎性癥狀。出現(xiàn)藥物局部刺激作用大多是由于主藥本身具強(qiáng)刺激性，但也有部分情況是由于主藥與輔料之間存在配伍問題，而后者可以通過改變輔料種類和配比的方式來解決。但現(xiàn)有技術(shù)中尚沒有出現(xiàn)減小局部刺激，改善患者用藥順應(yīng)性的培美曲塞二鈉制劑學(xué)研究報(bào)道。因此可知，現(xiàn)有技術(shù)中缺少一種可以有效改善培美曲塞二鈉注射時(shí)輸注疼痛，減輕其局部刺激的不良反應(yīng)的制劑組合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種可有效改善培美曲塞二鈉輸注時(shí)疼痛的藥物組合物，此外本發(fā)明還提供制備所述培美曲塞二鈉藥物組合物的方法。海藻糖是由兩個(gè)葡萄糖分子以α，α，1，1_糖苷鍵構(gòu)成的非還原性雙糖，性質(zhì)穩(wěn)定，海藻糖在凍干制劑中作為賦形劑使用時(shí)，具有良好的增強(qiáng)生物制品穩(wěn)定性的作用。但現(xiàn)有技術(shù)并沒有采用海藻糖作為凍干輔料可改善藥品輸注時(shí)痛感及炎癥的報(bào)道。本發(fā)明通過試驗(yàn)意外地發(fā)現(xiàn)，在培美曲塞二鈉注射用凍干粉末制劑中加入一定比例的海藻糖，可明顯緩解所制成制劑的輸注疼痛感，減輕輸注局部炎性癥狀，并降低炎癥發(fā)生率。因此，本發(fā)明提供一種培美曲塞二鈉注射用凍干藥物組合物，其中含有培美曲塞二鈉、海藻糖和凍干賦形劑。本發(fā)明提供的培美曲塞二鈉注射用凍干藥物組合物中，培美曲塞二鈉、海藻糖和凍干賦形劑的質(zhì)量份數(shù)為培美曲塞二鈉110份，海藻糖60 105份，凍干賦形劑0 40 份。
優(yōu)選地，上述藥物組合物的質(zhì)量份數(shù)為培美曲塞二鈉110份，海藻糖60 75份， 凍干賦形劑25 40份。本發(fā)明提供的培美曲塞二鈉注射用凍干藥物組合物中，所述凍干賦形劑選自甘露醇、山梨醇和乳糖中的一種或多種，優(yōu)選甘露醇。本發(fā)明還提供一種培美曲塞二鈉凍干藥物組合物的制備方法，包括以下步驟(1)將培美曲塞二鈉、海藻糖和凍干賦形劑溶解在水中，攪拌至溶液澄清；(2)用氫氧化鈉或鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至7. 5 8. 0 ；(3)將上述澄清液除去熱原并過濾除菌；(4)冷凍干燥制成無菌粉狀固體藥物組合物；(5)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下密封容器。本發(fā)明所述組合物改善培美曲塞二鈉輸注時(shí)局部刺激的效果，可以通過血管刺激試驗(yàn)和肌肉刺激試驗(yàn)來說明。血管刺激試驗(yàn)中，新西蘭兔耳緣靜脈注射給予各種處方比例的培美曲塞二鈉產(chǎn)品配制的輸注溶液，結(jié)果顯示，培美曲塞二鈉凍干產(chǎn)品中加入海藻糖，所得產(chǎn)品與未加入海藻糖的其他凍干產(chǎn)品相比刺激作用更小，海藻糖加入份數(shù)與血管刺激作用有明顯量效關(guān)系， 加入海藻糖質(zhì)量份數(shù)增加，刺激作用減輕，當(dāng)海藻糖質(zhì)量份數(shù)在60及以上時(shí)，制得培美曲塞二鈉凍干制劑對兔耳緣靜脈觀察不到明顯的血管刺激作用；采用其他常規(guī)凍干輔料制備的產(chǎn)品均產(chǎn)生不同程度的血管刺激作用。另外肌肉刺激試驗(yàn)結(jié)果顯示，新西蘭兔股四頭肌注射給予各種處方比例的培美曲塞二鈉產(chǎn)品配制的輸注溶液后，加入海藻糖的培美曲塞二鈉凍干產(chǎn)品與未加入海藻糖的其他凍干產(chǎn)品相比刺激作用更小，海藻糖加入份數(shù)與肌肉刺激作用有明顯量效關(guān)系，加入海藻糖質(zhì)量份數(shù)增加，刺激作用減輕，當(dāng)海藻糖質(zhì)量份數(shù)在60及以上時(shí)，制得培美曲塞二鈉凍干制劑對兔耳緣靜脈觀察不到明顯的肌肉刺激作用；采用其他常規(guī)凍干輔料制備的產(chǎn)品均產(chǎn)生不同程度的肌肉刺激作用。本發(fā)明提供的凍干組合物的質(zhì)量可以通過對產(chǎn)品外觀、復(fù)溶性及水分含量來說明。結(jié)果顯示，本發(fā)明所述組合物符合凍干制劑要求，優(yōu)選地，當(dāng)質(zhì)量份數(shù)為培美曲塞二鈉 110份，海藻糖60 75份，凍干賦形劑25 40份時(shí)，制成的凍干藥物組合物水分含量更低，更有利于產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，其中，凍干賦形劑優(yōu)選甘露醇。本發(fā)明所述的藥物組合物適合于靜脈滴注給藥，可單獨(dú)或與其他抗癌劑合用治療癌癥。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例是對本發(fā)明的具體說明，而不應(yīng)構(gòu)成對本發(fā)明的限制。實(shí)施例1 9及對比例1 8 按照如下方法制備實(shí)施例1 9和對比例1 8的凍干產(chǎn)品。制備方法按表1所示稱取相應(yīng)的培美曲塞二鈉原料及輔料，加滅菌注射用水至 2. 5L，攪拌溶解，用0. IN的氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值為7. 5，加入針用活性炭2. 29g,攪拌，過濾，濾液再用0. 22 μ m微孔濾膜過濾，并分裝至I型玻璃瓶中。凍干柜中冷凍到_40°C左右保持4小時(shí)，-30 -20°C升華干燥30小時(shí)，25°C再干燥12小時(shí)后，充
5氮，加塞，出箱，壓蓋封口，包裝即得實(shí)施例1 9和對比例1 8的注射用培美曲塞二鈉凍干粉針劑。表1實(shí)施例1 9、對比例1 8及上市制劑的處方量(單位g)
權(quán)利要求
1.一種治療癌癥的培美曲塞二鈉的凍干藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物含有培美曲塞二鈉、海藻糖和凍干賦形劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于培美曲塞二鈉、海藻糖和凍干賦形劑的質(zhì)量份數(shù)為培美曲塞二鈉110份，海藻糖60 105份，凍干賦形劑0 40份。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于培美曲塞二鈉、海藻糖和凍干賦形劑的質(zhì)量份數(shù)為培美曲塞二鈉110份，海藻糖60 75份，凍干賦形劑25 40份。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于所述凍干賦形劑選自甘露醇、山梨醇和乳糖中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于所述凍干賦形劑為甘露醇。
6.一種制備權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)所述的藥物組合物的方法，包括以下步驟(1)將培美曲塞二鈉、海藻糖和凍干賦形劑溶解在水中，攪拌至溶液澄清；(2)用氫氧化鈉或鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至7.5 8. 0 ；(3)將上述澄清液除去熱原并過濾除菌；(4)冷凍干燥制成無菌粉狀固體藥物組合物；(5)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下密封容器。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種培美曲塞二鈉的凍干藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明提供一種含有培美曲塞二鈉、海藻糖和凍干賦形劑的培美曲塞二鈉凍干組合物，質(zhì)量份數(shù)為培美曲塞二鈉110份、海藻糖60～105份，凍干賦形劑0～40份。制備過程為將培美曲塞二鈉、海藻糖和凍干賦形劑溶解在水中，攪拌至溶液澄清，用氫氧化鈉或鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至7.5～8.0，將上述澄清液除去熱原并過濾除菌，冷凍干燥制成無菌粉狀固體藥物組合物，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下密封容器，包裝得成品。本發(fā)明藥物組合物可明顯改善培美曲塞二鈉輸注時(shí)的不適、疼痛甚至炎性反應(yīng)等局部刺激作用，提高患者順應(yīng)性。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102266298SQ20111021861
公開日2011年12月7日 申請日期2011年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月2日
發(fā)明者劉翠艷, 呂晶晶, 樊俊紅, 耿佳, 陳欣然, 陳靜敏 申請人:石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司