專利名稱：：一種戈那瑞林凍干粉針劑的制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術領域：
，具體地說，涉及一種戈那瑞林凍干粉針劑的制備方法。
背景技術：
：戈那瑞林，其化學名稱為5'-氧代脯氨酰-L-組氨酰-L-色氨酰-L-絲氨酰-L-酪氨酰_甘氨酰-L-亮氨酰-L-精氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰胺，分子式為C55H75N17013;分子量為1182.33。戈那瑞林可剌激垂體前葉合成和釋放黃體生成素(LH)和卵泡剌激素(FSH)，據此可探測垂體促性腺激素儲備功能。正常人注射戈那瑞林后，LH的升高明顯高于FSH，青春期前女性FSH反應高于LH;促性腺激素釋放素不足者注射后可出現延遲反應，有時需靜脈滴注本品數天后才能有所反應。如模擬下丘腦分泌促性腺激素釋放素在正常情況下的分泌節(jié)律，用小劑量脈沖式給藥，戈那瑞林可治療因下丘腦疾病導致的青春期發(fā)育延緩、閉經和不育；但是，如采用大劑量連續(xù)給藥，則垂體促性腺激素在短期興奮后出現反常作用，反而抑制垂體-性腺功能。戈那瑞林可用于下丘腦_垂體病變所致的性腺功能低下的診斷；垂體腫瘤手術或放射治療后殘留垂體促性腺激素功能的評佑；治療促性腺激素釋放激素不足，伴繼發(fā)性垂體促性腺激素功能低下所致的女性閉經、不孕，男性不育；因下丘腦疾病導致的青春期發(fā)育延緩等。戈那瑞林凍干粉針劑(GonadorelinforInjection)，為戈那瑞林加適宜凍干保護劑的無菌凍干制劑，為白色或類白色的凍干塊狀或粉狀物，通用名稱為注射用戈那瑞林，規(guī)格為25iig或lOOiig。目前，戈那瑞林凍干制劑的生產流程通常為配制藥液_灌裝半加塞_冷凍干燥-壓塞軋蓋-目檢-包裝?，F有生產工藝的方法如下(1)配制藥液稱取100g山梨醇、50g右旋糖苷溶解于總配制量50%的注射用水中，用5%Na0H溶液或5%鹽酸調節(jié)pH至4.58.0，加25lOOmg戈那瑞林，攪拌溶解，然后加入總量體積0.5%(重量體積比)的活性炭，室溫攪拌30min，過濾除炭，用除菌濾器過濾后備用。(2)冷凍干燥取上述濾液，按每瓶lmL分裝于2mL管制瓶中，放入冷凍干燥機制品室板層，調節(jié)板層溫度于-3(TC以下保溫4h，進行預凍；開啟冷凝器制冷開關，調節(jié)冷凍干燥機的真空度至20Pa以下，逐漸升高板層溫度至_3_51:，保溫8h，繼續(xù)升溫至0rC保溫3h，當制品溫度與板層溫度接近時，繼續(xù)升高板層溫度至303rC保溫5h6h，當制品溫度與板層溫度再次接近時結束凍干，真空加塞、軋蓋、包裝。該方法的缺點是(l)在配制藥液過程中，由于在原料及輔料全部溶解后再加入活性炭，因此部分戈那瑞林也會被活性炭吸附，從而使產品含量降低；(2)由于采用5%NaOH溶液或5%鹽酸調節(jié)pH，因此藥液的pH值與產品凍干后再復溶的pH值差別較大；(3)戈那瑞林為多肽生化藥物，在水溶液中穩(wěn)定性較差，由于戈那瑞林凍干制劑在生產過程中，3先要配制成水溶液，因此到冷凍干燥結束前，戈那瑞林均處于非干燥狀態(tài)，而現有方法的凍干時間超過20小時，凍干時間長，使得戈那瑞林處于非干燥狀態(tài)的時間長，產品質量不穩(wěn)定，而且能耗大，生產成本高。為了解決上述問題，本發(fā)明的戈那瑞林凍干粉針劑的制備方法改進了配制藥液及冷凍干燥的工藝，縮短了凍干時間，有利用提高產品質量和節(jié)能降耗。
發(fā)明內容本發(fā)明的目的在于提供一種戈那瑞林凍干粉針劑的制備方法。為了實現本發(fā)明的目的，本發(fā)明的戈那瑞林凍干粉針劑的制備方法，包括如下步驟1)配制藥液將甘露醇及磷酸緩沖鹽分別用注射用水溶解，然后混合并攪拌均勻，加入活性炭，煮沸1530min，過濾除炭；加入戈那瑞林，溶解后用注射用水補足余量，使得戈那瑞林的濃度為0.0250.lg/L;調節(jié)pH至5.56.5，過濾除菌，配制成藥液；2)預凍預先將冷凍干燥機的冷凝器溫度降至-40°C以下，將步驟1)的藥液分裝入管制瓶中，放入冷凍干燥機；在lh內調節(jié)板層溫度至_35°〇以下，冷凍2h;3)—次干燥調節(jié)冷凍干燥機的真空度至20Pa以下，在lh內將板層溫度升溫至23。C，保溫34h;4)二次干燥調節(jié)真空度在1020Pa，在lh內將板層溫度升溫至1214。C，保溫2h;然后繼續(xù)在lh內升高板層溫度至3638。C，保溫34h;其中，步驟1)中戈那瑞林、甘露醇及磷酸緩沖鹽的重量比為0.0250.1:2080:3。所述磷酸緩沖鹽的成分為磷酸二氫鈉(NaH2P04)和磷酸氫二鈉(Na2HP04)，重量比為210:1，pH為5.56.5。所述活性炭的加入量為按總體積1.02.Og/L。—般情況下，用注射用水補足余量后，藥液的pH即為5.56.5;若藥液的pH偏大或偏小，則可以用0.lmol/LNa0H或0.lmol/L鹽酸進行調節(jié)。步驟2)中所述管制瓶為2mL管制瓶，每瓶裝lmL。特別地，冷凍干燥的總時間為1416h，在凍干結束后，液壓加塞、軋蓋、包裝。本發(fā)明通過對制備藥液以及冷凍干燥工藝的改進，其有益效果有(l)注射劑生產工藝中，在保證產品質量的前提下，輔料選用越少越好，本發(fā)明的戈那瑞林凍干粉針劑的制備方法，僅選用甘露醇一種輔料做凍干賦形劑，既可以使戈那瑞林在凍干過程中容易成形，又可保證產品的質量；(2)在配制藥液的過程中，在甘露醇溶液經活性炭處理后再加入戈那瑞林，避免了戈那瑞林因活性炭吸附引起的含量降低問題；(3)在配制藥液的過程中，加入磷酸緩沖鹽，可使藥液的PH值與產品凍干后再復溶的藥液pH值保持一致，從而使產品質量更穩(wěn)定；(4)在凍干過程中，提高了預凍速度，能快速地將藥液凍結至共晶點以下，同時縮短了凍干時間，將凍干時間從20h以上縮短至1416h，使戈那瑞林盡快脫離非干燥狀態(tài)，從而進一步提高了戈那瑞林凍干粉針劑的穩(wěn)定性，并且節(jié)省能耗，降低能耗20%30%;同時由于縮短了凍干時間，在不增加硬件投入的情況下，能提高生產產能20%30%，節(jié)能增產。CN101700233A優(yōu)點在于，本發(fā)明的戈那瑞林凍干粉針劑的制備方法，不影響戈那瑞林的含量，同時縮短了凍干時間，從而提高了產品穩(wěn)定性，并且節(jié)能增產，降低了生產成本。具體實施例方式以下實施例用來進一步說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明。實施例1戈那瑞林1.00g甘露醇200g磷酸緩沖鹽30g注射用水補加至10L(1)配制藥液稱取200g甘露醇加入5L注射用水中，攪拌至完全溶解，得到甘露醇溶液；稱取30g磷酸緩沖鹽(其中磷酸二氫鈉26g和磷酸氫二鈉4g)溶于1L注射用水中，然后加入上述甘露醇溶液中，混合均勻；按全量體積加入1.Og/L的活性炭，煮沸15min，過濾除炭后冷卻至室溫，加入1.OOg戈那瑞林，完全溶解后，補加注射用水至10L，測定其pH為5.8，經0.22m微孔濾膜除菌濾器過濾至貯罐，配制成藥液，備用。(2)冷凍干燥將冷凍干燥機(FCM50D型)的冷凝器溫度預降至_40°C以下，將上述藥液按每瓶lmL分裝于2mL管制瓶中，放入冷凍干燥器制品室板層，在lh內將板層溫度快速降至-35t:以下，保持低溫狀態(tài)2h，進行預凍；開啟真空泵，使冷凍干燥器的真空度在20Pa以下，在lh內將板層升溫至3t:，保溫3h，進行一次干燥；然后控制真空度在1020Pa，在lh內將板層升溫至14"，保溫2h，再繼續(xù)在lh內將板層升溫至38t:，保溫3h，進行二次干燥(凍干總時間為14h)。(3)凍干結束后，進行液壓加塞，軋蓋、包裝。產品全項檢測結果如表1所示。表l產品全項檢測結果檢測項目標準規(guī)定檢驗結果性狀白色或類白色凍干品符合規(guī)定鑒別藥品標準WS1-(X-016)2006Z符合規(guī)定含量應為標示量的90.0110.0%99.腦pH值4.58.05.8可見異物藥品標準WS1-(X-016)2006Z符合規(guī)定不溶性微粒藥品標準WS1-(X-016)2006Z符合規(guī)定無菌藥品標準WS1-(X-016)2006Z符合規(guī)定5<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>實施例2戈那瑞林0.25g甘露醇800g磷酸緩沖鹽30g注射用水補加至IOL(1)配制藥液稱取800g甘露醇加入6L注射用水中，攪拌至完全溶解，得到甘露醇溶液；稱取30g磷酸緩沖鹽(其中磷酸二氫鈉25g和磷酸氫二鈉5g)溶于1L注射用水中，然后加入上述甘露醇溶液中，混合均勻；按全量體積加入2.0g/L的活性炭，煮沸30min，過濾除炭后冷卻至室溫，加入O.25g戈那瑞林，完全溶解后，補加注射用水至10L，測定其pH為5.8，經0.22m微孔濾膜除菌濾器過濾至貯罐，配制成藥液，備用。(2)冷凍干燥將冷凍干燥機(FCM50D型)的冷凝器溫度預降至-40°C以下，將上述藥液按每瓶lmL分裝于2mL管制瓶中，放入冷凍干燥器制品室板層，在lh內將板層溫度快速降至-35t:以下，保持低溫狀態(tài)2h，進行預凍；開啟真空泵，使冷凍干燥器的真空度在20Pa以下，在lh內將板層升溫至2t:，保溫4h，進行一次干燥；然后控制真空度在1020Pa，在lh內將板層升溫至14t:，保溫2h，再繼續(xù)在lh內將板層升溫至36t:，保溫4h，進行二次干燥(凍干總時間為16h)。(3)凍干結束后，進行液壓加塞，軋蓋、包裝。產品全項檢測結果如表2所示。表2產品全項檢測結果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>戈那瑞林1.00g甘露醇400g磷酸緩沖鹽30g注射用水補加至10L(1)配制藥液稱取400g甘露醇加入5L注射用水中，攪拌至完全溶解，得到甘露醇溶液；稱取30g磷酸緩沖鹽(其中磷酸二氫鈉25g和磷酸氫二鈉5g)溶于1L注射用水中，然后加入上述甘露醇溶液中，混合均勻；加入全量體積2.Og/L的活性炭，煮沸20min，過濾除炭后冷卻至室溫，加入1.OOg戈那瑞林，完全溶解后，補加注射用水至10L，測定其pH值為5.9，經0.22m微孔濾膜除菌濾器過濾至貯罐，配制成藥液，備用。(2)冷凍干燥將冷凍干燥機(FCM50D型)的冷凝器溫度預降至_40°C以下，將上述藥液按每瓶lmL分裝于2mL管制瓶中，放入冷凍干燥器制品室板層，在lh內將板層溫度快速降至-35t:以下，保持低溫狀態(tài)2h，進行預凍；開啟真空泵，使冷凍干燥器的真空度在20Pa以下，在lh內將板層升溫至3t:，保溫3h，進行一次干燥；然后控制真空度在1020Pa，在lh內將板層升溫至lfC，保溫2h，再繼續(xù)在lh內將板層升溫至36t:，保溫4h，進行二次干燥(凍干總時間為15h)。(3)凍干結束后，進行液壓加塞，軋蓋、包裝。產品全項檢測結果如表3所示。表3產品全項檢測結果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>以下通過穩(wěn)定性試驗來進一步說明本發(fā)明。實驗例l穩(wěn)定性加速試驗按照實施例1、2及3的方法各制備l批共制備3批戈那瑞林凍干粉針劑，進行加速試驗，即將制成的戈那瑞林凍干制劑置40士2t:的恒溫箱中，分別于0、1、3、6個月對性狀、pH值、含量均勻度、含量四個項目進行考察，按照藥品標準WSl-(X-016)2006Z進行檢測，結果如表4所示。表4穩(wěn)定性加速試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>從表4可以看出，各項指標無明顯變化，均符合國家藥品標準的規(guī)定，說明采用本發(fā)明的工藝制備的戈那瑞林凍干粉針劑的穩(wěn)定性較好。并且，第6個月末樣品的含量變化分別為1.48%、1.50%、1.49%，平均為(1.49±0.01)%，RSD=0.67，進一步驗證了本發(fā)明工藝條件的可靠性。實驗例2本發(fā)明方法與現有方法的產品穩(wěn)定性對照試驗按照現有方法以及試驗例1各制備3批凍干粉針劑(按100%含量投料)，并將制成的樣品置于40士2t:的恒溫箱中，進行加速試驗，分別于0、6個月檢查性狀、pH值、干燥失重、含量四項指標。其中PH值、干燥失重、含量分別取3批樣品的平均值，結果見表5。表5穩(wěn)定性對照試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>從表5可以看出，現有方法所制得的樣品雖符合國家藥品標準，但其含量、干燥失重指標變化明顯，從投料到制成產品，含量降低已超過6.0%，干燥失重則達到2.0%以上，6個月加速試驗后，含量降低已超過7.0%，干燥失重則達到3.0%以上，而采用本發(fā)明方法制備的樣品穩(wěn)定性較好，含量、干燥失重指標無明顯變化，從投料到制成產品，含量降低不超過1.0%，干燥失重則不到1.0%，6個月加速試驗后，含量降低不超過3.0%，干燥失重則不到2.0%。雖然，上文中通過一般性說明具體實施方式以及穩(wěn)定性試驗對本發(fā)明做了詳盡的描述，但應當指出，對于本
技術領域：
的普通技術人員來說，在不脫離本發(fā)明技術原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發(fā)明的保護范圍。權利要求一種戈那瑞林凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟1)將甘露醇及磷酸緩沖鹽分別用注射用水溶解，然后混合并攪拌均勻，加入活性炭，煮沸15～30min，過濾除炭；加入戈那瑞林，溶解后用注射用水補足余量；調節(jié)pH至5.5～6.5，過濾除菌，配制成藥液；2)預先將冷凍干燥機的冷凝器溫度降至-40℃以下，將步驟1)的藥液分裝入管制瓶中，放入冷凍干燥機；在1h內降低板層溫度至-35℃以下，冷凍2h；3)然后調節(jié)冷凍干燥機的真空度至20Pa以下，在1h內將板層溫度升高至2～3℃，保溫3～4h；4)然后調節(jié)真空度在10～20Pa，在1h內將板層溫度升高至12～14℃，保溫2h；然后在1h內繼續(xù)升溫至板層溫度為36～38℃，保溫3～4h；2.根據權利要求l所述的制備方法，其特征在于，步驟l)中戈那瑞林、甘露醇及磷酸緩沖鹽的重量比為0.0250.1:2080:3。3.根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述磷酸緩沖鹽的成分為磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉，其重量比為210:1。4.根據權利要求l所述的制備方法，其特征在于，步驟l)中所述活性炭的加入量為按總體積1.02.Og/L。5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，冷凍干燥的總時間為1416h。全文摘要本發(fā)明提供了一種戈那瑞林凍干粉針劑的制備方法，包括如下步驟將甘露醇與磷酸緩沖鹽溶解后，加入活性炭，煮沸后過濾，加入戈那瑞林，配制成藥液；預先調節(jié)冷凝器溫度至-40℃以下，將藥液分裝入管制瓶，放入冷凍干燥機，降溫1h至板層溫度為-35℃以下，預凍2h；然后調節(jié)真空度至20Pa以下，在1h內升溫至板層溫度為2～3℃，保溫3～4h；調節(jié)真空度為10～20Pa，繼續(xù)在1h內升溫至板層溫度為12～14℃，保溫2h，然后在1h內繼續(xù)升溫至36～38℃，保溫3～4h。本發(fā)明的優(yōu)點在于，本發(fā)明改進了配制藥液及冷凍干燥的工藝步驟，不影響戈那瑞林的含量，同時縮短了凍干時間，從而提高了產品穩(wěn)定性，并且節(jié)能增產，降低生產成本。文檔編號A61P15/08GK101700233SQ20091022407公開日2010年5月5日申請日期2009年12月4日優(yōu)先權日2009年12月4日發(fā)明者劉永宏,尹雙青申請人:蚌埠豐原涂山制藥有限公司