專利名稱：作為抗真菌劑的2,2,4－三取代的四氫呋喃衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為潛在抗真菌劑的2，2，4-三取代的四氫呋喃衍生物。
本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明化合物的藥物組合物以及它們在治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物，尤其是人類，真菌感染中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
對生命造成威脅的全身性真菌感染仍舊是嚴(yán)重的健康問題。特別地，作為糖尿病、癌癥、長期類固醇治療、器官移植抗排斥治療、獲得性免疫缺損綜合征(AIDS)或其它生理或免疫缺損綜合征的結(jié)果，變得“免疫削弱”的患者更容易受到機(jī)會(huì)性真菌感染。
從19世紀(jì)50年代至今，關(guān)鍵的機(jī)會(huì)性真菌病原體有白色念珠菌(Candidaalbicans)、煙曲霉(Aspergillus fumigatus)和接合菌，它們會(huì)造成毛霉病，這是一種迅速的致命感染，尤其是在糖尿病患者中。今天，非白色念珠菌隔離群更加頻繁，其它曲霉屬也是這樣。念珠菌屬如今是造成醫(yī)院血流感染的第四大原因，且它們有高達(dá)40％的死亡率。從1980年到1990年，美國醫(yī)院中真菌感染的發(fā)病率從每天每1000名患者中有2人升高到3.85人，幾乎翻了一倍。真菌感染率最顯著的增長不僅發(fā)生在移植病房或腫瘤中心，而且發(fā)生在外科治療中。這些變化模式表明，真菌感染不再局限于最嚴(yán)重的免疫削弱患者。
在最近20年，由于不同的念珠菌屬物種，念珠菌血流行病學(xué)發(fā)生了實(shí)質(zhì)性的改變。在19世紀(jì)60年代和70年代，85-90％的念珠菌血是由白色念珠菌造成的。然而，在1999年，只有42％的念珠菌血病例是由白色念珠菌造成的，而其余都是由非白色念珠菌引起的。
隱球菌病是AIDS患者的首要病因。這些患者中，威脅生命的隱球菌感染的發(fā)病率預(yù)計(jì)為10-30％；10-20％的患者在治療初期死亡并有30-60％的患者在一年內(nèi)死亡。從HIV陽性患者中經(jīng)常分離出青霉(penicillinium marneffei)，尤其是在東南亞。
最常見的造成毛霉病的病原體是根霉(Rhizopus)，這是一種常見的可生活在任何有機(jī)物質(zhì)上的面包霉。其它病原體包括毛霉(Mucor)、根毛霉(Rhizomuc)和犁頭霉屬(Absidia)。接合菌包括20多種不同的真菌，所有都表現(xiàn)出同樣的組織學(xué)。嚴(yán)重的免疫削弱患者可能經(jīng)由呼吸吸入受到接合菌感染。
鐮刀霉(鐮刀霉)是全世界最普遍的植物真菌，現(xiàn)在也認(rèn)為它是一種人類病原體。鐮刀霉感染可以發(fā)生在免疫削弱或免疫抑制個(gè)體。鐮刀霉感染是威脅生命的并與不良預(yù)后有關(guān)。
Penicillium marneffei是一種環(huán)境真菌，它在免疫抑制患者中會(huì)造成嚴(yán)重的威脅生命的感染。Penicillium marneffei在AIDS大流行期間倍受關(guān)注，因?yàn)樗鼤?huì)造成在臨床上無法與彌散性組織胞漿菌病進(jìn)行區(qū)別的疾病。
侵入性曲霉病已經(jīng)或?yàn)閷?dǎo)致死亡的主要原因，這主要是在急性白血病患者或接受異源骨髓移植后的患者和接受這些病癥的細(xì)胞毒治療后的患者中。它還發(fā)生在患有AIDS和慢性肉芽腫疾病之類病癥的患者中。目前，只有兩性霉素B和伊曲康唑可以治療曲霉病。不考慮其體外活性，這些藥物抗煙曲霉(Aspergillus fumigatus)的體內(nèi)效果仍舊很弱，其結(jié)果是侵入性曲霉病的致死率仍舊很高。
盡管在1939年就分離出了第一種具有抗真菌活性的藥物灰黃霉素，且在1944和1949年分別報(bào)道了第一種吡咯和多烯抗真菌劑(Clin.Microbiol.Rev.，1988；1187)，但直到1960年才有兩性霉素B(I.J.Am.Acad，Dermatol，1994；31S51)的介紹(Antimicrob.Agents Chemother.，1996；40279)，它仍舊是治療嚴(yán)重的全身性霉菌病的“金字招牌”。除了兩性霉素B的常規(guī)功效外，它還與許多并發(fā)癥和獨(dú)特的毒性有關(guān)，這限制了它的應(yīng)用。此外，該藥物很難通過消化道吸收，這就不得不靜脈內(nèi)施用，它同樣很難滲入正常和炎性腦脊膜的腦脊液(CSF)。兩性霉素B的這些問題激發(fā)人們尋找新的藥劑。
1980年以前就已經(jīng)鑒定四類主要的抗真菌劑，即多烯、吡咯、嗎啉和烯丙胺。20世紀(jì)90年代所做的進(jìn)一步的研究得到了其它的一些新種類，如Candins和日光霉素(Exp.Opin.Investing.Drugs，1997；6129)。然而，在全世界15中上市藥品中，(Drugs，1997；53549)吡咯類藥物是目前使用和研究最廣泛的抗真菌劑種類。
吡咯類抗真菌劑通過抑制細(xì)胞色素P-450依賴性酶羊毛固醇去甲基酶(稱為14-α-固醇去甲基酶或P-450DM)，從而阻止真菌胞質(zhì)膜的主要組分麥角固醇的合成。這種酶還在哺乳動(dòng)物膽固醇合成中扮演重要角色。當(dāng)吡咯類物質(zhì)以治療濃度存在時(shí)，其抗真菌效果歸結(jié)于它們對真菌P-450DM的親和力比哺乳動(dòng)物的酶高得多(Curr.Opin.Chem.Biol.，1997；1176)。
目前用于臨床的吡咯類抗真菌劑在吡咯環(huán)中含有兩個(gè)或三個(gè)氮，因此分別被歸類為咪唑類(例如酮康唑、咪康唑和克霉唑)或三唑類(例如伊曲康唑和氟康唑)。除了酮康唑，咪唑類的應(yīng)用僅限于治療淺表性霉菌病，而三唑類在治療淺表性和系統(tǒng)性真菌感染中有廣泛應(yīng)用。三唑類藥物的其它優(yōu)點(diǎn)在于它們對真菌的親和性遠(yuǎn)高于哺乳動(dòng)物細(xì)胞色素P-450酶。
酮康唑的使用被嚴(yán)格限制，這一方面是由于其毒性和藥代動(dòng)力學(xué)特性較差，同時(shí)也因?yàn)闆]有機(jī)會(huì)性真菌感染，像曲霉病、念珠菌病和隱球菌病，對其作出反應(yīng)(Antifungal Agents，401-410頁，收錄在G.L.Mandel，J.E Bennett和R.Dolin(編)Principles and practice of infectious diseases，第4版， ChurchillLivingstone，Inc.New York，N.Y)。氟康唑是目前用來治療念珠菌屬和C.neoformans感染的藥物。然而，由于非白色念珠菌種類感染發(fā)病率升高以及對兩性霉素B和新型吡咯類藥物同時(shí)具有抗藥性的非白色念珠菌分離物的出現(xiàn)，對因念珠菌屬造成的嚴(yán)重感染的控制正變?yōu)椴粩嗌仙膯栴}。(Am.J.Med.，1996；100617)。同時(shí)，氟康唑的抗菌譜也受到影響，因?yàn)樗鼉H對曲霉屬(Aspergillus)物種有弱抑制活性。為預(yù)防侵入性曲霉病，為中性粒細(xì)胞減少的患者提出了很多抗真菌治療方案，但只有伊曲康唑被認(rèn)為可用于初級預(yù)防。然而，其臨床活性還表現(xiàn)得很不一致，其表現(xiàn)為可變的口服有效性、低溶解度、非常高的蛋白質(zhì)結(jié)合以及在動(dòng)物中會(huì)造成卵巢癌的副作用。
輝瑞公司(Pfizer)最近研制的氟康唑的類似物-Voriconazole在白色念珠菌(C.albicans)和煙曲霉(A.fumigatus)溶解產(chǎn)物中對麥角固醇P450DM的抑制分別是氟康唑的1.6和160倍(Clin.Microbiol.Rev.，1999；1240)。Voriconazole的缺點(diǎn)在于其非線性的藥代動(dòng)力學(xué)曲線，此外還有一些眼內(nèi)毒性。由于安全問題，不得不停止研發(fā)一些早期化合物，其中包括SCH 39304(Genoconazole)，TAK-187，SCH-42427(沙康唑)，BAY R-8783(Electrazole)和D-0870。
正在研究中的氟康唑的類似物ER-30346(Ravuconazole)的抗曲霉屬特性最好僅與伊曲康唑相同。Schering Plough的化合物SCH 56592(Posaconazole)對主要的機(jī)會(huì)性真菌病原體顯示出有效的廣譜抗菌活性，其中包括念珠菌屬、C.neoformans和曲霉屬。然而，其藥代動(dòng)力學(xué)曲線與伊曲康唑類似，且在CSF中不可檢測，對耐藥性最強(qiáng)的C.neoformans而言，即便在治療數(shù)天后血清藥物濃度仍超過MIC25-100倍。(Antimicrobial Agents and Chemother，1996；401910，36thinterscienceConference on Antimicrobial agents and chemotherapy，1996-7，New OrleansAbst.Drugs of the Future，1996；2120)。
同一種藥物有限的抗真菌活性譜、毒性和缺乏靜脈內(nèi)和口服制劑限制現(xiàn)有療法成功治療患者的可能性。
Voriconazole被設(shè)計(jì)成保留了氟康唑的非腸道和口服制劑的優(yōu)點(diǎn)，但將其抗菌譜延至霉菌、難以治療的酵母和較少見的真菌病原體。盡管voriconazole的口服生物利用度較高，但會(huì)有可飽和的代謝，這導(dǎo)致其效果不隨口服和I.V.劑量成比例增加。Voriconazole藥代動(dòng)力學(xué)的個(gè)人之間的可變性大，其可能的眼內(nèi)(ocular)毒性也亟待解決。
Caspofungin是新一代抗真菌藥(echinocandins)的第一個(gè)成員。它可減少真菌必需的結(jié)構(gòu)性細(xì)胞壁組分β(1，3)D-葡聚糖的合成。細(xì)胞壁是哺乳動(dòng)物細(xì)胞所沒有的真菌細(xì)胞的一種組成部分，缺乏胞壁葡聚糖將導(dǎo)致真菌滲透性脆弱。所述藥物對胞壁的作用是通過非競爭性抑制其一種產(chǎn)物為負(fù)責(zé)葡聚糖合成的細(xì)胞膜蛋白的基因間接實(shí)現(xiàn)的。但caspofungin不具有抗隱球菌(Cryptococcus neoformans)的活性并僅可IV使用。
因此，上市的抗真菌劑以及正在研究的抗真菌劑都有毒性、活性譜窄和僅有抑真菌作用而不殺真菌作用之類的缺點(diǎn)。其中一些還會(huì)發(fā)生藥物之間的相互作用，其結(jié)果是治療變得復(fù)雜了。鑒于免疫削弱患者中真菌感染的高發(fā)病率和最近此類患者的人數(shù)的持續(xù)增加，對具有廣譜抗菌活性和良好藥代動(dòng)力學(xué)特性的新型抗真菌劑的需求增加了。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供式I的化合物， 式I及其藥學(xué)上可接受的鹽，對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，N-氧化物，前藥，代謝物，多形體，藥學(xué)上可接受的溶劑合物，以及含有這些化合物的藥物組合物，它們具有抗真菌活性并可克服與現(xiàn)有技術(shù)中所述的吡咯化合物有關(guān)的問題。
因此，本發(fā)明提供了式I的2，2，4-三取代的四氫呋喃化合物的衍生物。
其中，Az是具有1-4個(gè)選自N、S或O的雜原子的5-7元雜環(huán)；優(yōu)選的雜環(huán)是1，2，4-三唑-1-基；Ar是含有1-4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的5-7元雜環(huán)；苯基或具有1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素(例如氯、氟、溴或碘)、硝基、氰基、低級(C1-C4)烷基、低級(C1-C4)烷氧基或全鹵低級(C1-C4)烷基、全鹵低級(C1-C4)烷氧基的取代基的取代的苯基；優(yōu)選的雜環(huán)是噻吩基和吡啶基；R是H或甲基；R1選自 其中，X選自CH2、O、S和SO2；R2是氫或低級(C1-C4)烷基；A是氫，低級(C1-C4)烷基，苯基或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素(例如氯、氟、溴或碘原子)、硝基、氰基、羥基、低級(C1-C4)烷基、低級(C1-C4)烷氧基或全鹵低級(C1-C4)烷基、全鹵低級(C1-C4)烷氧基的基團(tuán)取代的苯基；含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的取代或未取代的5或6元雜環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)的取代基是(C1-C8)烷?；图?C1-C4)烷基，低級(C1-C4)烷氧基羰基，N，N-二(低級烷基)(C1-C4)氨基羰基，氨基硫代羰基，N-低級(C1-C4)烷基氨基硫代羰基，N，N-二(低級烷基)(C1-C4)氨基硫代羰基，低級(C1-C4)烷基磺?；交〈牡图?C1-C4)烷基磺?；?，N-低級(C1-C4)烷基氨基，N，N-二(低級烷基)(C1-C4)氨基，1，3-咪唑-1-基，2-低級烷基(C1-C4)亞磺酰-1，3-咪唑-1-基，吡啶基，噻唑基，1，2，4三唑-4-基，或者是苯基或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素(氯、氟、溴或碘)、全鹵低級(C1-C4)烷基、全鹵低級(C1-C4)烷氧基、(C2-C8)烷?；⒌图?C1-C4)烷基、被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的低級(C1-C4)烷基、低級(C1-C4)烷氧基，硝基，氰基，羥基，1，2，4-三唑基，1，3-咪唑基，1，2，3，4-四唑基的基團(tuán)取代的苯基。
更加優(yōu)選的本發(fā)明的化合物是式II的化合物 式II(式I，其中，Az是1，2，4-三唑-1-基；R是H或CH3；Ar是2，4-二鹵取代的苯基，Hal是Cl、F、Br或I；R1是 其中，A與上面的定義相同，優(yōu)選的A是 Z是氫，(C1-C8)烷?；?，低級烷基，(C1-C8)全鹵烷?；虮交灰粋€(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自硝基，氰基，鹵素(氯、氟、溴、碘)，全鹵低級(C1-C4)烷基，全鹵低級(C1-C4)烷氧基；(C2-C8)烷?；?，低級(C1-C4)烷基，被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的低級(C1-C4)烷基，低級(C1-C4)烷氧基，1，3-咪唑基，1，2，4-三唑基，1，2，3，4-四唑基或OCH2Y的基團(tuán)取代的苯基；其中，Y是苯基或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自硝基，氰基，鹵素，全鹵低級烷基，(C2-C8)烷?；图壨榛?，羥基，被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的低級烷基，低級烷氧基，1，3-咪唑基，1，2，4-三唑基或1，2，3，4-四唑基的基團(tuán)取代的苯基；hal選自氟、氯、溴和碘原子，優(yōu)選氟原子。
本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的無毒的酸加成鹽，可用此領(lǐng)域熟知的方法由無機(jī)酸或有機(jī)酸形成。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供合成所述新型化合物的方法。
本發(fā)明還涉及通過給予所述哺乳動(dòng)物含有本發(fā)明化合物的組合物來治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物真菌感染的方法。
本發(fā)明還包括式I和II的前藥。通常，這種前藥是這些化合物的官能基衍生物，它可在體內(nèi)方便地轉(zhuǎn)化成所述化合物。選擇和制備合適前藥的常規(guī)方法是已知的。
本發(fā)明的其它優(yōu)點(diǎn)將在下面的描述中顯示，其中一部分優(yōu)點(diǎn)通過描述是顯見的，或者可通過實(shí)踐本發(fā)明而了解。
式I的化合物的代表例包括2-[(5R，3R)-5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)呋喃-3-基-甲基]-4-{4-[4-(苯基)-1-哌嗪基]-氯苯基}-2，4-二氫-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(化合物編號1)，2-[(5R，3S)-5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-呋喃-3-基-甲基]-4-[4-(苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-2，4-二氫-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(化合物編號2)，2-[(5R，3S)-5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-呋喃-3-基-甲基]-4-[4-(羥基苯基)-2，4-二氫-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(化合物編號3)，2-[(5R，3R)-5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-呋喃-3-基-甲基]-4-[4-(1，2，4-三唑-1-基-甲基)-苯基-2，4-二氫-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(化合物編號4)，2-[(5R，3S)-5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-呋喃-3-基-甲基]-4-{4-[4-(苯基)-1-哌嗪基]-氯苯基}-2，4-二氫-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(化合物編號5)，2-[(5R，3S)-5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-呋喃-3-基-甲基]-4-[4-(芐氧基)-苯基]-2，4-二氫-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(化合物編號6)，2-[(5R，3S)-5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-呋喃-3-基-甲基]-4-{4-[4-[4-(芐氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-苯基}-2，4-二氫-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(化合物編號7)，2-[(5R，3R)-5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-呋喃-3-基-甲基]-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-苯基]-2，4-二氫-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(化合物編號8)，
2-[(5R，3R)-5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-呋喃-3-基-甲基]-4-[4-(1，2，3，4-四唑-1-基)-苯基]-2，4-二氫-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(化合物編號9)，2-[(5R，3S)-5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-呋喃-3-基-甲基]-4-[4-(2，4-二氯芐氧基)-苯基]-2，4-二氫-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(化合物編號10)，2-[(5R，3R)-5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-呋喃-3-基-甲基]-4-{4-[4-[4-(芐氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-苯基}-2，4-二氫-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(化合物編號11)，2-[(5R，3R)-5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-呋喃-3-基-甲基]-4-[4-(2，4-二氯芐氧基)-苯基]-2，4-二氫-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(化合物編號12)。
發(fā)明詳述為實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)，并根據(jù)這里提到并粗略描述的本發(fā)明的目的，提供了合成式I和式II的化合物的方法，如流程I和II所示。
流程I
流程II 在流程I中，提供了制造式I的化合物的方法，所述方法包括使式III的化合物與式IV的化合物反應(yīng)，其中，Az是具有1-4個(gè)選自N、S或O的雜原子的5-7元雜環(huán)；優(yōu)選的雜環(huán)是1，2，4-三唑-1-基；Ar是含有1-4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的5-7元雜環(huán)；苯基或具有1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素(例如氯、氟、溴或碘)、硝基、氰基、低級(C1-C4)烷基、低級(C1-C4)烷氧基或全鹵低級(C1-C4)烷基、全鹵低級(C1-C4)烷氧基的取代基的取代的苯基；優(yōu)選的雜環(huán)是噻吩基和吡啶基；R是H或甲基；R1選自
其中，X選自CH2、O、S和SO2；R2是氫或低級(C1-C4)烷基；A是氫，低級(C1-C4)烷基，苯基或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素(例如氯、氟、溴或碘原子)、硝基、氰基、羥基、低級(C1-C4)烷基、低級(C1-C4)烷氧基或全鹵低級(C1-C4)烷基、全鹵低級(C1-C4)烷氧基的基團(tuán)取代的苯基；含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的取代或未取代的5或6元雜環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)的取代基是(C1-C8)烷酰基，低級(C1-C4)烷基，低級(C1-C4)烷氧基羰基，N，N-二(低級烷基)(C1-C4)氨基羰基，氨基硫代羰基，N-低級(C1-C4)烷基氨基硫代羰基，N，N-二(低級烷基)(C1-C4)氨基硫代羰基，低級(C1-C4)烷基磺?；?，苯基取代的低級(C1-C4)烷基磺酰基，N-低級(C1-C4)烷基氨基，N，N-二(低級烷基)(C1-C4)氨基，1，3-咪唑-1-基，2-低級烷基(C1-C4)亞磺酰-1，3-咪唑-1-基，吡啶基，噻唑基，1，2，4三唑-4-基，或者是苯基或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素(氯、氟、溴或碘)、全鹵低級(C1-C4)烷基、全鹵低級(C1-C4)烷氧基、(C2-C8)烷?；⒌图?C1-C4)烷基、被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的低級(C1-C4)烷基、低級(C1-C4)烷氧基，硝基，氰基，羥基，1，2，4-三唑基，1，3-咪唑基，1，2，3，4-四唑基的基團(tuán)取代的苯基。
通式III的起始化合物可用美國專利號5,661,151；5,703,236和5,039,676中描述的方法制備。通式IV的起始化合物可用美國專利號5,371,101和6,034,248；Chem.Ber.1970；1031960和Chem.Ber.1975；1083799中描述的方法制備。根據(jù)這些參考資料，流程I的這些起始化合物適合制造式I的化合物。
式III的化合物和式IV的化合物的反應(yīng)可在合適的堿存在時(shí)進(jìn)行，所述合適的堿選自氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等。反應(yīng)可在合適的溶劑，如二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，甲苯，異丙醇，四氫呋喃，乙二醇，二甲醚(DME)等或其混合物存在時(shí)進(jìn)行。反應(yīng)的溫度范圍是30-120℃，優(yōu)選在80-85℃。
流程II顯示了式II的化合物的合成，其中，R、A和鹵素基團(tuán)如上面的定義。
所述制法包括，在30-125℃下，優(yōu)選在80-85℃下，在堿和有機(jī)溶劑(如二甲基甲酰胺)存在時(shí)將式V的2，2，4-三取代的四氫呋喃和式VI的4-取代的三唑酮縮合，其中，A與上面的定義相同，縮合過程1-數(shù)小時(shí)，以制得相應(yīng)的式II的1，4-二取代的三唑酮。
在上述流程中，提到了特定的堿和溶劑等，應(yīng)當(dāng)理解，也可施用精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的其它堿和溶劑。類似地，也可根據(jù)需要調(diào)節(jié)反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間。
藥理活性式I的化合物及其鹽可用于治療或預(yù)防動(dòng)物，包括人類的真菌感染。
可通過測定最小抑制濃度(MIC)體外評價(jià)本發(fā)明化合物的抗真菌活性(見表I)，最小抑制濃度是在用3-(嗎啉代)丙烷磺酸(MOPS)緩沖至pH7的Rosewell ParkMemorial Institute(RPMI)1640液體培養(yǎng)基中顯著抑制特定真菌的實(shí)驗(yàn)化合物的濃度。在實(shí)踐中，臨床實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)全國會(huì)議(National Committee for ClinicalLaboratory Standard)(NCCLS)確定了用來測定MIC的關(guān)于念珠菌和隱球菌的文件M27A和關(guān)于曲霉屬的文件M38P，并且僅當(dāng)質(zhì)量控制結(jié)果落入可接受范圍時(shí)才記錄讀數(shù)。在記錄MIC結(jié)果后，從沒有顯示生長的孔中各取出100μL并在Sabouraud葡萄糖瓊脂(Sabouraud Dextrose Agar)(SDA)上展開以確定最小真菌濃度(MFC)。
化合物的體內(nèi)評價(jià)可通過將一系列劑量水平通過口服或i.v.注射給予小鼠，所述小鼠已通過尾靜脈I.V.接種了最小致死劑量的白色念珠菌(Candida albicans)、Cryptococcus neoformans或煙曲霉?；钚匀Q于小鼠未經(jīng)治療組死亡后小鼠接受治療組的存活率。對于曲霉屬和隱球菌感染，在治療后培養(yǎng)靶器官以證實(shí)從感染中治愈的小鼠的數(shù)目，以便進(jìn)一步評估活性。
當(dāng)用于人類時(shí)，本發(fā)明的抗真菌化合物及其鹽可單獨(dú)施用，但通常是和藥用載體混合給予，所述藥用載體的選擇要根據(jù)所需用藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐，例如，它們可以口服給予，其形式可以是含有淀粉或乳糖之類的賦形劑的片劑，或是單獨(dú)的或與賦形劑混合的膠囊或卵(ovule)，或是含有調(diào)味劑或著色劑的酏劑、溶液劑或懸浮劑形式。它們可腸胃外注射，例如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下注射。當(dāng)腸胃外施用時(shí)，最好以無菌含水溶液的形式使用，其中可含有其它物質(zhì)，例如，使溶液與血液等滲的足量的鹽或葡萄糖。
表-I
在下面給出的實(shí)施例中詳細(xì)解釋了本發(fā)明，這些實(shí)施例僅是為了舉例，因此不能作為對本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例12-[(5R，3R)-5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-呋喃-3-基-甲基]-4-{4-[4-(苯基)-1-哌嗪基]-氯苯基}-2，4-二氫-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮的制備將DMF(15ml)中(3R，5R)-5-(2，4-二氟苯基)-5-[(1H 1，2，4-三唑-1-基)-甲基]-四氫-3-呋喃甲醇，4-甲苯磺酸酯(0.25gm，0.556mmol)和溴化鉀(0.132gm，1.113mmol)的混合物于80-85℃加熱1小時(shí)。室溫下，在上述混合物中加入碳酸鉀(0.154g，1.113mmol)和4-{4-[4-(氯苯基)-1-哌嗪基]-苯基}-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(0.178gm，0.50mmol)，并將所得混合物再在80-85℃加入5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將混合物倒在碎冰上并用乙酸乙酯提取(3×50ml)。合并的有機(jī)層依次用水(3×100ml)和鹽酸(50ml)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾并在真空下干燥以得到油狀殘余物。將殘余物在硅膠上層析，用己烷-乙酸乙酯(9∶1)洗脫以得到白色固體狀的標(biāo)題化合物。產(chǎn)率0.285g，(81％)。
1HNMR(CDCl3)δ8.11(1H，s，三唑-H)，7.77(1H，s，三唑-H)，7.58(1H，s，三唑酮-H)，7.41-7.33(2H，m，Ar-H)，7.41-7.33(2H，m，Ar-H)，7.33(1H，m，Ar-H)，7.25-7.22(2H，m，Ar-H)，7.02(2H，d，J＝8.94Hz，Ar-H)，6.82-6.78(2H，m，Ar-H)，4.66-4.53(2H，dd，J＝14.37&14.49Hz，CH2-三唑)，4.13-4.07(1H，m，CH2-三唑酮)，3.90-3.83(1H，m，CH2-三唑酮)，3.79-3.68(2H，m，C-2H)，3.36-3.30(8H，m，哌嗪-H)，2.64-2.53(2H，m，C-4H&C-3H)和2.08-2.00(1H，m，C-4H)IR(KBr)3445，2835，1699(CO)，1498和1230cm-1MS(陽離子模式)m/z633.3[M++1]m.p.171-175℃實(shí)施例22-[(5R，3S)-5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-呋喃-3-基-甲基]-4-[4-(苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-2，4-二氫-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮的制備用實(shí)施例1的方法，將(3S，5R)-5-(2，4-二氟苯基)-5-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)-甲基]-四氫-3-呋喃甲醇，4-甲苯磺酸酯和4-[4-(苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ8.59(1H，s，三唑-H)，8.13(1H，s，三唑-H)，8.08(1H，s，三唑酮-H)，7.85-7.78(3H，m，Ar-H)，7.69-7.68(3H，m，Ar-H)，7.51-7.43(1H，m，Ar-H)，6.89-6.80(2H，m，Ar-H)，4.56(1H，d，J＝14.25Hz，CH2-三唑)，4.35(1H，d，J＝14.25Hz，CH2-三唑)，4.14-4.08(1H，m，CH2-三唑酮)，3.81-3.60(3H，m，CH2-三唑酮&C-2H)，2.83-2.75(1H，m，C-3H，2.34-2.24(1H，m，C-4H)和2.13-2.06(1H，m，C-4H)IR(KBr)3442，1695(CO)，1529，1402和1276cm-1MS(陽離子模式)m/z506.1[M++1]m.p.186-187℃實(shí)施例3
2-[(5R，3S)-5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1-1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-呋喃-3-基-甲基]-4-[4-(羥基苯基)]-2，4-二氫-3(2H，4M-1，2，4-三唑酮的制備標(biāo)題化合物是用與實(shí)施例1所述類似的方法用(3S，5R)-5-(2，4-二氟苯基)-5-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)-甲基]-四氫-3-呋喃甲醇，4-甲苯磺酸酯和4-[4-(羥基苯基)]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮制備的。
1HNMR(CDCl3+MEOD)δ8.19(1H，s，三唑-H)，7.81(1H，s，三唑-H)，7.62(1H，s，三唑酮-H)，7.45-7.40(2H，m，Ar-H)，6.92-6.79(4H，m，Ar-H)，4.56(1H，d，J＝14.23Hz，CH2-三唑)，4.45(1H，d，J＝14.23Hz，CH2-三唑)，4.17-4.12(1H，m，CH2-三唑酮)，3.80-3.61(3H，m，C-2H&CH2-三唑酮)，3.36(1H，brs，-OH)，2.78-2.71(1H，m，C-3H)，2.50-2.42(1H，m，C-4H)和2.16-2.10(1H，m，C-4H)IR(KBr)3449(OH)，1684(CO)，1515和1274cm-1MS(陽離子模式)m/z454[M++1]m.p.199.1-201.4℃實(shí)施例42-[(5R，3R)-5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-呋喃-3-基-甲基]-4-[4-(1，2，4-三唑-1-基-甲基)-苯基-2，4-二氫-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮的制備標(biāo)題化合物是用與實(shí)施例1所述類似的方法用(3R，5R)-5-(2，4-二氟苯基)-5-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)-甲基]-四氫-3-呋喃甲醇，4-甲苯磺酸酯和4-[4-(1，2，4-三唑-1-基-甲基)-苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮制得的。
1HNMR(CDCl3)δ8.15(1H，s，三唑-H)，8.00(1H，s，三唑-H)，7.96(1H，s，三唑酮-H)，7.80(1H，s，三唑-H)，7.78(1H，s，三唑-H)，7.68-7.56(3H，m，Ar-H)，7.44-7.37(2H，m，Ar-H)，6.84-6.78(1H，m，Ar-H)，5.39(2H，m，CH2-三唑酮&CH2-三唑)，5.09-4.98(2H，m，CH2-三唑)，4.61-4.57(1H，m，C-2H)，4.13-4.07(1H，m，C-2H)，4.10(1H，d，J＝5.00Hz，CH2-三唑)，3.84-3.72(1H，m，C-2H)和2.09-2.04(3H，m，C-2H&C-4H)IR(KBr)3431，1706(CO)，1503和1273cm-1MS(陽離子模式)m/z520[M++1]m.p.60-62.7℃
實(shí)施例52-[(5R，3S)-5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(LH-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-呋喃-3-基-甲基]-4-{4-[4-(苯基)-1-哌嗪基]-氯苯基}-2，4-二氫-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮的制備標(biāo)題化合物是用與實(shí)施例1所述類似的方法用(3S，5R)-5-(2，4-二氟苯基)-5-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)-甲基]-四氫-3-呋喃甲醇，4-甲苯磺酸酯和4-{4-[4-(苯基)-1-哌嗪基]-氯苯基}-3(2H，4-)-1，2，4-三唑酮制得的。
1HNMR(CDCl3)δ8.10(1H，s，三唑-H)，7.85(1H，s，三唑-H)，7.54(1H，s，三唑酮-H)，7.49-7.41(1H，m，Ar-H)，7.36(2H，d，J＝10.75Hz，Ar-H)，7.26-7.23(2Hm，Ar-H)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz，Ar-H)，6.91-6.80(4H，m，Ar-H)，4.56(1H，dJ＝14.23Hz，CH2-三唑)，4.32(1H，d，J＝14.23Hz，CH2-三唑)，4.14-4.09(1H，m，CH2-三唑酮)，3.78-3.70(2H，m，C-2H&CH2-三唑酮)，3.65-3.58(1H，m，C-2H)，3.35-3.32(8H，brm，哌嗪-H)，2.81-2.74(1H，m，C-3H)，2.37-2.28(1H，m，C-3H&C-4H)和2.13-2.06(1H，m，C-4H)IR(KBr)2833，1691(CO)，1520，1498和1232cm-1MS(陽離子模式)m/z633.2[M++1]m.p.177-178.2℃實(shí)施例62-[(5R，3S)-5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-呋喃-3-基-甲基]-4-[4-(芐氧基)-苯基]-2，4-二氫-3(2H，4M-1，2，4-三唑酮的制備標(biāo)題化合物是用與實(shí)施例1所述類似的方法用(3S，5R)-5-(2，4-二氟苯基)-5-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)-甲基]-四氫-3-呋喃甲醇，4-甲苯磺酸酯和4-[4-(芐氧基)-苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮制得的。
1HNMR(CDCl3)δ8.09(1H，s，三唑-H)，7.58(1H，s，三唑-H)，7.53(1H，s，三唑酮-H)，7.46-7.35(8H，m，Ar-H)，7.06-7.03(2H，m，Ar-H)，6.88-6.80(2H，m，Ar-H)，5.09(2H，s，OCH2)，4.55(1H，d，J＝14.27Hz，CH2-三唑)，4.36(1H，d，J＝14.23Hz，CH2-三唑)，4.13-4.08(1H，m，CH2-三唑酮)，3.79-3.69(2H，m，C-2H&CH2-三唑酮)，3.65-3.60(1H，m，C-2H)，2.77-2.75(1H，m，C-3H)，2.13-2.09(1H，m，C-4H)和2.07-2.05(1H，m，C-4H)IR(KBr)3434，1691(CO)，1517和1255cm-1
Ms(陽離子模式)m/z545[M++1]m.p.128.2-131.7℃實(shí)施例72-[(5R，3S)-5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-呋喃-3-基-甲基]-4-{4-[4-[4-(芐氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-苯基}-2，4-二氫-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮的制備。
標(biāo)題化合物是用與實(shí)施例1所述類似的方法用(3S，5R)-5-(2，4-二氟苯基)-5-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)-甲基]-四氫-3-呋喃甲醇，4-甲苯磺酸酯和4-[4-[4-[4-(芐氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮制得的。
1HNMR(CDCl3)δ8.08(1H，s，三唑-H)，7.84(1H，s，三唑-H)，7.46(1H，s，三唑酮-H)，7.44-7.32(9H，m，Ar-H)，7.03-6.94(4H，m，Ar-H)，6.85-6.82(3H，m，Ar-H)，5.03(2H，s，OCH2)，4.57(1H，d，J＝14.23Hz，CH2-三唑)，4.38(1H，d，J＝14.26Hz，CH2-三唑)，4.18-4.08(1H，m，CH2-三唑酮)，3.75-3.62(3H，m，C-2H&CH2-三唑酮)，3.38-3.35(4H，m，哌嗪-H)，3.25-3.23(4H，m，哌嗪-H)，2.76-2.60(1H，m，C-3H)，2.53-2.31(1H，m，C-4H)和2.12-1.96(1H，m，C-4H)IR(KBr)3448，2930，1693(CO)，1516和1271cm-1MS(陽離子模式)m/z705[M++1]m.p.166.4-167.8℃實(shí)施例82-[(5R，3R)-5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-呋喃-3-基-甲基]-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-苯基-2，4-二氫-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮的制備。
標(biāo)題化合物是用與實(shí)施例1所述類似的方法用(3R，5R)-5-(2，4-二氟苯基)-5-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)-甲基]-四氫-3-呋喃甲醇，4-甲苯磺酸酯和4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-苯基]-3(2H，4/-I)-1，2，4-三唑酮制得的。
1HNMR(CDCl3)δ8.29(1H，s，三唑-H)，7.83(1H，s，三唑-H)，7.62(1H，s，三唑酮-H)，7.49(2H，d，J＝8.70Hz，Ar-H)，7.32-7.29(1H，m，Ar-H)，7.03(2H，d，J＝8.70Hz，Ar-H)，6.86-6.80(2H，m，Ar-H)，6.23-5.88(1H，ttt，CHF2)，4.65-4.57(1H，m，CH2-三唑)，4.42-4.34(1H，m，CH2-三唑)，4.13-4.08(1H，m，CH2-三唑酮)，3.91-3.74(3H，m，C-2H&CH2-三唑酮)，2.65-2.51(2H，m，C-3H&C-4H)和2.08-2.01(1H，m，C-4H)IR(KBr)3446，1706(CO)，1517，1136和1108cm-1MS(陽離子模式)m/z568[M++1]m.p.64.5-66.4℃實(shí)施例92-[(5R，3R)-5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-呋喃-3-基-甲基]-4-[4-(1，2，3，4-四唑-1-基)-苯基]-2，4-二氫-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮的合成標(biāo)題化合物是用與實(shí)施例1所述類似的方法用(3R，5R)-5-(2，4-二氟苯基)-5-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)-甲基]-四氫-3-呋喃甲醇，4-甲苯磺酸酯和4-[4-(1，2，3，4-四唑-1-基)-苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮制得的。
1HNMR(CDCl3)δ8.14(1H，s，三唑-H)，7.80(1H，s，三唑-H)，7.61(1H，s，三唑酮-H)，7.44-7.34(3H，m，Ar-H)7.05(2H，d，J＝8.42Hz，Ar-H)，6.87-6.78(2H，m，Ar-H)，4.66(1H，d，J＝14.48Hz，CH2-三唑)，4.54(1H，d，J＝14.35Hz，CH2-三唑)，4.12-4.07(1H，m，CH2-三唑酮)，3.82-3.69(3H，m，C-2H&CH2-三唑酮)，2.64-2.54(2H，m，C-3H&C-4H)和2.08-2.01(1H，m，C-4H)IR(KBr)3490，2927，1707(CO)，1521，1407，1270和1137cm-1MS(陽離子模式)m/z479[M++1]m.p.73.7-75.2℃實(shí)施例102-[(5R，3S)-5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-呋喃-3-基-甲基]-4-[4-(2，4-二氯芐氧基)-苯基]-2，4-二氫-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮的制備標(biāo)題化合物是用與實(shí)施例1所述類似的方法用(3S，5R)-5-(2，4-二氟苯基)-5-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)-甲基]-四氫-3-呋喃甲醇，4-甲苯磺酸酯和4-[4-(2，4-二氯芐氧基)-苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮制得的。
1HNMR(CDCl3)δ8.09(1H，s，三唑-H)，7.84(1Hm，s，三唑-H)，7.56(1H，s，三唑酮-H)，7.54-7.38(5H，m，Ar-H)，7.30(1H，m，Ar-H)，7.05-7.03(2H，m，Ar-H)，6.88-6.83(2H，m，Ar-H)，5.14(2H，s，OCH2)，4.55(1H，d，J＝14.38Hz，CH2-三唑)，4.36(1H，d，J＝14.23Hz，CH2-三唑)，4.13-4.08(1H，m，CH2-三唑酮)，3.79-3.57(3H，m，C-2H&CH2-三唑酮)，2.80-2.73(1H，m，C-3H)，2.33-2.29(1H，m，C-4H)和2.12-2.05(1H，m，C-4H)IR(KBr)3448，2929，1707(CO)，1515，1246和1137cm-1MS(陽離子模式)m/z613[M++1]m.p.100.7-104.7℃實(shí)施例112-[(5R，3R)-5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-呋喃-3-基-甲基]-4-{4-[4-[4-(芐氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-苯基}-2，4-二氫-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮的制備標(biāo)題化合物是用與實(shí)施例1所述類似的方法用(3R，5R)-5-(2，4-二氟苯基)-5-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)-甲基]-四氫-3-呋喃甲醇，4-甲苯磺酸酯和4-{4-[4-[4-(芐氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-苯基}-3-(2H，3H)-1，2，4-三唑酮制得的。
1HNMR(CDCl3)δ8.11(1H，s，三唑-H)，8.09(1H，s，三唑-H)，7.77(1H，s，三唑酮-H)，7.45-7.32(8H，m，Ar-H)，7.04-6.95(6H，m，Ar-H)，6.90-6.79(2H，m，Ar-H)，5.04(2H，s，OCH2)，4.62-4.59(2H，m，CH2-三唑)，4.11(1H，m，CH2-三唑酮)，3.86-3.73(3H，m，C-2H&CH2-三唑酮)，3.38-3.35(4H，brm，哌嗪-H)，3.25-3.23(4H，brm，哌嗪-H)，2.35-2.25(2H，m，C-3H&C-4H)和2.09-2.04(1H，m，C-4H)IR(KBr)3421，2827，1695(CO)，1516和1249cm-1MS(陽離子模式)m/z705[M++1]m.p.174.5-178.5℃實(shí)施例122-[(5R，3R)-5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-呋喃-3-基-甲基]-4-[4-(2，4-二氯芐氧基)-苯基]-2，4-二氫-3(2H，41-1，2，4-三唑酮的制備標(biāo)題化合物是用與實(shí)施例1所述類似的方法用(3R，5R)-5-(2，4-二氟苯基)-5-[(1H-1m，2，4-三唑-1-基)-甲基]-四氫-3-呋喃甲醇，4-甲苯磺酸酯和4-[4-(2，4-二氯芐氧基)-苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮制得的。
1HNMR(CDCl3)δ8.14(1H，s，三唑-H)，7.81(1H，s，三唑-H)，7.62(1H，s，三唑酮-H)，7.52-7.45(4H，m，Ar-H)，7.37-7.30(2H，m，Ar-H)，7.08(2H，d，J＝8.90Hz，Ar-H)，6.86-6.82(2H，m，Ar-H)，5.18(2H，s，OCH2)，4.65-4.56(2H，dd，J＝14.43Hz每個(gè)，CH2-三唑)，4.16-4.11(1H，m，CH2-三唑酮)，3.88-3.82(2H，m，C-2H)，3.78-2.76(1H，m，CH2-三唑酮)，2.92-2.57(2H，m，C-3H&C-4H)和2.11-2.04(1H，m，C-4H)IR(KBr)3448，2930，1706(CO)，1514，1246和1137cm-1MS(陽離子模式)m/z613[M++1]m.p.70-71.2℃本說明書中提到的所有出版物，包括但不限于專利和專利申請，被并入其中以供參考，這就好比將各個(gè)出版物分別并單獨(dú)指出并全文并入以供參考。
上面的描述完全揭示了本發(fā)明，包括其優(yōu)選的實(shí)施方案。無需進(jìn)一步說明，這里所述特定實(shí)施方案的修改和改進(jìn)包含在以下權(quán)利要求的范圍之內(nèi)，應(yīng)該認(rèn)為，精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員可利用上面的描述最大程度地利用本發(fā)明。因此，這里的實(shí)施例僅僅是為了闡述而不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的實(shí)施方案，其中要求了一項(xiàng)排他性所有權(quán)或特權(quán)，的范圍如下。
權(quán)利要求
1.具有式I所示結(jié)構(gòu)的化合物， 式I及其藥學(xué)上可接受的鹽，對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，N-氧化物，前藥，代謝物，多形體，藥學(xué)上可接受的溶劑合物，其中，Az是具有1-4個(gè) 式I選自N、S或O的雜原子的5-7元雜環(huán)；優(yōu)選的雜環(huán)是1，2，4-三唑-1-基；Ar是含有1-4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的5-7元雜環(huán)；苯基或具有1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素(例如氯、氟、溴或碘)、硝基、氰基、低級(C1-C4)烷基、低級(C1-C4)烷氧基或全鹵低級(C1-C4)烷基、全鹵低級(C1-C4)烷氧基的取代基的取代的苯基；優(yōu)選的雜環(huán)是噻吩基和吡啶基；R是H或甲基；R1選自 其中，X選自CH2、O、S和SO2；R2是氫或低級(C1-C4)烷基；A是氫，低級(C1-C4)烷基，苯基或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素(例如氯、氟、溴或碘原子)、硝基、氰基、羥基、低級(C1-C4)烷基、低級(C1-C4)烷氧基或全鹵低級(C1-C4)烷基、全鹵低級(C1-C4)烷氧基的基團(tuán)取代的苯基；含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的取代或未取代的5或6元雜環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)的取代基是(C1-C8)烷?；?，低級(C1-C4)烷基，低級(C1-C4)烷氧基羰基，N，N-二(低級烷基)(C1-C4)氨基羰基，氨基硫代羰基，N-低級(C1-C4)烷基氨基硫代羰基，N，N-二(低級烷基)(C1-C4)氨基硫代羰基，低級(C1-C4)烷基磺酰基，苯基取代的低級(C1-C4)烷基磺?；?，N-低級(C1-C4)烷基氨基，N，N-二(低級烷基)(C1-C4)氨基，1，3-咪唑-1-基，2-低級烷基(C1-C4)亞磺酰-1，3-咪唑-1-基，吡啶基，噻唑基，1，2，4三唑-4-基，或者是苯基或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素(氯、氟、溴或碘)、全鹵低級(C1-C4)烷基、(C2-C8)烷?；⒌图?C1-C4)烷基、被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的低級(C1-C4)烷基、低級(C1-C4)烷氧基，硝基，氰基，羥基，1，2，4-三唑基，1，3-咪唑基，1，2，3，4-四唑基的基團(tuán)取代的苯基。
2.如權(quán)利要求1所述的具有式II 式II(式I所示結(jié)構(gòu)的化合物，其中，Az是1，2，4-三唑-1-基；R是H或CH3；Ar是2，4-二鹵取代的苯基，Hal是Cl、F、Br或I；R1是 其中，A與權(quán)利要求1的定義相同。
3.如權(quán)利要求2所述的具有式II所示結(jié)構(gòu)的化合物，其中，A用下式表示 Z是氫，(C1-C8)烷酰基，低級烷基，(C1-C8)全鹵烷?；虮交灰粋€(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自硝基，氰基，鹵素(氯、氟、溴、碘)，全鹵低級(C1-C4)烷基，全鹵低級(C1-C4)烷氧基；(C2-C8)烷酰基，低級(C1-C4)烷基，被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的低級(C1-C4)烷基，低級(C1-C4)烷氧基，1，3-咪唑基，1，2，4--三唑基，1，2，3，4-四唑基或OCH2Y的基團(tuán)取代的苯基；其中，Y是苯基或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自硝基，氰基，鹵素，全鹵低級烷基，(C2-C8)烷?；图壨榛?，羥基，被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的低級烷基，低級烷氧基，1，3-咪唑基，1，2，4-三唑基或1，2，3，4-四唑基的基團(tuán)取代的苯基。
4.一種化合物，所述化合物選自2-[(5R，3R)-5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-呋喃-3-基-甲基]-4-{4-[4-(苯基)-1-哌嗪基]-氯苯基}-2，4-二氫-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮，2-[(5R，3R)-5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-呋喃-3-基-甲基]-4-[4-(苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-2，4-二氫-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮，2-[(5R，3R)-5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-呋喃-3-基-甲基]-4-[4-(羥基苯基)-2，4-二氫-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮，2-[(5R，3R)-5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-呋喃-3-基-甲基]-4-[4-(1，2，4-三唑-1-基-甲基)-苯基-2，4-二氫-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮，2-[(5R，3S)-5-(2，4，二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-呋喃-3-基-甲基]-4-{4-[4-(苯基)-1-哌嗪基]-氯苯基}-2，4-二氫-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮，2-[(5R，3R)-5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-呋喃-3-基-甲基]-4-[4-(芐氧基)-苯基]-2，4-二氫-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮，2-[(5R，3R)-5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-呋喃-3-基-甲基]-4-{4-[4-[4-(芐氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-苯基}-2，4-二氫-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮，2-[(5R，3R)-5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-呋喃-3-基-甲基]-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-苯基]-2，4-二氫-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮，2-[(5R，3R)-5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-呋喃-3-z2-[(5R，3S)-5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-呋喃-3-基-甲基]-4-[4-(2，4-二氯芐氧基)-苯基]-2，4-二氫-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮，2-[(5R，3R)-5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-呋喃-3-基-甲基]-4-{4-[4-[4-(芐氧基)-苯基]-1-哌嗪基]-苯基}-2，4-二氫-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮，2-[(5R，3R)-5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-呋喃-3-基-甲基]-4-[4-(2，4-二氯芐氧基)-苯基]-2，4-二氫-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮，
5.一種藥物組合物，所述組合物含有治療有效量的權(quán)利要求1-4中所定義的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑載體或稀釋劑。
6.一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物真菌感染的方法，所述方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的具有式I所示結(jié)構(gòu)的化合物 式I及其藥學(xué)上可接受的鹽，對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，N-氧化物，前藥，代謝物，多形體或藥學(xué)上可接受的溶劑合物，Az是具有1-4個(gè)選自N、S或O的雜原子的5-7元雜環(huán)；優(yōu)選的雜環(huán)是1，2，4-三唑-1-基；Ar是含有1-4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的5-7元雜環(huán)；苯基或具有1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素(例如氯、氟、溴或碘)、硝基、氰基、低級(C1-C4)烷基、低級(C1-C4)烷氧基或全鹵低級(C1-C4)烷基、全鹵低級(C1-C4)烷氧基的取代基的取代的苯基；優(yōu)選的雜環(huán)是噻吩基和吡啶基；R是H或甲基；R1選自 其中，X選自CH2、O、S和SO2；R2是氫或低級(C1-C4)烷基；A是氫，低級(C1-C4)烷基，苯基或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素(例如氯、氟、溴或碘原子)、硝基、氰基、羥基、低級(C1-C4)烷基、低級(C1-C4)烷氧基或全鹵低級(C1-C4)烷基、全鹵低級(C1-C4)烷氧基的基團(tuán)取代的苯基；含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的取代或未取代的5或6元雜環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)的取代基是(C1-C8)烷?；?，低級(C1-C4)烷基，低級(C1-C4)烷氧基羰基，N，N-二(低級烷基)(C1-C4)氨基羰基，氨基硫代羰基，N-低級(C1-C4)烷基氨基硫代羰基，N，N-二(低級烷基)(C1-C4)氨基硫代羰基，低級(C1-C4)烷基磺酰基，苯基取代的低級(C1-C4)烷基磺?；?，N-低級(C1-C4)烷基氨基，N，N-二(低級烷基)(C1-C4)氨基，1，3-咪唑-1-基，2-低級烷基(C1-C4)亞磺酰-1，3-咪唑-1-基，吡啶基，噻唑基，1，2，4三唑-4-基，或者是苯基或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素(氯、氟、溴或碘)、全鹵低級(C1-C4)烷基、(C2-C8)烷?；?、低級(C1-C4)烷基、被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的低級(C1-C4)烷基、低級(C1-C4)烷氧基，硝基，氰基，羥基，1，2，4-三唑基，1，3-咪唑基，1，2，3，4-四唑基的基團(tuán)取代的苯基。
7.一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物真菌感染的方法，所述方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求5所述的藥物組合物。
8.一種制造式I的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽，對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，N-氧化物，前藥，代謝物，多形體或藥學(xué)上可接受的溶劑合物的方法，其中，Az是具有1-4個(gè)選自N、S或O的雜原子的5-7元雜環(huán)；優(yōu)選的雜環(huán)是1，2，4-三唑-1-基；Ar是含有1-4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的5-7元雜環(huán)；苯基或具有1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素(例如氯、氟、溴或碘)、硝基、氰基、低級(C1-C4)烷基、低級(C1-C4)烷氧基或全鹵低級(C1-C4)烷基、全鹵低級(C1-C4)烷氧基的取代基的取代的苯基；優(yōu)選的雜環(huán)是噻吩基和吡啶基；R是H或甲基；R1選自 其中，X選自CH2、O、S和SO2；R2是氫或低級(C1-C4)烷基；A是氫，低級(C1-C4)烷基，苯基或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素(例如氯、氟、溴或碘原子)、硝基、氰基、羥基、低級(C1-C4)烷基、低級(C1-C4)烷氧基或全鹵低級(C1-C4)烷基、全鹵低級(C1-C4)烷氧基的基團(tuán)取代的苯基；含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的取代或未取代的5或6元雜環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)的取代基是(C1-C8)烷?；?，低級(C1-C4)烷基，低級(C1-C4)烷氧基羰基，N，N-二(低級烷基)(C1-C4)氨基羰基，氨基硫代羰基，N-低級(C1-C4)烷基氨基硫代羰基，N，N-二(低級烷基)(C1-C4)氨基硫代羰基，低級(C1-C4)烷基磺?；?，苯基取代的低級(C1-C4)烷基磺?；?，N-低級(C1-C4)烷基氨基，N，N-二(低級烷基)(C1-C4)氨基，1，3-咪唑-1-基，2-低級烷基(C1-C4)亞磺酰-1，3-咪唑-1-基，吡啶基，噻唑基，1，2，4三唑-4-基，或者是苯基或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素(氯、氟、溴或碘)、全鹵低級(C1-C4)烷基、(C2-C8)烷?；?、低級(C1-C4)烷基、被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的低級(C1-C4)烷基、低級(C1-C4)烷氧基，硝基，氰基，羥基，1，2，4-三唑基，1，3-咪唑基，1，2，3，4-四唑基的基團(tuán)取代的苯基；所述方法包括使式III的化合物與式IV的化合物反應(yīng)，如下所示，其中所用的符號如以上定義
9.如權(quán)利要求8所述的方法，該方法用于制備式II(式I的化合物，其中，Az是1，2，4-三唑-1-基；R是H或CH3；Ar是2，4-二鹵取代的苯基，Hal是Cl、F、Br或I；且R1是 其中，A與權(quán)利要求1的定義相同，所述方法包括將式V的2，2，4-三取代的四氫呋喃與式VI的4-取代的三唑酮縮合，如下所示
10.如權(quán)利要求9所述的方法，該方法用于制備式II的化合物，其中，A是 Z是氫，(C1-C8)烷酰基，低級烷基，(C1-C8)全鹵烷?；虮交灰粋€(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自硝基，氰基，鹵素(氯、氟、溴、碘)，全鹵低級(C1-C4)烷基，全鹵低級(C1-C4)烷氧基；(C2-C8)烷?；?，低級(C1-C4)烷基，被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的低級(C1-C4)烷基，低級(C1-C4)烷氧基，1，3-咪唑基，1，2，4-三唑基，1，2，3，4-四唑基或OCH2Y的基團(tuán)取代的苯基；其中，Y是苯基或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自硝基，氰基，鹵素，全鹵低級烷基，(C2-C8)烷?；?，低級烷基，羥基，被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的低級烷基，低級烷氧基，1，3-咪唑基，1，2，4-三唑基或1，2，3，4-四唑基的基團(tuán)取代的苯基。
11.如權(quán)利要求8所述的方法，其中，式III和式IV的化合物在合適的有機(jī)溶劑中反應(yīng)，其中，所述溶劑選自二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，甲苯，異丙醇，四氫呋喃，乙二醇，二甲醚及其混合物。
12.如權(quán)利要求8所述的方法，其中，式III和式IV的化合物在合適的堿存在時(shí)反應(yīng)。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述堿選自氫化鈉，碳酸鉀，碳酸銫和碳酸鈉。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為潛在抗真菌劑的2，2，4－三取代的四氫呋喃衍生物。本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明化合物的藥物組合物以及它們在治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物，尤其是人類，真菌感染中的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/4196GK1628119SQ02829110
公開日2005年6月15日 申請日期2002年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月12日
發(fā)明者M·薩爾曼, A·K·弗馬, S·馬爾霍特拉, A·拉坦 申請人:蘭貝克賽實(shí)驗(yàn)室有限公司