專利名稱：2－甲氧基苯基哌嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的如通式(Ⅰ)所示的具有環(huán)連接點(diǎn)為氮原子的稠雜環(huán)化合物及其可治療用鹽以及含有這些化合物的藥物組合物，
(Ⅰ)其中Q所代表的是2-中氮茚基團(tuán)、2-咪唑并[1,2-a]吡啶基團(tuán)、2-咪唑并[1,2-a]嘧啶基團(tuán)、6-(2,3-二氫)咪唑并[2,1-b]噻唑基團(tuán)或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基團(tuán)；和n為2-4的整數(shù)另外，本發(fā)明還涉及一種制備式(Ⅰ)所示的化合物及其可治療用鹽的方法，該方法采用了這樣一種方式，即，將一種式(Ⅱ)所示的鹵代烴醚衍生物，
(Ⅱ)其中Q和n如上述定義，X為鹵素，與式(Ⅲ)所示的(2-甲氧基苯基)哌嗪反應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明式(Ⅰ)所示的化合物是新的并具有顯著的生物活性，尤其是具有明顯的抗精神病作用。
本發(fā)明也涉及一種治療方法，該方法包括對(duì)被治療的病人給藥有效劑量的一種式(Ⅰ)所示的化合物或一種其可治療用鹽。
在起始原料中，式(Ⅱ)所示的一些氯代烴醚衍生物是文獻(xiàn)曾記載過(guò)的。例如3-[4-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶基)-苯氧基]氯丙烷，3-[4-(2-咪唑并[1,2-a]嘧啶基)-苯氧基]氯丙烷，或3-[4-(6-咪唑并[2,1-b]噻唑基)-苯氧基]氯丙烷[J.Med.Chem.31,2221(1988)]。式(Ⅱ)所示的其它起始原料可按照上述所引用的文獻(xiàn)方法制備獲得。
式(Ⅲ)所示的(2-甲氧基苯基)哌嗪是已知的可以買到的物質(zhì)。
(Ⅲ)結(jié)構(gòu)類似于式(Ⅰ)所示原料的一些化合物是文獻(xiàn)記載過(guò)的。例如(被取代的氨基)丙氧基苯基咪唑并[1,2-a]吡啶，(被取代的氨基)丙氧基苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶，和(被取代的氨基)丙氧基苯基咪唑并[2,1-b]噻唑在上述所引用的文獻(xiàn)[J.Med.Chem.31,2221(1988)]中有所描述，但是，與本發(fā)明的化合物不同，這些化合物具有鈣通道封閉和局部麻醉的作用。
與這些結(jié)構(gòu)十分類似的已知的化合物不同，本發(fā)明式(Ⅰ)所示的新的化合物具有口服療效和顯著的神經(jīng)安定活性。基于它們的生物活性，這些化合物可被用作非典型的抗精神病劑，抗焦慮劑，神經(jīng)保護(hù)和/或識(shí)別功能改善劑，止吐劑或抗嗜癖劑。
從70年代以來(lái)，抗精神病劑一直被成功地用于治療精神分裂癥。直到現(xiàn)在氟哌啶醇仍被非常廣泛的用于臨床。吩噻嗪和氟哌啶醇在這個(gè)治療領(lǐng)域中起著先鋒作用并且對(duì)精神分裂癥的多巴胺理論的發(fā)展作出了巨大貢獻(xiàn)。后來(lái)的研究也證實(shí)了5-羥色胺和一系列其它神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，例如組胺素、α-腎上腺素、縮膽囊素等在這些紊亂中的作用。然而，氟哌啶醇和其它典型的抗精神病劑僅改善了這種疾病的陽(yáng)性癥狀，例如幻覺(jué)、妄想、焦慮和思考障礙，而陰性癥狀，例如情感障礙、孤獨(dú)癥、社會(huì)隔離、個(gè)人衛(wèi)生的忽略等沒(méi)有得到改善。另外，近30％的病人對(duì)治療沒(méi)有反應(yīng)并且也不能排除一系列的不希望得到的副作用。這些副作用中，最嚴(yán)重的副作用就是由于D-2多巴胺受體的強(qiáng)的但非區(qū)域選擇性的拮抗作用而使錐體束外癥狀(EPS)的出現(xiàn)，由抗膽堿能效應(yīng)所引起的識(shí)別功能的惡化，直體張力減退(α-腎上腺素的拮抗作用)，和高催乳素血癥。
現(xiàn)在，對(duì)非典型的抗精神病劑的深入細(xì)致的研究表明，此藥劑能夠同時(shí)改善陽(yáng)性和陰性癥狀，而不會(huì)引起錐體束外癥狀的出現(xiàn)或僅在超治療劑量服用時(shí)，只有少數(shù)的沒(méi)有反應(yīng)的病人須考慮是否還可忽略了任何和其它副作用。氯氮平如不引起粒細(xì)胞缺乏癥，本應(yīng)是這樣一種理想的抗精神病劑。
現(xiàn)在的研究集中在尋找與氯氮平類似的非典型的抗精神病劑上。氯氮平樣作用是指化合物分子具有一種強(qiáng)的抗精神病療效但不出現(xiàn)上述副作用。這類化合物對(duì)腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺通道具有一種直接或間接的選擇性作用并且這種作用與一個(gè)復(fù)合受體的特征相關(guān)聯(lián)。在這個(gè)復(fù)合受體內(nèi)，氟哌啶醇的D-2受體的拮抗作用特征不顯著。
本發(fā)明式(Ⅰ)所示的新的化合物其抗精神病的療效類似于非典型的抗精神病劑氯氮平。這些化合物的抗精神病的和口服的活性都可通過(guò)體內(nèi)的阿樸嗎啡誘導(dǎo)的攀爬和嗅探試驗(yàn)得到證實(shí)。這些化合物的作用機(jī)理通過(guò)體外受體結(jié)合試驗(yàn)來(lái)表征。
阿樸嗎啡(APO)誘導(dǎo)的攀爬和嗅探的抑制將體重為22-24克的CD-1(Charles River)雄鼠用所要試驗(yàn)的化合物的1％吐溫80溶液進(jìn)行予處理。55分鐘以后，將這些雄鼠一對(duì)對(duì)地放在試驗(yàn)籠中[P.Potrais et al.:Psychopharmacol 50,1-6(1976)]。每組用六只雄鼠。在予處理后60分鐘，用1毫克/千克的阿樸嗎啡(APO)對(duì)這些雄鼠進(jìn)行皮下注射處理。在APO處理后從第10-25分鐘之間每分鐘對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行如下打分記錄0動(dòng)物所有四條腿均站在地上；1動(dòng)物用其兩條前腿在格柵上攀爬；2動(dòng)物用其所有四條腿在格柵上攀爬。抑制效果與APO控制組相比，最高值可達(dá)32分。
APO誘導(dǎo)的嗅探的機(jī)械重復(fù)行為的抑制測(cè)定是按照S.Gerhardt[S.Gerhardt et al.:Life Sci.37,2355-2363(1985)]的方法，在以APO給藥后的第10-25分鐘之間與攀爬抑制的測(cè)定同時(shí)進(jìn)行。
受體結(jié)合測(cè)定D-2與D-2多巴胺受體結(jié)合的研究按照P.Seeman[P.Seeman et al.:J.Neurochem.43,221-235(1984)]的方法進(jìn)行，該方法用0.5nM3H-螺環(huán)哌丁苯作為配體；在10μM(±)-舒寧存在下測(cè)定非特異性結(jié)合。
5-HT1A5-羥色胺受體的5-HT1A亞型的測(cè)定是采用對(duì)Peroutka[S.J.Peroutka:J.Neurochem.47,529-540(1986)]所描述的方法改進(jìn)的方法[M.D.Hall et al,:J.Neurochem 44,1685-1696(1985)；H.Gozlan et.al.；Nature 305,140-142(1983)進(jìn)行的。該方法用0.5nM3H-8-OH-DPAT作為配體；其中用10μM的5-羥色胺測(cè)定非特異性結(jié)合。
α-1按照Greengrass和Horung[P.Greengrass et.al.:Eur.J.Pharmacol 55,323-326(1979)；R.Homng et.al.:Naunyn-Schmiedeb.Arch.Pharmacol.308,223-230(1979)的方法進(jìn)行這些化合物的α-1受體活性的測(cè)定，采用3H-哌唑嗪作為配體。用10μM的(±)-吩妥胺測(cè)定非特異性結(jié)合。
體內(nèi)和體外的試驗(yàn)結(jié)果總結(jié)列于表1，其中Q:A代表2-中氮茚基團(tuán)，Q:B代表2-咪唑并[1,2-a]吡啶基團(tuán)，Q:C代表2-咪唑并[1,2-a]嘧啶基團(tuán)，Q:D代表6-(2,3-二氫)咪唑并[2,1-b]噻唑基團(tuán)，和Q:E代表6-咪唑并[2,1-b]噻唑基團(tuán)；
表1
<p>從表1所示的APO誘導(dǎo)的攀爬的抑制的ED50值明顯地看出絕大多數(shù)本發(fā)明化合物以低劑量口服給藥時(shí)已經(jīng)抑制了APO誘導(dǎo)的攀爬，此結(jié)果支持了本發(fā)明化合物的體內(nèi)抗精神病活性?；钚宰顝?qiáng)的化合物No.4510470其口服活性是氯氮平的10倍，但是幾種其它分子，如化合物No.4510408、No.4510411或No.4510472其ED50值低于或等于氯氮平的ED50值。同時(shí)，通過(guò)在此情況下嗅探的發(fā)生而測(cè)得的APO誘導(dǎo)的機(jī)械重復(fù)行為只有在施用極高劑量，通常是大于30毫克/千克本發(fā)明化合物時(shí)才會(huì)被阻止。上述結(jié)果，包括嗅探/攀爬的比率，證實(shí)了本發(fā)明化合物具有體內(nèi)腦邊緣系統(tǒng)的選擇性并且這鐘選擇性比氯氮平的更好。基于腦邊緣系統(tǒng)的選擇性，本發(fā)明化合物的作用與非典型的抗精神病劑類似，因此，預(yù)計(jì)不會(huì)出現(xiàn)錐體束外癥狀(EPS)或只有在超劑量服用下該癥狀才出現(xiàn)。
基于表1所示的受體結(jié)合測(cè)定結(jié)果的作用機(jī)理進(jìn)一步證實(shí)了本發(fā)明化合物的非典型的抗精神病的性質(zhì)。因此，它們的D-2多巴胺受體的活性與典型的抗精神病劑氟哌啶醇(3nM)相比更不明顯而與非典型的抗精神病劑氯氮平更相似。但是，本發(fā)明化合物在這個(gè)受體的亞型上的活性更高。它們的氯氮平樣的α-腎上腺素受體的活性進(jìn)一步證實(shí)了其為非典型抗精神病的特征。本發(fā)明化合物及其代表性的化合物，例如No.4510916分子和No.4510991分子，在5-HT1A受體亞型上產(chǎn)生特別強(qiáng)的活性。這種效果極不同于氯氮平的弱的5-HT1A受體活性，并且同樣地其強(qiáng)度也不同于直到現(xiàn)在仍可以買到的其它非典型的抗精神病劑的活性強(qiáng)度。這種差別通過(guò)D-2/5-HT1A比率的表示而更加明顯。例如，對(duì)于氯氮平而言它的比率為0.2，而No.4510470化合物其比率為1.9和No.4510916化合物其比率則為6.9。5-HT1A受體活性也指明了本發(fā)明化合物的一種具有抗焦慮癥療效的成分。
總之，本發(fā)明的新的化合物是非典型的抗精神病劑，經(jīng)過(guò)口服給藥后，其活性實(shí)質(zhì)上高于氯氮平。類似于氯氮平的是它們有一個(gè)復(fù)合受體的特征，但是，本發(fā)明化合物的受體亞型和它們的活性強(qiáng)度包括參與作用的機(jī)理都不同于氯氮平。因此，本發(fā)明化合物具有其它特征并表現(xiàn)出新的復(fù)合物作用機(jī)理。所以，本發(fā)明化合物能非常有效地治療急慢性精神分裂癥，妄想狂和其它精神錯(cuò)亂；器質(zhì)性的精神紊亂，如妄想、癡呆、孤獨(dú)綜合癥、嗜癖癥、精神發(fā)育遲緩癥、抽搐紊亂；情感紊亂癥，如躁狂、兩極神經(jīng)細(xì)胞紊亂、躁憂性氣質(zhì)，精神抑郁癥；焦慮紊亂癥，包括恐慌紊亂癥、恐怖癥、強(qiáng)迫觀念與行為紊亂癥、一般焦慮綜合癥；和人格紊亂癥，例如強(qiáng)迫的、類妄想狂的、類精神分裂癥的、反社會(huì)的和任何其它的與精神運(yùn)動(dòng)性的不安有關(guān)的紊亂癥。本發(fā)明化合物所預(yù)期的治療劑量為每千克體重0.01和50毫克，每天一次或低劑量分次采取口服給藥、腹膜內(nèi)或皮下方式給藥。
下面詳述本發(fā)明式(Ⅰ)所示的新的化合物的制備方法。
將式(Ⅱ)所示的鹵代烴醚衍生物，優(yōu)選的是可從文獻(xiàn)中獲知的或用已知方法制備的2-鹵代烴醚衍生物，與同樣已知的(2-甲氧基苯基)哌嗪或其鹽，優(yōu)選的是可以買到的(2-甲氧基苯基)哌嗪二鹽酸鹽，于有機(jī)質(zhì)子性溶劑如一種醇類或任何一種有機(jī)兩極非質(zhì)子性溶劑，如一種脂族酮或乙氰、二甲基甲酰胺中，在有或沒(méi)有一種堿和一種堿金屬碘化物如碘化鈉的存在下反應(yīng)?？蛇m用的堿類是無(wú)機(jī)堿，如碳酸鉀、碳酸鈉；或有機(jī)堿，如三乙胺。反應(yīng)是在所用溶劑的沸點(diǎn)溫度下進(jìn)行的，反應(yīng)時(shí)間為5-10小時(shí)。將含有式(Ⅰ)所示化合物的反應(yīng)混合物蒸發(fā)后，用水處理干的殘?jiān)⒂门c水不混溶的溶劑提取，最后得到式(Ⅰ)所示化合物的粗產(chǎn)品，如有必要，可將粗產(chǎn)品進(jìn)行重結(jié)晶純化。
如果需要，可將式(Ⅰ)所示化合物通過(guò)上述已知的方法就地轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽。
鹽的形成是通過(guò)已知的方法在惰性溶劑或溶劑混合物中按照這樣一種方式完成的，即，將式(Ⅰ)所示化合物溶于所選的溶劑中，接著向上述溶液中分批加入合適的酸直到所得混合液呈強(qiáng)酸性(PH值約為1)。另外向上述溶液中加入計(jì)算量的溶于所選溶劑中的酸溶液，也可使鹽形成。之后，將沉淀出的酸加成鹽以適當(dāng)?shù)姆椒?，如用過(guò)濾法，與反應(yīng)混合物分離。
通過(guò)將式(Ⅰ)所示的活性成分與普遍用于腸內(nèi)或非腸內(nèi)治療用的非毒性的、惰性固體或液體載體混合而將之轉(zhuǎn)化成藥物組合物。如水、明膠、乳糖、淀粉、果膠、硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、植物油如橄欖油或花生油等都是可用的載體。這個(gè)活性成分可以通常的藥物組合物形式進(jìn)行配制，特別是以固體形式配制，例如，片劑、糖衣劑、膠囊劑、丸劑、栓劑等。固體載體的用量可在較寬的范圍內(nèi)變化，優(yōu)選的用量為約25毫克至1克。這些組合物可任意地含有普遍使用的藥物助劑(添加劑)，例如，防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑或乳化劑等。這些組合物的制備可通過(guò)普通方法完成，例如在制備固體組合物的情況下可通過(guò)篩分、混合、造粒然后壓縮所用組分而完成。可對(duì)該組合物做進(jìn)一步的常規(guī)處理，如滅菌處理。
本發(fā)明通過(guò)下列非限定的實(shí)施例得到詳細(xì)說(shuō)明。實(shí)施例11-(2-甲氧基苯基)-4-{2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基}哌嗪[式(Ⅰ),Q=2-中氮茚基，n=2]使含有2.72克(10mmol)的2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基氯、2.74克(12mmol)的(2-甲氧基苯基)哌嗪二鹽酸鹽、2.54克(24mmol)的碳酸鈉、0.3克(2mmol)的無(wú)水碘化鈉和40ml的甲基異丁基酮的混合物沸騰回流10小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑后，將殘?jiān)c20ml的水充分研制，然后用80ml的氯仿提取。有機(jī)相用水提取兩次每次用水15ml，將有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾掉干燥劑。濾液與1克的活性炭和0.5克的氧化鋁混合攪拌20分鐘，然后過(guò)濾并將濾液減壓蒸發(fā)至原體積的一半。在向殘?jiān)屑尤?0ml乙醇后，將其減壓蒸發(fā)至15ml。將沉淀物質(zhì)過(guò)濾并干燥。將所得到的2.9克粗產(chǎn)品溶于30ml氯仿中，再加入30ml乙醇，所得的溶液減壓蒸發(fā)至15ml。將沉淀物質(zhì)過(guò)濾和干燥后，獲得標(biāo)題化合物2.61克，產(chǎn)率為61％,m.p.:159-161℃。實(shí)施例21-(2-甲氧基苯基)-4-{3-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]丙基}哌嗪[式(Ⅰ),Q=2-中氮茚基，n=3]所用方法與實(shí)施例1描述的基本相同，所不同的只是用3-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]丙基氯作起始原料替代2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基氯，所獲得標(biāo)題化合物的熔點(diǎn)為157-158℃。實(shí)施例31-(2-甲氧基苯基)-4-{4-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]丁基}哌嗪[式(Ⅰ),Q=2-中氮茚基，n=4]，化合物序號(hào)為4510613所用方法與實(shí)施例1描述的基本相同，所不同的只是用4-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]丁基氯作起始原料替代2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基氯，所獲得標(biāo)題化合物的熔點(diǎn)為153-155℃。實(shí)施例41-(2-甲氧基苯基)-4-{2-[4-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶基)苯氧基]乙基}哌嗪[式(Ⅰ),Q=2-咪唑并[1,2-a]吡啶基，n=2]，化合物序號(hào)為4510408所用方法與實(shí)施例1描述的基本相同，所不同的只是用2-[4-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶基)苯氧基]乙基氯作起始原料替代2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基氯，所獲得標(biāo)題化合物的熔點(diǎn)為151-153℃。實(shí)施例51-(2-甲氧基苯基)-4-{3-[4-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶基)苯氧基]丙基}哌嗪[式(Ⅰ),Q=2-咪唑并[1,2-a]吡啶基，n=3]，化合物序號(hào)為4510067所用方法與實(shí)施例1描述的基本相同，所不同的只是用3-[4-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶基)苯氧基]丙基氯作起始原料替代2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基氯，所獲得標(biāo)題化合物的熔點(diǎn)為149-150℃。實(shí)施例61-(2-甲氧基苯基)-4-{4-[4-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶基)苯氧基]丁基}哌嗪[式(Ⅰ),Q=2-咪唑并[1,2-a]吡啶基，n=4]，化合物序號(hào)為4510915所用方法與實(shí)施例1描述的基本相同，所不同的只是用4-[4-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶基)苯氧基]丁基氯作起始原料替代2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基氯，所獲得標(biāo)題化合物的熔點(diǎn)為144-145℃。實(shí)施例71-(2-甲氧基苯基)-4-{2-[4-(2-咪唑并[1,2-a]嘧啶基)苯氧基]乙基}哌嗪[式(Ⅰ),Q=2-咪唑并[1,2-a]嘧啶基，n=2]，化合物序號(hào)為4510911所用方法與實(shí)施例1描述的基本相同，所不同的只是用2-[4-(2-咪唑并[1,2-a]嘧啶基)苯氧基]乙基氯作起始原料替代2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基氯，所獲得標(biāo)題化合物的熔點(diǎn)為150-152℃。實(shí)施例81-(2-甲氧基苯基)-4-{3-[4-(2-咪唑并[1,2-a]嘧啶基)苯氧基]丙基}哌嗪[式(Ⅰ),Q=2-咪唑并[1,2-a]嘧啶基，n=3]，化合物序號(hào)為4510924所用方法與實(shí)施例1描述的基本相同，所不同的只是用3-[4-(2-咪唑并[1,2-a]嘧啶基)苯氧基]丙基氯作起始原料替代2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基氯，所獲得標(biāo)題化合物的熔點(diǎn)為156-158℃。實(shí)施例91-(2-甲氧基苯基)-4-{4-[4-(2-咪唑并[1,2-a]嘧啶基)苯氧基]丁基}哌嗪嘧啶基，n=4]，化合物序號(hào)為4510645所用方法與實(shí)施例1描述的基本相同，所不同的只是用4-[4-(2-咪唑并[1,2-a]嘧啶基)苯氧基]丁基氯作起始原料替代2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基氯，所獲得標(biāo)題化合物的熔點(diǎn)為151-153℃。實(shí)施例101-(2-甲氧基苯基)-4-{2-[4-(6-(2,3-二氫)咪唑并[2,1-b]噻唑基)苯氧基]乙基}哌嗪[式(Ⅰ),Q=6-(2,3-二氫)咪唑并[2,1-b]噻唑基，n=2]，所用方法與實(shí)施例1描述的基本相同，所不同的只是用2-[4-(6-(2,3-二氫)咪唑并[2,1-b]噻唑基)苯氧基]乙基氯作起始原料替代2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基氯，所獲得標(biāo)題化合物的熔點(diǎn)為145-147℃。實(shí)施例111-(2-甲氧基苯基)-4-{3-[4-(6-(2,3-二氫)咪唑并[2,1-b]噻唑基)苯氧基]丙基}哌嗪[式(Ⅰ),Q=6-(2,3-二氫)咪唑并[2,1-b]噻唑基，n=3]，化合物序號(hào)為4510473所用方法與實(shí)施例1描述的基本相同，所不同的只是用3-[4-(6-(2,3-二氫)咪唑并[2,1-b]噻唑基)苯氧基]丙基氯作起始原料替代2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基氯，所獲得標(biāo)題化合物的熔點(diǎn)為142-144℃。實(shí)施例121-(2-甲氧基苯基)-4-{4-[4-(6-(2,3-二氫)咪唑并[2,1-b]噻唑基)苯氧基]丁基}哌嗪[式(Ⅰ),Q=6-(2,3-二氫)咪唑并[2,1-b]噻唑基，n=4]，化合物序號(hào)為4510991所用方法與實(shí)施例1描述的基本相同，所不同的只是用4-[4-(6-(2,3-二氫)咪唑并[2,1-b]噻唑基)苯氧基]丁基氯作起始原料替代2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基氯，所獲得標(biāo)題化合物的熔點(diǎn)為139-140℃。實(shí)施例131-(2-甲氧基苯基)-4-{2-[4-(6-咪唑并[2,1-b]噻唑基)苯氧基]乙基}哌嗪[式(Ⅰ),Q=6-咪唑并[2,1-b]噻唑基，n=2]，所用方法與實(shí)施例1描述的基本相同，所不同的只是用2-[4-(6-咪唑并[2,1-b]噻唑基)苯氧基]乙基氯作起始原料替代2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基氯，所獲得標(biāo)題化合物的熔點(diǎn)為158-161℃。實(shí)施例141-(2-甲氧基苯基)-4-{3-[4-(6-咪唑并[2,1-b]噻唑基)苯氧基]丙基}哌嗪[式(Ⅰ),Q=6-咪唑并[2,1-b]噻唑基，n=3]，化合物序號(hào)為4510472所用方法與實(shí)施例1描述的基本相同，所不同的只是用3-[4-(6-咪唑并[2,1-b]噻唑基)苯氧基]丙基氯作起始原料替代2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基氯，所獲得標(biāo)題化合物的熔點(diǎn)為130-132℃。實(shí)施例151-(2-甲氧基苯基)-4-{4-[4-(6-咪唑并[2,1-b]噻唑基)苯氧基]丁基}哌嗪[式(Ⅰ),Q=6-咪唑并[2,1-b]噻唑基，n=4]，所用方法與實(shí)施例1描述的基本相同，所不同的只是用4-[4-(6-咪唑并[2,1-b]噻唑基)苯氧基]丁基氯作起始原料替代2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基氯，所獲得標(biāo)題化合物的熔點(diǎn)為128-130℃。實(shí)施例161-(2-甲氧基苯基)-4-{2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基}哌嗪二鹽酸鹽[式(Ⅰ),Q=2-中氮茚基，n=2]，化合物序號(hào)為4510407將實(shí)施例1中所制備的1-(2-甲氧基苯基)-4-{2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基}哌嗪21.5克(0.05mol)溶于50ml氯仿中，再向溶液中加入50ml乙醇，然后向反應(yīng)混合溶液中加入20-30％的鹽酸乙醇溶液使混合物液酸化至PH值=1。將沉淀過(guò)濾，用少量的乙醇洗滌后干燥，獲得24.5克的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率98％，熔點(diǎn)為220-222℃。實(shí)施例171-(2-甲氧基苯基)-4-{3-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]丙基}哌嗪二鹽酸鹽[式(Ⅰ),Q=2-中氮茚基，n=3]，化合物序號(hào)為4510423所用方法與實(shí)施例16描述的基本相同，所不同的只是用1-(2-甲氧基苯基)-4-{3-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]丙基}哌嗪作起始原料替代1-(2-甲氧基苯基)-4-{2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基}哌嗪，所獲得標(biāo)題化合物的熔點(diǎn)為239-241℃。實(shí)施例181-(2-甲氧基苯基)-4-{2-[4-(6-(2,3-二氫)咪唑并[2,1-b]噻唑基)苯氧基]乙基}哌嗪三鹽酸鹽[式(Ⅰ),Q=6-(2,3-二氫)咪唑并[2,1-b]噻唑基，n=2]，化合物序號(hào)為4510471所用方法與實(shí)施例16描述的基本相同，所不同的只是用1-(2-甲氧基苯基)-4-{2-[4-(6-(2,3-二氫)咪唑并[2,1-b]噻唑基)苯氧基]乙基}哌嗪作起始原料替代1-(2-甲氧基苯基)-4-{2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基}哌嗪，所獲得標(biāo)題化合物的熔點(diǎn)為214-216℃。實(shí)施例191-(2-甲氧基苯基)-4-{2-[4-(6-咪唑并[2,1-b]噻唑基)苯氧基]乙基}哌嗪三鹽酸鹽[式(Ⅰ),Q=6-咪唑并[2,1-b]噻唑基，n=2]，化合物序號(hào)為4510470所用方法與實(shí)施例16描述的基本相同，所不同的只是用1-(2-甲氧基苯基)-4-{2-[4-(6-咪唑并[2,1-b]噻唑基)苯氧基]乙基}哌嗪作起始原料替代1-(2-甲氧基苯基)-4-{2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基}哌嗪，所獲得標(biāo)題化合物的熔點(diǎn)為254-256℃。實(shí)施例201-(2-甲氧基苯基)-4-{4-[4-(6-咪唑并[2,1-b]噻唑基)苯氧基]丁基}哌嗪三鹽酸鹽[式(Ⅰ),Q=6-咪唑并[2,1-b]噻唑基，n=4]，化合物序號(hào)為4510916所用方法與實(shí)施例16描述的基本相同，所不同的只是用1-(2-甲氧基苯基)-4-{4-[4-(6-咪唑并[2,1-b]噻唑基)苯氧基]丁基}哌嗪作起始原料替代1-(2-甲氧基苯基)-4-{2-[4-(2-中氮茚基)苯氧基]乙基}哌嗪，所獲得標(biāo)題化合物的熔點(diǎn)為227-229℃。
權(quán)利要求
1．新的如式(Ⅰ)所示的具有環(huán)連接點(diǎn)為氮原子的稠雜環(huán)化合物及其可治療用鹽，
(Ⅰ)其中Q所代表的是2-中氮茚基團(tuán)、2-咪唑并[1,2-a]吡啶基團(tuán)、2-咪唑并[1,2-a]嘧啶基團(tuán)、6-(2,3-二氫)咪唑并[2,1-b]噻唑基團(tuán)或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基團(tuán)；和n為2-4的整數(shù)。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)所示的化合物及其可治療用鹽，其中Q所代表的是2-咪唑并[1,2-a]吡啶基團(tuán)或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基團(tuán)；n與權(quán)利要求1中的定義相同。
3．一種藥物組合物，含有與普遍用于制藥業(yè)的載體和/或其它添加劑相混合的作為活性成分的一種式(Ⅰ)所示的化合物或其可治療用鹽，
(Ⅰ)其中Q所代表的是2-中氮茚基團(tuán)、2-咪唑并[1,2-a]吡啶基團(tuán)、2-咪唑并[1,2-a]嘧啶基團(tuán)、6-(2,3-二氫)咪唑并[2,1-b]噻唑基團(tuán)或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基團(tuán)，和n為2-4的整數(shù)。
4．新的如式(Ⅰ)所示的具有環(huán)連接點(diǎn)為氮原子的稠雜環(huán)化合物及其可治療用鹽的制備方法，
(Ⅰ)其中Q所代表的是2-中氮茚基團(tuán)、2-咪唑并[1,2-a]吡啶基團(tuán)、2-咪唑并[1,2-a]嘧啶基團(tuán)、6-(2,3-二氫)咪唑并[2,1-b]噻唑基團(tuán)或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基團(tuán)；和n為2-4的整數(shù)，該方法包括將一種式(Ⅱ)所示的鹵代烴醚衍生物，
(Ⅱ)其中Q和n如上述定義，X為鹵素，與式(Ⅲ)所示的(2-甲氧基苯基)哌嗪或其鹽
(Ⅲ)在一種有機(jī)溶劑中反應(yīng)；并且如果需要，將式(Ⅰ)所示化合物轉(zhuǎn)化成其可治療用鹽。
5．根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，該方法包括將式(Ⅱ)所示的化合物與式(Ⅲ)所示的化合物在堿和堿金屬碘化合物的存在下反應(yīng)。
6．藥物組合物的制備方法，該方法包括將作為活性成分的一種新的如式(Ⅰ)所示的具有環(huán)連接點(diǎn)為氮原子的稠雜環(huán)化合物或其可治療用鹽，
(Ⅰ)其中Q所代表的是2-中氮茚基團(tuán)、2-咪唑并[1,2-a]吡啶基團(tuán)、2-咪唑并[1,2-a]嘧啶基團(tuán)、6-(2,3-二氫)咪唑并[2,1-b]噻唑基團(tuán)或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基團(tuán)；和n為2-4的整數(shù)，與一種普遍用于制藥業(yè)的載體和/或其它添加劑混合，并將此混合物轉(zhuǎn)化為藥物組合物。
7．治療精神分裂癥、器質(zhì)性精神紊亂、情感紊亂癥、焦慮紊亂癥以及人格紊亂癥的方法，該方法包括將有效治療劑量的一種新的如式(Ⅰ)所示的具有環(huán)連接點(diǎn)為氮原子的稠雜環(huán)化合物或其可治療用鹽，
(Ⅰ)其中Q所代表的是2-中氮茚基團(tuán)、2-咪唑并[1,2-a]吡啶基團(tuán)、2-咪唑并[1,2-a]嘧啶基團(tuán)、6-(2,3-二氫)咪唑并[2,1-b]噻唑基團(tuán)或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基團(tuán)；和n為2-4的整數(shù)，單獨(dú)或以一種藥物組合物的形式對(duì)需治療的病人進(jìn)行給藥。
8．式(Ⅰ)所示的化合物或其可治療用鹽的用途，
(Ⅰ)其中Q所代表的是2-中氮茚基團(tuán)、2-咪唑并[1,2-a]吡啶基團(tuán)、2-咪唑并[1,2-a]嘧啶基團(tuán)、6-(2,3-二氫)咪唑并[2,1-b]噻唑基團(tuán)或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基團(tuán)；和n為2-4的整數(shù)，將該化合物或其鹽用于制備治療精神分裂癥、器質(zhì)性的精神紊亂、情感紊亂癥、焦慮紊亂癥以及人格紊亂癥的藥物組合物。
9．式(Ⅰ)所示化合物或其可治療用鹽的用途，
(Ⅰ)其中Q所代表的是2-中氮茚基團(tuán)、2-咪唑并[1,2-a]吡啶基團(tuán)、2-咪唑并[1,2-a]嘧啶基團(tuán)、6-(2,3-二氫)咪唑并[2,1-b]噻唑基團(tuán)或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基團(tuán)；和n為2-4的整數(shù)，將該化合物或其鹽用于治療精神分裂癥、器質(zhì)性的精神紊亂、情感紊亂癥、焦慮紊亂癥以及人格紊亂癥的治療。
全文摘要
本發(fā)明涉及如式(Ⅰ)所示的新的具有環(huán)連接點(diǎn)為氮原子的稠雜環(huán)化合物,其中Q所代表的是2－中氮茚基團(tuán)、2－咪唑并[1,2－a]吡啶基團(tuán)、2－咪唑并[1,2－a]嘧啶基團(tuán)、6－(2,3－二氫)咪唑并[2,1－b]噻唑基團(tuán)或6－咪唑并[2,1－b]噻唑基團(tuán);和n為2－4的整數(shù):以及其可治療用鹽。本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥物組合物以及上述化合物和組合物的制備方法。由于式(Ⅰ)所示的新的化合物具有明顯的抗精神病的效果,因此本發(fā)明也涉及一種治療精神分裂癥、器質(zhì)性的精神紊亂、情感紊亂癥、焦慮紊亂癥以及人格紊亂癥的方法。
文檔編號(hào)A61K31/542GK1235606SQ9719931
公開(kāi)日1999年11月17日 申請(qǐng)日期1997年10月22日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月30日
發(fā)明者伊什特萬(wàn)·拉斯洛瓦斯基, 捷爾吉·多曼尼, 蒂博爾·阿奇, 捷爾吉·費(fèi)倫茲基, 小喬包·桑泰, 艾斯特·蒂羅茲基尼卡爾曼, 伊麗莎白·拉彼斯, 費(fèi)倫茨·特里斯切勒, 貝拉·赫格迪什, 費(fèi)倫茨·奧什, 莫尼卡·切杰泰, 埃貢·卡爾帕蒂, 貝拉·基斯, 朱迪特·拉斯基, 瑪吉特·佩廖尼茲奈帕羅猜, 亞當(dāng)·薩卡地, 山多爾·紹博 申請(qǐng)人:里克特格登化工有限公司