專利名稱：一種阿托伐他汀氨基酸鹽及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于心血管病醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及阿托伐他汀鹽，尤其一種阿托伐他汀氨基酸鹽及其制備方法。
背景技術(shù)：
心血管疾病嚴(yán)重危害了人類的健康、影響了人類的生活品質(zhì)，立普妥(Lipitor)， 又名阿托伐他汀(Atorvastatin)，作為他汀類血脂調(diào)節(jié)藥，屬HMG-CoA還原酶抑制劑，目前使用的主要是阿托伐他汀鈣鹽。阿托伐他汀鈣鹽本身無活性，它的主要活性成分是經(jīng)口服吸收后的水解產(chǎn)物。其在體內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)性地抑制膽固醇合成過程中的限速酶羥甲戊二酰輔酶A還原酶，從而使膽固醇的合成減少，也使低密度脂蛋白受體合成增加。其主要作用部位在肝臟，結(jié)果使血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平， 由此對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的防治產(chǎn)生作用，常被用于治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥，冠心病和腦中風(fēng)的防治，但是，長(zhǎng)期服用它也會(huì)導(dǎo)致肝臟的問題。同其它降脂藥一樣， 它與肝功能的生化異常有關(guān)，服用時(shí)，血氨基轉(zhuǎn)移酶可能增高，長(zhǎng)期治療時(shí)，需定期檢測(cè)肝功能。阿托伐他汀的活性成分是有機(jī)酸，它能與堿發(fā)生反應(yīng)，生成鹽，同時(shí)阿托伐他汀有治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥的作用。精氨酸是人體必須的氨基酸之一，為堿性氨基酸，能與阿托伐他汀酸反應(yīng)生成鹽， 精氨酸能有效地保護(hù)肝臟，降低血氨水平，常被用于肝昏迷、對(duì)肝臟過多地積累的氨引起中毒，具有解毒與減輕脂肪的作用，預(yù)防肝硬化的形成等其他很多有益的生理功能，因此被稱為肝臟器官的忠誠(chéng)衛(wèi)士。組氨酸可以維護(hù)生長(zhǎng)與消化，并起到免疫的功能；賴氨酸能促進(jìn)人體發(fā)育、增強(qiáng)免疫功能，改善藥物的性能，提高藥效，還可作為利尿劑的輔助藥物，它能改善立普妥原藥的對(duì)腎功能的損壞作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種水溶性好、能有效保護(hù)肝臟、提高免疫力和改善腎功能損壞的藥品純度高的阿托伐他汀氨基酸鹽及其制備方法。本發(fā)明實(shí)現(xiàn)目的的技術(shù)方案是一種阿托伐他汀氨基酸鹽，由阿托伐他汀酸與堿性氨基酸反應(yīng)得到。而且，其結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種阿托伐他汀氨基酸鹽，其特征在于由阿托伐他汀酸與堿性氨基酸反應(yīng)得到。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿托伐他汀氨基酸鹽，其特征在于其結(jié)構(gòu)式如下
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿托伐他汀氨基酸鹽，其特征在于所述阿托伐他汀酸由阿托伐他汀叔丁酯C4tlH47FN2O5制備得到。
4.一種阿托伐他汀氨基酸鹽的制備方法，其特征在于步驟如下(1)稱取阿托伐他汀，溶解于C1-C6的醇溶劑或水中或鹵代烴溶劑中，溶解形成溶液甲；(2)稱取堿性氨基酸，與阿托伐他汀的摩爾比為1-5 1，溶解于C1-C6的醇溶劑或水中，溶解形成溶液乙；(3)將上述乙溶液逐滴滴入或直接加入甲溶液，混合溶液開始澄清，室溫或加熱回流反應(yīng)，即為阿托伐他汀的氨基酸鹽溶液，鹽溶液靜止至室溫，白色沉淀或無色晶體產(chǎn)生，過濾得到白色固體或無色晶體即為阿托伐他汀的氨基酸鹽。
5.一種阿托伐他汀氨基酸鹽的制備方法，其特征在于反應(yīng)步驟為阿托伐他汀叔丁酯C40H47FN205溶解在C1-C6的醇溶劑或鹵代烴溶劑或水中一向溶液中加有機(jī)酸或無機(jī)酸 —加入堿性氨基酸一得到阿托伐他汀氨基酸鹽溶液一冷卻、過濾得到阿托伐他汀氨基酸鹽或直接蒸干溶劑得到阿托伐他汀氨基酸鹽，其中阿托伐他汀叔丁酯鹽酸堿性氨基酸的摩爾當(dāng)量比為1:1:3。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述阿托伐他汀氨基酸鹽的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)步驟為(1)將阿托伐他汀叔丁酯加入到C1-C6醇溶劑或鹵代烴溶劑或水中，攪拌溶解；(2)向上述溶液中加入有機(jī)酸或無機(jī)酸溶液，在70-80°C左右攪拌，加熱回流，溶液很快澄清，約1- 后，反應(yīng)完全；(3)繼續(xù)加入堿性氨基酸，加熱回流約25-3 后，停止反應(yīng)；(4)旋蒸除去溶劑，除去多余的堿性氨基酸，即得阿托伐他汀氨基酸鹽，其中阿托伐他汀叔丁酯鹽酸堿性氨基酸的摩爾當(dāng)量比為1:1:3。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述阿托伐他汀氨基酸鹽的制備方法，其特征在于所述C1-C6 醇溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙二醇、丙三醇溶劑，所述無機(jī)酸為鹽酸、三氟乙酸、 冰醋酸、硫酸、硝酸、磷酸，所屬鹵代烴溶劑為氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷。
8.一種阿托伐他汀氨基酸鹽的制備方法，其特征在于反應(yīng)步驟為阿托伐他汀叔丁酯C4tlH47FN2O5溶解在C1-C6的醇溶劑中或鹵代烴溶劑或水中一向溶液中加有機(jī)酸或無機(jī)酸 —向溶液中加入有機(jī)堿或無機(jī)堿一向溶液中加有機(jī)酸或無機(jī)酸一再加入堿性氨基酸一得到阿托伐他汀氨基酸鹽溶液一溶液中析出晶體即阿托伐他汀氨基酸鹽，
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述阿托伐他汀氨基酸鹽的制備方法，其特征在于反應(yīng)步驟如下(1)在反應(yīng)器中加入阿托伐丁叔丁酯和C1-C6的醇溶劑攪拌溶解；(2)再加入的有機(jī)酸或無機(jī)酸溶液，在室溫30-35°C攪拌反應(yīng)，反應(yīng)液開始時(shí)為白色懸濁液，經(jīng)過一段時(shí)間后變?yōu)闊o色透明，經(jīng)TLC檢測(cè)反應(yīng)完成；用向溶液中加入有機(jī)堿或無機(jī)堿調(diào)節(jié)溶液至中性或弱堿性，再向溶液中加入有機(jī)堿或無機(jī)堿溶液，TLC跟蹤反應(yīng)，得到此時(shí)溶液為阿托伐他汀的鹽溶液；(3)用有機(jī)酸或無機(jī)酸溶液調(diào)節(jié)溶液PH= 3-4，此時(shí)溶液為阿托伐他汀酸溶液；再調(diào)節(jié)溶液至弱酸性，再向溶液中加入1-1. 5摩爾當(dāng)量的堿性氨基酸，在70-80°C下加熱回流6-7 小時(shí)，旋蒸除去溶劑，真空干燥l_3h，C1-C6的醇溶劑溶解干燥后的固體，過濾除去堿性氨基酸，除去C1-C6的醇溶劑，殘?jiān)谜婵沼捅酶稍锍?，得到阿托伐他汀氨基酸鹽；其中所述堿為無機(jī)堿或有機(jī)堿，所述無機(jī)堿為碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鋰、 碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣，所述有機(jī)堿為氨水、氫氧化銨、 甲基胺、三乙胺、二乙基胺、丙基胺、丁基胺。
10.權(quán)利要求1-9之一所述的阿托伐他汀氨基酸鹽在降低膽固醇藥物中的應(yīng)用或治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥的藥物中的應(yīng)用或保護(hù)肝臟藥物中的應(yīng)用或作為提高免疫力藥物同時(shí)保護(hù)腎功能藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種阿托伐他汀氨基酸鹽和這些鹽的制備方法，阿托伐他汀酸與堿性氨基酸反應(yīng)得到這類化合物，其制備方法(1)稱取阿托伐他汀酸，溶解于C1-C6的醇溶劑、水中或鹵代烴溶劑中，溶解形成溶液甲；(2)稱取堿性氨基酸，溶解于C1-C6的醇溶劑或水中，溶解形成溶液乙；(3)將上述乙溶液加入甲溶液，混合溶液開始澄清，從母液中析出晶體，即為阿托伐他汀的氨基酸鹽。本發(fā)明制備的阿托伐他汀氨基酸鹽不僅具有治療高膽固醇血脂和混合型高脂血癥的作用，還增加了氨基酸具有的功能，例如精氨酸對(duì)肝臟有保護(hù)的功能，因此所發(fā)明的鹽有效彌補(bǔ)已知的鈣鹽、鉀鹽和鈉鹽等對(duì)肝臟損傷的副作用的缺陷。
文檔編號(hào)A61P1/16GK102424663SQ20111035886
公開日2012年4月25日 申請(qǐng)日期2011年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月3日
發(fā)明者劉春磊, 張瀛, 田紅旗, 程瑛, 趙巧鳳 申請(qǐng)人:天津?yàn)I江藥物研發(fā)有限公司