專利名稱：一種鎮(zhèn)靜催眠的化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鎮(zhèn)靜催眠的化合物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
吡唑并[l，5_a]嘧啶，是有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)中重要的含氮雜環(huán)，長(zhǎng)期以來(lái)一直受到廣泛關(guān)注。由于該分子中同時(shí)具有吡唑和嘧啶兩類重要的活性單元，因而這類化合物往往具有很好的生物活性，大量的含有吡唑并嘧啶結(jié)構(gòu)單元的化合物已應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域，其衍生物可作用于多個(gè)重要的生物靶點(diǎn)，顯示出廣泛的藥理學(xué)活性，如細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶(CDKs)抑制劑、細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)激酶抑制劑、羥甲基戊二酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑、環(huán)氧化酶(C0X-2)選擇性抑制劑、一磷酸腺苷(AMP)磷酸二酯酶抑制劑、5-羥色胺6(5-HT6)受體拮抗劑和鎮(zhèn)靜催眠選擇性外周苯二氮卓受體配體等活性。這類化合物 具有這些廣泛的生物活性引起了藥物化學(xué)工作者們極大的興趣，促使合成吡唑[l，5-a]嘧啶新方法和新化合物的研究不斷開(kāi)展，并正在取得新的成果。例如扎萊普隆，即N-乙基-N-3-[7-(3-氰基吡唑并[l，5a]嘧啶基)苯基]乙酰胺，也是吡唑并[l，5_a]嘧啶這一類鎮(zhèn)定催眠藥物之一。該藥物可用于失眠的短效治療。與傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥不同，它可選擇性作用于BZl (wl)受體，不良反應(yīng)較少，且半衰期較短，療效好，蓄積作用也不很明顯。但同時(shí)也存在不少的顯見(jiàn)副作用，常見(jiàn)如背胸部疼痛、偏頭痛、便秘、口干、關(guān)節(jié)炎、抑郁、緊張及幻覺(jué)產(chǎn)生等，也影響和制約了該藥物的臨床應(yīng)用。隨著社會(huì)的發(fā)展，人們生存壓力的加大，失眠癥患者將會(huì)越來(lái)越多，世界各地對(duì)于鎮(zhèn)靜催眠藥的需求量也將逐年增加。開(kāi)發(fā)更加安全、有效、能引起生理性睡眠并克服現(xiàn)有藥物不良反應(yīng)的新型鎮(zhèn)靜催眠藥，仍將是藥物學(xué)家們的研究方向之一。顯然，在吡唑并[1，5-a]嘧啶的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，合理設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)出更多的具有抗失眠活性的新化合物有著非常重要且實(shí)際的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種用于鎮(zhèn)靜催眠的新化合物。本發(fā)明的另一目的在于提供化合物的制備方法和用途。本發(fā)明提供了式I所示的化合物，其結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.式I所示的化合物，其結(jié)構(gòu)式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于所述取代的芳香烴基的取代基為鹵素、硝基或C1-10的烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其特征在于所述Ar為苯基或取代苯基；所述烷基為C1-5的烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的化合物，其特征在于所述鹵素為Cl或Br;所述烷基為C1-3的烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于所述烷基為甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求3-5任意一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于所述取代苯基為對(duì)位取代的苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于所述化合物為 N-乙基-N-3-[7-氨基甲基吡唑并[1，5a]嘧啶基苯基]乙酰胺、 7-(N-乙?；?N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[l，5a]嘧啶基]_3_甲胺、 N-[7-(N-乙?；?N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[l，5a]嘧啶基]_3_]甲基苯磺酰胺、 N-[7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[l，5a]嘧啶基]_3_]甲基對(duì)溴苯磺酰胺、 N-[7-(N-乙?；?N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[l，5a]嘧啶基]_3_]甲基對(duì)甲苯磺酰胺、或 N-[7-(N-乙?；?N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[l，5a]嘧啶基]_3_]甲基對(duì)硝基苯磺酰胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其特征在于所述化合物為N-[7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[l，5a]嘧啶基]-3-]甲基對(duì)硝基苯磺酰胺。
9.權(quán)利要求I所述化合物的制備方法，其特征在于它包括如下操作步驟 (1)取N-乙基-N-3-[7-(3-氰基吡唑并[l，5a]嘧啶基)苯基]乙酰胺，通過(guò)硼氫化鈉還原反應(yīng)，制備得到N-乙基-N-3-[7-氨基甲基吡唑并[1，5a]嘧啶基苯基]乙酰胺； (2)取步驟(I)制備的N-乙基-N-3-[7-氨基甲基吡唑并[l，5a]嘧啶基苯基]乙酰胺，與Cl-SO2-Ar發(fā)生酰胺化反應(yīng)后，即得式I化合物；其中，Ar為C6-12的芳香烴基或取代的芳香烴基。
10.權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)所述的化合物在制備治療失眠的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了式I所示的化合物，其中，R為H、-SO2-Ar；Ar為C6-12的芳香烴基或取代的芳香烴基。本發(fā)明還提供了該化合物的制備方法和用途。本發(fā)明提供的化合物，能明顯抑制小鼠的自發(fā)活動(dòng)次數(shù)，各時(shí)間點(diǎn)與陰性對(duì)照組比較具有顯著和極顯著性差別，可以作為抗失眠藥物的藥用活性成分開(kāi)發(fā)出藥效更好的新藥，具有明顯的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。本發(fā)明所述方法工藝路線十分簡(jiǎn)單，成本較低，產(chǎn)物的收率較高，能適合于工業(yè)化和擴(kuò)大生產(chǎn)的需要。
文檔編號(hào)A61P25/20GK102775412SQ20121029868
公開(kāi)日2012年11月14日 申請(qǐng)日期2012年8月21日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月21日
發(fā)明者宋長(zhǎng)偉, 尹述凡, 李穎, 王裕軍, 董林, 蔣麗娟 申請(qǐng)人:四川大學(xué)