專利名稱：：復(fù)合藥物組合物以及治療胃腸道功能性疾病或病癥的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及復(fù)合藥物組合物和對胃腸道功能性疾病或病癥進(jìn)行治療的方法。
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，并可用于治療胃腸道(GIT)的功能性紊亂或病癥，包括腸易激綜合征(irritablebowelsyndrome)以及GIT(包括腸)排泄(motor-evacuator)功能紊亂。本領(lǐng)域已知基于極低劑量的組胺抗體對胃腸道糜爛性疾病和炎性疾病進(jìn)行治療(RU2197266C1)。然而，這一藥物制劑不能確保在任何情況下對功能性腸紊亂都具有足夠的治療效力。Dr.0leg1.Epshtein已發(fā)現(xiàn)了經(jīng)順勢療法技術(shù)強(qiáng)化的極度稀釋形式(或極低形式)抗體(活性強(qiáng)化形式，activatedpotentiatedform)的治療效果。例如，美國專利號7，582，294公開了通過給予抗前列腺特異性抗原(PSA)的、順勢療法活性形式的抗體來治療良性前列腺增生癥(BenignProstaticHyperplasia)或前列腺炎(prostatitis)的藥齊U。極低劑量的抗Y干擾素抗體已證明在病毒病因疾病的治療和治療性預(yù)防中有用。參見美國專利號7，572，441，以引用的方式將其內(nèi)容整體并入本文。S-100蛋白是主要在腦灰質(zhì)中(主要在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和施旺細(xì)胞中)發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞質(zhì)酸性鈣結(jié)合蛋白。所述蛋白質(zhì)以由兩種免疫學(xué)上不同的亞基(α和β)組成的多種均二聚體或異二聚體異構(gòu)體存在。已經(jīng)提出將S-100蛋白用作診斷的輔助，并用于對腦病變和由于腦損傷(如中風(fēng))而造成的神經(jīng)傷害進(jìn)行評價。Yardan等，UsefulnessofS100BProteininNeurologicalDisorders,JPakMedAssocVol.61,N0.3，2011年3月，以引用的方式將其內(nèi)容并入本文。已證明極低劑量的抗S-100蛋白抗體具有抗焦慮(anxiolytic)、抗衰弱(ant1-asthenic)、抗攻擊(ant1-aggressive)、應(yīng)激保護(hù)(stress-protective)、抗缺氧(ant1-hypoxic)、抗局部缺血(ant1-1schemic)、神經(jīng)保護(hù)(neuroprotective)和促智(nootropic)活性。參見CastagneV.等，AntibodiestoSlOOproteinshaveanxiolytic-likeactivityatultra-lowdosesintheadultrat,JPharmPharmacol.,2008,60(3):309_16;Epstein0.1.,Antibodiestocalcium-bindingS100Bproteinblocktheconditioningoflong-termsensitizationintheterrestrialsnail,PharmacolBiochemBehav.,2009,94(I):37-42；VoroninaT.A.等，第8章，AntibodiestoS-1OOproteininanxiety-depressivedisordersinexperimentalandclinicalconditions,In“Animalmodelsinbiologicalpsychiatry”，KalueffA.V.N-Y著，^NovaSciencePublishers,Inc.”,2006,第137-152頁；以引用的方式將上述文獻(xiàn)內(nèi)容全部并入本文。本發(fā)明針對復(fù)合藥物組合物以及將其用于對胃腸道功能性紊亂進(jìn)行治療的方法，所述胃腸道功能性紊亂包括腸易激綜合征和排泄功能紊亂。對現(xiàn)有問題的解決方案以用于對胃腸道功能性病因(functionaletiology)的疾病或病癥進(jìn)行治療和預(yù)防的復(fù)合藥物組合物形式存在，所述復(fù)合藥物組合物包含:活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體、活性強(qiáng)化形式的抗腫瘤壞死因子α(TNF-α)抗體以及活性強(qiáng)化形式的抗腦特異性S-100蛋白抗體。
發(fā)明內(nèi)容在一個方面，本發(fā)明提供了復(fù)合藥物組合物，所述復(fù)合藥物組合物包含:a)活性強(qiáng)化形式的抗s-100蛋白抗體、b)活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體、以及C)活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體。在一個實(shí)施方式中，復(fù)合藥物組合物進(jìn)一步包含固態(tài)載體，其中，將所述活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體、所述活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體、以及所述活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體浸潰至固態(tài)載體上。在一個變型中，復(fù)合藥物組合物處于片劑形式。優(yōu)選地，復(fù)合藥物組合物包含所述活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體，所述活性強(qiáng)化形式的抗s-100蛋白抗體處于Cl2、C30和C200順勢療法稀釋液(homeopathicdilutions)的混合物形式。特別在考慮之列的是，將所述C12、C30和C200順勢療法稀釋液的混合物浸潰至固態(tài)載體上。優(yōu)選地，復(fù)合藥物組合物包含所述活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體，所述活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體處于C12、C30和C200順勢療法稀釋液的混合物形式。特別在考慮之列的是，將所述C12、C30和C200順勢療法稀釋液的混合物浸潰至固態(tài)載體上。優(yōu)選地，復(fù)合藥物組合物包含所述活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體，所述活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體處于C12、C30和C200順勢療法稀釋液的混合物的形式。特別在考慮之列的是，將所述C12、C30和C200順勢療法稀釋液的混合物浸潰至固態(tài)載體上?；钚詮?qiáng)化形式的抗組胺抗體可為單克隆抗體、多克隆抗體或天然抗體。特別在考慮之列的是，活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體為多克隆抗體。活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體可為單克隆抗體、多克隆抗體或天然抗體。特別在考慮之列的是，活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體為多克隆抗體?；钚詮?qiáng)化形式的抗TNF-α抗體可為單克隆抗體、多克隆抗體或天然抗體。特別在考慮之列的是，活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體為多克隆抗體。本發(fā)明提供了針對抗原的活性強(qiáng)化形式的抗體，所述抗原具有說明書中所述和所附的權(quán)利要求書中所要求保護(hù)的序列。在一個變型中，復(fù)合藥物組合物包含通過連續(xù)的百倍稀釋(successivecentesimaldilution)、且每次稀釋時伴以振蕩而制備的活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體。在一個變型中，復(fù)合藥物組合物包含通過連續(xù)的百倍稀釋、且每次稀釋時伴以振蕩而制備的活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體。在一個變型中，復(fù)合藥物組合物包含通過連續(xù)的百倍稀釋、且每次稀釋時伴以振蕩而制備的活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體。特別在考慮之列的是豎直振蕩(verticalshaking)。在另一方面，本發(fā)明提供了對胃腸道功能性病因疾病或病癥進(jìn)行治療的方法，所述方法包括向有需要的患者給予:a)活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體、b)活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體、以及c)活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體。優(yōu)選地，將活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體、活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體、以及活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體以復(fù)合藥物組合物的形式給藥。在考慮之列的是，所述胃腸道功能性病因的疾病或病癥本質(zhì)上是心身性的(psychosomatic)。優(yōu)選地，所述胃腸道功能性病因的疾病或病癥為腸易激綜合征。在考慮之列的是，所述胃腸道功能性病因的疾病或病癥是腹痛(abdominalpain)。在考慮之列的是，所述胃腸道功能性病因的疾病或病癥是腹瀉(diarrhea)。在考慮之列的是，所述胃腸道功能性病因的疾病或病癥是便秘(constipation)。在考慮之列的是，所述胃腸道功能性病因的疾病或病癥是胃腸道排泄功能障礙。在一個實(shí)施方式中，復(fù)合藥物組合物以固體口服劑型的形式給藥，所述固體口服劑型包含藥學(xué)上可接受的載體和浸潰至所述載體上的所述活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體、浸潰至所述載體上的所述活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體、以及浸潰至所述載體上的所述活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體。在一個變型中，所述固體口服劑型是片劑。提供了變型和實(shí)施方式。根據(jù)本發(fā)明的方法方面，可將復(fù)合藥物組合物以1-2單位劑型給藥，各劑型每日給藥1-4次。在一個變型中，復(fù)合藥物組合物每日給藥2次，每次給藥由2種口服劑型組成。在一個變型中，復(fù)合藥物組合物以1-2單位劑型給藥，各劑型每日給藥2次?？蓪㈥P(guān)于本發(fā)明組合物方面所述的所有變型與實(shí)施方式以本發(fā)明的方法方面進(jìn)行使用。關(guān)于本發(fā)明的方法方面，特別在考慮之列的是，本發(fā)明復(fù)合物的給藥在患者代表性群體中伴有HADS分?jǐn)?shù)在統(tǒng)計學(xué)意義上的顯著降低。特別在考慮之列的是，將復(fù)合藥物組合物與另外的活性成分共同給藥。在一個變型中，另外的活性成分被批準(zhǔn)用于治療腸易激綜合征。變型和實(shí)施方式也在考慮之列。具體實(shí)施例方式參考所附的權(quán)利要求書對本發(fā)明進(jìn)行限定?？紤]到權(quán)利要求書，下述術(shù)語匯編提供了有關(guān)定義。本文所使用的術(shù)語“抗體”意味著特異性地結(jié)合至另一分子的特定空間和極性結(jié)構(gòu)、并因此被定義為與另一分子的特定空間和極性結(jié)構(gòu)互補(bǔ)的免疫球蛋白。權(quán)利要求書中所列舉的抗體可包括完整免疫球蛋白或其片段，可為天然抗體、多克隆抗體或單克隆抗體，并可包括多個類及同種型，例如IgA、IgD、IgE、IgGl、IgG2a、IgG2b和IgG3、IgM等。免疫球蛋白的片段可包括Fab、Fv和F(ab')2以及Fab'等。單數(shù)“抗體(antibody)”包括復(fù)數(shù)“抗體(antibodies)”。相對于本文所列舉的抗體，術(shù)語“活性強(qiáng)化形式”或“強(qiáng)化形式”分別用于表示任意的抗體初始溶液的順勢療法強(qiáng)化產(chǎn)物。“順勢療法強(qiáng)化”表示利用順勢療法的方法對有關(guān)物質(zhì)的初始溶液賦予順勢療法效力(potency)。盡管不限于此，但是“順勢療法強(qiáng)化”可包括例如結(jié)合外部處理、尤其是豎直(機(jī)械)振蕩的重復(fù)的連續(xù)稀釋。換句話說，根據(jù)順勢療法技術(shù)，對抗體的初始溶液進(jìn)行連續(xù)的重復(fù)稀釋并對每次獲得的溶液進(jìn)行多次豎直振蕩?？贵w處于溶劑(優(yōu)選水或水-乙醇混合物)中的初始溶液的優(yōu)選濃度范圍為約0.5mg/ml至約5.0mg/mlo制備各組分(即抗體溶液)的優(yōu)選過程為:使用抗體初級基質(zhì)溶液(primarymatrixsolution)(原始ET劑，mothertincture)分別被稀釋10012、1003CI和IOO200倍的3種水稀釋液或水-醇稀釋液的混合物，相當(dāng)于百倍的順勢療法稀釋液(C12、C30和C200)；或者使用抗體初級基質(zhì)溶液分別被稀釋10012、1003°和1005°倍的3種水稀釋液或水-醇稀釋液的混合物，相當(dāng)于百倍的順勢療法稀釋液(C12、C30和C50)。在美國專利號7，572，441和7，582，294中描述了順勢療法強(qiáng)化的實(shí)例，以引用的方式將其內(nèi)容整體并入本文并用于所述目的。同時，術(shù)語“活性強(qiáng)化形式”用在權(quán)利要求書中，術(shù)語“極低劑量”用在實(shí)施例中。術(shù)語“極低劑量”在通過研究和使用順勢療法稀釋和強(qiáng)化形式的物質(zhì)而產(chǎn)生的領(lǐng)域中成為行業(yè)術(shù)語。術(shù)語“極低劑量”意味著完全支持并與權(quán)利要求書中所使用的術(shù)語“活性強(qiáng)化”形式基本上同義。換句話說，當(dāng)存在三個因素時，抗體處于“活性強(qiáng)化”或“強(qiáng)化”形式。首先，“活性強(qiáng)化”形式的抗體為順勢療法領(lǐng)域廣泛接受的制備方法的產(chǎn)品。其次，“活性強(qiáng)化”形式的抗體必須具備通過現(xiàn)代藥物學(xué)廣泛接受的方法確定的生物活性。第三，“活性強(qiáng)化”形式的抗體所表現(xiàn)出的生物活性不能由順勢療法方法終產(chǎn)物中的抗體分子形式的存在加以解釋。例如，抗體的活性強(qiáng)化形式可通過使處于分子形式的初始獨(dú)立抗體經(jīng)受伴以外部作用(如機(jī)械振蕩)的連續(xù)多重稀釋而制備。濃度降低過程中的外部處理還可通過例如暴露至超聲、電磁或其它物理因素來完成。V.Schwabe,“Homeopathicmedicines”,Μ.,1967,美國專利號7，229，648和4，311，897(以引用的方式將其內(nèi)容整體并入本文并用于所述目的)描述了順勢療法領(lǐng)域中廣泛接受的順勢療法強(qiáng)化方法。這一過程使得初始分子形式抗體的分子濃度均勻降低。重復(fù)這一過程直至獲得期望的順勢療法效力。對于單獨(dú)的抗體，可通過將中間稀釋液在期望的藥理學(xué)模型中進(jìn)行生物測試來確定所需的順勢療法效力。盡管不限于此，但是“順勢療法強(qiáng)化”可包括例如與外部處理、尤其是豎直(機(jī)械)振蕩相結(jié)合的重復(fù)的連續(xù)稀釋。換句話說，根據(jù)順勢療法技術(shù)，對抗體的初始溶液進(jìn)行連續(xù)的重復(fù)稀釋并對每次獲得的溶液進(jìn)行多次豎直振蕩?？贵w處于溶劑(優(yōu)選水或水-乙醇混合物)中的初始溶液的優(yōu)選濃度范圍為約0.5mg/ml至約5.0mg/ml。制備各組分(即抗體溶液)的優(yōu)選過程為:使用抗體初級基質(zhì)溶液(原始酊劑)分別被稀釋10012、1003°和1002°°倍的3種水稀釋液或水-醇稀釋液的混合物，相當(dāng)于百倍的順勢療法稀釋液C12、C30和C200;或者使用抗體初級基質(zhì)溶液分別被稀釋10012、1003°和1005°倍的3種水稀釋液或水-醇稀釋液的混合物，相當(dāng)于百倍的順勢療法稀釋液C12、C30和C50。例如在美國專利號7，229，648和4，311，897中，也提供了如何獲得期望效力的實(shí)例，以引用方式將其并入本文用于所述目的。在下文將更加詳細(xì)地描述適用于本文所述的“活性強(qiáng)化”形式抗體的過程。關(guān)于用順勢療法對人類受試者進(jìn)行治療已有許多爭議。雖然本發(fā)明依靠已接受的順勢療法方法來獲得“活性強(qiáng)化”形式的抗體，但是其并不僅僅依賴于在人類受試者中進(jìn)行順勢療法來證明其活性。本申請的發(fā)明人出乎預(yù)料地發(fā)現(xiàn)、并在已接受的藥理學(xué)模型中充分證明，由起始分子形式的抗體進(jìn)行連續(xù)多次稀釋而最終得到的溶劑具有明確的活性，且與痕量分子形式抗體在目標(biāo)稀釋液中的存在無關(guān)。將本文所提供的“活性強(qiáng)化”形式的抗體在廣泛接受的藥理學(xué)活性模型中(在適當(dāng)?shù)捏w外實(shí)驗中或在體內(nèi)于合適的動物模型中)測試其生物活性。下文進(jìn)一步提供的實(shí)驗提供了在此類模型中的生物活性的證據(jù)。人類臨床研究也提供了如下證據(jù):在動物模型中觀察到的活性被很好地轉(zhuǎn)換至人類治療。人類研究還提供了如下證據(jù):本文所述的“活性強(qiáng)化”形式可用于對在醫(yī)學(xué)科學(xué)中作為病理癥狀而廣泛接受的具體人類疾病或紊亂進(jìn)行治療。同樣，所要求保護(hù)的“活性強(qiáng)化”形式的抗體僅涵蓋溶液或固體制劑，所述溶液或固體制劑的生物活性不能由初始、起始溶液中余留的分子形式抗體的存在進(jìn)行解釋。換句話說，雖然“活性強(qiáng)化”形式的抗體可包含痕量的初始分子形式抗體也在考慮之列，但是由于連續(xù)稀釋后余留的分子形式抗體的濃度極低，因此本領(lǐng)域技術(shù)人員不能以任何程度的合理性將在已接受的藥理學(xué)模型中觀察到的生物活性歸因于余留的分子形式抗體。雖然本發(fā)明并不受任何具體理論的限制，但是本發(fā)明的“活性強(qiáng)化”形式抗體的生物活性并不歸因于初始分子形式的抗體。優(yōu)選“活性強(qiáng)化”形式的抗體處于液體形式或固體形式，其中，分子形式抗體的濃度低于所接受的分析技術(shù)(如毛細(xì)管電泳和高效液相色譜)的檢測限。特別優(yōu)選“活性強(qiáng)化”形式的抗體處于液體形式或固體形式，其中，分子形式抗體的濃度低于阿伏伽德羅常數(shù)。在分子形式治療物質(zhì)的藥物學(xué)中，通常制作劑量-響應(yīng)曲線，在該曲線中，以藥理學(xué)響應(yīng)水平對所給予受試者或在體外進(jìn)行測試的活性藥物的濃度作圖。產(chǎn)生任何可檢測響應(yīng)的藥物最低水平被稱為閾劑量(thresholddose)。特別在考慮之列并優(yōu)選的是，“活性強(qiáng)化”形式的抗體以低于所給定生物學(xué)模型中的分子形式抗體的閾劑量的濃度包含分子抗體(如果有的話)。當(dāng)存在以任意顯著程度干擾患者機(jī)能的GIT功能紊亂時，術(shù)語“胃腸道功能性病因的疾病或病癥”或“功能性腸紊亂(functionalboweldisorder)”應(yīng)理解為涵蓋了此類GIT(包括腸)疾病或病癥。然而特別地，這一術(shù)語意味著對如下紊亂或病癥進(jìn)行定義:并不是由于組織損傷而觀察和體驗到的紊亂或病癥，而是在消化道活動的調(diào)節(jié)中(例如，當(dāng)腸的組織損傷完全不存在或在疾病病因和/或患者體驗中起次要作用時)，在神經(jīng)、心身性和/或體液擾動(humoraldisturbance)方面的紊亂或癥狀。功能性腸紊亂的特征在于不存在形態(tài)改變(通過這一點(diǎn)能夠解釋臨床癥狀)，還在于其與下述方面的聯(lián)系:(I)增高的興奮性、(2)感覺超敏性、(3)社會心理因素影響下的內(nèi)臟器官對中樞神經(jīng)系統(tǒng)信號的不充分反應(yīng)。功能性腸紊亂是胃腸道功能性病因的最常見形式，并在40-70%的胃腸病性質(zhì)(gastroenterologicalprofile)患者中注意到。認(rèn)為功能性腸紊亂的發(fā)病受遺傳因素、環(huán)境因素、社會心理學(xué)因素、內(nèi)臟超敏性以及傳染的影響。功能性腸紊亂是涉及功能性病因的眾多胃腸道疾病中的一部分，并且根據(jù)功能性腸紊亂的分類(羅馬共識，1999)，功能性腸紊亂包括如腸易激綜合征(IBS)、功能性脹氣、功能性便秘、功能性腹瀉及非特異性功能性腸紊亂這些臨床病癥。在這些疾病的病因中，胃和腸的運(yùn)動機(jī)能障礙被認(rèn)為起實(shí)質(zhì)性作用。患有功能性腸紊亂的患者的特別特征是運(yùn)動和感覺反應(yīng)增強(qiáng)、以及應(yīng)答應(yīng)激(stress)時表現(xiàn)出腹痛。功能性腸紊亂的癥狀包括下述疾患:腹痛(通常在排便后減輕)、脹氣、腹鳴(grumbling)、感覺腸未完全排空、排便急迫感、便秘、腹瀉或上述疾患的交替和/或組合。所有胃腸道功能性紊亂的特征性臨床表現(xiàn)包括:持久(通常數(shù)年)而無顯著進(jìn)展的疾病過程；臨床現(xiàn)象所呈現(xiàn)的寬泛性(breadth)及多樣性，胃痛、消化不良紊亂和腸功能擾動與偏頭痛型頭痛、睡眠紊亂、伴隨攝食的昏迷感、吸入不滿(dissatisfactionofinhalation)、不能左側(cè)臥睡眠、較頻繁排尿、多種結(jié)腸痙攣反應(yīng)以及其它植物性紊亂的組合；可變性質(zhì)的疾患；健康惡化與心理-情緒因素的聯(lián)系。腸易激綜合征(IBS)是最常見的功能性腸紊亂之一，如近年的觀察所示，在第三世界國家與發(fā)達(dá)國家均發(fā)現(xiàn)了腸易激綜合征。世界上大多數(shù)國家的IBS患病率平均為20%，根據(jù)不同研究的數(shù)據(jù)在9-48%間變化。在年輕的勞動年齡(30-40歲)期間發(fā)病達(dá)到峰值。女性與男性的比例為1:1至2:1。IBS在50歲以上的男性中與在女性中的分布程度相同?；颊叩钠骄挲g為24-41歲。腸易激綜合征(IBS)為現(xiàn)代人群最常見疾病之OIBS的病因和發(fā)病機(jī)理很復(fù)雜，并未徹底明白。大多數(shù)研究人員認(rèn)為心理情緒壓力在IBS發(fā)病中可能起重要作用。根據(jù)主要癥狀，IBS的三種可能過程可分為:主要為腹痛與脹氣、主要為腹瀉、以及主要為便秘。1988年之前，IBS由不同的名稱進(jìn)行描述，例如痙攣性結(jié)腸炎(spasticcolitis)、粘液性絞痛(mucouscolic)、神經(jīng)性腹寫(nervousdiarrhea)、大腸易激(irritatedlargeintestine)和功能性腸傷害綜合征(functionalintestinaldistresssyndrome)等。這些名稱反映了所述疾病的不同癥狀,并未反映出對問題的統(tǒng)一理解。1988年在羅馬，胃腸道(GIT)功能性紊亂的國際研究小組首次官方確認(rèn)了“腸易激綜合征”這一表述，給出了其定義并確立了進(jìn)行診斷的標(biāo)準(zhǔn)，這隨后被稱為“IBS的羅馬標(biāo)準(zhǔn)”。1999年，增補(bǔ)了所述標(biāo)準(zhǔn)，并將其稱為“IBS的羅馬II標(biāo)準(zhǔn)”。根據(jù)“羅馬II標(biāo)準(zhǔn)”，IBS為在最近12個月內(nèi)持續(xù)不少于12周的一系列功能性紊亂，顯示出胃痛和/或不適(排便后停止)，伴有大便稠度和頻率的改變，并在25%的發(fā)病時間內(nèi)與如下腸功能擾動的至少兩項穩(wěn)定癥狀結(jié)合:大便頻率、糞便稠度、排便的現(xiàn)時表現(xiàn)(急迫感、里急后重(tenesmus)、排不盡感、排便費(fèi)力)的改變；脹氣以及隨糞便分泌粘液。在治療這一綜合征時，常用的其它制劑為腸運(yùn)動活性調(diào)節(jié)劑以及解痙藥(spasmolyticagent)。本發(fā)明提供了復(fù)合藥物組合物，所述復(fù)合藥物組合物包含:活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體、活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體以及活性強(qiáng)化形式的抗腦特異性蛋白S-100抗體，如下文中更加詳細(xì)的描述，各抗體均可根據(jù)強(qiáng)化的順勢療法技術(shù)通過重復(fù)、持續(xù)的稀釋和中間產(chǎn)物的外部振蕩作用來制備。本發(fā)明的復(fù)合藥物組合物在功能性腸紊亂的治療方面特別有用。如實(shí)施例中所示，本發(fā)明的復(fù)合藥物組合物具備預(yù)料不到的協(xié)同治療效果，這顯示了復(fù)合藥物組合物本身特別是在功能性腸紊亂、尤其是腸易激綜合征、GIT(包括腸)排泄功能紊亂、便秘、腹瀉及其它類似病因的紊亂的治療方面具有療效。如廣泛接受且合適的實(shí)驗?zāi)Ｐ椭兴?，所述?fù)合藥物組合物的作用顯示了復(fù)合藥物組合物本身例如使腸功能的神經(jīng)性、心身性和體液調(diào)節(jié)正常化、降低內(nèi)臟對大腸感受器擴(kuò)張的超敏感性(hypersensitivity)并使腸內(nèi)運(yùn)動系統(tǒng)擾動復(fù)原、減輕腹脹感和胃脹感、減弱腹痛綜合征的表現(xiàn)。同時，存在弱化平滑肌、降低胃腸道(GIT)壁張力、降低孔內(nèi)壓(intra-aperturepressure)、使大便稠度、其頻率和相關(guān)癥狀(減輕急迫感、虛假的排便急迫感、排不盡感、排便費(fèi)力及其它)正?；Ｌ貏e在考慮之列的是，本發(fā)明的復(fù)合藥物組合物可與其它活性成分、特別是用于治療GIT疾病或病癥的活性成分組合使用。適當(dāng)?shù)牧硗獾幕钚猿煞值姆窍拗菩詫?shí)例包括:5-HT3拮抗劑，如阿洛司瓊(Alosetron)、西蘭司瓊(Cilansetron)、雷莫司瓊(Ramosetron);5_HT4拮抗劑，如替加色羅(Tegaserod);5_HT4激動劑/5-HT3拮抗劑混合物，如倫扎必利(Renzapride)和莫沙必利(Mosapride);阿片類藥劑，如愛維莫潘(alvimopan)和阿西瑪多林(asimadoline);促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素(CRH)受體拮抗劑；氯離子通道活化劑，如魯比前列酮(Lubiprostone);膽囊收縮素(CCK)拮抗齊U，如右氯谷胺(Dexloxiglumide);神經(jīng)激肽拮抗劑；抗抑郁劑、包括三環(huán)類抗抑郁劑(tricyclicantidepressants)，如阿米替林(Amitriptyline)、氣米中白明(Clomipramine)、地美替林(Demexiptiline)、丙咪嗪(Imipramine)、洛非帕明(Lofepramine)、美他帕明(Metapramine)、硝沙西平(Nitroxazepine)、去甲替林(Nortriptyline)、哌泊非嗪(Pipofezine)、丙卩比西平(Propizepine)、普羅替林(Protriptyline)以及奎紐帕明(Quinupramine);選擇性5-輕色胺重攝取抑制劑(SSRIs),如西酞普蘭(citalopram)、達(dá)泊西丁(dapoxetine)、依他普侖(escitalopram)、氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、維拉佐酮(viIazodone)；解疫藥；抗膽堿能劑/抗毒蕈堿劑(anticholinergics/antimuscarinicagents),如莨菪堿(hyoscyamine)、雙環(huán)胺(dicyclomine)、西托溴銨(cimetropium);直接平滑肌松弛劑(directsmoothmusclerelaxingagent),如美貝維林(mebeverine)、pinaverine、奧替溴銨(octyloniumbromide);止灣藥,如洛哌丁胺(loperamide);苯二氮芬類物質(zhì)，如bextofisopam；以及抗生素，如林可酰胺(Iincosamides)、頭孢菌素(cephalosporins)、安莎霉素(ansamycin)、氨基糖苷(aminoglycoside)、青霉素、喹諾酮、磺酰胺、四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯、林可酰胺、單酰胺菌素(monobactam)和硝基呋喃。本發(fā)明的藥物組合物擴(kuò)展了可用于對功能性腸紊亂進(jìn)行預(yù)防與治療的制劑庫?？赏ㄟ^使用佐劑和工業(yè)上制造的二鹽酸組胺作為免疫原(抗原)對兔進(jìn)行免疫來獲得抗組胺多克隆抗體，所述組胺為生物胺(化學(xué)式為C5H9N3的β-咪唑基乙胺或4-(2_氨基乙基)_咪唑)。在取血之前，在7-9日內(nèi)靜脈注射1-3次以提高抗體水平。在兔免疫過程中，抽少量血樣以評估抗體數(shù)量。針對所引入的大多數(shù)可溶性抗原的免疫應(yīng)答在首次注射40-60天后達(dá)到最高水平。在第一個兔免疫周期結(jié)束后，在30天內(nèi)使之恢復(fù)健康并進(jìn)行再次免疫，包括1-3次靜脈注射。為了從經(jīng)免疫的兔中獲得抗血清，將血液收集于容積為50ml的離心試管中。借助于木質(zhì)藥匙，從試管壁移除所形成的凝塊，將攪拌棒(stick)放置于試管中心所形成的凝塊中。將血液放置于冷卻器(溫度40°C)中過夜。第二天，將固定至藥匙的血塊移除，將剩余液體在13000g下離心lOmin。上清液(上清液體)為抗血清。所獲得的抗血清應(yīng)為黃色。向抗血清中加入20^%的NaN3至其終濃度為0.02%，將所述抗血清貯存于溫度為-20°C的冷凍條件下至使用，或者不加入NaN3并貯存于-70°C下至使用。為了分離組胺抗體的抗血清，按以下順序進(jìn)行固相吸附:1.將IOml兔抗血清用0.15M的NaCl稀釋2倍，加入6.26gNa2SO4,混合并在4°C下孵育12-16小時；2.將下沉的沉淀經(jīng)離心移除，溶于IOml的磷酸鹽緩沖液中，然后用相同的緩沖液在室溫下透析過夜；3.經(jīng)離心移除沉淀后，將溶液加樣至DEAE-纖維素柱，用磷酸鹽緩沖液進(jìn)行平衡；4.在280nm處對洗脫液的光學(xué)密度進(jìn)行測量，確定抗體餾分。隨后，由親和色譜法通過將所得抗體固定至處于不溶性基質(zhì)中的組胺、隨后用濃的鹽溶液進(jìn)行洗脫，來對抗體進(jìn)行純化。將由此獲得的針對抗原純化的多克隆兔抗組胺抗體緩沖液(濃度為0.5-5.0mg/ml、優(yōu)選為2.0-3.0mg/ml)用作基質(zhì)(初級)溶液，用于隨后制備活性強(qiáng)化形式?？赏ㄟ^上述獲得多克隆組胺抗體的方法、使用具有以下序列的腫瘤壞死因子α的整個分子來獲得抗腫瘤壞死因子α(TNF-α)多克隆抗體:權(quán)利要求1.種復(fù)合藥物組合物，所述復(fù)合藥物組合物包含:a)活性強(qiáng)化形式的抗S-1OO蛋白抗體、b)活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體、以及c)活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體。2.權(quán)利要求1所述的復(fù)合藥物組合物，所述復(fù)合藥物組合物進(jìn)一步包含固態(tài)載體，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體、所述活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體、以及所述活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體浸潰至所述固態(tài)載體上。3.權(quán)利要求2所述的復(fù)合藥物組合物，所述復(fù)合藥物組合物處于片劑形式。4.權(quán)利要求1所述的復(fù)合藥物組合物，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體處于C12、C30和C200順勢療法稀釋液的混合物形式。5.權(quán)利要求4所述的復(fù)合藥物組合物，其中，所述C12、C30和C200順勢療法稀釋液的混合物浸潰至固態(tài)載體上。6.權(quán)利要求1所述的復(fù)合藥物組合物，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體處于C12、C30和C200順勢療法稀釋液的混合物形式。7.權(quán)利要求6所述的復(fù)合藥物組合物，其中，所述C12、C30和C200順勢療法稀釋液的混合物浸潰至固態(tài)載體上。8.權(quán)利要求1所述的復(fù)合藥物組合物，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體處于C12、C30及C200順勢療法稀釋液的混合物形式。9.權(quán)利要求8所述的復(fù)合藥物組合物，其中，所述C12、C30和C200順勢療法稀釋液的混合物浸潰至固態(tài)載體上。10.權(quán)利要求1所述的復(fù)合藥物組合物，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體為單克隆抗體、多克隆抗體或天然抗體。11.權(quán)利要求10所述的復(fù)合藥物組合物，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體為多克隆抗體。12.權(quán)利要求1所述的復(fù)合藥物組合物，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗s-100蛋白抗體為單克隆抗體、多克隆抗體或天然抗體。13.權(quán)利要求12所述的復(fù)合藥物組合物，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體為多克隆抗體。14.權(quán)利要求1所述的復(fù)合藥物組合物，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體為單克隆抗體、多克隆抗體或天然抗體。15.權(quán)利要求14所述的復(fù)合藥物組合物，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體為多克隆抗體。16.權(quán)利要求1所述的復(fù)合藥物組合物，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體針對的是具有SEQIDN0.1的TNF-α整個分子。17.權(quán)利要求1所述的復(fù)合藥物組合物，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體針對的是具有下述序列的TNF-α片段，所述序列選自于由以下序列所組成的組:SEQIDN0.2,SEQIDN0.3,SEQIDN0.4,SEQIDN0.5,SEQIDN0.6,SEQIDN0.7,SEQIDN0.8,SEQIDN0.9、SEQIDN0.10、SEQIDN0.11和SEQIDN0.12。18.權(quán)利要求1所述的復(fù)合藥物組合物，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體為抗牛S-100蛋白抗體。19.權(quán)利要求1所述的復(fù)合藥物組合物，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體針對的是具有SEQIDN0.13的整個S-1OO蛋白。20.權(quán)利要求1所述的復(fù)合藥物組合物，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體針對的是具有SEQIDN0.16的整個S-100蛋白。21.權(quán)利要求1所述的復(fù)合藥物組合物，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗體通過連續(xù)的百倍稀釋、且每次稀釋時均伴以振蕩而制備。22.種對胃腸道功能性病因的疾病或病癥進(jìn)行治療的方法，所述方法包括向有需要的患者基本上同時給予a)活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體、b)活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體以及c)活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體。23.權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體、所述活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體和所述活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體以復(fù)合藥物組合物的形式給藥。24.權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述胃腸道功能性病因的疾病或病癥本質(zhì)上是心身性的。25.權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述胃腸道功能性病因的疾病或病癥為腸易激綜合征。26.權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述胃腸道功能性病因的疾病或病癥為腹痛。27.權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述胃腸道功能性病因的疾病或病癥為腹瀉。28.權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述胃腸道功能性病因的疾病或病癥為便秘。29.權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述胃腸道功能性病因的疾病或病癥為胃腸道排泄功能障礙。30.權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述復(fù)合藥物組合物以固體口服劑型的形式給藥，所述固體口服劑型包含:藥學(xué)上可接受的載體；以及浸潰至所述載體上的所述活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體、浸潰至所述載體上的所述活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體、和浸潰至所述載體上的所述活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體。31.權(quán)利要求30所述的方法，其中，所述固體口服劑型為片劑。32.權(quán)利要求30所述的方法，其中，所述載體為乳糖或者異麥芽酮糖醇。33.權(quán)利要求31所述的方法，其中，所述復(fù)合藥物組合物以1-2單位劑型給藥，各劑型每日給藥1-4次。34.權(quán)利要求33所述的方法，其中，所述復(fù)合藥物組合物每日給藥2次，每次給藥由兩種口服劑型組成。35.權(quán)利要求33所述的方法，其中，所述復(fù)合藥物組合物以1-2單位劑型給藥，各劑型每日給藥2次。36.權(quán)利要求23或30所述的方法，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體處于C12、C30和C200順勢療法稀釋液的混合物形式。37.權(quán)利要求23或30所述的方法，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體處于C12、C30和C200順勢療法稀釋液的混合物形式。38.權(quán)利要求23或30所述的方法，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體處于C12、C30及C200順勢療法稀釋液的混合物形式。39.權(quán)利要求23或30所述的方法，其中，所述活性強(qiáng)化形式的各抗體選自于由單克隆抗體、多克隆抗體和天然抗體所組成的組。40.權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述活性強(qiáng)化形式的各抗體為多克隆抗體。41.權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體針對的是具有SEQIDN0.1的TNF-α整個分子。42.權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體針對的是具有下述序列的TNF-α片段，所述序列選自于由以下序列所組成的組:SEQIDN0.2、SEQIDN0.3,SEQIDN0.4,SEQIDN0.5,SEQIDN0.6,SEQIDN0.7,SEQIDN0.8,SEQIDN0.9,SEQIDN0.10、SEQIDN0.11和SEQIDN0.12。43.權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體針對的是牛腦S-100蛋白。44.權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體針對的是具有SEQIDN0.13的整個S-100蛋白。45.權(quán)利要求24所述的方法，其中，所述活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體針對的是具有SEQIDN0.16的整個S-100蛋白。46.權(quán)利要求24所述的方法，其中，所述活性強(qiáng)化形式的各抗體通過連續(xù)的百倍稀釋、且每次稀釋時均伴以振蕩而制備。47.權(quán)利要求23、24、25、26、27、28或29所述的方法，其中，在所述患者的代表性群體中，所述給藥伴有HADS得分在統(tǒng)計學(xué)上的顯著降低。48.權(quán)利要求23所述的方法，所述方法進(jìn)一步包括將所述復(fù)合藥物組合物與適用于治療胃腸道紊亂或病癥的、另外的活性成分共同給藥。49.權(quán)利要求48所述的方法，其中，所述另外的活性成分已被批準(zhǔn)用于治療腸易激綜合征。50.權(quán)利要求48所述的方法，其中，所述另外的活性成分選自于由下述物質(zhì)所組成的組:5-HT3拮抗劑、5-HT4拮抗劑、5-HT4激動劑/5-HT3拮抗劑混合物、阿片類藥劑、CRH受體拮抗劑、氯離子通道活化劑、CCK拮抗劑、神經(jīng)激肽拮抗劑、抗抑郁劑、解痙藥、抗膽堿能劑/抗毒蕈堿劑、直接平滑肌松弛劑、止瀉藥、苯二氮取類物質(zhì)、質(zhì)子泵抑制劑和抗生素。51.權(quán)利要求25所述的方法，其中，所述腸易激綜合征主要特征在于腹痛和脹氣。52.權(quán)利要求25所述的方法，其中，所述腸易激綜合征主要特征在于腹瀉。53.權(quán)利要求26所述的方法，其中，所述腸易激綜合征主要特征在于便秘。54.種用于對患有胃腸道功能性病因的疾病或病癥的患者進(jìn)行治療的藥物組合物，所述組合物通過如下步驟獲得:提供a)活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體、b)活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體以及c)活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體，各抗體通過根據(jù)順勢療法技術(shù)對所獲得的各溶液進(jìn)行連續(xù)重復(fù)稀釋并伴以多次振蕩而制備；然后通過混合將強(qiáng)化后的溶液進(jìn)行復(fù)合，或者用所述復(fù)合后的溶液或用單獨(dú)的溶液浸潰載體物質(zhì)。55.權(quán)利要求54所述的藥物組合物，其中，所述胃腸道功能性病因的疾病或病癥為腸易激綜合征。56.權(quán)利要求55所述的藥物組合物，其中，所述腸易激綜合征主要特征在于腹痛和脹氣。57.權(quán)利要求55所述的藥物組合物，其中，所述腸易激綜合征主要特征在于腹瀉。58.權(quán)利要求55所述的藥物組合物，其中，所述腸易激綜合征主要特征在于便秘。59.權(quán)利要求54所述的藥物組合物，其中，所述活性強(qiáng)化形式的各抗體為C12、C30和C200順勢療法稀釋液的混合物。全文摘要本發(fā)明提供一種復(fù)合藥物組合物，所述復(fù)合藥物組合物包含a)活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體、b)活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體、以及c)活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體。提供了多種實(shí)施方式和變型。本發(fā)明提供了對胃腸道功能性病因的疾病或病癥進(jìn)行治療的方法，所述方法包括向有需要的患者給予復(fù)合藥物組合物，所述復(fù)合藥物組合物包含a)活性強(qiáng)化形式的抗組胺抗體、b)活性強(qiáng)化形式的抗S-100蛋白抗體、以及c)活性強(qiáng)化形式的抗TNF-α抗體。提供了多種實(shí)施方式和變型。文檔編號A61K41/00GK103096927SQ201180042940公開日2013年5月8日申請日期2011年7月15日優(yōu)先權(quán)日2010年7月15日發(fā)明者奧列格·伊里奇·愛潑斯坦申請人:奧列格·伊里奇·愛潑斯坦