專利名稱：雜環(huán)化合物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明是有關具抗菌活性之雜環(huán)化合物，其制法、含其之組合物、及其于醫(yī)學上之用法。
因此，本發(fā)明提出下通式(Ⅰ)化合物
其中R1代表氫原子或羥基保護基;
R2代表氫原子、羧基保護基或衍生自無機堿或有機堿之陽離子;
R3代表氫原子、羥基、羥甲基或C1-3烷基，或XR4基團其中X代表氧原子或S(O)n基團，其中n是0或整數(shù)1或2，且R4代表C1-5烷基、C3-7環(huán)烷基、或苯基，或當X是氧或硫原子，則R4可代表A1KNR5R6基團，其中A1K代表C2-6直鏈或分支的亞烷基鏈，且R5及R6各自獨立地代表氫原子或C1-4烷基，或R5可代表甲?；?，乙酰基或亞胺甲基，且R6代表氫原子或R5及R6加上與其相接的氮原子形成N-吡咯烷環(huán)或N-六氫吡啶環(huán)，或R3基團代表(CH2)mNR7R8基團，其中m為0或1，且R7及R8獨立地各自代表氫原子或C1-4烷基，或R7代表甲?；?，乙?；騺啺芳谆襌8代表氫原子，或R3基團加上與其相接之碳原子形成酮基或其縮酮衍生物;及其代謝上不安定之酯類，鹽類及溶劑化物。
當R3含此種化合物之堿性中心酸加成鹽及與羧酸基團形成中性鹽(R2＝H)，也包括在本發(fā)明之內(nèi)。
除了式(Ⅰ)所定義之固定立體化學排列之外，分子也在8-位置上進一步含不對稱碳原子，另一處在4-位置，此系當R3非氫原子或R3及與其相接之碳原子形成酮基或其縮酮化合物。要了解，所有的立體異構物包括由這些額外的不對稱中心生成之混合物，均包括在式(Ⅰ)化合物范圍內(nèi)。
式(Ⅰ)化合物為抗菌劑及/或可當做中間物用以制備其他的通式(Ⅰ)活性化合物。其中R1為羥基保護基及/或其中R2為羧基保護基之化合物，為可用于制備其他式(Ⅰ)化合物之一般中間物。
適當?shù)牧u基保護基R1及羧基保護基R2，包括可于緩沖條件下水解除去或無水條件下除去者。
當OR1基團為經(jīng)保護的羥基，其合宜地為醚或酰氧基。特別適當?shù)拿褜嵗ㄆ渲蠷1為氫碳硅烷基，如三烷基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基。當OR1基團代表酰氧基，則適當?shù)腞1基團實例包括烷酰基，如乙?；?、三甲基乙?；?烯?；缦┍驶?芳酰基如對位一硝基芐?；?烷氧羰基如叔丁氧羰基;囟烷氧羰基如2，2，2-三氯乙氧羰基，或1，1，1-三氯-2-甲基-2-丙氧羰基;芳烷氧羧基如芐氧羰基，或對位硝基芐氧羰基;或烯氧羰基如烯丙氧羰基。
特別合宜的保護基R1為叔丁基二甲基硅烷基。
適當?shù)聂然Ｗo基包括芳甲基，如芐基、對位一硝基芐基或三苯甲基，或烯基如烯丙基或經(jīng)取代的烯丙基，叔丁基、囟烷基如三氯乙基或三烷基硅烷基，如三甲基硅烷乙基。較佳的保護基R包括芳甲基，如芐基或烯丙基。
當R3加上與其相接之碳原子形成縮酮基時，則此縮酮系合宜地衍生自C1-3烷醇，如甲醇或1，2或1，3烷二醇，如甘醇或丙烷-1，3-二醇。
可當做抗菌劑藥品之特別有用的式(Ⅰ)化合物，為其中R1代表氫原子且R2代表氫原子，或生理上可接受之陽離子，或其中性鹽。這些化合物呈現(xiàn)抗菌活性，可拮抗大范圍的革蘭氏陽性及革蘭氏陰性，需氧及厭氧之病原性微生物。
當R2為生理上可接受之陽離子，適當?shù)年栯x子包括堿金屬(如鈉或鉀)、堿土金屬(如鈣)、胺基酸(如賴胺酸及精胺酸)及有機堿(如普卡因、苯基芐胺、二芐基乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、及N-甲基葡糖胺)。
當R2為非生理上可接受之陽離子，則化合物可當做中間物用以制備及/或分離本發(fā)明其他化合物。
式(Ⅰ)化合物之金屬性不安定之酯類，包括烷基酯類，如C1-4烷酯，如甲基乙基或異丙基酯類，或烯基酯類，如烯丙基或經(jīng)取代的烯丙基酯類。
所示的式(Ⅰ)包括至少4個立體異構物及其混合物，且這些可由式(Ⅰa，Ⅰb，Ⅰc及Ⅰd)表示。
楔形鍵
表示鍵是在紙平面上。破折形鍵
表示鍵在紙平面下。式Ⅰa及Ⅰb8-位置上碳原子所表示之構型，在下文中稱為β構型，而式Ⅰc及Ⅰd稱之為α構型。
于式Ⅰb及Ⅰd4-位置上碳原子所表示之構型，在下文中稱為α構型，而于式Ⅰa及Ⅰc則稱為β構型。
一般而言，于下文命名的特殊化合物中，于8-位置上的β構型相當于S異構物，而在4-位置上的β構型稱之為R異構物。8-位置上α構型相當于R異構物，及4-位置上的α構型相當于S異構物。于4-及8-位置上的R或S構型之指定系依據(jù)Cahn.Ingold and Prelog，Experientia 1956，12，81的法則而行。
式(Ⅰ)之較佳基團為其中8-位置上呈β構型。而在此類化合物中，以4-位置呈α構型為特佳。
本發(fā)明化合物中進一步較佳者為其中R3代表氫原子或特別是胺基、胺甲基、甲胺基、羥基、羥甲基、甲基、環(huán)戊氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基、胺乙氧基、苯硫基、甲硫基或甲基亞磺酰基，或加上與其相接的碳原子形成酮基或其二甲縮酮基。
特別較佳的式(Ⅰ)化合物，為8-位置上的碳原子呈β構型，且4-位置上的碳原子是α構型，R1代表氫原子、R2代表氫原子或生理上可接受之陽離子，且R3代表胺基、甲胺基、胺甲基、乙氧基、甲氧基、異丙氧基、胺乙氧基、苯硫基、甲硫基、甲基磺酰基、羥基或羥甲基，及其代謝上不安定酯類、鹽及溶劑化物。
特別較佳的化合物包括(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一烯-2-基-2-羧酸，及其鹽類如鈉或鉀鹽。
(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲硫基-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一烯-2-基-2-羧酸及其鹽，如鉀或鈉鹽。
(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲基亞磺?；?10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一烯-2-基-2-羧酸及其鹽，如鉀或鈉鹽。
(4S，8S，9R，10S，12R)-4-胺基-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一烯-2-基-2-羧酸及其鹽。
本發(fā)明化合物不僅對大范圍的病原性微生物呈現(xiàn)廣大范圍之抗菌活性，同時對所有的β-內(nèi)酰胺酶均具極高抗性。本發(fā)明化合物對腎脫氫肽酶也相當穩(wěn)定。
已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物對金黃色葡萄球菌、糞鏈球菌、大桿菌、綠膿桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌及脆弱擬桿菌菌株呈現(xiàn)有用的活性。
因此本發(fā)明化合物可用于治療人類及動物由于病原性細菌所致的各種疾病。
因此，根據(jù)本發(fā)明另一方面，提出式(Ⅰ)化合物可用于治療或預防人類或動物個體中全身性或局部細菌感染。
依據(jù)本發(fā)明再一方面，提出式(Ⅰ)化合物之用法，可用于制備治療劑，以治療人類及動物體中全身或局部細菌感染。
依據(jù)本發(fā)明再一方面，提出治療人類或非人類類動物體以抗爭細菌感染的方法，此方法包括將式(Ⅰ)有效劑量化合物投予至身體。
本發(fā)明化合物可調(diào)和以可以合宜方式投藥，用于人類或獸醫(yī)學，因此包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的還有含本發(fā)明化合物之藥學組合物，可用于人類或獸醫(yī)學。此種組成或可藉一種以上適當?shù)妮d體或賦形劑之助合宜地使用。本發(fā)明組成物包括特別調(diào)和成供腸外、口服、經(jīng)頰、經(jīng)直腸、局部、植入、眼用、經(jīng)鼻或泌尿道使用之劑型。
本發(fā)明化合物可經(jīng)調(diào)和而藉注射方式投予至人類或獸醫(yī)界(如經(jīng)由靜脈內(nèi)快速濃注或灌注，或經(jīng)由肌內(nèi)、皮下或鞘內(nèi)路徑)，且可呈單位劑型，呈安瓿劑、或其他單位劑量容器，或多劑量容器，必需時可加入保藏劑。供注射用組成物可呈懸液劑型式，溶液劑，或乳劑，于油性或水性溶媒中，且可含調(diào)和劑，如助懸劑，穩(wěn)定劑，助溶劑及/或分散劑。此外，活性成份可呈無菌粉末型式，而于使用前以適當?shù)娜苊?，如無菌、無熱原的水，重組之。
本發(fā)明化合物也可呈適當供口服或經(jīng)頰投藥型式，用于人類及獸類醫(yī)學，如呈溶液劑、凝膠劑，糖漿劑，漱口藥或懸液劑，或呈干粉狀而于使用前加水或其他適當溶媒重組之，其中并可任意加有芳香劑及著色劑。也可使用固態(tài)組合物，如錠劑、膠囊劑、糖錠、軟錠劑、丸劑、大丸劑、散劑、糊劑、顆粒劑、小丸劑或預注制劑。供口服之固態(tài)或液態(tài)組合物可依據(jù)技藝上已知的方法制備。此種組成物也可含有一種以上藥學上可接受之載體及賦形劑，其可為固態(tài)或液態(tài)型式。
本發(fā)明化合物也可口服至獸醫(yī)學，呈液態(tài)劑服藥，如溶液劑，懸液劑或分散劑，系活性成分加上藥學上可接受之載體或賦形劑。
本發(fā)明化合物也可調(diào)和成栓劑，如含有習知之栓劑基劑以用于人類或獸醫(yī)學，或陰道栓劑，如含有習知之陰道栓劑基劑。
本發(fā)明化合物可調(diào)和供局部投藥而應用于人類及獸醫(yī)學，可呈油膏、乳膏、凝膠、洗劑、洗發(fā)劑、散劑(包括噴霧散劑)、陰道栓劑、棉球、噴霧劑、浸劑、氣霧劑、滴劑(如眼用、耳用或鼻用滴劑)或灌注劑。
氣霧噴霧劑是自經(jīng)加壓容器中合宜地遞送出來，并藉適當推進劑之助，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適當?shù)臍怏w。
經(jīng)吸入局部投藥，本發(fā)明化合物可經(jīng)由噴霧器遞送，而用于人類或獸類醫(yī)學。
供局部投藥之藥學組成物也可含有其他活性成份，如皮質(zhì)類固醇或適當?shù)目拐婢鷦?br> 組成物中可含0.01-99%活性成份。于局部投藥時，組成物通常含0.01-10%，較好是0.01-1%活性成份。
于全身性投藥時，應用于成人治療之每天劑量范圍在每公斤體重5-100毫克，較好是每公斤體重10-60毫克，其可呈每天1-4次劑量投予，如依投藥路徑及病人狀況而定。當組成物含單位劑量，則各單位最好含200毫克至1克的活性成份。
治療期依反應速率而定，而非任意的天數(shù)。
式(Ⅰ)化合物可由式(Ⅱ)化合物之環(huán)化而制備
其中R3a具上述R3之定義，或其可轉化之基團，且Y為氧原子或膦基，且R1a及R2a為如R1及R2所定義之羥基及羧基保護基，且需要或欲求時半所得化合物在以下一種以上的操作步驟之前，或之后進行分離，以成其立體化學異構物。
a)除去一個以上的保護基。
b)將R3a基團轉化成R3基團。
c)將其中R2是氫原子或羧基保護基之化合物轉化成無機或有機堿之鹽。
式(Ⅱ)化合物，其中Y是氧，其環(huán)化作用可在有機亞磷酸鹽存在下加熱而合宜地進行。反應最好在溶劑或溶劑混合物中進行，溫度在60-200℃范圍內(nèi)。適當?shù)娜軇┌ㄌ細浠?，其具適當?shù)姆悬c，如芳族烴有甲苯或二甲苯。
適當?shù)挠袡C亞磷酸鹽包括非環(huán)狀及環(huán)狀三烷基亞磷酸鹽、三芳基亞磷酸鹽及混合的烷基芳基亞磷酸鹽。特別有用的有機亞磷酸鹽為三烷基亞磷酸鹽，如三乙基亞磷酸鹽或三甲基亞磷酸鹽。
式(Ⅱ)化合物，其中Y是膦基，其環(huán)化作用最好在溶劑中進行，溫度介于40-200℃。適當?shù)娜軇┌ㄌ細浠?，如芳族烴，如二甲苯或甲苯，脂族烴及經(jīng)囟化之烴，如二氯甲烷、氯仿及三氯乙烷。適當?shù)撵⒒鶎嵗腥蓟?、如三苯膦，或三烷基膦，如?叔丁基膦。
羥基及羧基保護基R1a及R2a，可以習知方法及任何次序除去。然而，最好羥基保護基R1a可于除去羧基保護基之前除去。保護基之除去也是本發(fā)明又一特色。
羥基保護基可以已知的標準方法除去，如述于Protective Groups in Organic Chemistry，Pages 46-119，Edited by J F W McOmie(Plenum Press，1973)。例如當R1a是叔丁基二甲硅烷基時，其除去可以四丁氟化銨及醋酸處理。此步驟可于如四氫呋喃之溶劑中合宜地進行。同樣地，當R1a是三氯乙氧羰基時，其可用鋅及醋酸處理而除去。
羧基保護基R2a也可以標準方法除去，如述于Protective Groups in Organic Chemistry，Pages 192-210，Edited by J F W McOmie(Plenum Press，1973)。例如，當R2a代表芳甲基，其可以習知方法，利用氫及金屬催化劑如鈀除去。當R2a代表烯丙基或經(jīng)取代的烯丙基，則其最好以烯丙基接受體于四(三苯膦)鈀及任意的三苯膦存在下處理而除去。適當?shù)南┍邮荏w包括位阻的胺，如四丁胺胺·環(huán)狀二級胺如嗎福啉或硫嗎福啉、三級胺如三乙胺，脂族或環(huán)脂族β-二羰基化合物、如乙酰丙酮、乙酰醋酸乙酯、或雙甲酮，或烷酸或其堿金屬鹽，如醋酸，丙酸或2-乙基己酸，或其鉀或鈉鹽。
特別有用的烯丙基接受體為2-乙基己酸，尤其是其鈉或鉀鹽。
反應最好在惰性溶劑中進行，如醚如二乙醚或四氫呋喃，及烷醇如乙醇，及酯如乙酸乙酯或囟烴，如二氯甲烷，或其混合物。反應可合宜地在0°-40°溫度范圍下進行，更特別是在室溫下。
本發(fā)明化合物，其中R2基團為生理上可接受的陽離子，其可制備自化合物其中R2是氫，并以適當?shù)膲A處理。合宜地，鹽于溶液中形成，之后須藉加入非溶劑使之沉淀，如非極性無質(zhì)子溶劑。此外，由式(Ⅰ)其中R2代表氫，而以2-乙基己酸鈉或鉀于二乙醚一類的非極性溶劑中之溶液處理而得其鈉或鉀鹽。
為制備式(Ⅰ)化合物，其中R3代表羥基或羥甲基，則可利用式(Ⅱ)中間物，其中R3a為經(jīng)保護之羥基或羥甲基，以環(huán)化作用達成。適當?shù)慕?jīng)保護羥基，包括三氫碳基硅烷基醚類，如三甲基硅烷基或叔丁基二甲硅烷基醚。羥基保護基可于合成中任一接續(xù)階段除去，如和除去羥基保護基R1a同時進行。
制備式(Ⅰ)，其中R3代表一級或二級胺基，或是含有此種胺基之取代基，環(huán)化作用常合宜地與式(Ⅱ)之中間物進行，其中R3a中之胺基呈經(jīng)保護型式，A如呈烯丙氧羰基胺基?？稍僖院弦说姆椒ǔグ坊Ｗo基。如此例如，若R3a為烯丙氧羰基胺基、烯丙氧羰基胺乙氧基或烯丙氧羰基胺甲基，利用上述將烯丙基酯轉化成相當羧酸之方法可將其轉化成胺基、胺乙氧基或胺甲基。
式(Ⅰ)化合物可轉化成其他的式(Ⅰ)化合物。因此，式(Ⅰ)化合物其中R2基團為羧基保護基，且R3代表SOR4基團，其可由相當?shù)氖?Ⅰ)化合物氧化而制備，其中R3代表SR4基團。氧化作用最好利用過酸實行，如過氧苯甲酸，如間位一氯過氧苯甲酸，于有機溶劑中如經(jīng)囟化的烴，如二氯甲烷。最好反應在低溫下進行，如-78℃至-20℃。
式(Ⅰ)化合物，其中R3基團及與其相接的碳原子代表酮基，且R1及R2基團代表保護基，其可由相當?shù)氖?Ⅰ)縮酮水解而成。例如，式(Ⅰ)化合物其中R3及與其相接的碳原子代表醛縮二甲醇、藉著在酸水溶液中，如草酸水溶液或硫酸水溶液，以硅石處理可轉化成相當?shù)耐?。反應可在溶劑中進行，如囟化的烴，如二氯甲烷。
式(Ⅰ)化合物，其中R3基團代表羥基，可由式(Ⅰ)化合物其中R3基團及其粘附的碳原子形成酮基，還原作用而成。還原可利用氫硼化物還原劑進行，如氫硼化鈉、氰基氫硼化鈉、或三烷基氫硼化物，如三戊基氫硼化鋰、或三-仲丁基氫硼化鋰。反應可于溶劑中進行，如烷醇如甲醇，或醚，如四氫喃喃或芳族烴，如甲苯。因此，例如還原作用可利用氫硼化鈉于甲醇水溶液中進行，且最好反應介質(zhì)之pH值保護在4及7之間，由加入適當?shù)乃幔鐨渎人醽肀３帧?br> 式(Ⅰ)化合物，其中R1是羥基保持基，R2是羧基保護基，且R3是烷氧基如甲烷基，可由相當?shù)氖?Ⅰ)化合物其中R3是羥基0-烷化而制備。反應之進行可利用適當?shù)耐榛淄榛撬狨?，于適當堿存在下，如雙(二甲基硅烷基)酰胺鉀。
式(Ⅱ)化合物，其中Y＝0可由式(Ⅲ)化合物其中R1a及R3a基團是以上定義，與式(Ⅳ)經(jīng)活化的衍生物(其中R2a是上述定義)處理而制備。
式(Ⅳ)酸之適當活化的衍生物包括相當?shù)孽；?，如?；取?br> 當酰基囟當式(Ⅳ)之酸經(jīng)活化衍生物使用時，則反應最好在酸接受體存在下進行，如三級有機堿，如吡啶，或三烷基胺，于無質(zhì)子溶劑中，如二氯甲烷。
式(Ⅱ)化合物，其中Y是膦基，其制備可由處理式(Ⅴ)中間物而得，其中L是離去基團，如囟如氯，
處理可利用相當?shù)撵ⅲ缛届?，于堿存在下進行。反應可于溶劑中合宜地進行，如二噁烷，其中存在有三級有機堿，如2，6-二甲基吡啶。式(Ⅱ)化合物為新穎的化合物，如此也構成本發(fā)明再一方面。
式(Ⅴ)化合物可制備自式(Ⅵ)相當?shù)牧u基衍生物，即以習知方法將羥基轉化成離去基團。
因此，如其中L為氯原子的式(Ⅴ)化合物，其中制備可由式(Ⅵ)化合物，與亞硫酰二氯，于無質(zhì)子溶劑中處理而得，如二噁烷或四氫呋喃，并在三級有機堿存在下，如2，6-二甲基吡啶。式(Ⅵ)化合物可由式(Ⅲ)化合物與二羥醋酸酯(Ⅶ;CHOCO2R2a)反應而制備，最好呈其水合物或半液醛型式。反應最好在無質(zhì)子溶劑中進行，如甲苯，并于經(jīng)活化之分子篩存在下。式(Ⅵ)化合物也可由式(Ⅱ)化合物其中Y＝0還原而制備。適當?shù)倪€原劑包括鋅/醋酸。
此外，式(Ⅱ)化合物其中Y＝0，可由式(Ⅵ)化合物氧化而制備，如利用二氧化鎂。
式(Ⅲ)化合物可由式(Ⅷ)之吖丁啶酮與式(Ⅸ)酮之烯醇化物離子處理而得。
反應最好在低溫(如-78℃)下進行，于四氫呋喃之溶劑中。
式(Ⅸ)酮之烯醇化物離子，可藉著以適當?shù)膲A(如雙(三甲基硅烷基)酰胺鋰處理，而于原位合宜地制成。
此外，式(Ⅲ)化合物其中R3a是氫原子，可由式(Ⅷ)的吖丁啶酮與(Ⅹ)的烯醇醚反應而制成。
反應可于溶劑中進行，如二氯甲烷或乙腈，并于三氟甲烷磺酸之終活化的酯存在下，如三甲基硅烷酯或路易氏酸，如氯化亞錫。式(Ⅲ)化合物也可由式(Ⅺ)化合物還原而得。
還原可利用氫及金屬催化劑完成，如鈀于適當載體上如碳或礬土。反應于溶劑中進行，如酯(如醋酸乙酯)。
式(Ⅺ)之化合物可由式(Ⅷ)的吖丁啶酮與酮(Ⅻ)或烯醇醚(ⅩⅢ)反應而制備，利用前述由式(Ⅸ)酮及烯醇醚(Ⅹ)制備式(Ⅲ)化合物之條件。
式(Ⅲ)化合物也可制備自式(ⅩⅣ)醇之氧化作用，
其中R1a及R3a具上述定義。氧化作用利用技藝上已知之傳統(tǒng)氧化劑進行，以將二級醇(如環(huán)己醇)轉化成酮(如環(huán)己酮)。如此，氧化作用可利用氯鉻酸吡啶或草酰氯及二甲亞砜進行。反應最好在溶劑中進行，如二氯甲烷。
醇(ⅩⅣ)之制備可由α-β未飽和酮(Ⅺ)還原而成。此還原作用可以二階段反應合宜地進行。第一階段為酮還原成醇，利用適當?shù)慕饘贇浠?，如氫硼化鈉。所生成之α-β未飽和醇再還原成所須之醇(ⅩⅣ)，利用上述由α-β未飽和酮(Ⅺ)制備酮(Ⅲ)所使用之氫及金屬催化劑。
式(Ⅲ)化合物，其中R3a代表烷基硫基，可藉式(Ⅲ)相當?shù)幕衔?，其中R3a氫原子，與堿金屬堿如雙(三甲基硅烷基)酰胺鋰，及相當?shù)募淄榛撬嵬榱蚧ヌ幚矶谩?br> 于此反應中，將烷硫基引入吖丁啶酮之N-氮原子上，如此必須使用二當量的雙(三甲基硅烷基)酰胺鋰堿，及相當?shù)募淄榛撬嵬榱蚧?。若反應逐步進行，則烷硫基在2當量堿及烷硫基試劑加入前引入吖丁啶酮之氮原子，之后反應大部分生成在4-位置上之立體異構物。然而，若2當量的堿及烷硫酯一起加入，則反應生成于4-位置上相當?shù)亩N立體異構物之混合。吖丁啶酮氮原子上之烷硫基可以適當?shù)挠H核劑處理而除去，如2-巰基吡啶，其中并有額外的三級有機堿之存在，如三乙胺，而生成式(Ⅲ)所須之化合物，其中R3代表烷硫基。
于本方法之修飾法中，式(Ⅲ)化合物其中R3a代表氫，可以習知方法先轉化成另外的N-經(jīng)保護之衍生物，如N-三甲基硅烷基衍生物，之后利用上述條件引入烷硫基R3a，再除去N-保護基。
式(Ⅲ)化合物，其中R3a具SR4之定義，也可經(jīng)由相當?shù)呢堆苌镏苽渥韵喈數(shù)幕衔?，其中R3a代表氫。如此，式(Ⅲ)化合物其中R3a是氫，與適當?shù)膲A反應如雙(三甲基硅烷基)酰胺鈉或鋰，于溶劑中如己烷及/或四氫呋喃，再與碘及其后的亞硫酸鈉反應，可得相當?shù)牡庋苌?Ⅲ;R3a＝I)。碘化和物以硫醇R4SH于二氯甲烷水溶液中反應，其中并存在有適當?shù)膲A，如相轉移催化劑如四丁基氫氧化銨，可生成欲求的化合物(Ⅲ;R3a-SR4)。
式(ⅩⅣ)的醇其中R3a為烷氧基，可由相當?shù)沫h(huán)氧化物(ⅩⅤ)與相當?shù)拇糝3aOH，于酸催化劑存在下如對位甲苯磺酸存在下反應而制成。
式(ⅩⅣ)之醇其中R3a為疊氮化物，可由環(huán)氧化物(ⅩⅤ)與堿金屬疊氮化物處理而制成。反應于溶劑中進行，如于烷醇中，如甲醇。
式(Ⅲ)化合物，其中R3a基團為胺基其制備可由R3是疊氮基之式(Ⅲ)化合物還原而得。還原作用利用氫及金屬催化劑，于溶劑中進行如醋酸乙酯。
式(Ⅲ)化合物，其中R3a為或含經(jīng)保護之胺基，則可由相當?shù)囊患壈坊衔镆粤曋椒ㄖ苽洌缗c適當?shù)孽；确磻缦┍豸驶取?br> 式(ⅩⅣ)之醇其中R3a為NR7R8其中R7為氫原子式C1-4烷基，且R8代表氫C1-4烷基，可由式(ⅩⅤ)環(huán)氧化物與相當?shù)陌稲7R8NH反應而得。反應最好在溶劑中進行，如烷醇中，如乙醇或乙醇水溶液，并有銨鹽之存在。
式(ⅩⅣ)之醇，其中R3a為經(jīng)保護之二級胺基，可由相當?shù)亩壈坊?NHR8以習知方法制成，如以適當?shù)孽；确磻?，如烯丙氧基羰基氯?br> 式(ⅩⅤ)之環(huán)氧化物可由式(ⅩⅥ)之環(huán)烯進行環(huán)氧化作用而成
其中R1a具上示定義。環(huán)氧化作用可藉式(Ⅱ)之環(huán)烯以過酸處理而合宜地進行。適當?shù)倪^酸包括經(jīng)任意取代的過苯甲酸，如過苯甲酸或間位氯過苯甲酸，及過烷酸，如過醋酸及三氟過醋酸。反應于溶劑中進行，如囟烴，如二氯甲烷，且合宜的溫度范圍為-30至+30℃。
式(ⅩⅥ)之環(huán)烯可由相當?shù)募妆交酋ｋ?ⅩⅦ)
其中R1為羥基保護基，與堿如甲基或丁基鋰或二異丙基酰胺鋰反應而得。反應于無質(zhì)子溶劑中合宜地進行，如于醚中如四氫呋喃，溫度介于-50℃及0℃之間。
式(ⅩⅦ)甲苯磺酰腙，可由式(Ⅲ)的環(huán)己酮衍生物其中R1a為羥基保護基且R3a為氫
與甲苯磺酰肼(ⅩⅧ)，于適當溶劑中如冰醋酸反應而得。
式(Ⅲ)化合物，其中R3a為羥基，可由硅烷基烯醇醚(ⅩⅨ)與過酸如間位氯過苯甲酸反應，再將硅烷基烯醇醚及N-硅烷基保護基水解而成。
硅烷基烯醇醚(ⅩⅨ)可制備自相當?shù)耐?ⅩⅩ)，系與囟三烷基硅烷于堿存在下反應，如雙-(三甲基硅烷基)酰胺鉀或鋰。
酮(ⅩⅩ)可由N-經(jīng)保護的吖丁啶酮(ⅩⅪ)與烯醇醚(Ⅹ)在三氟甲基磺酸之經(jīng)活化酯，如三甲基硅烷基酯，及路易氏酸如氯化錫存在下反應而制備。
N-經(jīng)保護之吖丁啶酮(ⅩⅪ)可制備自吖丁啶酮(Ⅷ)，系與適當?shù)娜龤涮蓟柰榛?，于三級有機堿如三乙胺，及無質(zhì)子溶劑如二氯甲烷中反應而成。
于上示之式(Ⅰ)至(ⅩⅩ)，當未示出不對稱碳原子且無特殊構型時，則化學式包括所有可能的構型。
式(Ⅰ)化合物之特殊立體異構物，如式(Ⅰa，Ⅰb，Ⅰc及Ⅰd所定義，基本上無其他立體異構物，可由上述方法以適當?shù)氖?Ⅲ)立體異構物開始制備。
上述式(Ⅲ)化合物制備方法，一般可生成立體異構物之混合。
式(Ⅲ)化合物個別的立體異構物，可互相分離，利用傳統(tǒng)技術如分級結晶化作用，或特別是管柱層析，如利用硅膠管柱，如相關實例中所述。
式(Ⅲ)、(Ⅺ)及(ⅩⅣ)化合物為新穎的化合物，且這些化合物及其個別立體異構物形成本發(fā)明再一方面。
此外，合成可由二個以上式(Ⅲ)立體異構物混合開始進行，再于合成另一階段以習知技術分離所須之特殊立體異構物。因此，化合物可以分級結晶化作用及/或管柱層析分離。
于式(Ⅰ)化合物或其中間物合成中，有必要保護R3基團中之官能基。此種保護及脫保護作用是合宜的，且在本發(fā)明范圍之內(nèi)。例如，當基團為一級或二級胺或含有此種基團，則于合成過程中必須利用習知之氮保護基予以保護。
式(Ⅵ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)、(Ⅻ)及(ⅩⅢ)化合物為已知化合物，或可利用應用于已知化合物之類似方法制成。
為了更了解本發(fā)明，提出以下實例但僅供說明。
于制備及實例部分，除非另有陳述熔點(m.p.)系利用Gallenkamp m.p.裝置來決定，且未經(jīng)校正。所有的溫度均為℃。
紅外光譜于FT-IR儀器上以氯仿-d1溶液偵測。質(zhì)子核磁共振(1H-NMR)光譜以300MHz記錄，于氯仿-d1溶液中。化學位移以ppm下游(δ)距Me4Si而報告，后者當做中間標準品，且標以單峰(s)，雙(d)，雙之雙(dd)或多重(m)。
管柱層析于硅石凝膠上進行(Merck AG Darmstadt，Germany)。
溶液于無水硫酸鈉上干燥。
“Petrol”系指石油醚，b.p.40-60℃。
二氯甲烷于氫化鈣上再蒸餾;四氫呋喃在鈉上再蒸餾;乙醚于鈉上再蒸餾;二甲苯于五氧化磷上再蒸餾且醋酸乙酯于經(jīng)活化之分子篩上干燥。
以下縮寫用于表及文中。EA＝醋酸乙酯，CH＝環(huán)己烷、P＝石油醚40-60℃，THF＝四氫呋喃，MC＝二氯甲烷、EE＝乙醚。TLC系指于硅石板上之薄層層析。
中間物1(3R，4R)-3[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-[(R)-2′-(1′-氧基環(huán)己基)]吖丁啶-2-酮(1a)及(3S，4R)-3[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((S)-2′-(1′-氧基環(huán)己基)]吖丁啶-2-酮(1b)A方法將1-三甲基硅烷氧基環(huán)己烯(11克)溶于二氯甲烷中(400毫升)于氮氣下。加(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-((R)-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]-2-吖丁啶酮(9.28克;中間物A)至溶液中，混合物于23℃下攪拌，再加三氟甲烷磺酸三甲基硅烷基酯(0.66克)?；旌衔镉诘獨庀聰嚢?小時，再倒入碳酸氫鈉冰冷的1%溶液中(300毫升)。分出有機層，以水及鹽水(各300毫升)洗滌?？傻糜蜖顨埩粑铮跍p壓下蒸發(fā)溶劑后再層析(以EE/P行梯度溶離)可行標題化合物(1a;2.6克)，呈白色固體m.p.70-80℃(t.l.c. P/EA 4/6;Rf 0.5)及標題化合物(1b;2.63克)，呈白色固體m.p.100℃(t.l.c.P/EA 4/6;Rf0.45)。
B方法將于己烷(250毫升)中的雙(三甲基硅烷基)酰銨鋰1M溶液加入四氫呋喃(250毫升)，混合物于氮下攪拌，冷卻至-78℃再于20分鐘內(nèi)加入環(huán)己酮(15.2克)。令溫度升至-55℃歷10分鐘，再將混合物冷卻至-78℃歷40分。加入中間物A(34克)，所得的混合物在-78℃下攪拌30分。反應混合物倒入飽和的氯化銨溶液(200毫升)中，所得的混合物以醋酸乙酯(3×200毫升)萃取?；旌嫌袡C層以鹽水洗滌，干燥再減壓蒸發(fā)。油狀殘餾物層析(以CH/EA梯度溶離)可得標題化合物(1a;11.6克)，呈白色固體，m.p.70-80°及標題化合物(1b;12克)，呈白色固體，m.p.100℃。
利用A方法(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4[(S)-6′-(1′-氧基環(huán)己-2′-烯基)]-吖丁啶-2-酮(1c;12.7克)，m.p.125℃?？芍苽渥?-三甲基硅烷氧環(huán)己-1，3-二烯(19.2克)及中間物A(14.34克)，除了反應時間為18小時，且結晶狀產(chǎn)物得自油狀殘留物，系以自EE/P中結晶化以取代層析純化步驟。
利用B方法(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4[(S)-2′-((R)-6′-甲基-1′-氧環(huán)己基))吖丁啶-2-酮(1d;0.5克)，m.p.117℃及(3R，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]-4-((S)-2′-((S)-6′-甲基-1′-氧環(huán)己基))吖丁啶-2-酮及(3R，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((S)-2′-((S)-6′-甲基-1′-氧環(huán)己基))吖丁啶-2-酮混合物(中間物1e;3.15克)可制備自中間產(chǎn)物A(14.35克)及2-甲基-1-氧基-環(huán)己烷13.2克。
(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]-4((S)-2′-(6′，6′-二甲氧基-1′-環(huán)己基))吖丁啶-2-酮(1f;0.97克)自中間物A(1.8克)及2，2-二甲氧基-1-氧環(huán)己烷(2.0克)，除了層析溶離劑為EE及P。
(3S，4R)-3[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4(R)-6′-(2-甲氧基-1′-氧環(huán)己-2′-烯基))]吖丁啶-2-酮(1g)及(3S，4R)-3[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((S)-6′-(2′-甲氧基-1′-氧-環(huán)己-2′-烯))]吖丁啶-2-酮(1h)將2-甲氧基-2-環(huán)己烯酮(11.9克)逐滴加至無水四氫呋喃(200毫升)及雙(三甲基硅烷基)酰銨鋰于己烷(200毫升)1M溶液之攪拌溶液中，并于氮氣及-78℃下。溫度于-78℃下再保持30分，加入中間物A(15克)且令反應混合物于-78℃下保持15分。反應混合物倒入氯化銨(100毫升)冷的飽和溶液中，再以醚萃取。有機層分別以氫氯酸冷的1%溶液(50毫升)及碳酸氫鈉冷的飽和溶液洗滌，干燥再于減壓下蒸發(fā)。殘留物溶于少量的醋酸乙酯中，加入石油醚(200毫升)可得標題化合物(1h;7.9克)，呈白色固體m.p.170℃(t.l.c.Rf 0.25;CH/EA 4/6)。母液于減壓下蒸發(fā)經(jīng)快速層析后可得標題化合物(1g;2.9克)(t.l.c.Rf0.20;CH/EA 4/6)。
(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]-4((R)-6′-(2′-乙氧基-1′-氧環(huán)己-2′-烯基))]吖丁啶-2-酮(1i)及(3S，4R)-3[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基[-4-((S)-6′-(2′-乙氧基-1′-氧環(huán)己-2′-烯基)]吖丁啶-2-酮(1j)2-乙氧基-2-環(huán)己烯酮(24克)于無水四氫呋喃之溶液加入無水四氫呋喃(160毫升)及雙(三甲基硅烷基)酰胺鋰于己烷(200毫升)1M溶液之混合物中，其并冷卻至-78℃及在氮氣下，所得的混合物保持在-78℃下1小時。之后以10分鐘加入中間物A(26.3克)于四氫呋喃(80毫升)之溶液。之后先后加入氯化銨飽和溶液(320毫升)及氫氯酸10%溶液(70毫升)。所和混合物以醚萃取(3×150毫升)，先后以10%氫氯酸(50毫升)及鹽水洗滌，再干燥。減壓下除去溶劑可得油狀殘留物，其經(jīng)快速層析純化(溶離劑CH/EA)可得1∶1的標題化合物(20克)及純標題化合物(1j;1.3克)之混合物(t.l.c.Rf 0.36;CH/EA 1/1)?；旌衔锶苡谏倭恳宜嵋阴ブ?，以環(huán)己烷稀釋，再冷卻后可得標題化合物(1i;4克)呈白色固體(t.l.c.Rf0.38;CH/EA 1/1)。
中間物1k(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((R)-2′-(1′-氧環(huán)己基)]吖丁啶-2-酮及(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((S)-2′-(1′-氧環(huán)己基)]吖丁啶-2-酮將1-三甲基硅烷氧環(huán)己烯(11克)溶于二氯甲烷中(400毫升)，于氮氣下。(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-((R)-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-2-吖丁啶酮(9.28克;中間物A)加入溶液中，混合物于23℃下攪拌，再加入三氟甲烷磺酸三甲基硅烷基酯(0.66克)?；旌衔镌儆诘聰嚢?小時，之后倒入碳酸氫鈉1%冰冷溶液中(300毫升)。分出有機層，以水及鹽水洗滌(各300毫升)。溶劑于減壓下蒸發(fā)可得標題化合物之混合，呈油狀。
中間物2(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]-4-(R)-2′-((S)-6′-甲氧基-1′-氧環(huán)己基))]吖丁啶-2-酮(2a)及(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]-4-((R)-2′-((R)-6′-甲氧基-1′-氧環(huán)己基))]吖丁啶-2-酮(2b)將10%鈀/碳(1.8克)加至中間物(1克;2.2克)于醋酸乙酯(200毫升)之溶液中，混合物再于1atm下氫化2小時。催化劑以過濾除去，濾液再減壓蒸發(fā)。油狀殘留物層析(溶離劑EA/CH 9/1)后可得標題化合物2a(0.6克)(t.l.c.Rf 0.8;EA/CH 9/1)呈淺黃油狀。再溶離后可得標題化合物2b(1.1克)(t.l.c.Rf 0.4;EA/CH 9/1)呈油狀。
于相似方式(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]-4-[(S)-2′-((S)-6′-甲氧基-1′-氧環(huán)己基))]-吖丁啶-2-酮(2c;2.1克)可得自中間物1h(2.2克);
(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基[-4-((R)-2′-((S)-6′-乙氧基-1′-氧環(huán)己基))]吖丁啶-2-酮(2d;0.95克)(t.l.c.Rf0.57;溶離劑EA/CH 1/1)及(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((R)-2′-((R)-6′-乙氧基-1-氧環(huán)己基))]吖丁啶-2-酮(2e;3克)(t.l.c.Rf 0.35;溶離劑EA/CH 1/1)得自中間物1i(4.4克)。
中間物3(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((R)-2′-(1′-氧環(huán)己基))]-1-甲基硫吖丁啶-2-酮中間物1a(9.56克)溶于四氫呋喃(60毫升)中，于氮氣下并冷卻至-78℃。自分液漏斗中以8分鐘加入雙(三甲基硅烷基)酰胺鋰(32.3毫升于己烷的1M溶液)，反應于-78℃下攪拌30分。加入甲烷磺酸甲硫酯(4.08克)，混合物于-78℃下保持30分，再令其加熱至-30℃。加入乙醚(20毫升)，混合物于-30℃下保持30分，再倒入氯化銨飽和溶液中(100毫升)。有機層以1%冷氫氯酸溶液(2×50毫升)及鹽水(50毫升)先后洗滌，有機溶劑蒸發(fā)后所得的油狀物經(jīng)層析后(溶離劑E/P)可得標題化合物(5.15克)。
IR(CDCl3)νmax(cm-1)1765(β-內(nèi)醯胺)，1709(c＝0)2850及1300(-S-CH3)H1-NMR(CDCl3)4.307(dd)，4.22(m)，2.992(t)，2.61(m)，2.46(m)，2.395(s)，2.407(m)，2.105(m)，1.935(m)，1.70(m)，1.49(m)，1.19(d)，0.86(s)，0.064(s)，0.048(s)。
中間物4(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((R)-2′-((S)-6′-甲硫基-1′-氧環(huán)己基))]-1-甲硫基吖丁啶-2-酮將1M雙(三甲基硅烷基)酰胺鋰于己烷之1M溶液(8毫升)冷卻至-78℃，再以4分鐘加入于四氫呋喃(20毫升)中之中間物3(5.15克)溶液。所得的混合物在-78℃下保持30分，再于-30℃下10分。加入二乙醚(50毫升)，混合物再倒入氯化銨飽和溶液(200毫升)。有機層以冷的1%氫氯酸(2×100毫升)及鹽水(100毫升)先后洗滌，有機層干燥，減壓蒸發(fā)，再快速層析純化(溶離劑EE/P)可得標題化合物(3.72克)呈黃色油狀。
IR(CDCl3)νmax(公分-1)1757(β-內(nèi)醯胺)，1699(c＝0)H1-NMR(CDCl3)4.396(m)，4.18(m)，3.5(m)，3.03(dd)，2.42(s)，2.2(m)，2.068(s)，2.1-1.6(m)，1.47(d)，1.21(d)，0.86(s)，0.077(s)，0.065(s)。
中間物5(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((R)-2′-((R)-6′-甲硫基-1′-氧環(huán)己基))-1-甲基硫吖丁啶-2-酮(5a)及(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((R)-2′-((S)-6′-甲硫基-1′-氧基-環(huán)己基)-1-甲硫基吖丁啶-2-酮(5b)將雙(三甲基硅烷基)酰胺鋰于己烷的1M溶液(18毫升)于氮氣下冷卻至-78℃，再加入于四氫呋喃(20毫升)中之中間物1b(2克)溶液。
于加入中將溫度升至-70℃。反應混合物在-78℃下保持30分，之后以5分鐘小心地加入甲烷磺酸甲硫基酯(2毫升)。經(jīng)攪拌15分鐘后，令混合物加熱至-30℃下1小時，再以無水的二乙醚(40毫升)稀釋?；旌衔锏谷腼柡偷穆然@水溶液中(200毫升)。有機層以1%氫氯酸冷溶液(2×50毫升)及鹽水(50毫升)先后洗滌，再干燥。有機層蒸發(fā)，殘留物再快速層析純化(以石油醚/二乙醚溶離)可得標題化合物5a(1克)(t.l.c.Rf 0.7;溶離劑P/EE 3/7)。再進一步溶離后可得標題化合物5b(0.84克呈黃色油狀(t.l.c.Rf 0.035;溶離劑P/EE，3/7)。
中間物5aIR(CDCl3)νmax(公分-1)1757(β-內(nèi)醯胺)，1725(c＝0)H1-NMR(CDCl3)4.4(dd)，4.2(m)，3.6(m)，2.9(dd)，2.6(m)，2.45(m)，2.4(s)，2.11(s)，2.01-1.7(m)，1.9(m)，1.2(d)，0.8(s)，0.04(s)。
中間物5bIR(CDCl3)νmax(公分-1)1755(β-內(nèi)醯胺)，1707(c＝0)H1-NMR(CDCl3)4.31(dd)，4.24(m)，3.52(m)，3.33(dd)，2.96(dd)，2.45(s)，2.17(m)，2.12(s)，2.1-1.9(m)，1.75(m)，1.46(m)，1.18(d)，0.86(s)，0.06(s)。
中間物6(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((R)-2′-((S)-6′-甲硫基-1′-氧環(huán)己基))]吖丁啶-2-酮(6a)在氮氣下，將2-巰基吡啶(1.63克)及三乙胺(1.49克)加至中間物4(5.60克)于二氯甲烷之溶液中，并冷卻至0℃。反應混合物在23℃下攪拌2小時，再倒入冷的2%氫氯酸(200毫升)中。分出有機層，以稀鹽酸(2×200毫升)及水(2×200毫升)先后洗滌，溶劑蒸發(fā)后所得之殘留物以快速層析純化(溶離劑EE/P)，可得標題化合物6a(3.87克)呈淺黃油狀物。H1-NMR(CDCl3)ppm H32.88(dd)，H44.16(m)。
以相似方式，(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((R)-2′-((S)-6′-甲硫基-1′-氧環(huán)己基))吖丁啶-2-酮(6b;0.6克)H1-NMR(CDCl3)ppm H32.70(m)，H43.68(dd)可制備自中間物5b(0.84克)，且(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((R)-2′-((R)-6′-甲硫基-1′-氧環(huán)己基))-吖丁啶-2-酮(6c;0.5克)H1-NMR(CDCl3)ppm H 2.73(m)，H 3.59(dd)可制備自中間物5a(0.7克)。
中間物7(3S，4R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)-4-乙酰氧基-3-[((R)-(叔丁基二甲硅烷氧基))乙基]吖丁啶-2-酮對(3S，4R)-4-乙酰氧基-3-((R)-叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基-[2-吖丁啶酮(112克)于二氯甲烷(800毫升)之攪拌冰冷溶液中，加入叔丁基二甲基氯硅烷(73克)及三乙胺(80毫升)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0小時，以后以水(1升)及鹽水(300毫升)先后洗滌。在機層干燥，經(jīng)蒸發(fā)后可得油狀物(160克)，其可溶于環(huán)己烷/乙酸乙酯(95/5)混合物中(1600毫升)，再以硅膠(480克)處理。懸液攪拌15分再過濾。固體以環(huán)己烷/醋酸乙酯(95/5∶4.81)洗滌，溶劑經(jīng)蒸發(fā)后可得標題化合物(110克)呈淺黃油狀物(Rf＝0.85石油醚/二乙醚＝2/1)。
IR(CDCl3)νmax(公分-1)1747(c＝0)H1-NMR a(CDCl3)6.14(d)，4.15(m)，3.07(dd)，2.03(s)，1.2(d)，0.9(s)，0.84(s)，0.22(s)，0.055(s)，0.35(s)，0.005(s)ppm。
中間物8(3S，4R)-1-(叔丁基二甲硅烷基-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-[2′-(1′-氧基-環(huán)己基)]吖丁啶-2-酮于氮氣氛及-40℃下，將氯化錫(35.4毫升)逐滴加至攪拌的乙腈中，可形成白色固體加上白色煙霧，其可經(jīng)氮沖洗而減少。令所得的懸液升至-10℃，再于10分鐘內(nèi)加入1-三甲基硅烷氧環(huán)己烯(60.6毫升)及中間物7(110克)于乙腈(300毫升)之溶液。黃色溶液于0℃下攪拌10分鐘，再入10%氫氧化鈉水溶液(1升)、二乙醚(1升)及冰(500克)之攪拌且冰冷混合物中。分出有機層，以氫氧化鈉(500毫升)及飽和的氯化銨溶液先后洗滌，干燥再蒸發(fā)可得黃色固體(117/7克)。固體于40℃下溶于異丙醇中(300毫升)，再冷卻至室溫，于攪拌下緩慢加水(300毫升)可得固體，其于0℃下攪拌30分再過濾，經(jīng)異丙醇/水1∶1混合液(100毫升)洗滌后，于40℃之真空下干燥15小時，可得標題化合物(76克)，呈2′R及2′S異構物70%至30%比率之混合物(二異構間之比率以HPLC利用己烷/乙醇(99/1)為溶離劑而以HPLC而決定的)。
中間物9(3S，4R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基[-4(6′-(1′-三甲基硅烷氧基環(huán)己-1′-烯基))]吖丁啶-2-酮將雙(三甲基硅烷基)酰胺鋰于己烷(70毫升)之1M溶液加至四氫呋喃中(150毫升)，混合物于氮下攪拌，冷卻至-70℃，再以20分鐘加入于四氫呋喃(70毫升)中之中間物8化合物溶液(15.5克)。所得的溶液攪拌30分，再于10分鐘內(nèi)加入氯三甲基硅烷(10毫升)。令反應溫度升至-20℃，混合物再倒入飽和的氯化銨溶液(500毫升)中，混合物再以醋酸乙酯萃取(300毫升)。有機層以水(200毫升)，2%氫氯酸冰冷溶液(300毫升)。碳酸氫鈉水溶液及鹽水先后洗滌，干燥再減壓蒸發(fā)，可得標題化合物，呈6′R及6′S異構物之混合。
中間物10(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-[(R)-[2′-((S)-6′-羥基-1′-氧基環(huán)己基)]吖丁啶-2-酮中間物9于-10℃下溶于二氯甲烷(300毫升)中，再以碳酸氫鈉(2.85克)處理。所得的懸液，于30分鐘內(nèi)分次加入3-氯過苯甲酸(8.5克)。反應混合物于0℃下攪1.5小時，再于室溫下1小時，之后加入亞硫酸鈉固體(5克)。經(jīng)攪拌30分后，固體過濾再以二氯甲烷(100毫升)洗滌。有機層以3%亞硫酸鈉水溶液(100毫升)，冰冷的3%碳酸氫鈉水溶液(3×150毫升)及水依序洗滌，干燥并蒸發(fā)可得黃色油狀物，其再溶于甲醇中(250毫升)。加入氟化鉀(6克)，所得溶液再于室溫下攪拌30分，之后倒入飽和氯化銨溶液(500毫升)，混合物再以醋酸乙酯(3×200毫升)萃取?；旌嫌袡C層，以鹽水洗滌，干燥及蒸發(fā)后可得白色泡沫(12克)。自石油醚及二乙醚(8/2)(25升)混合物中再結晶，可得標題化合物(4.4克)呈白色固體，m.p.145-147℃。
IR(CDCl3)νmax(公分-1)3501(OH)，3414(NH)，
1763(c＝0)，1713(c＝0)H1-NMR a(CDCl3)6.29(m)，4.20(m)，4.02(dd)，3.51(d)，2.93(m)，2.81(m)，2.40(m)，2.0-1.8(m)，1.73-1.6(m)，1.03(d)，0.87(s)，0.0(s)ppm。
中間物11(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((R)-2′-((S)-6′-三甲硅烷氧基-1′-氧環(huán)己基)]吖丁啶-2-酮中間物10(4.4克)化合物溶于室溫下的無水二氯甲烷(100毫升)中。加入三甲基硅烷基氯(7.5毫升)及接續(xù)的三乙胺(11毫升)，混合物攪拌1小時再倒入水(200毫升)。分出有機層并以水(2×200毫升)洗滌，經(jīng)干燥及蒸發(fā)后可得含痕量三乙胺之黃色油狀物。油溶于甲醇中(100毫升)，加入硅膠(10克)，懸液攪拌1小時后再過濾。硅凝膠以乙酸乙酯(2×100毫升)洗滌，混合有機層減壓蒸發(fā)，25℃下。所得的油溶于醋酸乙酯中(150毫升)，以鹽水洗滌，干燥及蒸發(fā)后可得黃色泡沫狀物，其于硅膠上層析并以石油醚及二乙醚(1/1)為溶離劑(RF＝0.25)可得標題化合物(3.5克)呈白色泡沫狀物。
IR(CDCl3)νmax(cm-1)3418(NH)，1755(c＝0)，1717(c＝0)H1-NMR a(CDCl3)5.77(s)，4.16(m)，4.01(m)，3.95(m)，3.20(m)，2.867(dd)，2.1(m)，1.4(m)，1.25(d)，0.86(s)，0.10(s)，0.07(s)，0.05(s)ppm。
中間物12(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((R)-1′-(4-甲基苯基亞磺酸基)亞肼基]-環(huán)己-2′-基]-吖丁啶-2-酮(12a)及(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((S)-1′-(4-甲苯基亞磺酸基)亞肼基]-環(huán)己-2′-基]-吖丁啶-2-酮(12b)將中間物(1k，12.1克)于冰醋酸(120毫升)中之溶液，于室溫下加入甲苯磺酰酰肼(6.9克)。反應攪拌3小時，之后以二氯甲烷(250毫升)稀釋，先以鹽水洗滌(2×250毫升)再以5%碳酸氫鈉溶液使pH達7，最后再用鹽水洗滌(2×150毫升)。有機層干燥，溶劑于減壓下蒸發(fā)。所得的泡沫狀物，以二乙醚(60毫升)于室溫下攪拌2小時，可得標題化合物12b，呈白色粉末，此系經(jīng)過濾及真空干燥后而得(6克;m.p.187-189℃;t.l.c.二乙醚Rf＝0.13)。
IR(CDCl3)νmax(CM′)3416(N-H)，3304(NNHSO2)，1753(內(nèi)醯胺)，1599(C＝N，C＝C)H1-NMR(CDCl3)7.80(d)，7.38(bm)，7.34(d)，5.65(bs)，4.15(m)，3.58(dd)，2.63(m)，2.62(m)，2.44(s)，2.3(m)，2.08(m)，1.92(m)，1.78(d)，1.4(m)，1.20(m)，1.185(d)，0.9(s)，0.077(s)，0.067(s)。
有機層，其中含有標題化合物12a，并有少量標題化合物12b(以t.l.c.知)，將之濃縮，殘留物快速層析純化(溶離劑二乙醚/石油醚7∶3)可得標題化合物12a，呈白色粉末(7.6克;m.p.95-96℃;t.l.c.二乙醚Rf＝0.37)IR(CDCl3)νmax(cm-1)3410(N-H)，3306(NNHSO2)，1755(內(nèi)醯胺)，1599(C-N，C＝C)H1-NMR(CDCl3)7.81(d)，7.40(m)，7.33(d)，5.60(bs)，4.09(m)，4.00(m)，2.81(dd)，2.52(m)，2.44(s)，2.3(m)，2.0-1.8(m)，1.6-1.4(m)，1.04(d)，0.87(s)，0.06(s)，0.03(s)。
中間物13(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-[(S)-3′-環(huán)己-1′-烯基]吖丁啶-2-酮將中間物(12a，1.12克)于無水四氫呋喃(20毫升)之溶液，于-40℃下緩慢地加至二異丙酰胺(制備自無水二異丙胺)(1.35毫升)及正丁基鋰于己烷之1.6M溶液(5.7毫升)之攪拌溶液中。反應緩慢加熱至-20℃/0℃，并在-20℃/0℃保持1小時。反應混合物加熱至預冷卻的氫氯酸5%溶液(20毫升)中，再以醋酸乙酯(2×40毫升)萃取。有機層以5%碳酸氫鈉溶液(20毫升)及鹽水(20毫升)洗滌，干燥再蒸發(fā)。粗制產(chǎn)物以快速層析純化(溶離劑二乙醚/石油醚1/1)可得標題化合物，呈白色粉末(0.45克，m.p.104-106°;t.l.c.乙醚Rf＝0.37)IR(CDCl3)νmax(CM-1)3416(N-H)，1753(內(nèi)醯胺)，1603(C＝C)H1-NMR(CDCl3)5.82(bs)，5.81(m)，5.60(dd)，4.14(m)，3.46(dd)，2.85(m)，2.24(m)，2.00(m)，1.85-1.70(m)，1.54(m)，1.27(m)，1.23(d)，0.86(s)，0.064(s)，0.054(s)。
中間物14(3S，4R)-3-[(R′)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-[(1′R，2′S，3′R)-1′，2′-環(huán)氧環(huán)己-3′-基]吖丁啶-2-酮將間位氯過苯甲酸(3.76克;分析55%)于二氯甲烷(50毫升)之溶液，在0℃下逐滴加入中間物13于二氯甲烷(50毫升)之溶液中。溶液加熱至室溫，再攪拌3小時。反應混合物加至10%亞硫酸鈉溶液中(50毫升)，再以碳酸氫鈉5%溶液(2×50毫升)及鹽水(50毫升)先后洗滌。溶液干燥，再將溶劑蒸發(fā)。粗制產(chǎn)物以快速層析純化(溶離劑乙酸乙酯/環(huán)己烷3/7)可得標題化合物呈白色粉末(1.53克，m.p.134℃-136℃;t.l.c.二乙醚Rf＝0.3)IR(CDCl3)νmax(公分-1)3413(N-H)，1757(內(nèi)醯胺)，H1-NMR(CDCl3)5.85(bm)，4.22(m)，3.77(dd)，3.16(t)，3.12(m)，3.01(m)，2.00-1.7(m)，1.55(m)，1.4(m)，1.24(d)，1.22(m)，0.87(s)，0.67(s)。
中間物15(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-[(R)-6′-((S)-2′-疊氮基-1′-(R)-羥基環(huán)己-6′-基)]吖丁啶-2-酮將中間物14(1.5克)于甲醇(150毫升)之溶液，于氮氣下加入硫酸鎂七水化合物(1.135克)及疊氮化物(0.9克)。所得的混合物回流一夜，倒入水中(150毫升)再以二氯甲烷(3×150毫升)萃取，干燥及蒸發(fā)后可得標題化合物(1.49克)，m.p.124-125°;t.l.c.環(huán)己烷/乙酸乙酯3/7(Rf 0.68);IRνmax(CDCl3)3600，3416，2101，1755cm-1;1H-NMR(300MHz，CDCl3)6.02(bs)，4.16(m)，3.78(m)，3.72(m)，3.60(dd)，2.99(m)，2.27(m)，2.27(bm)，2.0-1.4(m)，1.24(m)，1.28(d)，0.89(s)，0.098(s)，0.092(s)ppm。
中間物16(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-[(R)-6′-((S)-2′-疊氮基-1′-氧環(huán)己-6′-基)-吖丁啶-2-酮對氯鉻酸吡啶(6.67克)于無水二氯甲烷(50毫升)之混合物中，于氮氣下加入中間物15于二氯甲烷(200毫升)之溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢枰灰?，濾過硅酸鎂載體所得的溶液減壓蒸發(fā)。油狀殘留物于硅膠上層析，以環(huán)己烷/乙酸乙酯(1/1)混合物為溶離劑，可得標題化合物(4克;m.p.134-135℃;分解;t.l.c.二乙醚Rf＝0.68);
IRνmax(CDCl3)3416，2104，1759，1720公分-1;1H-NMR(300MHz，CDCl3)5.77(bs)，5.2(m)，4.04(m)，3.00(m)，2.9(m)，2.15-1.3(m)，1.21(d)，0.87(s)，0.074(s)，0.065(s)ppm。
中間物17(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-[(R)-6′-((S)-2′-烯丙氧羰基胺基-1′-氧基環(huán)己-6′-基]-吖丁啶-2-酮中間物16(4克)溶于乙酸乙酯(300毫升)，加入10%鈀/碳(3克)混合物在3atm下氫化2小時。再加1份催化劑(1克)，并繼續(xù)氫化2小時。混合物濾過硅藻土，所得溶液再以氯甲酸烯丙基酯(1.7克)及吡啶(1.12克)處理。反應混合物在室溫下攪拌30分，再倒入飽和的氯化銨水溶液中(350毫升)。有機層以1%氫氯酸水溶液(2×150毫升)、5%碳酸氫鈉溶液(2×150毫升)及鹽水(200毫升)分別洗滌、干燥再于真空下蒸發(fā)。殘留物于硅膠管柱上快速層析純化，利用環(huán)己烷-乙酸乙酯(1/1)混合物可得標題化合物，呈油狀(2克;t.l.c.環(huán)己烷/乙酸乙酯3/7Rf＝0.4)。IRνmax(CDCl3)3414，1765，1709cm-1;1H-NMR(300 MHz，CDCl3)6.05(s)，5.9(m)，5.64(bd)，5.36(m)，4.56(m)，4.4-4.1(m)，4.05(dd)，2.9(m)，2.75(m)，2.60(m)，2.0-1.2(m)，1.02(d)，0.86(s)，0.06(s)。
中間物18(3S，4R)-3-[(R)-1′-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-[(1″S，2″R，6″R)-1″-羥基-2″-氰基-環(huán)己-6″-基]吖丁啶-2-酮中間物14(2.4克)溶于二甲替甲酰胺(80毫升)及水(40毫升)的混合物中，加入氰化鉀(1克)，令混合物升高至60℃歷8小時，加醚(150毫升)稀釋再以水洗(150毫升)兩次。有機層干燥并減壓蒸發(fā)可得粗制油狀物，其于硅膠上以快速層析純化(溶離劑醚/乙酸乙酯8/2 Rf＝0.4)可得標題化合物(1.7克)呈白色固體。
IR(公分-1)3611(OH)，3416(NH)，1755(CO);
NMR(ppm)6.12(bs)，4.18-4.16(m)，3.60(dd)，3.0(dd)，2.94(m)，2.74(bs)，2.0-1.87(m)，0.09(s)，1.85-1.6(m)，1.6-1.5(m)，1.29(d)，0.89(s)。
中間物19(3S，4R)-3-[(R)-1′-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-[(1″R，2″R，6″R)-1″-羥基-2″-(烯丙氧羰基胺基甲基)環(huán)己-6″-基]吖丁啶-2-酮中間物18(1.7克)溶于醋酸中(15毫升)再加入二氧化鉑(40毫克)，混合物氫化(1atm)3.5小時再經(jīng)硅藻土過濾器，溶劑并減壓蒸發(fā)。殘留物于0℃下再溶于無水二氯甲烷中，加入N-乙基吡啶(1.8毫升)及氯甲酸烯丙基酯(0.55毫升)，所得混合物攪拌16小時。溶劑減壓蒸發(fā)可得粗制物質(zhì)，其再溶于乙酸乙酯(100毫升)中并以鹽水洗二次(50毫升)。有機層干燥并減壓蒸發(fā)可得油狀物，其于硅膠上以快速層析純化(溶離劑為環(huán)己烷/乙酸乙酯60/40 Rf＝0.5)可得標題化合物(0.7克)呈白色固體。
IR(cm-1)3454(NH)，3416(NH)，1751(CO);1720(CO);
NMR(ppm)6.32(s)，5.9(m)，5.06(t)，4.55(m)，4.18(m)，3.78-3.6(m)，3.26(m)，3.07-2.7(m)，1.89(m)，1.83-1.2(m)，1.28(d)，0.88(s)，0.1(s)，0.09(s)。
中間物20(3S，4R)-3-[(R)-1′-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-[(2″R，6″R)-1″-氧基-2″-(烯丙氧基羰基胺甲基)環(huán)己-6″-基]吖丁啶-2-酮中間物19(0.7克)溶于二氯甲烷(50毫升)中，并于劇烈攪拌下加入氯鉻酸吡啶(1.1克)，經(jīng)2.5小時后，濾過硅藻土濾器，經(jīng)二氯甲烷(150毫升)稀釋后以冷的5%氫氯酸(20毫升)，溶液洗滌，再用碳酸氫鈉水溶液(20毫升)洗滌。有機層干燥并減壓蒸發(fā)可得油狀物，其再于硅膠上以快速層析純化(溶離劑環(huán)己烷/乙酸乙酯30/70 Rf＝0.3)可得標題化合物(0.48克)呈白色固體。
IR νmax(公分-1)3456及3439(NH)，1759(CO)，1720及1718(CO)，1603(C＝C);
NMR(d ppm)6.02(bs)，5.98(m)，5.23(m)，5.12(bt)，4.05(m)，4.21(m)，4.05(m)，13.55(m)，2.92(bs)，2.68(m)，2.58(m)，2.1-1.55(m)，1.32-1.2(m)，1.04(d)，0.87(s)，0.06(s)。
中間物21(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((R)-6′-(2′-異丙氧基-1′-氧環(huán)己-2′-烯基))吖丁啶-2-酮(21a)及(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((S)-6′-(2′-異丙氧基-1′-氧環(huán)己-2′-烯基)吖丁啶-2-酮(21b)于雙(三甲基硅烷基)酰胺鋰于己烷的1M溶液(486毫升)及無水四氫呋喃(300毫升)之混合物，在惰性大氣下及冷卻至-78℃，逐滴加入于無水THF(100毫升)中之2-異丙氧基-2-環(huán)己烯酮(30克)溶液。溫度保持在-78℃下30分鐘，再逐滴加入(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-((R)-叔丁基二甲硅烷氧基)乙基-2-吖丁啶酮(46.59克)于無水THF(100毫升)之溶液。反應保持在-78℃下10分鐘，再倒入氯化銨冷的飽和溶液中(300毫升)，再以二乙醚萃取。有機層經(jīng)冷的1%氫氯酸溶液(150毫升)及碳酸氫鈉冷的飽和溶液洗滌后，干燥再減壓蒸發(fā)。黃色油狀殘留物以石油醚處理。經(jīng)過濾后可得標題化合物21a呈白色固體(8.4克);m.p.130℃分解;t.l.c.環(huán)己烷/乙酸乙酯4/6(Rf 0.21);IR(Nujol)，νmax(公分-1)3233(NH)，1759(C＝0 β-內(nèi)醯胺)，1680(C＝0);H1-NMR(CDCl3)5.92(t)，575(bs)，4.29(m)，4.2(m)，2.99(dd)，2.59(m)，2.52(m)，2.09(m)，1.9(m)，1.27(d)，1.25(d)，1.23(d)，0.86(s)，0.06(s)，ppm。
母液減壓蒸發(fā)并接受快速層析可得標題化合物21b，呈油狀(9.2克;t.l.c.環(huán)己烷/乙酸乙酯 4/6 Rf＝0.21);
IR(Nujol)，νmax(公分-1)3425(NH)，1755(C＝0 β-內(nèi)醯胺)，1684(C＝0)，1624(C＝C)，H1-NMR(CDCl3)6.35(bs)，5.95(m)，4.2(m)，3.6(dd)，2.75(m)，2.5(m)，2.44(m)，2.07(m)，1.7(m)，1.27(d)，1.25(d)，1.86(s)，0.07(s)，0.057(s)，ppm。
中間物22(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((R)-6′-(2′-異丙氧基-1′-羥基環(huán)己-2′-烯基)吖丁啶-2-酮對中間物21a(5.7克)于甲醇(100毫升)及水(30毫升)之冰冷溶液中，于1.5小時內(nèi)分10份加入氫硼化鈉(560毫克)。于加入時pH值保護在5及7.5間，利用5%氫氯酸水溶液。末了加入二氯甲烷(200毫升)及水(100毫升)。有機層，經(jīng)水洗后，干燥再減壓蒸發(fā)后可得標題化合物22，呈白色泡沫狀(5.5克)。
中間物23(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((R)-2′-((S)-6′-異丙氧基-1′-氧環(huán)己基))]吖丁啶-2-酮(23a)(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((R)-2′-((R)-6′-異丙氧基-1′-氧環(huán)己基))]吖丁啶-2-酮(23b)中間物22(5.5克)溶于乙醇(100毫升)中。再加入10%鈀/炭(0.5克)，混合物再于3atm下氫化4小時。催化劑濾去，溶液減壓蒸發(fā)。油狀殘留物(5克)溶于無水二氯甲烷(150毫升)，再加入氯鉻酸吡啶(4.2克)。反應混合物于20℃下攪拌6小時，再加入更多的氯鉻酸吡啶(2.8克)。反應攪拌4小時，之后以二乙醚(100毫升)稀釋，再自黑色膠狀物上傾析，其以二乙醚洗二次?；旌嫌袡C溶液，減壓蒸發(fā);油狀殘留物層析，利用乙酸乙酯/環(huán)己烷(9/1)溶離可得標題化合物23a，呈白色固體(0.8克;t.l.c.乙酸乙酯/環(huán)己烷1/1 Rf＝0.5);IR(CDCl3)，νmax(公分-1)3416(NH)，1755(C＝0 β-內(nèi)醯胺)，1705(C＝0酮)。
H1-NMR(CDCl3)5.89(bs)，4.17(m)，3.97(m)，3.78(m)，3.53(m)，3.15(m)，2.86(dd)，2.13(m)，2.10(m)，1.8-1.4(m)，1.24(d)，1.13(d)，0.88(s)，0.08(s)，0.06(s)，ppm。
再溶離可得標題化合物23b呈白色固體(1克;m.p.121℃;t.l.c.乙酸乙酯/環(huán)己烷1/1 Rf＝0.28);IR(CDCl3)νmax(公分-1)3416(NH)，1759(C＝0 β-內(nèi)醯胺)，1722(C＝0)，H1-NMR(CDCl3)5.7(bs)，4.18(m)，4.09(m)，3.97(dd)，3.6(m)，2.8(dd)，2.55(m)，2.3(m)，2.1(m)，1.98(m)，1.8-1.6(m)，1.22(d)，1.14(d)，0.8(s)，0.07(s)，0.06(s)，ppm。
中間物24(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((R)-6′-(2′-環(huán)戊氧基-1′-氧環(huán)己-2′-烯基))吖丁啶-2-酮(24a)及(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((S)-6′-(2′-環(huán)戊氧基-1′-氧環(huán)己-2′-烯基))吖丁啶-2-酮(24b)對雙(三甲基硅烷基)酰胺鋰于己烷的(140毫升)之1M溶液及無水四氫呋喃(70毫升)之混合物，于惰性大氣及-78℃下加入2-環(huán)戊氧基-2-環(huán)己烯酮(8.5克)溶于無水THF(70毫升)之溶液。溫度保持在-78℃下40分，之后加入無水THF(70毫升)中(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-((R)-叔丁基二甲硅烷氧基)乙基-2-吖丁啶酮(11.25克)冷溶液。反應混合物在-78℃下5分鐘，之后倒入二乙醚(225毫升)、10%氫氯酸(63毫升)、水(180毫升)及硫酸銨飽和溶液(180毫升)之冷混合液中。有機層以10%氫氯酸(2×70毫升)及鹽水(3×70毫升)洗滌，干燥再減壓蒸發(fā)。殘留物于硅膠上層析，利用環(huán)己烷/乙酸乙酯9/1至8/2之混合液可得等摩耳濃度的二個標題化合24a及24b(6.82克)。
標題化合物24a自THF/石油醚1/5中結晶而得(2.1克，m.p.111-113℃;t.l.c.環(huán)己烷/乙酸乙酯1/1(Rf＝0.29);IR(CDCl3)，νmax(CM-1)3412(NH)，1757(C＝0 β-內(nèi)醯胺)，1688(C＝0);1626(C＝C)。
H1-NMR(CDCl3)5.85(t)，5.67(s)，4.4(m)，4.3(dd)，4.2(m)，2.98(dd)，2.57(m)，2.50(m)，2.1(m)，1.9(m)，1.5(m)，1.22(d)，0.83(s)，0.05(s)。
母液減壓蒸發(fā)可得標題化合物24b，含少量化合物24a(2.45克;t.l.c.環(huán)己烷/乙酸乙酯1/1 Rf＝0.29);
IR(CDCl3)νmax(公分-1)3425(NH)，1755(C＝0 β-內(nèi)醯胺)，1684(C＝0)，1624(C＝C)，H1-NMR(CDCl3)6.38(sa)，5.87(m)，4.41(m)，4.17(m)，3.60(dd)，2.75(m)，2.49(m)，1.20(m)，1.7-1.6(m)，1.235(d)，0.86(s)，0.068(s)，0.054(s)。
中間物25(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-[((2′R，6′S)6′-(2′-環(huán)戊氧基-1′-氧基環(huán)己-6′-基))吖丁啶-2-酮中間物24b(3.2克)溶于乙酸乙酯(290毫升)中，加入10%鈀/碳(1.35克)，混合物再于3atm下氫化1小時。催化劑經(jīng)硅藻土濾器過濾，溶液減壓蒸發(fā)。殘留物于硅膠上層析，利用乙酸乙酯/環(huán)己烷9/1至7.3之混合液可得標題化合物，呈白色泡沫狀(1.2克);t.l.c.環(huán)己烷/乙酸乙酯 1/1 Rf＝0.45)。IR(CDCl3)νmax(公分-1)3418(NH)，1755(C＝0，β-內(nèi)醯胺)，1722(C＝0)。
H1-NMR(CDCl3)6.097(sa)，4.15(m)，4.01(m)，3.905(m)，3.67(dd)，2.69(m)，2.43-2.22(m)，2.10(m)，2.00-1.90(m)，1.83-1.50(m)，1.33(m)，1.22(d)，0.86(s)，0.075(s)，0.049(s)。
中間物262-(叔丁基二甲基硅烷氧甲基)環(huán)己酮將2-羥甲基環(huán)己酮(8.8克)、叔丁基二甲基硅烷基氯(10克)，及咪唑(4.6克)溶于室溫下之DMF中(100毫升)。所得混合物攪拌2小時，再倒入石油醚中(200毫升)。有機層以冷的10%碳酸氫鈉溶液(60毫升)洗二次，干燥，減壓蒸發(fā)再以快速層析純化(溶離劑環(huán)己烷/乙酸乙酯95/5 Rf＝0.7)，可得標題化合物(13.6克)呈黃色油狀。
IR(νmax公分-1)3670及1703;
NMR(d ppm)3.96(dd)，3.555(dd)，2.47(m)，2.4-2.2(m)，2.04(m)，1.89(m)，1.65(m)，1.40(m)，0.87(s)，0.048(s)，0.044(s)。
中間物27(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((2″R，6″R)-2″-(叔丁基二甲硅烷氧基甲基)1″-氧環(huán)己-6″-基]吖丁啶-2-酮(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((2″S，6″R)-2″-(叔丁基二甲硅烷氧基甲基)1″-氧環(huán)己-6″-基]吖丁啶-2-酮于氮氣下，將2，2，6，6-四甲哌啶(28.3毫升)逐滴加入丁基鋰1.6M于己烷(125毫升)及無水THF(1.50毫升)之攪拌溶液，并冷卻至-50℃。所得混合物加熱至5℃歷10分鐘，再冷卻至-78℃，于-70℃下逐滴加入中間物26(23克)于無水THF(100毫升)之溶液。1小時后，加入(3R，4R)-2-乙酰氧基-3-((R)-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基-2-吖丁啶酮(27.5克)，所得混合物再于-78℃下攪拌40分。反應混合物倒入飽和的氯化銨(300毫升)溶液中，以乙酸乙酯(250毫升)萃取兩次，有機層再干燥減壓蒸發(fā)。所得油狀物以快速層析純化(溶離劑環(huán)己烷/乙酸乙酯90/10 Rf＝0.3)可得標題化合物(17克)之混合，呈黃色固體。
IR(νmax公分-1)3582，1755(CO β-內(nèi)醯胺)，1612。
NMR(d ppm)6.1-5.7(bs+bs+bs)，4.18(m)，4.06(m)，3.97(m)，3.90(m)，3.51(m)，3.74(m)，2.80(m)，2.7-2.5(m)，2.40(m)，2.14(m)，2.1-1.6(m)，1.32(m)，1.24(d)，1.17(d)，0.87(s+s+s)，0.05(m)。
中間物28(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((2′S)-((6′R，S)-6′-碘-1′-氧環(huán)己-2′-基]吖丁啶-2-酮向雙(三甲基硅烷基)酰胺鋰于己烷的(48.7毫升)之1M溶液，加入溶于無水THF(70毫升)并冷卻至-78℃(于氮氣下)的中間物1a(7.4克)于THF(70毫升)溶液。所得混合物在-70℃下攪拌1.5小時，冷卻至-78℃再緩慢加入碘(7.4克)于無水THF(20毫升)之溶液。反應再攪拌10分鐘，再于-78℃下加入鹽水(250毫升)。所得混合物以醚萃取二次(150毫升);有機層先后以亞硫酸鈉飽和溶液(100毫升)及水(100毫升)洗二次。干燥有機層，減壓蒸發(fā)，粗制物質(zhì)(9.5克)可直接使用勿須再純化。
中間物29(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((2′S)-((6′S)-6′-苯硫基-1′-氧環(huán)己-2′-基))吖丁啶-2-酮29a(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((2′S)-2′-((6′R)-6′-苯硫基-1′-氧環(huán)己-2′-基)]吖丁啶-2-酮29b硫酚(7.424克)于攪拌下加入氫氧化鉀(5.33克)于水(740毫升)之溶液中。向所得溶液加入四丁基溴化銨(1.52克)，再加入中間物28(15.2克)于二氯甲烷(500毫升)之溶液。所得混合物攪拌16小時。有機層分出，水相以二氯甲烷萃取。有機層干燥再減壓蒸發(fā)。殘留物層析(溶離劑環(huán)己烷/乙酸乙酯7/3)可得硫酚(4.9克)，可得標題化合物29a及29b及中間物1A之混合物2(5.34克)?；旌衔飳游?，利用石油醚40-60/二乙醚9/1為溶離劑，可得標題化合物29a(0.1克)為第二次溶離物質(zhì)，及化合物29a及29b混合物2(1.1克)為第二個溶離的物質(zhì)。第二個溶離的物質(zhì)再以PHLC純化(二氧化硅，正己烷/乙酸乙酯8/2，10毫升/公分，UV須測設定于275毫微米波長)，可得標題化合物29a(0.7克)呈白色固體(m.p.116-117℃自環(huán)己烷)及標題化合物29b(0.12克)呈淺黃色固體，m.p.65-67℃。
標題化合物29A1H-NMR(ppm)7.4-7.2(m)，5.8(bs);4.13(m);3.9(m);3.8(m);3.46(m);2.75(dd);2.3(m);2.2(m);2.00(m);1.8(m);1.6(m);1.18(d);0.8(s);0.019(s)。
標題化合物29B1H-NMR(ppm)7.4-7.3(m)，5.77(bs);4.17(m);4.11(m);3.95(m);2.8(dd);2.6(m);2.4(m);2.2(m);2.00(m);1.7(m);1.4(m);1.23(m);0.86(s);0.06(s);0.055(s)。
中間物30(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((2′S，6′R)-2′-甲氧基-1′-羥環(huán)己-6′-基))吖丁啶-2-酮向中間物14(0.1克)于甲醇(10毫升)之溶液中，于0℃下加入對位甲苯磺酸-水合物。所得混合物在22℃下攪拌2小時，倒入二乙醚(30毫升)，以鹽水洗(2×50毫升)，干燥及蒸發(fā)后可得粗制標題化合物，呈白色固體(70毫克;t.l.c.二乙醚Rf＝0.20);IR(CDCl3)νmaxcm-1)3700，2690，3418，1753;1H-NMR(300MHz，CDCl3)5.85(bs)，4.18(m)，3.88(bm)，3.64(dd)，3.34(s)，3.30(m)，2.95(m)，1.8(m)，1.8-1.4(m)，1.27(d)，0.88(s)，0.08(s)。
中間物31(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((2′S，6′R)-2′-甲氧基-1′-氧環(huán)己-6′-基)]吖丁啶-2-酮向中間物30(70克)于無水二氯甲烷(8毫升)之溶液，于氮氣下加入氯鉻酸吡啶(80毫升)于無水二氯甲烷之混合物。所得混合物在22℃下攪拌4小時，再以二乙醚稀釋(30毫克)，自黑色膠狀物上傾析，再濾過硅酸鎂載體。有機溶液減壓蒸發(fā)可得標題化合物，呈淺黃色粉末(30毫克;t.l.c.環(huán)己烷/乙酸乙酯4/6 Rf＝0.43);IR(CDCl3)νmax(公分-1)3418，1757，1718;1H-NMR(300 MHz，CDCl3)5.84(sa)，4.18(m)，3.99(m)，3.57(m)，
3.28(s)，3.10(m)，2.876(dd)，2.24(m)，2.08(m)，1.98(m)，1.68(m)，1.56(m)，1.248(d)，0.87(s)，0.075(s)，0.063(s)。
中間物32(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((1′S，2′S，6′R)-2′-甲胺基-1′-羥環(huán)己-6′-基]吖丁啶-2-酮向中間物14(5克)于96%乙醇(150毫升)及水(50毫升)之溶液中，加入氯化銨(1.67克)及甲胺(40重量%溶液于水;30毫升)。所得混合物回流15小時，再倒入二氯甲烷(150毫升)及鹽水(400毫升)混合物中。水相以二氯甲烷(2×120毫升)，萃取，且有機層以鹽水(150毫升)洗滌，干燥及蒸發(fā)后可得標題化合物，呈白色泡沫(5.2克;t.l.c.CH2Cl2/MeOH/NH4OH 23/7/0.5 Rf＝0.75);
IR(CDCl3)νmax(公分-1)3416，1753，1H-NMR(300 MHz，CDCl3)6.26(bs)，4.20(m)，3.80(m)，3.72(dd)，3.13(s)，2.67(m)，2.49(s)，2.02(m)，1.7-1.2(m)，1.31(d)，0.91(s)，0.12(s)。
中間物33(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((1′S，2′S，6′R)-2′-(N-烯丙氧羰基-N-甲胺基)-1′-羥環(huán)己-6′-基]吖丁啶-2-酮向中間物32(5.2克)于無水二氯甲烷(120毫升)之溶液，于氮氣及0℃下，加入氯甲酸烯丙基酯(2.2毫升)及2，2，6，6-四甲哌啶(3.5毫升)。反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，之后以二氯甲烷(60毫升)稀釋，再以氯化銨飽和水溶液(2×100毫升)、碳酸氫鈉5%溶液(100毫升)，鹽水(100毫升)分別洗滌，干燥再真空蒸發(fā)。殘留物于二乙醚中研磨純化(30毫升)可得標題化合物，呈白色粉末(4.54克;m.p.159-161℃;t.l.c.二氯甲烷/甲醇9/1 Rf＝0.64)。
IRνmax(CDCl3)3414，1753，1688公分-1;1H-NMR(300MHz，CDCl3)6.2(bs)，5.9(m)，5.2(m)，4.6(m)，4.2(m)，4.04(m)，3.87(dd)，3.8(m)，3.17(dd)，2.86(s)，2.26(m)，1.8-01.2(m)，1.30(d)，0.89(s)，0.10(s)，0.09(s)。
中間物34(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((2′S，6′R)-2′-N-烯丙基羰基-N-甲胺基-1′-氧環(huán)己-6′-基)]吖丁啶-2-酮A方法向中間物33(1.8克)于二氯甲烷(50毫升)之溶液，于氮氣下加入氯鉻酸吡啶(2.2克)。反應混合物在22℃下攪拌5小時，再濾過硅酸鎂載體，乙酸乙酯洗滌(200毫升)所得溶液減壓蒸發(fā)。油狀殘留物于硅膠上層析，利用環(huán)己烷/乙酸乙酯1/1混合物為溶離劑，可得標題化合物呈白色粉末(1.0克;m.p.140-142℃)。
B方法向草酰氯(3.35毫升)于無水二氯甲烷(15毫升)之溶液中，于氮氣及-70℃，于15分鐘內(nèi)逐滴加入二甲亞砜(3.35毫升)于無水二氯甲烷(40毫升)之溶液。經(jīng)15分鐘后，于20分鐘內(nèi)逐滴加入中間物33(4.34克)于無水二氯甲烷(35毫升)之溶液，溶液于-70℃下攪拌2小時，之后加熱至-40℃并于10分鐘內(nèi)加入三乙胺(14毫升)。溶液以飽和的氯化銨溶液(2×100毫升)、鹽水(2×100毫升)洗滌、干燥、再蒸發(fā)。粗制產(chǎn)物以石油醚(40毫升)及二乙醚(10毫升)之混合液研磨，可得標題化合物呈白色粉末(3.71克;m.p.140-142℃t.l.c.二乙醚Rf＝0.3);IRνmax(CDCl3)3414，1763，1718，1691cm-1)1H-NMR(300 MHz，CDCl3)6.08(bs)，5.92(m)，
5.3-5.1(m)，4.55(m)，4.20(m)，4.03(dd)，2.99(m)，2.85(s)，2.66(m)，2.08-1.8(m)，1.06(dd)，0.86(s)，0.06(s)。
中間物35(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-[(2′S，6′R)-2′-N-烯丙氧羰基-N-甲胺基)-1-羧環(huán)己-6′-基]-1-烯丙基草?；鵠-吖丁啶-2-酮向中間物34(3.77克)于無水二氯甲烷(50毫升)之溶液，于22℃之氮氣下加入碳酸鉀固體(0.15克)、烯丙基草酰氯(3毫升)。之后在5分鐘內(nèi)逐滴加入三乙胺(6毫升)。反應混合物在22℃下攪拌45分鐘，之后用飽和的氯化銨溶液(2×90毫升)、鹽水(2×90毫升)洗滌，再干燥及蒸發(fā)。殘留物于硅膠上層析，利用石油醚/二乙醚1/1混合液為溶離劑，可得標題化合物，呈無色油狀物(4.0克;t.l.c.二乙醚R＝0.76).
IRνmax(CDCl3)1809，1753，1703公分-1;1H-NMR(300MHz，CDCl3)5.97(m)，5.3(m)，5.25(m)，4.79(m)，4.65(m)，4.55(m)，4.54(m)，4.30(m)，3.24(m)，2.87(m)，2.87(s)，2.2-1.8(m)，1.1(d)，0.84(s)，0.06(s)ppm。
中間物362-(2-芐氧乙氧基)-環(huán)己酮將二聚的2-羥基環(huán)己酮(13.7克)、2-芐氧基乙醇(20克)及對位甲苯磺酸(2克)之混合物溶于圓底燒瓶之二甲苯中(500毫升)，此容器裝置有Dean Stark裝置、再令其回流10小時。所得溶液冷卻、以碳酸氫鈉洗滌(3×50毫升)，干燥再減壓縮。粗制油狀物以快速層析純化，利用環(huán)己烷/乙酸乙酯60/40為溶離劑可得20克的標題化合物(Rf＝0.5)。
IR，CDCl3(公分-1)1722(C＝0)，1603(C＝C)。1H-NMR，300 MHz，CDCl3，化學位移(ppm，TMS)7.32(m)，4.55(dd)，3.92(m)，3.83(m)，3.64(m)，3.60(m)，2.48(m)，2.24(m)，1.93(m)， -1.55(m)。
中間物37(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((R)-2′-[(S)-6′-(2-芐氧乙氧基)-1′-氧環(huán)己基]]吖丁啶-2-酮將2，2，6，6-四甲哌啶(12.7克)，于-70℃之氮氣氛下，滴入正丁基鋰于己烷(33毫升)及四氫呋喃(150毫升)2.5M溶液中。反應混合物加熱至10℃，再冷卻至-70℃，將中間物36(18.72克)緩慢加入同時保持低于-70℃。完全加入后，溶液在此溫度下保持15分，再于30分鐘內(nèi)加入溶于THF(200毫升)之中間物A(11.48克)，并保持在-70℃下。5分鐘后，利用氯化銨(100毫升飽和溶液)及氫氯酸(200毫升10%溶液)混合液中止反應，再以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌、干燥、減壓濃縮再快速層析純化，利用環(huán)己烷/乙酸乙酯85/15至30/70為溶離劑，可得標題化合物(2.2克，Rf＝0.65)。
IR(CDCl3)公分-13418(NH)，1757(C＝0內(nèi)醯胺)，1718(C＝0)，1603(C＝0)，1H-NMR 300 MHz，CDCl3，化學位移(ppm TMS)7.32(m)，5.71(s寬)，4.56(s+m)，4.18(m)，3.99(m)，3.73(m)，3.6-3.5(m)，3.15(m)，2.87(dd)，2.30(m)，2.10(m)，1.80-1.50(m)，1.19(d)，0.86(s)，0.07(s+s)。
中間物38(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((R)-2′-[(S)-6′-(2-疊氮基乙氧基)-1′-氧環(huán)己基]]吖丁啶-2-酮向中間物37(3.7克)于無水二甲替甲酰胺之攪拌溶液中，加入三苯膦(2.6克)及疊氮化鈉(1.8克)。再于10分鐘內(nèi)加入四溴化碳(3.4克)。2小時后，所得混合物以二乙醚(50毫升)稀釋，以水再洗三次(30毫升)。有機層干燥再于真空下蒸發(fā)。留物于硅膠上層析，利用環(huán)己烷/乙酸乙酯7/3混合液為溶離劑，可標題化合物呈無色油狀(2.6克，t.l.c.乙酸乙酯/環(huán)己烷9/1 Rf＝0
)。
IR(CDCl3νmax公分-1)3161(N-H)1759(內(nèi)醯胺)，1707(C＝0)，1H-NMR(CDCl3)5.84(sa)，4.18(m)，4.00(m)，3.71(t)，3.60(m)，3.49(m)，3.35(m)，3.12(m)，2.88(dd)，2.25(m)，2.20-2.00(m)，1.6(m)，1.22(d)，0.86(s)，0.06(s)，0.05(s)。
中間物39(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((R)-2′-[S)-6′-(2-疊氮基乙氧基)-(R/S)-1′-羥基環(huán)己基]]吖丁啶-2-酮向中間物38(2.6克)于甲醇(70毫升)之溶液，在-10℃下以15分鐘內(nèi)加入氫硼化鈉(0.4克)，之后于1小時后，反應以飽和的氯化銨溶液(100毫升)及乙酸乙酯(2×150毫升)使中止。有機層干燥及蒸發(fā)可得標題化合物(2.8克)，呈二個立體異構物之混合(t.l.c.Rf＝0.6乙酸乙酯/環(huán)己烷95/5)。
IR(CDCl3νmax公分-1)3461(N-H，OH)，2108(N3)1753(內(nèi)醯胺)1H-NMR(CDCl3)6.32(sa)，6.08(sa)，6.04(sa)，5.96(sa)，4.14(m)，4.00-3.00(m)，3.21(dd)，2.10-1.0(m)，1.32(d)，1.26(s)，0.90(s)，0.12(s)。
中間物40(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((R)-2′-[(S)-6′-(2-烯丙氧基羰基胺乙氧基)-1′-氧環(huán)己基]]吖丁啶-2-酮向中間物39于無水四氫呋喃(100毫升)之溶液，加入三苯膦(1.6克)，混合物再攪拌36小時，之后加水(0.09毫升)。12小時后，冷卻至-50℃。再加入N-乙基哌啶(0.92毫升)及氯甲酸烯丙基酯(0.8毫升)。3小時后，混合物以乙酸乙酯稀釋(100毫升)，再以冷的5%氫氯酸溶液洗滌(2×30毫升)。有機層干燥、蒸發(fā)再于硅膠上純化，利用乙酸乙酯/環(huán)己烷6/4混合液為溶離劑。所得的物質(zhì)溶于二氯甲烷(30毫升)中;以40分鐘加入氯鉻酸吡啶(2.6克)，混合物再回流。4小時后，混合物濾過硅藻土濾器，以冷的5%氫氯酸溶液(2×20毫升)洗滌。有機層干燥再于硅膠上層析，利用乙酸乙酯/環(huán)己烷2/8為溶離劑可得標題化合物，呈無色液體(0.75克)，t.l.c.乙酸乙酯/環(huán)己烷9/1 Rf＝0.4。)IR(CDCl3)νmax(cm-1)3458及3418(N-H)，1757(內(nèi)醯胺)，1718(c＝0)1603(C＝C)。
1H-NMR(CDCl3)5.92(m)，5.25(m)，5.10(sa)，4.56(m)，4.18(m)，3.98(m)，3.80-3.20(m)，3.05(m)，2.88(m)，2.40-1.10(m)，1.22(d)，0.87(s)，0.07(m)，0.06(s)。
中間物412-[(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-[(2′S，6′R)-2′-甲氧基-1″-氧基環(huán)己-6″-基]吖丁啶-2-酮-1-基]-2-羥基醋酸芐酯向中間物2a(0.6克)于無水甲苯(5毫升)之溶液，加入乙醛酸芐酯(0.83克)及3A分子篩。所得混合物回流3小時，藉Dean Stark裝置除去水，之后減壓濃縮。油狀殘殘留物于硅膠上層析，利用環(huán)丙烷/乙酸乙酯8/2混合液為溶離劑，可得標題化合物，為二個立體異構物之混合(0.67克;t.l.c.環(huán)己烷/乙酸乙酯1/1 Rf＝0.61及0.72)。
IR(CDCl3)νmax(公分-1)3490(O-H)，1753(C＝0 β-內(nèi)醯胺)，1713(C＝0酯);
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)7.4-7.30(m)，5.54(d)，5.46(d)，5.34(d)，5.16(d)，4.80(d)，4.21(m)，4.05(m)，4.05-3.90(m)，3.55(d)，3.53(m)，3.48(m)，3.24(s)，3.23(s)，3.2-3.0(m)，2.94-2.86(dd)，2.15-1.40(m)，1.26(d)。
中間物422-[(3S′，4′R)-3-[(R)-1″-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4′-[(2″S，6″R)-2′-甲氧基-1′″-氧環(huán)己-6″′-基]吖丁啶-2′-酮-1′-基]-2-羥基醋酸乙酯向(3S，4R)-3-[(R)-1′-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-[(2S″，6R″)-2′-甲氧基-1″-氧環(huán)己-6″-基]吖丁啶-2-酮(0.1克)于無水四氫呋喃(5毫升)之溶液，加入乙醛酸乙酯(0.5克)，N，N，N-三乙胺(0.02毫升)及3A分子篩。所得的混合物在22℃下攪拌17小時，之后以乙酸乙酯稀釋(30毫升)，以鹽水洗滌(3×70毫升)，干燥再真空濃縮。粗制產(chǎn)物于硅膠上層析，以二乙醚/石油醚3/7為溶離劑，可得標題化合物呈無色油狀(0.1克)(在2位置上異構物1/1混合;t.l.c.二乙醚Rf＝0.36及0.51)。
IR(CDCl3)νmax公分-13524(OH)，1747(C＝0 β-內(nèi)醯胺)，1715(C＝0酯);
實例1實例1a(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲硫基-10-(1-(叔丁基二甲硅烷氧)乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯向中間物6a(3.85克)于200毫升二氯甲烷之冰冷溶液，加入碳酸鉀(3克)?；旌衔飻嚢?0分鐘，再先后加入烯丙基草?；?5.57克)及吡啶(3.48克)。反應混合物在25℃下攪拌1.5小時，之后以二氯甲烷稀釋，過濾，以冰水洗滌再干燥。除去溶劑后，可得粗制的草亞酰胺中間物(5.37克)，其溶于無水二甲苯(150毫升)后再以亞膦酸三乙酯(9.97克)處理。所得的溶液加熱回流6小時，溶劑真空除去，殘留物再于硅膠上層析，利用EE/P(3/7)混合液為溶離劑，可得標題化合物(1.78克)呈黃色油狀。IRνmax(CDCl3)1772及1717公分-1;1H-NMR(300 MHz，CDCl3)6.00(m)，5.43(d)，5.26(d)，4.75(m)，4.70(m)，4.17(m)，3.41(m)，3.20(dd)，2.02(s)，1.9-1.7(m)，1.23(d)，0.88(s)及0.080(s)ppm。
使用一般步驟可得以下化合物實例1b(8R，9R，10S，12R)-10-(1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯實例1c(4S，8S，10S，12R)-4-乙氧基-10-(1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯實例1d(8R，9R，10S，12R)-10-(1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯基-2-羧酸烯丙基酯實例1e(4S，8R，9R，10S，12R)-4-甲基-10-(1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯實例1f(4R，8R，9R，10S，12R)-4-甲硫基-10-(1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯實例1g(8R，9R，10S，12R)-4，4-二甲氧基-10-(1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯實例1h(4S，8R，9R，10S，12R)-4-甲硫基-10-(1-(叔丁基二甲硅烷氧)乙基)-11-氧-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯實例1i(4S，8R，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-(叔丁基二甲硅烷氧)乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯實例1j(4R，8R，9R，10S，12R)-4-甲基-10-(1-(叔丁基二甲硅烷氧)乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯實例1k(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲基-10-(1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯實例1l(4R，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯實例1m(8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2，4-二烯-2-羧酸烯丙基酯實例1n(8R，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2，4-二烯-2-羧酸烯丙基酯上述化合物之物理特性加上反應條件之修飾示于下表。
實例2(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-(叔丁基二甲硅烷氧)乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯中間物2a(0.5克)溶于二氯甲烷(20毫升)中。加入無水碳酸鉀(150毫克)，且混合物在23℃下(氮氣下)攪拌。先后加入烯丙基草酰氯(0.2毫升)及三乙胺(0.2毫升)反應混合物攪拌40分鐘再過濾。濾液以水(50毫升)、5%碳酸氫鈉溶液(50毫升)及鹽水分別洗滌，再干燥。溶液減壓濃縮，油狀殘留物則溶于無水二甲苯中(30毫升)。加入亞磷酸三乙酯(2毫升)，混合物在140℃下加熱攪拌3小時。反應混合物冷卻、減壓濃縮，殘留物層析(溶離劑CH/EA;8∶2)可得標題化合物，呈無色油狀。
IR(CDCl3)νmax(公分-1)1772(β-內(nèi)醯胺)，1717(C＝O)，1634(C＝C)，1H-NMR δ(CDCl3)6.0(m)，5.45(m)，4.98(m)，4.74(m)，4.22(m)，4.15(dd)，3.28(s)，3.22(m)，3.21(m)，2.07(m)，1.84(m)，1.66(m)，1.6-2.1(m)，1.25(d)，0.9(s)，0.88(s)ppm實例3(8R，9R，10S，12R)-4-氧基-10-(1-(叔丁基二甲硅烷氧)乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯將10%草酸水溶液，于連續(xù)磁力攪拌下加至于二氯甲烷(20毫升)中的硅膠懸液中(10克，硅膠60，供管柱層析用，70-230孔篩)。經(jīng)2-3分鐘后，實例1g(4.31克)加入，混合物于室溫下攪拌2小時。固相過濾，固體以二氯甲烷(200毫升)洗滌?；旌系亩燃淄閷右?%碳酸鈉溶液洗滌，經(jīng)干燥及蒸發(fā)后可得標題化合物(3.15克)呈黃色油狀。
IR νmax(CDCl3)1786，1736及1696公分-11H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ5.94(m)，5.43-5.27(m)，4.75(m)，4.20(m)，3.95(dd)，3.34(m)，3.24(dd)，2.6(m)，2.37(m)，2.25-2.1(m)，1.8-1.6(m)，1.25(d)，0.89(s)及0.08(s)ppm。
實例4(4S，8S，9R，10S，12R)-4-羥基-10-(1-(叔丁基二甲硅烷氧)乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯對實例3(1克)于甲醇(20毫升)及水(10毫升)之冰冷溶液，于10分鐘內(nèi)分5份加入氫硼化鈉(180毫克)。加入時pH值以稀氫氯酸(1%)保持在4及7之間。之后加入二氯甲烷(100毫升)及水(100毫升)，分出有機層，以水洗，干燥及蒸發(fā)后可得標題化合物(980毫克)，呈白色油粒。IRνmax(CDCl3)1774及1693公分-1;1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ6.2(s)，5.94(m)，5.45(m)，5.28(m)，4.77(m)，4.41(m)，4.17(m)，3.70(dd)，2.93(m)，2.22(m)，2.09(m)，1.42(m)，1.22(dd)，0.88(s)，0.07(s)，ppm。
實例5實例5a(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲硫基-10-(1-(羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯對實例1a(1.75克)于無水四氫呋喃(70毫升)之冰冷溶液中，加入醋酸92.32克)及四丁基氟化銨(3.05克)(11.7毫升)于THF之1.0M溶液?；旌衔镌?5℃下攪拌20小時，之后以二乙醚(250毫升)稀釋，再分別以2%碳酸氫鈉水溶液，冰水及鹽水洗滌。有機層干燥可于真空下蒸發(fā)可得厚油狀物，其經(jīng)硅膠層析以EE/P(7/3)混合液為溶離劑可得標題化合物，呈黃色油狀(0.52克)。
(CDCl3)1772及1720公分-1;1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ5.96(m)，5.43(dq)，5.27(dq)，4.80(m)，4.67(m)，4.21(dd)，4.20(m)，3.48(m)，3.25(dd)，2.01(s)，2.10-1.60(m)，1.50-1.30(m)，及1.32(d)ppm。
利用相同的一般步驟制備以下化合物。
實例5b(8R，9R，10S，12R)-10-(1-羥基乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯實例5c(4S，8S，9R，10S，12R)-4-乙氧基-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯實例5d(8S，9R，10S，12R)-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯實例5e(4S，8R，9R，10S，12R)-4-甲基-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯實例5f(4R，8R，9R，10S，12R)-4-甲硫基-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯實例5g(4S，8R，9R，10S，12R)-4-羥基-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯實例5h(4S，8R，9R，10S，12R)-4-甲硫基-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯實例5i(4S，8R，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯實例5k(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲基-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯實例5l(4R，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯實例6(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羥基)乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯實例2(80毫克)溶于無水四氫呋喃(2毫升)，再先后加入醋酸(0.09毫升)及四丁基氟化溴于四氫呋喃(0.45毫升)之1M溶液。反應在23℃下攪拌48小時，再以乙酸乙酯(50毫升)稀釋，先后以5%碳酸氫鈉溶液(2×50毫升)及鹽水(50毫升)萃取。經(jīng)蒸發(fā)后之殘留物以快速層析純化(溶離劑CH/EA混合液)可得標題化合物20毫克，呈油狀。
IR(CDCl3)νmax(公分-1)3609(O-H)，1772(β-內(nèi)醯胺)，1717(C＝0)，1642(C＝C)1H-NMR(CDCl3)5.96(m)，5.43(m)，5.27(m)，4.96(m)，4.82(m)，4.68(m)，4.237(m)，4.19(dd)，3.25(s)，3.28(m)，3.20(m)，2.08(m)，1.9-1.8(m)，1.65(m)，1.45(m)，1.32(d)ppm。
實例7實例7a(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲基亞磺酰基-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯向實例5a(0.15克)于無水二氯甲烷(30毫升)之溶液，在-78℃下于15分鐘內(nèi)逐滴加入于二氯甲烷(10毫升)中之3-氯過氧苯甲酸(0.77克)?；旌衔镌?78℃下攪拌1小時，再分別以3%亞硫酸鈉水溶液，冰冷的3%碳酸氫鈉水溶液及水洗滌。有機層干燥及蒸發(fā)后可得標題化合物，呈澄清油狀(0.10克)。IRνmax(CDCl3)1778，1717及1040公分-1。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ5.96(m)，5.35(m)，4.77(m)，4.23(m)，3.29(m)，3.10(m)，2.68-2.55(m)，2.58(s)，2.2-1.6(m)，1.5-1.4(m)，及1.30(d)ppm。
使用上述一般步驟，但以-40℃之反應溫度。則(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲基亞磺?；?10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯(7B)，113毫克可得自實例5h(190毫克)及3-氯過氧苯甲酸(96毫克)。
實例8實例8a(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲硫基-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸鉀對實例5a(500毫克)及三苯膦(78毫克)于無水二氯甲烷(3毫升)及乙酸乙酯(3毫升)混合液中之溶液，加入于二氯甲烷(4毫升)中之2-乙基己酸鉀(246毫克)及四(三苯膦)鈀(86毫克)溶液。混合攪拌30分鐘，再加入二乙醚(25毫升)，所得固體過濾，以二乙醚洗滌后再干燥可得標題化合物(400毫克)，呈黃色固體。IRνmax
(Nujol)1749，1701及1589公分-1。1H-NMR(300 MHz，D2O-丙酮)s4.53(m)，4.06(m)，4.02(m)，3.24(m)，3.18(m)，1.83(s)，1.85-1.50(m)，1.4-1.2(m)及1.10(d)ppm。
利用上述一般步驟，可制備以下化合物，其特殊詳情示于表中。
實例8b(8R，9R，10S，12R)-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸鉀實例8c(4S，8S，9R，10S，12R)-4-乙氧基-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸鉀實例8d(8S，9R，10S，12R)-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸鉀實例8e(4S，8R，9R，10S，12R)-4-甲基-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸鉀實例8f(4R，8R，9R，10S，12R)-4-甲硫基-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸鉀實例8g(4S，8R，9R，10S，12R)-4-羥基-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸鉀實例8h(4S，8R，9R，10S，12R)-4-甲硫基-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸鉀實例8i(4S，8R，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸鉀實例8j(4R，8R，9R，10S，12R)-4-甲基-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸鉀實例8k(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲基-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸鉀實例8l(4R，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸鉀實例8m(4S，8R，9R，10S，12R)-4-甲基亞磺?；?10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸鉀
實例9(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸鉀將實例6(17毫克)溶于無水四氫呋喃中(2毫升)，對此再加入由2-乙基己酸鉀于乙酸乙酯(0.1毫升)形成的0.5摩爾濃度溶液，及四(三苯膦)鈀(5毫克)及三苯膦(3毫克)于四氫呋喃(1.5毫升)溶液。反應在23℃下攪拌20分，再以1/1的乙醚及石油醚混合液稀釋。所得的固體過濾，以乙酸乙酯/石油醚混合液洗滌，經(jīng)干燥后可得標題化合物(5毫克)，呈白色固體。
IR(CDCl3)νmax(公分-1)1751(β-內(nèi)醯胺)，1589(C＝O)1H-NMR δ(CDCl3)4.76(m)，4.70(m)，4.03(m)，3.26(dd)，3.08(s)，2.99(m)，1.84(m)，1.71(m)，1.53(m)，1.41(m)，1.2(m)，1.11(d)ppm。
實例10(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲基亞磺?；?10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸鉀向實例7a(160毫克)及三苯膦(9毫克)于4毫升1/1無水二氯甲烷及乙酸乙酯混合液中之溶液，加入于2-乙基己酸鉀(80毫克)及四(三苯膦)鈀(20毫克)?；旌衔飻嚢?5分，再加入無水二乙醚(5毫升)。所得固體過濾，以二乙醚洗滌及干燥后可得標題化合物(25毫克)，呈黃色固體。
IRνmax(Nujol)1751公分-11H-NMR δ(D2O-丙酮)4.6(m)，4.07(m)，4.04(dd)，3.34(dd)，2.93(m)，2.50(s)，2.22-1.6(m)，1.27(m)，及1.09(d)ppm。
實例11(4S，8S，9R，10S，12R)-4-三甲基硅烷氧基-10-[1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯對中間物11(2.7克)化合物于二氯甲烷(50毫升)之冰冷溶液，加入碳酸鉀(1.8克)?；旌衔飻嚢?0分鐘，再加入二乙胺(2.7毫升)。于15分內(nèi)逐滴加入溶于二氯甲烷(5毫升)中之烯丙基草酰氯，反應混合物攪拌1小時再過濾，以水洗后(3×200毫升)及干燥，除去溶劑后可得粗制的草亞酰胺中間物，其再溶于無水二甲苯(50毫升)中并以亞磷酸三乙酯(6.7毫升)處理。所得的溶液回流加熱3.5小時，溶劑于真空下除去，殘留物于硅膠上層板使用石油醚及二乙醚(8/2)混合液為溶離劑，可得標題化合物(1.6克)呈黃色油狀物。
IR(CDCl3)νmax(公分-1)1771-(C＝O)，1751(COO)-，1634(C＝C)1H-NMR a(CDCl3)5.96(m)，5.44(m)，5.25(m)，4.72(m)，4.18(m)，4.08(dd)，3.28(m)，3.145(dd)，2.0-1.75(m)，1.6(m)，1.41(m)，1.32(m)，1.23(d)，0.8(s)，0.09-0.06(s)，ppm。
實例12(4S，8S，9R，10S，12R)-4-羥基-10-[1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯將實例物11(1.4克)溶于四氫呋喃(20毫升)中，混合物再于0℃下攪拌。加入醋酸(0.5毫升)，再加入四丁基氟化銨于四氫呋喃(2.8毫升)之1.1M溶液。反應于0℃下攪拌45分鐘，再加入更多的醋酸(0.5毫升)及四丁基氟化銨于四氟呋喃(1毫升)。反應攪拌45分鐘，再倒入冰冷的二乙醚(150毫升)及2.5%碳酸氫鈉水溶液(100毫升)之攪拌混合液中。有機層以水(2×200毫升)、鹽水洗滌后干燥及蒸發(fā)可得標題化合物(1.1克)呈澄清油狀。
IR(CDCl3)νmax(公分-1)1772(C＝O)，1717(COO)，1634(C＝C)1H-NMR a (CDCl3)5.94(m)，5.48(m)，5.43(m)，5.25(m)，4.73(m)，4.20(m)，4.14(dd)，3.36(m)，3.19(dd)，2.3(m)，2.1-1.8(m)，1.65(m)，1.51(m)，1.4(m)，1.23(d)，0.88(s)，0.07(s)，ppm。
實例13(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-[1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯在氮氣下，將實例12化合物(1克)溶于二乙醚中(100毫升)，并冷卻至-78℃。加入三氟甲烷磺酸甲酯(0.54毫升)，再加雙(三甲基硅烷基)酰胺鉀(7.8毫升)(于甲苯中之0.5M溶液)系在2小時內(nèi)逐滴加入，末了再加三氟甲烷磺酸甲酯(0.3毫升)及數(shù)滴雙(三甲基硅烷基)酰胺鉀(4毫升，0.5M于甲苯中)。1小時后，反應混合液倒入飽和的氯化銨溶液(300毫升)再分離。有機層分別以冷的氫氯酸(2×200毫升)，水及鹽水洗滌，干燥再蒸發(fā)。油狀殘留物于硅膠上層析，利用石油醚及二乙醚(7/3)混合液為溶離劑，可得標題化合物(370毫克)呈無色油狀(Rf＝0.45)。
IR(CDCl3)νmax(公分-1)1772(C＝O)，1717(COO)，1634(C＝C)1H-NMR(CDCl3)6.0(m)，5.45(m)，4.98(m)，4.74(m)，4.22(m)，4.15(dd)，3.28(s)，3.22(m)，3.21(m)，2.07(m)，1.84(m)，1.66(m)，1.6-1.2(m)，1.22(d)，0.9(s)，0.8(s)，ppm。
實例14(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯實例13(370毫克)化合物溶于無水四氫呋喃中(12毫升)，再加入醋酸(0.5毫升)，及四丁基氟化溴于四氫呋喃(2.85毫升)之1.1M溶液。反應在室溫下攪拌30小時，之后用乙酸乙酯稀釋(200毫升)，以5%碳酸氫鈉溶液(2×200毫升)及鹽水分別洗滌，經(jīng)干燥及蒸發(fā)后可得黃色油狀物，其以層析純化并以二乙醚為溶離劑(Rf＝0.4)可得標題化合物(180毫克)呈白色油狀。
IR(CDCl3)νmax(公分-1)3609(OH)，1772(C＝O)，1717(COO)，1642(C＝C)，1H-NMR s(CDCl3)5.96(m)，5.43(m)，5.27(m)，4.96(m)，4.82(m)，4.68(m)，4.237(dd)，4.19(dd)，3.25(s)，3.28(m)，3.20(m)，2.08(m)，1.9-1.8(m)，1.65(m)，1.45(m)，1.32(d)ppm。
實例15(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸鉀對實例14(420毫克)及二苯膦(15毫克)于無水四氫呋喃之溶液快速加入四(三苯膦)鈀(30毫克)于四氫呋喃(2毫升)的溶液，及0.5M2-乙基己酸鉀(3毫升)溶液。反應混合物攪拌30分，再離心所得的白色固體，以二乙醚及四氫呋喃(8/2)混合液(3×10毫升)及二乙醚(2×10毫升)洗滌，再真空干燥以得標題化合物(400毫克)。
IR(Nujol)νmax(公分-1)3609(OH)，1772(C＝O)，1717(COO)，1642(C＝C)，1H-NMR s(D2O-丙酮)4.6(m)，4.07(m)，4.04(dd)，3.34(dd)，2.39(m)，2.50(s)，2.22-1.6(m)，1.27(m)，1.09(d)，ppm。
實例16(4S，8S，9R，10S，12R)-4-烯丙氧羰基胺基-10-[1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯向中間物17(2克)于無水二氯甲烷(100毫升)之冰冷溶液中，加入固體碳酸鉀(0.680克)?；旌衔飻嚢?0分，再先后加入烯丙基草酰氯(0.88克)及三乙胺(0.59克)。反應混合物在室溫下攪拌1小時，再加入烯丙基草酰氯(0.88克)及三乙胺(0.59克)。15分鐘后，反應混合物以二氯甲烷稀釋，過濾，再分別以5%氫氯酸溶液，5%碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌。除去溶劑后可得粗制的草亞酰胺中間物，其溶于無水二甲苯(130毫升)后再以亞磷酸三乙酯(7.4毫升)處理。所得的溶液回流加熱2小時半，溶劑于真空下除去，殘留物于硅膠上層析，并以二乙醚/石油醚(9/1)為溶離劑可得標題化合物，呈黃色油狀(1.7克);
IR νmax(CDCl3)3425，1769，1742，1649公分-1;
H1-NMR(300 MHz，CDCl3)6.05-5.8(m)，5.45(t)，5.5-5.18(m)，4.96(d)，4.78(m)，4.55(m)，4.19(m)，4.12(dd)，3.16(dd)，3.06(m)，1.97(m)，1.9-1.5(m)，1.4-1.2(m)，1.23(d)，0.88(s)，0.07(s)。
實例17(4S，8S，9R，10S，12R)-4-烯丙氧羰基胺基-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯對實例16(0.98克)于四氫呋喃(60毫升)之冰冷溶液中，加入醋酸(0.93克)及固體四丁基氟化銨三水合物(1.83克)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0小時，再倒入水中以乙酸乙酯(3×180毫升)萃取。有機層以5%碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，再干燥及減壓蒸發(fā)。殘留物于硅膠上層析，以二氯甲烷/甲醇(9/1)混合液為溶離劑可得標題化合物，呈白色泡沫狀(0.4克)。IRνmax(CDCl3)3447，1772，1718公分-1;1H-NMR(300 MHz，CDCl3)6.05-5.8(m)，5.45-5.39(bt)，5.4-5.5(m)，4.94(m)，4.9-4.6(m)，4.54(m)，4.21(m)，4.16(dd)，3.19(dd)，3.12(m)，2.05-1.5(m)，1.4(m)，1.31(d)。
實例18(4S，8S，9R，10S，12R)-4-胺基-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸實例17(0.4克)及醋酸(0.24克)于無水四氫呋喃(10毫升)之溶液，在氮氣下攪拌15分。再加入溶于無水四氫呋喃(25毫升)中之四(三苯膦)鈀(0.650克)，混合物攪拌1小時。所得固體濾去，以二乙醚洗滌后干燥，可得標題化合物，呈淺黃固體(0.230克)。
IRνmax(Nyjol)3364-2669，1767，1872公分-1;1H-NMR(300 MHz，D2O-丙酮)5.0(m)，4.12-4.0(m)，3.32(m)，3.09(m)，2.0-1.5(m)，1.25(m)，1.12(d)。
實例19(4S，8S，9R，10S，12R)-4-(烯丙氧羰基胺甲基)-10-[1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯中間物20(0.48克)溶于室溫下之無水二氯甲烷中(20毫升)，再先后加入碳酸鉀(1克)、烯丙基草酰氯(0.18毫升)及三乙胺(0.18克)。5小時后過濾混合物，以二氯甲烷(80毫升)烯釋，再以5%碳酸氫鈉溶液及鹽水(30毫升)洗滌。有機層干燥再減壓蒸發(fā)。殘留物溶于無水二甲苯中(100毫升)、加入亞磷酸三乙酯(0.8毫升)及氫醌(0.05克)，混合物則回流3.5小時。溶劑減壓蒸發(fā)后可得油狀物，其再于硅膠上快速層析純化(溶離劑乙醚及環(huán)己烷80/20 Rf＝0.7)可得標題化合物(0.30克)呈黃色油狀。
IR(公分-1)3450(NH)，1769(＊CO)，1744(CO)，1715(CO);
NMR(ppm)5.92(m)，5.5-5.1(m)，4.9(m)，4.8-4.5(m)，4.18(m)，4.11(dd)，3.72(m)，3.55-3.0(m)，2.0-1.2(m)，1.36(t)，1.19(d)，0.86(s)，0.05(s)。
實例20(4S，8S，9R，10S，12R)-4-(烯丙氧羰基胺甲基)-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯實例19(0.30克)溶于無水四氫呋喃中，加入醋酸(0.3毫升)及四丁基氟化銨(2.5毫升于THF之溶液)，混合物再攪拌30小時?；旌衔镆砸宜嵋阴ハ♂?150毫升)，再以鹽水(100毫升)及5%碳酸氫鈉水溶液洗二次。有機層干燥及減壓蒸發(fā)后可得殘留物，其再以硅膠快速層析純化(溶離劑環(huán)己烷及乙酸乙酯50/50 Rf＝0.1)可得標題化合物(0.06克)，呈無色油狀。
IR(νmax公分-1)3650(OH)，3447(NH)，1771(CO)，1717(CO)，1620(C＝C);NMR(CDCl3ppm);6.0-5.8(m)，5.5-5.1(m)，4.93(bm)，4.8-4.6(m)，4.48(m)，4.3-4.1(m)，3.73(m)，3.58(m)，3.3-3.1(m)，1.75-1.2(m)，1.27(d)。
實例21(4S，8S，9R，10S，12R)-4-(胺甲基)-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸實例20(0.06克)溶于無水四氫呋喃(1毫升)，再加入醋酸(0.036毫升)及四(三苯膦)鈀(0.09克)?；旌衔飻嚢?小時，再以乙醚(8毫升)及石油醚(4毫升)混合液稀釋。所得的固體以乙醚(8毫升)及石油醚(4毫升)混合液洗二次。固體溶于水中(5毫升)，再于硅膠C-18(溶離劑為水)上逆相層析，且溶液經(jīng)冷凍干燥后可得標題化合物(0.04克)為白色固體。
IR(Nujol，公分-1)3300-2650(NH3+，OH，NH2)，1751(CO)，1582(C＝C，CO)，NMR(D2O，ppm)7.62(m)，4.78(m)，4.07(m)，4.00(dd)，3.9-3.65(m)，3.24(m)，3.3-2.9(m)，2.1-1.95(m)，1.8-1.4(m)，1.3-1.0(m)，1.11(d)，1.02(d)，UV(νmaxnm)268.5實例22(a)(4S，8S，9R，10S，12R)-4-異丙基-10-[1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯向中間物23a(1.13克)于無水二氯甲烷(150毫升)之冰冷溶液，加入固體K2CO3。混合物在氮氣下攪拌30分，于25℃下于40小時內(nèi)分數(shù)批加入烯丙基草酰氯(4.43毫升)及三乙胺(5毫升)，直到起始物完全轉化。有機層經(jīng)過濾后，以鹽水洗滌、干燥再減壓蒸發(fā)。油狀殘留物(1.05克)相當于粗制的草亞酰胺中間物，溶于無水二甲苯中(40毫升)再加亞磷酸三乙酯(1.445毫升)，混合物于140℃下回流加熱3小時。反應混合物再冷卻、減壓蒸發(fā)及層析，以環(huán)己烷/乙酸乙酯的1/1混合物液為溶離劑。可得標題化合物呈黃色油狀(0.33克;t.l.c.環(huán)己烷/乙酸乙酯1/1 Rf 0.68);IR(CDCl3)νmax(cm-1)1772(C＝O β-內(nèi)醯胺)，1717(C＝0烯丙基酯)，H1-NMR(CDCl3)6(m)，5.43(m)，5.26(m)，5.18(m)，4.86-4.6(m)，4.21(m)，4.125(dd)，3.55(m)，3.18(dd)，3.20(m)，2.05-1.5(m)，1.5-1.2(m)，1.23(d)，1.14(dd)，0.88(s)，0.08(s)，ppm。
(b)以相似方式(4S，8S，9R，10S，12R)-4-異丙氧基-10-[1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯(0.2克;t.l.c.環(huán)己烷/乙酸乙酯7/3 Rf 0.67);IR(CDCl3)νmax(公分-1)1765(C＝O β-內(nèi)醯胺)，1744(C＝0烯丙基酯)，1612(C＝C)，1H-NMR(CDCl3)5.94(m)，5.33(m)，4.73(m)，4.17(dd)，3.67(m)，3.23(dd)，2.78(m)，2.4-1.2(m)，1.22(d)，1.10(m)，0.88(s)，0.018(s)，ppm，可得自中間物23b(1.64克)除了層析溶離物為7/3的環(huán)己烷/乙酸乙酯混合液。
實例23(a)(4S，8S，9R，10S，12R)-4-異丙氧基-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯將實例22a(0.330克)溶于四氫呋喃(30毫升)再分別加入酯酸(0.325毫升)及四丁基氟化銨三水合物(0.674克)?；旌衔镌?0℃下攪拌20小時，再以乙酸乙酯(50毫升)稀釋，并以2%碳酸氫鈉溶液及鹽水(50毫升)洗滌。經(jīng)蒸發(fā)后，殘留物以快速層析純化，利用環(huán)己烷/乙酸乙酯1/1混合液為溶離劑，可得標題化合物，呈油狀(0.12克;t.l.c.環(huán)己烷/乙酸乙酯 1/1 Rf 0.15);IR νmax公分-1，3614(OH);1772(C＝O β-內(nèi)醯胺)，1717(C＝0酯)，1632(C＝O);H1-NMR(CDCl3)(CDCl3)5.96(m)，5.45(m)，5.27(m)，5.18(m)，4.82(m)，4.69(m)，4.25(m)，4.18(dd)，3.53(m)，3.3(m)，3.23(dd)，2.0(m)，1.88(m)，1.77(m)，1.7-1.2(m)，1.33(d)，1.13(dd)，ppm。
(b)(4S，8S，9R，10S，12R)-4-異丙氧基－10－(1－羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯實例23b(0.03克)溶于無水二氯甲烷(10毫升)，再先后加入三苯膦(0.0022克)，四(三苯膦)鈀(0.0033克)及2-乙基已酸鉀0.005M溶液(0.16毫升)。反應混合物在氮氣下攪拌2小時，之后溶劑蒸發(fā)以減少體積，所得混合液再以乙醚稀釋(5毫升)所得固體過濾，以乙醚/石油醚洗滌，經(jīng)干燥后可得標題化合物，呈白色固體(0.22克);IR(CDCl3)νmax(公分-1)1751(C＝O β-內(nèi)醯胺)，1959(C＝0，C＝C)，H1-NMR D2O;4.02(m)，4.1-4(m)，3.6(q)，3.44(dd)，2.07(m)，2.05(m)，1.79(m)，1.6(m)，1.1(d)，0.9(s)，1.4(m)，ppm。
實例25(4S，8S，9R，10S，12R)-4-環(huán)戊氧基-10-[1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯于中間物25(1.2克)溶于無水二氯甲烷(60毫升)之冰冷溶液，加入固體K2CO3(300毫克)及4A分子篩。對此攪拌溶液，加入烯丙基草酰氯(0.48毫克)及三乙胺(0.33毫升)，所得溶液于氮氣-20℃下攪拌3小時。固體濾去，溶液以10%NaHCO3溶液、鹽水洗滌、置硫酸鈉上干燥再減壓蒸發(fā)。粗制草亞酰胺中間物溶于無水二甲苯中(50毫升)，再加入亞磷酸三乙酯(4.6毫升)。所得溶液在80℃下攪拌加熱1小時，之后于140℃3小時。反應混合物冷卻并減壓蒸發(fā)。殘留物于硅膠上層析并以環(huán)己烷為溶離劑，可得標題化合物呈黃色油狀。(0.75克t.l.c.，環(huán)己烷/乙酸乙酯1/1 Rf＝0.6)。IR(CDCl3)νmax(公分-1)1771(C＝O β內(nèi)醯胺)，1738(C＝O)，1601(C＝C)，H1-NMR(CDCl3)5.38(m)，5.23(m)，4.70(m)，4.11(m)，
實例26(4S，8S，9R，10S，12R)-4-環(huán)戊氧基-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯向實例25于無水THF(40毫升)之攪拌溶液中，加入醋酸(0.75毫克)及四丁基氟化銨三水合物(1.80克)，混合物在20℃下攪拌24小時。再倒入水中并以乙酸乙酯萃取;有機層以10%NaHCO3溶液洗滌，再以鹽水洗后置MgSO4上干燥并減壓蒸發(fā)。殘留物以快速層析純化，利用環(huán)己烷/乙酸乙酯8/2混合液為溶離劑，可得標題化合物4b，呈油狀。(0.19克t.l.c.環(huán)己烷/乙酸乙酯3/7 Rf＝0.3)IR(CDCl3)νmax(公分-1)3600(OH)M 1771(C＝0 β內(nèi)醯胺)，1738(C＝O)，1603(C＝C)，H1-NMR(CDCl3)5.95(m)，5.39(m)，5.26(m)，4.71(m)，4.16(m)，4.09(m)，4.00(m)，3.79(dd)，3.18(dd)，2.90(m)，1.90(m)，1.8-1.2(m)，1.31(d)。
實例27(4S，8S，9R，10S，12R)-4-環(huán)戊氧基-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸鉀向實例26(0.17克)于無水乙酸乙酯(9毫升)及無水二氯甲烷(9毫升)之攪拌溶液，加入三苯膦(18毫克)、四(三苯膦)鈀(23.6毫克)及0.5M的乙基己酸鉀溶液(0.85毫升)?；旌衔镌诘獨?20℃下攪拌4小時。再加入1/1之二乙醚/石油醚溶液(15毫升)，所得固體濾去，以1/1二乙醚/石油醚(3×15毫升)洗滌，再干燥后可得標題化合物(0.10克;t.l.c.，二氯甲烷/醋酸9/1 Rf＝0.2)。IR(Nujol)，νmax(公分-1)1072-1680(C＝O);1640，
1585(C＝C)H1-NMR(D2O)4.05(m)，3.89(m)，3.26(dd)，3.22(dd)，2.83(m)，1.9-1.0(m)，1.1(d)。
實例28(4S，8S，9R，10S，12R)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基甲基)-10-[1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯中間物27(5.2克)溶于無水二氯甲烷(100毫升)中，再加入無水碳酸鉀(1克)。于室溫下，將烯丙基草酰氯(1.9毫升)，及三乙胺(1.9毫升)加至攪拌溶液中，所得混合物攪拌2.5小時。過濾，再以飽和的碳酸氫鈉水溶液(80毫升)洗二次。有機層干燥，所得的油狀殘留物蒸發(fā)以快速層析自極性不純物中部分純化(溶離劑環(huán)己烷/乙酸乙酯98/2 Rf＝0.7)。溶離劑蒸發(fā)移出，殘留物再溶于無水二甲苯中(150毫升)并加入亞磷酸二乙酯(8.3毫升)。溶液回流加熱4小時，溶劑再于減壓下移出。油狀殘留物于硅石上層析，(溶離劑環(huán)己烷/乙酸乙酯98/2 Rf＝0.7)可得標題化合物(1.8克)呈黃色油狀。
IRνmax(公分-1)1769，1715及1647;
NMR(d ppm)5.96(m)，5.33(m)，4.72(m)，4.18(m)，4.18(m)，4.07(dd)，3.75(m)，3.16(dd)，3.0(m)，1.95(m)，1.9-1.7(m)，1.3(m)，1.23(m)，0.87(s)，0.07(s)，0.03(s)。
實例29(4S，8S，9R，10S，12R)-4-(羥甲基)-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯向實例28(90毫克)溶于無水THF(15毫升)之攪拌溶液，加入醋酸(0.1毫升)及四丁基氟化銨(0.82毫升，于THF之1M溶液)，所得混合物攪拌30小時，再以乙酸乙酯(100毫升)稀釋，并分別以2%碳酸氫鈉水溶液、冰水及鹽水洗滌。有機層干燥再減壓蒸發(fā)可得油狀物，其于硅膠上層析(溶離劑環(huán)己烷/乙酸乙酯50/50 Rf＝0)可得標題化合物，呈無色油狀(25毫克)。
IRνmax(公分-1)3605，3497，1771，1713及1620;NMR(d ppm)，5.98(m)，5.35(m)，4.74(m)，4.23-4.18(m+dd)，3.78(m)，3.24(dd)，3.08(dd)，2.1-1.2(m)，1.31(d)。
實例30(4S，8S，9R，10S，12R)-4-(羥甲基)-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸鉀實例29(25毫升)溶于無水THF(1.5毫升)中，再分別加入四(三苯膦)鈀(10毫克)、三苯膦(10毫克)及2-乙基乙酸鉀(0.14毫升的于乙酸乙酯0.5M溶液)，溶于0.5毫升無水THF，混合物攪拌1小時，再以無水乙醚(15毫升)及石油醚(10毫升)稀釋。固體以無水乙醚(15毫升)及石油醚(10毫升)洗二次。固體再溶于水中(0.2毫升)，并于硅膠C-18上逆相層析(溶離劑為水)，溶液經(jīng)冷凍干燥后可得標題化合物(10毫克)呈白色固體。
IR(Nujol，公分-1)1751及1583;
NMR(d ppm D2O)4.06(m)，3.57(m)，3.178(dd)，3.51(m)，2.92(m)，1.50(m)。
實例31(4S，8S，9R，10S，12R)-4-苯硫基-10-[1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯向中間物29a(0.75克)于無水二氯甲烷(25毫升)之溶液，加入無水碳酸鉀(0.24克)，混合物在23℃下攪拌15分?；旌衔镌?℃下冷卻、以注射器加入烯丙基草酰氯(0.385克)，再加入三乙胺(0.36毫升)。反應在23℃下攪拌0.5小時，固體濾去，以二氯甲烷洗滌(20毫升)。溶劑蒸發(fā)，且對所得的混合物加入乙醚(40毫升)及鹽水(20毫升)。萃取二層并分離，有機相分別以鹽水(20毫升)、5%碳酸氫鈉(6×20毫升)、水(20毫升)、冷的1%氫氯酸溶液(3×20毫升)及水(20毫升)萃取。得有機層，經(jīng)蒸發(fā)后可得黃色油狀物(0.85克)，所得溶液在攪拌下加熱16小時。反應蒸發(fā)，油狀殘留物接受快速層析(CH/EA 8/2)。可得標題化合物(0.29克，32.6%(Rf＝0.7 CH/EA7/3)呈白色蠟狀。
IR(公分-1)1774(β-內(nèi)醯胺);1717(羧基);1651(雙鍵);1626(雙鍵);1583(雙鍵)。
1H-NMR(ppm)7.37(m)，7.20(m)，5.81(m)，5.25(m)，5.17(m)，4.54(m)，4.13(m)，4.06(dd)，3.39(m)，3.14(dd)，2.04(m)，2.0-1.8(m)，1.8-1.65(m)，1.37(m)，1.19(d)，0.85(s)。
實例32(4S，8S，9R，10S，12R)-4-苯硫基-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯向實例31(0.13克)于無水THF之攪拌溶液，在氮氣下先以注射器加入醋酸(0.116毫升)，再加于THF(6毫升)中之四丁基氟化銨二水合物(0.239克)溶液。所得混合物攪拌20小時，再以鹽水(10毫升)稀釋，以乙酸乙酯萃取3次(30毫升)。有機層以5%碳酸氫鈉溶液(30毫升)及鹽水(30毫升)分別洗滌。經(jīng)蒸發(fā)后之殘留物以快速層析純化(CH/EA梯度溶離自7/3至1/1)可得5(0.08克)系先溶離出者，之后標題化合物(0.03克，3%)再溶離出，呈無色油狀(Rf＝0.3，CH/EA 1/1)。
IR(公分-1)3612(羥基);1772(β-內(nèi)醯胺);1717(羧基);1649(雙鍵);1626(雙鍵);1583(雙鍵)。
1H-NMR(ppm)7.38(m)，7.26(m)，5.83(m)，5.22(m)，4.58(m)，4.20(m)，4.15(dd)，3.51(m)，3.22(dd)，2.2-1.5(m)，1.4(m)，1.3(d)。
實例33(4S，8S，9R，10S，12R)-4-(1-苯硫基-10-((1-羥基)乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸鉀對實例32(30毫克)于1/1之二氯甲烷及乙酸乙酯(2毫升)混合液，于氮氣下加入于二氯甲烷(0.5毫升)中之三苯膦溶液(2毫克)、再加入四(三苯膦)鈀于二氯甲烷(0.5毫升)及2-乙基己酸鉀于乙酸乙酯(0.125毫升)之0.5M溶液。溶液攪拌1小時。離心后分出所形成之沉淀，以二乙醚洗三次，可得標題化合物呈白色固體(6毫克，20%)。
IR(Nujol，公分-1)3344(羥基);1765(β-內(nèi)醯胺);1645(雙鍵);1591(雙鍵)。
1H-NMR(D2O ppm)7.20(m)，5.17(bs)，4.01(m)，3.87(dd)，3.18(m+dd)，1.9-1.5(m)，1.25(m)，1.08(d)。
實例34(4S，8S，9R，10S，12R)-4-(N-烯丙氧羰基-N-甲胺基)-10-[1-叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯中間物35于無水二甲苯(120毫升)之溶液，在4A分子篩存在下，于氮氣及22℃下攪1小時，再加入亞磷酸三乙酯(25毫升)，溶液回流加熱7小時，之后溶劑于真空下除去。殘留物于硅膠上層板，利用二乙醚/石油醚(7/3)為溶離劑，可得標題化合物，呈黃色油狀(3克，t.l.c.二乙醚Rf＝0.76);IRνmax(CDCl3)1767，1744，1693，1649公分-1;1H-NMR(300 MHz，CDCl3)
5.96(m)，5.5-5.1(m)，5.36(m)，4.8-4.5(m)，4.21(m)，4.16(dd)，3.20(m)，3.0(s)，2.25-2.1(m)，1.92-1.8(m)，1.75-1.4(m)，1.38(t)，1.23(d)，0.88(s)，0.078(s)。
實例35(4S，8S，9R，10S，12R)-4-(N-烯丙氧羰基-N-甲胺基)-10-(1′-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯向實例34(3.0克)于無水四氫呋喃(50毫升)之溶液，加入醋酸(2.6毫升)及于無水四氫呋喃(30毫升)中之四丁基氟化銨三水合物溶液(5.5克)。混合物在22℃下攪拌15小時，再倒入水中，以乙酸乙酯(2×80毫升)萃取。有機層分別以5%碳酸氫鈉溶液(2×80毫升)及鹽水(100毫升)洗滌，于無水硫酸鈉上干燥再減壓蒸發(fā)。殘留物于硅膠上層析，利用二氯甲烷/甲醇(9/1)混合液為溶離劑，可得標題化合物，呈無色油狀物(0.77克);IRνmax(CDCl3)3612，1776，1720，1713，1700公分-1;1H-NMR(300MHz，CDCl3)5.94(m)，5.5-5.15(m)，5.35(t)，4.73(m)，4.56(m)，4.23(m)，4.21(dd)，3.24(dd)，3.23(m)，2.99(s)，2.20(m)，1.91(m)，1.8-1.5(m)，1.4(m)，1.32(d)。
實例36(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲胺基-10-(1-羥基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸向實例35(1.2克)于無水四氫呋喃(50毫升)之溶液，在22℃之氮氣下加入雙甲酮(1.67克)。溶液攪拌15分，再于10分鐘內(nèi)逐滴加入于無水四氫呋喃(70毫升)中之四(三苯膦)鈀(1.7克)溶液?；旌衔锊嚢?小時。于5分鐘內(nèi)以攪拌方式逐滴加入二乙醚(200毫升)，濾出所得固體，以二乙醚洗滌后(3×15毫升)干燥。之后固體溶于水中(19毫升)，以乙酸乙酯(5×15毫升)及冰水洗滌后，干燥可得標題化合物，呈淺黃色固體(0.6克);IRνmax(Nujol)3370-1700，1767，1597，公分-11H-NMR(300MHz，D2O-丙酮)4.81(m)，4.15-4.02(m)，3.36(dd)，3.03(m)，2.47(s)，2.01-1.9(m)，1.33(m)，1.10(d)。
實例37(4S，8S，9R，10S，12R)-4-(2-烯丙氧羰基胺基乙氧基)-10-[1-(叔丁基二甲硅烷氧基)-乙基-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯對中間物40于無水二氯甲烷(40毫升)之溶液，于室溫下加入碳酸鉀固體(0.5克)，烯丙基草酰氯(0.4毫升)，及三乙胺(0.4毫升)。3小時后，混合物以二氯甲烷稀釋(100毫升)。過濾再以冷的5%碳酸氫鈉溶液洗滌(2×40毫升)。有機層干燥及蒸發(fā)。殘留物溶于無水二甲苯中(100毫升)加入氫醌(0.02克)及亞磷酸三乙酯(1.6毫升)，混合物在110℃下加熱3小時之后于真空下除去溶劑。殘留物于硅膠上層析，以乙酸乙酯/環(huán)己烷3/7之混合液為溶離劑可得標題化合物(0.52克，t.l.c.;乙酸乙酯/環(huán)己烷1/1，Rf＝0.8)。
IR(CDCl3)νmax公分-1)3454(N-H)，1774(β-內(nèi)醯胺)，1718(C＝O)，1651(C＝O)，1H-NMR(CDCl3)6.20-5.85(2m)，5.48-5.19(2m)，5.085(m)，5.04(bs)，4.82-4.64(m)，4.58(d)，4.216(m)，4.15(dd)，3.50-3.30(m)，3.195(dd)，3.15(m)，3.05(m)，1.88-1.55(m)，1.52-1.20(m)，1.22(d)，0.0887(s)，0.082(s)，0.077(s)。
實例38
(4S，8S，9R，10S，12R)-4-(2-烯丙氧羰基胺基乙氧基)-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯向實例37(0.52克)于無水四氫呋喃(50毫升)之溶液，加入醋酸(0.4毫升)及于無水四氫呋喃中之四丁基氟化銨(5.5毫升)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?6小時，以乙酸乙酯(100毫升)稀釋，再以飽和的氫化銨溶液(1×40毫升)及5%碳酸氫鈉溶液，再以飽和的氯化銨溶液(1×40毫升)及5%碳酸氫鈉溶液(2×40毫升)洗滌。有機層蒸發(fā)干燥，再于硅膠上層析，利用乙酸乙酯/環(huán)己烷6/4混合物為溶離劑，可得標題化合物(0.2克，t.l.c.;乙酸乙酯/環(huán)己烷6/4，Rf＝0.1)。
IR(CDCl3)νmax公分-13609及3499(N-H，OH)，1722(內(nèi)醯胺)，1718(C＝O)。1H-NMR(CDCl3)6.20-5.84(m)，5.5-5.18(m)，5.08(t)，5.02(sa)，4.88-4.64(m)，4.57(m)，4.124(m)，4.18(m)，3.44-3.3(m)，3.25-3.14(m)，M2.05(m)，1.92-1.25(m)，1.32(d)。
實例39(4S，8S，9R，10S，12R)-4-(2-胺基乙氧基)-10-[1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸對實例38(0.04克)于四氫呋喃(2毫升)的溶液，加入醋酸(0.05毫升)及四(三苯膦)鈀(0.05克)于四氫呋喃(0.5毫升)。4小時后，加入二乙醚(10毫升)及石油醚(5毫升)。所得的固體離心，以二乙醚洗滌后(3×10毫升)再干燥。固體于C-18上純化(Cartridge SEP-PAK Water Associates)，以水為溶離劑，之后樣品溶于水中經(jīng)冷凍干燥后可得標題化合物(1毫克)呈白色固體。
IR(CDCl3)νmax公分-13558-3100(NH2)，1763(內(nèi)醯胺)，1595(C＝O，C＝C)，1H-NMR(D2O)4.91(m)，4.08(m)，4.04(dd)，3.58-3.40(m)，3.28(dd)，3.12-2.93(m)，1.9(m)，1.80-1.30(m)，1.25(m)，1.11(d)。
實例404-甲氧基-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸芐酯向中間物41(0.54克)于無水四氫呋喃(5毫升)之溶液，在氮氣及0℃下加入亞硫酰二氯(0.15毫升)及2，6-二甲基吡啶(0.27毫升)。反應混合物在22℃下攪拌3小時，經(jīng)乙酸乙酯(2毫升)稀釋后，以飽和的氯化銨水溶液(2×25毫升)分別洗滌，再干燥及真空下蒸發(fā)。油狀殘留物(0.56克)溶于1，4-二烷(10毫升)中，加入2，6-二甲基吡啶(0.18毫升)，溴化鈉(0.21克)及三苯膦(0.54克)。反應混合物在22℃下攪拌15小時，之后回流加熱2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋(50毫升)，以飽和的氯化銨(2×50毫升)、鹽水(2×50毫升)洗滌，干燥再真空濃縮。油狀殘留物于硅膠上層析，以石油醚/二乙醚9/1混合液為溶離劑可得無色油狀物(0.16克)。此溶于無水四氫呋喃中(5毫升)，再加入醋酸(0.14毫升)，及N，N，N-四丁基氟化銨于無水四氫呋喃(0.84毫升)之1.1M溶液。反應混合物在22℃下攪拌15小時，以乙酸乙酯(25毫升)稀釋，再以5%碳酸氫鈉水溶液(3×25毫升)、鹽水(2×25毫升)分別洗滌，干燥再真空下濃縮。殘留物于硅膠上層析，利用乙酸乙酯/環(huán)己烷3/7混合液為溶離劑，可得標題化合物，呈無色油狀(35毫克;t.l.c.環(huán)己烷/乙酸乙酯1/1;
Rf＝0.3)。IR(CDCl3)νmax(公分-1)3600(O-H)，1772(C＝O β-內(nèi)醯胺)，1718(C＝0酯)，1632(C＝C);H1-NMR(300MHz CDCl3)7.47-7.30(m)，5.29(dd)，4.94(t)，4.24(m)，4.19(dd)，3.3-3.32(m)，3.20(s)，2.05(m)，1.9-2.1(m)，1.61(d)，1.32(d)。
實例41(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸鉀向實例40(30毫克)于乙酸乙酯(1毫升)之溶液，加入乙醇(1毫升)及鈀黑(11毫克)，混合物并在25℃之氫氣下(1atm)攪拌25分。之后濾去催化劑，溶液并以0.4%碳酸氫鉀(2.5毫升)萃取。水層于真空下濃液，之后逆相層析純化。水溶液冷凍干燥可得標題化合物，呈白色固體(20克)。
實例424-甲氧基-10-[(1-羥乙基-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸芐酯向中間物41(1克)于無水四氫呋喃(10毫升)之溶液，在氮氣及0℃下加入亞硫酰二氯(0.27毫升)及2，6-二甲基吡啶(0.48毫升)。反應混合物在22℃下攪拌3小時，經(jīng)乙酸乙酯(50毫升)稀釋，經(jīng)飽和的氯化銨(2×50毫升)、5%碳酸氫鈉水溶液(2×50毫升)、鹽水(2×50毫升)分別洗滌后，干燥并于真空下濃縮。油狀殘留物(1.1克)溶于1，4-二噁烷(20毫升)中，加入2，6-二甲基吡啶(0.33毫升)、溴化鈉(0.39克)及三苯膦(0.98克)。反應混合物在22℃下攪拌15小時，之后倒入飽和的氯化銨水溶液(50毫升)并以乙酸乙酯(50毫升)萃取。有機層以飽和的氯化銨水溶液(50毫升)及鹽水(2×25毫升)洗滌后，干燥并減壓濃縮。油狀殘留物于硅膠上層析，利用乙酸乙酯/環(huán)己烷3/7混合液為溶離劑，可得油狀物(1.0克，t.l.c.乙酸乙酯/環(huán)己烷1/1 Rf＝0.6)。油溶于乙腈中(15毫升)，并于冰冷卻加入醋酸(1.3毫升)及濃鹽酸(1毫升)。反應混合物在0℃下攪拌1小時，再倒入冰冷的5%碳酸氫鈉水溶液中(50毫升)，并以乙酸乙酯(50毫升)萃取。有機層以鹽水洗滌、干燥，再減壓濃縮可得白色泡沫狀物(0.9克，t.l.c.乙酸乙酯/環(huán)己烷;25/5Rf＝0.36)。此再溶于1，4-二噁烷中(20毫升)，回流加熱5小時，溶劑再于真空下除去。油狀殘留物于硅膠上層析，利用乙酸乙酯/環(huán)己烷1/1混合液為溶離劑，可得標題化合物，呈無色油狀(0.26克;t.l.c.乙酸乙酯/環(huán)己烷1/1 Rf＝0.3)。
實例43(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸鈉向實例42(0.195克)于乙酸乙酯(8毫升)之溶液，加入乙醇(8毫升)及鈀黑(75.3毫克)。反應混合物在25℃之氫氣下攪拌25分。之后濾去催化劑，并加入2-乙基己酸鈉(87毫克)。有機溶液減壓濃縮，鈉鹽殘留物以水稀釋再逆相層析純化。水溶液冷凍干燥可得標題化合物，呈白色固體(90毫克)。
IR(CDCl3)νmax(公分-1)3375(O-H)，1749(C＝O β-內(nèi)醯胺)，1595(C＝0 & C＝C);H1-NMR(300 MHz CDCl3)4.77(m)，4.16-4.06(m)，4.08(dd)，3.31(dd)，3.11(s)，3.03(m)，1.89(dd)，1.75(m)，1.6-1.2(m)，1.14(d)。
實例44(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸乙酯向中間物42(0.7克)于無水四氫呋喃(15毫升)之溶液，在-10℃之氮氣下加入亞硫酰二氯(0.24毫升)及2，6-二甲基吡啶(0.41毫升)。反應混合物在-10℃下攪拌30分，之后以乙酸乙酯(100毫升)稀釋，再以飽和的氯化銨水溶液(2×80毫升)及鹽水(2×70毫升)洗滌，經(jīng)干燥再真空下蒸發(fā)。油狀殘留物(0.72克)溶于1，4-二噁烷(10毫升)及2，6-二甲基吡啶(0.28毫升)中，再加入溴化鈉(0.33克)，及三苯膦(0.85克)。反應混合物在22℃下攪拌24小時，經(jīng)乙酸乙酯(2×50毫升)稀釋后，以飽和的氯化銨(2×50毫升)、及鹽水(2×50毫升)洗滌，干燥再于真空下濃縮。油狀殘留物于硅膠上層析，利用環(huán)己烷/乙酸乙酯8/2混合液為溶離劑可得無色油狀物(0.66克)(t.l.c.環(huán)己烷/乙酸乙酯1/1;Rf＝0.3)。
粗制油(0.66克)于1，4-二噁烷(10毫升)之溶液，回流加熱4小時，以乙酸乙酯(30毫升)稀釋，再經(jīng)鹽水(2×50毫升)洗滌，干燥及真空濃縮。油狀殘留物于硅膠上層析，利用環(huán)己烷/乙酸乙酯9/1混合液為溶離劑，可得無色油狀物(0.13克;t.l.c.環(huán)己烷/乙酸乙酯1/1Rf＝0.66)。
IR(CDCl3)νmax(公分-1)1774(C＝O β-內(nèi)醯胺)，1715(C＝0酯)，1632(C＝C);
實例45(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸乙酯對實例45(0.1克)于四氫呋喃(4毫升)之溶液，加入醋酸(0.1毫升)及N，N，N，N-四丁基氟化銨三水合物(0.22克)之1.1M溶液。反應混合液在22℃下攪拌17小時，之后以二乙醚稀釋(20毫升)并以5%碳酸氫鈉水溶液(30毫升)及鹽水(30毫升)洗滌、干燥再于真空下濃縮。殘留物于硅膠上層析，以二乙醚/石油醚1/1為溶離劑，可得標題化合物，呈無色油狀(40毫克;t.l.c.二乙醚;Rf＝0.32)。
藥學實例供注射用干粉每小瓶(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羥乙基)-11-氧基-1-吖三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳 538毫克-2-烯-2-羧酸鈉將鈉鹽充滿于無菌小瓶。以無菌氮氣充滿小瓶頂部空間;以橡皮塞及金屬扣封小瓶(以皺折狀完成)。在投藥前，產(chǎn)物可以注射用水(10毫升)或其他適當?shù)臒o菌注射用溶媒使重組。
權利要求
1.一種制備式(I)化合物及其鹽類(包括適當?shù)膬?nèi)鹽)、代謝上不安定的酯類和溶劑化物的方法
其中R1代表氫原子或羥基保護基；R2代表氫原子或羧基保護基；R3代表氫原子、羥基、羥甲基、C1-3烷基或XR4基團，其中X代表氧原子或S(O)n基團，其中n是0或整數(shù)1或2，且R4代表C1-5烷基、C3-7環(huán)烷基或苯基，或當X是氧或硫原子則R4可代表AlKNR5R6基團，其中Alk代表C2-6直鏈或支鏈的亞烷基鏈，且R5及R6各自獨立地代表氫原子、或C1-4烷基、或R5可代表甲?；阴；騺啺芳谆?，且R6代表氫原子，或R5及R6加上與其相接的氮原子形成N-吡咯烷環(huán)或N-六氫吡啶環(huán)，或R3代表(CH2)mNR7R8基團，其中m為0或1，且R7及R8各自獨立地代表氫原子或C1-4烷基，或R7代表甲?；?，乙?；騺啺芳谆襌8代表氫原子，或R3及與其相接之碳代表酮基或其縮酮衍生物；該方法包括下列任一步驟(i)式(Ⅱ)化合物的環(huán)化
其中R1a是羥基保護基，R2a是羧基保護基，R3a如R3的定義，或是一個由其轉化而來的基團，Y是氧或膦基，(ii)R2是羧基保護基、R3是SR4基的式(Ⅰ)化合物的氧化，產(chǎn)生R3是SOR4的式(Ⅰ)化合物，(iii)R2是羧基保護基、R3和與其相連的碳原子一起代表一個縮酮基的式(Ⅰ)化合物的水解，產(chǎn)生R3和與其相連的碳原子一起代表一個酮基的式(Ⅰ)化合物，(iv)R2是羧基保護基、R3和與其相連的碳原子一起代表一個酮基的式(Ⅰ)化合物的還原，產(chǎn)生R3是羥基的式(Ⅰ)化合物，(Ⅴ)R1是羥基保護基、R2是羧基保護基、R3是羥基的式(Ⅰ)化合物的)0-烷基化，產(chǎn)生R3是烷氧基的式(Ⅰ)化合物，其后，如果需要，在將得到的化合物分離為其立體化學異構體之前或之后，將其受到下述一種或幾種操作a)將R3a基轉化為所需的R3基，b)除去一個或幾個保護基，c)將R2是氫或羥基保護基的化合物轉化為相應的鹽、代謝上不安定的酯類或溶劑化物。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其中Y是氧原子的式(Ⅱ)的化合物的環(huán)化是在有機亞磷酸酯存在下經(jīng)加熱進行的。
3.根據(jù)權利要求1或2的方法，其中制得的產(chǎn)物是R1和R2代表氫原子的化合物(Ⅰ)或其生理學上可接受的鹽(包括內(nèi)鹽)、代謝上不安定的酯類或溶劑化物。
4.根據(jù)權利要求1-3之任一方法，其中制得的化合物(Ⅰ)是R3代表氫、氨基、氨甲基、甲氨基、羥基、羥甲基、甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環(huán)戊氧基、氨乙氧基、甲硫基、苯硫基、甲基亞磺?；?、或和與其相連的碳原子一起形成酮基或二甲縮酮基的化合物。
5.根據(jù)權利要求1-4之任一方法，其中制得的化合物(Ⅰ)是其8位上的碳原子處于β-構型。
6.根據(jù)權利要求1或2的方法，其中制得的化合物是通式(Ⅰb)的化合物或其生理上可接受的鹽、代謝上不安定的酯或溶劑化物，
式中R3代表氨基、氨甲基、甲氨基、羥基、羥甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、氨乙氧基、甲硫基、甲基亞磺酰基或苯硫基。
7.根據(jù)權利要求1-3之任一方法，其中制得的化合物是選自(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羥乙基)-11-氧代-1-氮雜三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸和其生理學上可接受的鹽、代謝上不安定的酯和溶劑化物。
8.根據(jù)權利要求1-3之任一方法，其中制得的化合物是選自(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲硫基-10-(1-羥乙基)-11-氧代-1-氮雜三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸，(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲基亞磺?；?10-(1-羥乙基)-1-氧代-1-氮雜三環(huán)[7.2.0.03，8]-十一碳-2-烯-羧酸，(4S，8S，9R，10S，12R)-4-氨基-10-(1-羥乙基)-11-氧代-1-氮雜三環(huán)[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-羧酸，和其生理上可接受的鹽、代謝上不安定的酯和溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式Ⅰ化合物及其鹽類(包括中性鹽)，代謝上不安定酯類及溶劑化物，及其制法。
文檔編號A61KGK1064682SQ91101470
公開日1992年9月23日 申請日期1991年3月7日 優(yōu)先權日1989年9月8日
發(fā)明者布魯諾·坦布里尼, 阿爾奇德·佩邦尼, 蒂諾·羅西, 丹尼諾萊·多納蒂, 丹尼埃萊·安德烈奧蒂, 喬瓦尼·加維拉吉, 羅伯托·卡萊索, 克勞迪奧·比斯馬拉 申請人:格拉克索公司意大利分公司