專利名稱：嘧啶類化合物和其藥用鹽的制備方法
專利說明 本發(fā)明涉及新的嘧啶或其藥物上可接受的鹽，含有上述化合物作為活性成分的新穎治療劑，用于治療動物末稍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)性疾病。
日本特許公報(bào)No.23，394/1971介紹了由下式表示的氨基嘧啶類化合物
式中A表示具有多至16個(gè)碳原子的亞烷基，或由氨基或C2-5酰氨基取代的低級亞烷基，M表示H、Na、K、NH4、Mg、Ca或有機(jī)堿銨鹽，n是等于M原子價(jià)的數(shù)值，該化合物具有重要的治療活性，尤其在精神病領(lǐng)域內(nèi)，可作為抗憂郁劑和精神興奮劑。
日本特許公報(bào)No.22044/1976介紹了2-異丙氨基嘧啶的二氯-低級脂羧酸鹽，例如2-異丙氨基嘧啶二氯乙酸鹽可用作神經(jīng)疾病治療劑。
日本公開特許公報(bào)No.100477/1977(特許公報(bào)No.28548/1984)介紹了2-異丙氨基嘧啶磷酸鹽可用作神經(jīng)疾病治療劑。
日本特許公報(bào)No.157575/1979公開了以高產(chǎn)量生產(chǎn)2-氯嘧啶的方法。在該特許公報(bào)的操作實(shí)例中介紹了得率為69%的2-氯嘧啶的制備方法。
日本公開特許公報(bào)No.393/1980介紹了以高產(chǎn)量生產(chǎn)2-異丙氨基嘧啶的方法。在該公報(bào)的操作實(shí)例中介紹了得率為60%的2-異丙氨基嘧啶的制備方法。
日本公開特許公報(bào)No.122768/1980介紹了由下式表示的2-異丙氨基嘧啶的羥基衍生物
式中A4、A5和A6各自表示H或OH，其中至少1個(gè)表示OH，該衍生物可用于神經(jīng)再生和治療肌營養(yǎng)不良癥。
日本公開特許公報(bào)No.145670/1980介紹了由下式表示的2-異丙氨基鹵代嘧啶
式中A14、A15和A16各自為H或鹵原子，其中至少1個(gè)是鹵原子，該化合物可用來治療各種神經(jīng)疾病和肌營養(yǎng)不良癥。
日本公開特許公報(bào)No.145，671/1980介紹了制備2-異丙氨基嘧啶的羥基衍生物的方法。
據(jù)日本公開特許公報(bào)No.151，571/1980介紹，2-異丙氨基-5-鹵代嘧啶在治療神經(jīng)疾病中是極有效的。
日本公開特許公報(bào)No.10177/1981公開了用異丙胺氨解2-甲磺酰嘧啶，基本上以定量收率生產(chǎn)2-異丙氨基嘧啶的方法。
日本公開特許公報(bào)No.26880/1981公開了制備2-異丙氨基嘧啶的方法，該方法包括雙(異丙基胍)硫酸鹽與1，1，3，3-四乙氧基丙烷反應(yīng)。
日本公開特許公報(bào)No.90，013/1981公開了用于肌營養(yǎng)不良、肌病、肌僵直和/或神經(jīng)肌肉傳遞機(jī)能不良的治療劑，它包括作為活性成分的嘧啶的取代衍生物或其治療上可接受的鹽或其代謝產(chǎn)物。然而，它僅僅公開了各種鹽，例如2-異丙氨基嘧啶作為活性成分的正磷酸鹽。
日本公開特許公報(bào)No.65873/1986公開了下式的2-哌嗪子基嘧啶
式中R1是H或芳烷基，Y是該特許公報(bào)權(quán)利要求所定義的二價(jià)有機(jī)基團(tuán)，該化合物可用作水稻田和高地田的除莠劑。
本發(fā)明人以前提供過治療神經(jīng)疾病的新穎治療劑，它包括具體的2-哌嗪子基嘧啶衍生物或其藥物上可接受的鹽(國際公開No.WO87/04928)。
本發(fā)明的目的之一是提供新穎的嘧啶類化合物和其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明的目的之二是提供神經(jīng)疾病和脊柱損傷的治療劑，它包括上述新穎化合物。
本發(fā)明的目的之三是提供一種新穎的具有使神經(jīng)細(xì)胞再生和恢復(fù)作用的神經(jīng)疾病治療劑。
本發(fā)明的目的之四是提供一種新穎的神經(jīng)疾病治療劑，可醫(yī)治末稍神經(jīng)、腦脊髓損傷等疾病。
本發(fā)明的目的之五是提供一種新穎的神經(jīng)疾病治療劑，可醫(yī)治不同于精神病的中樞神經(jīng)疾病，其中主要包括化學(xué)傳遞質(zhì)操作系統(tǒng)或代謝系統(tǒng)的異常。
本發(fā)明的目的之六是提供一種新穎的大腦疾病的治療劑，它具有促進(jìn)和恢復(fù)意識和記憶的作用。
本發(fā)明的目的之七是提供一種新穎的神經(jīng)疾病或大腦疾病的治療劑，它包括眾多極好和有效的化合物，均具有適于治療神經(jīng)疾病或大腦疾病的藥理作用，幾乎不帶副作用，例如不會引起肝病。
本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點(diǎn)以下文闡述將更顯而易見。
本發(fā)明首先提供由式(Ⅰ)表示的嘧啶類化合物或其藥物上可接受的鹽，式(Ⅰ)如下
式中R表示氫原子或低級烷基; X表示下述基團(tuán)
式中R2表示氫原子，低級烷基，苯基，

基或α-(對氯苯基)

基， R3相當(dāng)于1個(gè)或至少2個(gè)相同或不同取代基，該取代基取代相同或不同亞甲基上的1個(gè)或至少2個(gè)氫原子，并表示低級烷基，羥基，由硝基任意取代的苯基，

基，苯酰氧基，苯酰氨基，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，HO(C6H5)2C-基團(tuán)，哌啶子基，羥基(低級烷基)，C6H5SO2O-基團(tuán)，由鹵素任意取代的苯甲?；图壨榛酋ｕ０坊虻图壨檠趸驶?，n是4、5、6或7，R4表示氫原子，低級烷基或

基，R5表示低級烷基，低級?；?-糠?；?

基，由苯甲酰任意取代的4-哌啶基、苯乙

基團(tuán)或由鹵素或硝基任意取代的苯甲酰基， Y表示下述基團(tuán)
式中R9表示氫原子，低級烷基，低級烷氧基，低級烷硫基，或二-低級烷基氨基， R6表示氫原子，低級烷基，苯基，

基，低級烷氧基或2-(N，N-二-甲氨基)乙基， R7表示低級烷基，低級?；?，環(huán)己基羰基，2-糠?；?，低級烷氧基羰基，肉桂?；?，

基，

基羰基，甲苯磺?；窖跻阴；?，二-低級烷基氨基甲?；?-噻嗯基，下述各式基團(tuán)
4-低級烷基哌嗪基、或由鹵素、硝基、低級烷基、低級烷氧基、氨基、苯甲酰氨基或苯基任意取代的苯甲酰，前提是當(dāng)R6為氫原子時(shí)，R7為苯甲酰，R8相當(dāng)于置換亞甲基上氫原子的取代基，并表示氫原子，低級烷基，苯基或

基，m是4、5、6或7; Z表示氫原子，鹵素原子，低級烷基或低級烷氧基羰基;前提是僅當(dāng)Z是低級烷氧基羰基時(shí)，Y表示-CH2R9;僅當(dāng)R5表示低級烷基，低級?；?-糠酰，

基，苯乙基或由鹵素或硝基任意取代的苯甲酰時(shí)，R4表示氫原子，Y表示CH2R9和Z表示低級烷氧基羰基;僅當(dāng)X是

和R4是低級烷基時(shí)，Y可為
在式(Ⅰ)中，R1是氫原子或低級烷基。該低級烷基可以是直鏈或支鏈，并且最好具有1至4個(gè)碳原子。實(shí)例包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基和叔丁基。
在式(Ⅰ)中，X表示下述基團(tuán)
在上述基團(tuán)中，R2表示氫原子，低級烷基，苯基，

基或α-(對氯苯基)

基。該低級烷基的實(shí)例如同R1所列舉的。
R3相當(dāng)于置換亞甲基上氫原子的取代基，并表示低級烷基，羥基，由硝基任意取代的苯基，

基，苯酰氧基，苯酰氨基，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，HO(C6H5)2C-基團(tuán)，哌啶子基，羥基(低級烷基)，C6H5SO2O-基團(tuán)，由鹵素任意取代的苯甲?；?，低級烷基磺酰酰胺基或低級烷氧基羰基，n是4、5、6或7。低級烷基的實(shí)例如同R1所列舉的。
R4表示氫原子，低級烷基或

基，R5表示低級烷基，低級?；?，2-糠?；?，

基，由苯甲酰任意取代的4-哌啶基、苯乙基、基團(tuán)或由鹵素或硝基任意取代的苯甲?；?。
用于R4和R5的低級烷基實(shí)例與R5的相同。
用于R5的低級?；耐榛糠挚梢允侵辨溁蛑ф湹?。
具有2至6個(gè)碳原子的酰基是優(yōu)選的，其實(shí)例包括乙?；?，丙?；□；?，異丁酰基，戊酰基，異戊酰基和己?；?。
在式(Ⅰ)中，Y表示下述基團(tuán)
R9表示氫原子，低級烷基，低級烷氧基，低級烷硫基，或二-低級烷基氨基， R6表示氫原子，低級烷基，苯基，

基，低級烷氧基或2-(N，N-二甲氨基)乙基， R7表示低級烷基，低級?；h(huán)己基羰基，2-糠酰基，低級烷氧基羰基，肉桂?；?，

基，

基羰基，甲苯磺酰，苯氧乙?；?，二-低級烷基氨基甲酰基，2-噻嗯基，下述各式基團(tuán)
4-低級烷基哌嗪基，或由鹵素、低級烷氧基、硝基、氨基、苯甲酰氨基或苯基任意取代的苯甲酰， 用于R9、R6和R7的低級烷基的實(shí)例可如同R1所列舉的。
用于R7的低級酰基的實(shí)例可如同上述R5所列舉的。
用作苯甲酰基R7的取代基鹵素和低級烷氧基的實(shí)例是氟，氯，溴和碘，以及具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基和仲丁氧基。當(dāng)R6是氫原子時(shí)，R7是苯甲酰基。
此外，在式(Ⅰ)中，Z表示氫原子，鹵原子，低級烷氧基羰基或低級烷基。
鹵原子的實(shí)例是氟，氯，溴和碘。低級烷基的實(shí)例可與R1所列舉的相同。
本發(fā)明還提供了一種由式(2)表示的化合物或其藥物上可接受的鹽，式(2)如下
式中A1表示＝CH-或-N＝;A2是＝CH-，-N＝，或

;A3表示＝CH-或-N＝;R11表示低級烷基;R12表示由鹵素、低級烷基或低級烷氧基任意取代的苯基，2-呋喃基或2-噻嗯基;前提是當(dāng)A1是-N＝時(shí)，A2是

，當(dāng)A1和A2是＝CH-時(shí)，A是＝CH-，當(dāng)A2是-N＝時(shí)，A1和A3是＝CH-， 在式(2)中，R11是低級烷基，R12表示由鹵素、低級烷基或低級烷氧基任意取代的苯基，2-呋喃基或2-噻嗯基。
用于R11和R12的低級烷基實(shí)例可與R1所列舉的相同。
A1是＝CH-或＝N-，A2是＝CH-，-N＝或

，A3是＝CH-或-N＝。當(dāng)A1是-N＝時(shí)，A2是

，當(dāng)A1和A2是＝CH-時(shí)，A3是＝CH-，當(dāng)A2是-N＝時(shí)，A1和A2是＝CH-。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，還提供了由式(3)所示新的化合物，它具有相同藥效。
一種式(3)所示嘧啶或其藥物上可接受的鹽，式(3)如下
式中A表示下式基團(tuán)
R21表示式(a)或式(b)基團(tuán)
式中R23表示氫原子，低級烷基，低級烷氧基或苯基，R24表示氫原子，低級烷基，環(huán)己基，苯基，4-鹵代苯基，對聯(lián)苯基，2-吡啶基或2-苯硫基，前提是R23和R24不能同時(shí)為氫原子，式(b)是9-勿基或三苯甲基; R22表示低級烷基;以及1是0或1。
在式(3)中，A表示下式基團(tuán)
式中R21表示式(a)或式(b)基團(tuán)
式(b)是9-芴基或三苯甲基。
式(a)中R23是氫原子，低級烷基，低級烷氧基或苯基，和R24表示氫原子，低級烷基，環(huán)己基，苯基，4-鹵代苯基，對聯(lián)苯基，2-吡啶基或2-苯硫基，R23和R24不能同時(shí)為氫原子。
R23和R24中的低級烷基互不相關(guān)，為直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選者含1至4個(gè)碳原子。其實(shí)例是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基和異丁基。
R23的低級烷氧基可為直鏈或支鏈，優(yōu)選者含1至4個(gè)碳原子。其實(shí)例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，仲丁氧基，異丁氧基和叔丁氧基，R24的4-鹵代苯基實(shí)例是4-氟苯基，4-氯苯基或4-溴苯基。
在式(3)中，R22是低級烷基，其實(shí)例如同R23所給出的。1是0或1。
由本發(fā)明提供的式(1)、(2)和(3)的實(shí)例詳列如下。

























采用已知方法，尤其在日本公開特許公報(bào)NOS·140568/1986和87627/1986中介紹的方法，或按已知方法(例如還原消去保護(hù)基)處理由這些方法獲得的中間體，制備式(1)、(2)和(3)的化合物。下文給出實(shí)施例1至9，詳細(xì)介紹這些化合物的制備方法。
例如，可用下述反應(yīng)路線1制備式中Y是-NR6R7，R6不是氫原子的式(Ⅰ)化合物。

用下述反應(yīng)路線2可制備式中X是-NR4R5的通式(Ⅰ)化合物。

用J.Chem.Soc，1965，P755-761中介紹的方法，以

作為原料可制備反應(yīng)路線1和2中式(Ⅱ)和(Ⅲ)的起始化合物。如需要，在堿性化合物的存在下，于20至150℃、溶劑(例如甲苯，二噁烷，吡啶或水)中可方便地實(shí)施反應(yīng)路線1和2的反應(yīng)。該堿性化合物可以是適宜的有機(jī)堿(例如三乙胺，吡啶和4-二甲氨基吡啶)和無機(jī)堿(例如碳酸鈉和碳酸鉀)。
按下述反應(yīng)路線3可制備式中Y是CH2R9，R9是氫或低級烷基和Z是低級烷氧基羰基的式(Ⅰ)化合物。

具體來說，在溫度20至100℃下，于反應(yīng)介質(zhì)如水、甲醇、乙醇、THF和DMF中，使化合物(Ⅳ)與(Ⅴ)反應(yīng)，得到式中Y＝R10，Z＝COOR13的式(Ⅰ)化合物。
按反應(yīng)路線4可制備式中Y是CH2R9，R9不是氫和低級烷基，Z是低級烷氧基羰基的通式(Ⅰ)化合物。

除所用X代替

基哌嗪外，采用與日本公開特許公報(bào)No.65873/1986〔制備方法7〕中介紹的相同制備方法，可以制備化合物(Ⅵ)。在惰性溶劑如甲苯或四氫呋喃存在或無溶劑存在下，于有機(jī)堿如吡啶或三乙胺中，或于無機(jī)堿如碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈉，氫化鉀或氫化鈉中，使化合物(Ⅵ)與R9H反應(yīng)，得到式中Y是CH2R9，Z是COOR10的式(Ⅰ)化合物。
采用與通式(Ⅰ)化合物的相同合成方法，可以合成通式(2)的化合物。
采用示于下述路線5和6的方法，可以制備通式(3)的化合物。

用J.A.C.S.，71，2731(1949)中介紹的方法，可制備原料(Ⅶ)。在溫度20至150℃、最好為20至100℃下，任意地在堿性化合物存在下，于溶劑如乙腈或二甲基甲酰胺中或無溶劑下，化合物(Ⅶ)與N-甲酰-哌嗪反應(yīng)，生成化合物(Ⅷ)。無機(jī)堿如碳酸鈉或碳酸鉀，或者有機(jī)堿如三乙胺或吡啶可用作堿性化合物。然后，在酸或堿存在下，水解化合物(Ⅲ)，得到化合物(TV)。在溫度0至150℃、最好為20至100℃下，于溶劑如水、甲醇或Z醇中實(shí)施水解。

采用已知方法，尤其在日本公開特許公報(bào)NOS·140568/1986和87627/1986中介紹的方法，或按已知方法(例如保護(hù)基的還原消去)處理由這些方法獲得的中間體，根據(jù)路線5，從化合物(TV)或(X)制備式(3)化合物。下文給出的實(shí)施例7至9詳細(xì)說明式(3)化合物的制備方法。
本發(fā)明人的研究說明式(1)、(2)和(3)化合物可用作神經(jīng)疾病的治療劑。
通常以藥用組合物形式使用式(1)、(2)和(3)的化合物，通過各種途徑給藥(例如口服、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、鼻內(nèi)、皮膚滲透和通過直腸)。
本發(fā)明還包括含通式(1)、(2)或(3)化合物或其藥物上可接受鹽的藥用制劑。該藥物可接受鹽包括如酸成鹽和季銨(或胺)鹽。
化合物(1)、(2)和(3)在藥物上可接受鹽的實(shí)例包括由能形成含陰離子藥物上可接受無毒酸成鹽的酸所形成的鹽，例如，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，亞硫酸氫鹽，磷酸鹽，酸式磷酸鹽，乙酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，琥珀酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽，苯甲酸鹽，檸檬酸鹽，葡糖酸鹽，葡聚糖酸鹽，甲磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽和萘磺酸鹽或它們的水合物，以及季銨(或胺)鹽或其水合物。
本發(fā)明組合物可配制成片劑，膠囊，粉劑，粒劑，錠劑，糯米紙扁囊劑，酏劑，乳劑，溶液，糖漿，混懸劑，氣霧劑，油膏，無菌注射劑，模制泥敷劑，膠帶，軟、硬明膠膠囊，栓劑和無菌填充粉劑。藥物上可接受載體的實(shí)例包括乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨醇，甘露醇，玉米淀粉，結(jié)晶纖維素，阿拉伯膠，磷酸鈣，藻酸鹽，硅酸鈣，微晶纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，黃蓍膠，明膠，糖漿，甲基纖維素，羧甲基纖維素，羥基苯甲酸甲酯，羥基苯甲酸丙酯，滑石粉，硬脂酸鎂，惰性聚合物，水和礦物油。
固體和液體組合物均可含上述的填充劑，粘合劑，潤滑劑，濕潤劑，崩解劑，乳化劑，混懸劑，防腐劑，增甜劑和調(diào)味劑。應(yīng)將本發(fā)明組合物配制成給患者給藥后，使該活性化合物迅速、連續(xù)或緩慢釋放的組合物。
在口服給藥情況下，將式(1)、(2)或(3)化合物與載體或稀釋劑混合，形成片劑，膠囊等。在非腸道給藥情況下，活性成分溶于10%葡萄糖水溶液、等滲鹽水、無菌水等液體中，并裝入小瓶或安瓿中，用以靜脈滴注或注射，或者肌肉注射。在介質(zhì)中還可合適地包含溶解助劑，局部麻醉劑，防腐劑和緩沖劑。為提高穩(wěn)定性，在裝入小瓶或安瓿后，可凍干本發(fā)明組合物。非腸道給藥的另一實(shí)例是作為油膏或泥敷劑通過皮膚施用本發(fā)明組合物。若是這樣，模制泥敷劑或膠帶是合適的。
本發(fā)明組合物每單元?jiǎng)┬秃钚猿煞?.1至2000mg，優(yōu)選為0.5至1000mg。
式(1)、(2)或(3)化合物的有效劑量范圍很寬，例如，施用的化合物量通常每天為0.03mg/kg至100mg/kg。實(shí)際施用該化合物的量由醫(yī)生根據(jù)所用化合物的種類，患者年令，體重，反應(yīng)情況等，以及給藥途徑而定。
因此，上述劑量范圍不限制本發(fā)明范圍。適宜的給藥次數(shù)每天為1至6次，通常為1至4次。
式(1)、(2)或(3)化合物本身對末稍神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)是有效的治療劑。如有需要，可以與至少一種其它等效藥物一起給藥。這種附加藥的實(shí)例是神經(jīng)節(jié)

脂，甲鈷胺和異丙胺嘧啶。
本發(fā)明化合物(1)，(2)和(3)的制劑及它們的生物活性將通過下述一系列實(shí)施例B和實(shí)施例給以詳細(xì)說明。然而應(yīng)理解，這不限制本發(fā)明范圍。下述每個(gè)實(shí)施例表明本發(fā)明組合物使用以上所述化合物之一或其它藥用活性化合物之一，均包括在通式(1)、(2)和(3)內(nèi)。
對照實(shí)施例1 4-甲氨基-2-(4-苯基哌啶子基)嘧啶(化合物No.1024) 將甲胺(0.25摩爾，20ml40%甲醇溶液)以保持溶液溫度為5℃的速率加到17.0g(0.11摩爾)2，4-二氯嘧啶的150ml二氯甲烷溶液中，此后，該溶液于室溫?cái)嚢?2小時(shí)，減壓濃縮反應(yīng)混合物，用二氯甲烷提取，該二氯甲烷層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到14.0g(純度80%)2-氯-4-甲氨基嘧啶。
將200ml正丁醇加到3.0g(0.02摩爾)2-氯-4-甲氨基嘧啶和8.4g(0.05摩爾)4-苯基哌啶混合物中，在130℃下加熱1小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)混合物，用二氯甲烷提取，該二氯甲烷層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到4.0g(得率71%)油狀所期化合物。
1H-NMR譜(CDCl3，δppm) 1.4-2.0(5H，m)，2.93(3H，d，J＝5.2Hz)，2.6-3.1(2H，m)，4.60(1H，m)，4.92(2H，br，d，J＝12.6Hz)，5.67(1H，d，J＝7.2Hz)，7.28(5H，s)，7.93(1H，d，J＝7.2Hz). 用類似方法制得下列化合物





化合物(中間體)的性質(zhì)列于表1






對照實(shí)施例2 4-甲氨基-2-(4-苯基哌啶子基)嘧啶馬來酸鹽(化合物No.1026) 將0.43g(3.73毫摩爾)馬來酸的10ml甲醇溶液加到1.0g(3.73毫摩爾)4-甲氨基-2-(4-苯基哌啶子基)嘧啶的10ml甲醇溶液中，該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，減壓濃縮該混合溶液，用水洗滌，得到1.25g(得率87%)所期產(chǎn)物。
M.P.163-166℃. 1H-NMR(CDCl3，δppm) 1.6-2.2(4H，m)，2.6-3.3(5H，m)，3.04(3H，d，J＝5.2Hz)，4.74(1H，br，d，J＝12.6Hz)，6.30(1H，d，J＝7.2Hz)，7.30(5H，m)，7.71(1H，d，J＝7.2Hz)，8.40(1H，m). 用類似方法制得下列化合物。
(1014)(1012)的馬來酸鹽 (1026)(1024)的馬來酸鹽 (1034)(1032)的馬來酸鹽 (1038)(1036)的馬來酸鹽 (1086)(1084)的馬來酸鹽 (1090)(1088)的馬來酸鹽 (1094)(1092)的馬來酸鹽 (1098)(1096)的馬來酸鹽 (1102)(1100)的馬來酸鹽 (1110)(1108)的馬來酸鹽 (1122)(1120)的馬來酸鹽 (1130)(1128)的馬來酸鹽 (1158)(1156)的馬來酸鹽 (1162)(1160)的馬來酸鹽 這些化合物的數(shù)據(jù)列于表2。



對照實(shí)施例3 1-二苯甲基哌嗪 將11.2g(98毫摩爾)1-甲酰哌嗪加到10g(49毫摩爾)氯二苯甲烷中，該溶液在室溫下攪拌48小時(shí)，用水和二氯甲烷提取該混合物，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到的8.9g(31.9毫摩爾)甲?；衔锶苡?00ml乙醇，加入6.5g(64毫摩爾)濃鹽酸，該溶液回流1小時(shí)，然后，減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物用K3CO3/水/CH2Cl2提取。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)溶劑，得到6.8g(得率55%)所期產(chǎn)物。
M.P.93-95℃. 1H-NMR(CDCl3，δppm) 2.33(4H，m)，2.87(4H，m)，4.19(1H，s)，7.1-7.5(10H，m). 實(shí)施例1 4-(N-甲基苯氨基)-2-(4-苯基哌啶子基)嘧啶(化合物No.164) 室溫下，在30分鐘內(nèi)將5.2g(0.037摩爾)苯甲酰氯的50ml四氫呋喃溶液加到9.0g(0.034摩爾)4-甲氨基-2-(4-苯基哌啶子基)嘧啶的90ml四氫呋喃和5ml三乙胺溶液中，加完后2小時(shí)，加入1ml吡啶，然后，將該混合物攪拌2天，用二氯甲烷提取反應(yīng)混合物，該二氯甲烷層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到8.8g(得率70%)油狀所期產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，δppm) 1.4-2.0(4H，m)，2.5-3.0(3H，m)，3.55(3H，s)，4.62(2H，br，d，J＝12.6Hz)，6.14(1H，d，J＝7.2Hz)，7.1-7.6(10H，m)，8.06(1H，d，J＝7.2Hz). 用上述相同方法制備的化合物的數(shù)據(jù)列于表3。




















實(shí)施例2 4-(N-甲基苯氨基)-2-(4-苯基哌啶子基)嘧啶對甲苯磺酸鹽(化合物No.168) 室溫下，將3.0g(0.022摩爾)對甲苯磺酸-水化物的300ml乙酸乙酯溶液緩慢地加到6.0g(0.022摩爾)4-(N-甲基苯氨基)-2-(4-苯基哌啶子基)嘧啶的100ml乙酸乙酯溶液中，一經(jīng)加入就形成混懸液。加完后，該混懸液攪拌10分鐘，過濾分離得到的固體，用乙酸乙酯和醚洗滌，干燥，得到6.8g(得率83%)所期化合物。
M.P.180-182℃. 1H-NMR(CDCl3，δppm) 1.4-2.1(4H，m)，2.35(3H，s)，2.6-3.3(3H，m)，3.56(3H，s)，4.55(2H，br.d，J＝12.6Hz)，6.60(1H，d，J＝7.2Hz)，7.0-7.9(14H，m)，8.36(1H，d，J＝7.2Hz). 用上述相同方法制得下列化合物，有關(guān)數(shù)據(jù)列于表4。




















實(shí)施例3 4-(N-甲基苯氨基)-2-(4-苯基哌啶子基)嘧啶鹽酸鹽(化合物No.170) 將0.27g(0.0027摩爾)濃鹽酸的2ml CH3OH溶液緩慢加到1.0g(0.0027摩爾)4-(N-甲基苯氨基)-2-(4-苯基哌啶子基)嘧啶的10ml氯仿溶液中，加完后，減壓濃縮該混合物，得到1.1g(得率100%)所期產(chǎn)物。
M.p.80-84℃. 1H-NMR(CDCl3，δppm) 1.4-22(4H，m)，2.6-3.4(3H，m)，3.56(3H，s)，2.2(2H，m)，6.69(1H，d，J＝7.2Hz)，7.0-7.7(10H，m)，8.1(1H，d，J＝7.2Hz). 用上述相同方法制得下列化合物，有關(guān)數(shù)據(jù)列于表5。



除了采用硫酸、磷酸等代替鹽酸以外，用實(shí)施例3的相同方法制得下列化合物。


實(shí)施例4 2-異丙氨基-4-甲基-5-甲氧基羰基嘧啶(化合物No.800)的制備 將18.2g(0.12摩爾)1-脒基異丙胺硫酸鹽加到13.0g(0.12摩爾)叔丁醇鉀的200ml甲醇溶液中，該混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，然后，在0℃下，30分鐘內(nèi)加入18.5g(0.12摩爾)2-甲氧基亞甲基乙酰乙酸乙酯，該混合物攪拌3小時(shí)，蒸發(fā)溶劑，殘留物用醚提取，硅膠柱層析純化，得到10.6g(得率44%)黃色固體所期產(chǎn)物。
M.p.118-119℃. 1H-NMR(CDCl3，δppm) 1.26(6H，d，J＝7Hz)，2.66(3H，s)，3.87(3H，s)，4.25(1H，sex，J＝7Hz)，5.40(1H，br，s)，8.80(1H，s). 實(shí)施例5 2-哌啶子基-4-甲氧基甲基-5-甲氧基羰基嘧啶(化合物No.820)的制備 在室溫下，將氫化鈉(0.19g，7.8毫摩爾)加到50ml甲醇中，再加入2.1g(7.8毫摩爾)2-哌啶子基-4-氯甲基-5-甲氧基羰基嘧啶。該混合物攪拌3小時(shí)，蒸發(fā)溶劑后，將水加到殘留物中，用乙酸乙酯提取該混合物，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠層析純化得到0.90g(得率44%)白色固體所期產(chǎn)物。
M.p89-92℃. 1H-NMR(CDCl3，δppm) 1.70(6H，m)，3.54(3H，s)，3.86(3H，s)，3.92(4H，m)，4.83(2H，s)，8.82(1H，s). 用上述相同方法制得下列化合物。

實(shí)施例6 2-異丙氨基-4-甲基-5-甲氧基羰基嘧啶馬來酸鹽(化合物No.804)的制備 將2.48g(11.9毫摩爾)2-異丙氨基-4-甲基-5-甲氧基羰基嘧啶和1.38g(11.9毫摩爾)馬來酸溶于20ml乙醇和20ml氯仿混合物中，該溶液攪拌3小時(shí)，蒸去溶劑并加入醚，于0℃結(jié)晶，得到3.21g(得率83%)淡黃色晶體所期產(chǎn)物。
M.P.75-79℃. 1H-NMR(CDCl3，δppm) 1.33(6H，d，J＝7Hz)，2.85(3H，s)，3.95(3H，s)，4.36(1H，sex，J＝7Hz)，6.40(2H，s)，9.08(1H，br，s). 用上述相同方法制得下列化合物。

實(shí)施例7 2-(4-二苯甲基哌嗪子基)-5，6-二氫-7-甲基-6-氧(7H)吡咯并〔2，3-d〕嘧啶(化合物No3124)的制備 將1.9g(7.5毫摩爾)1-二苯甲基-哌嗪和1.7g(7.5毫摩爾)(2-甲基-硫代-4-羥基嘧啶-5-基)乙酸乙酯加到60ml戊醇中，該混合物于170℃攪拌20小時(shí)。然后，減壓蒸發(fā)溶劑，將10ml磷酰氯加到殘留物中，在100℃下反應(yīng)2小時(shí)，此后，該混合物漸漸地加到碳酸鉀水溶液中，用二氯甲烷提取，該有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)溶劑，將該殘留物、15ml乙醇和40%甲胺的甲醇溶液放進(jìn)壓力容器中，在140℃下反應(yīng)10小時(shí)。然后，蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到0.9g(得率30%)所期產(chǎn)物。
M.P.75-80℃. 1H-NMR(CaCl3，ppm) 2.43(4H，m)，3.13(3H，s)，3.37(2H，s)，3.80(4H，m)，4.23(1H，s)，7.08-7.52(10H，m)，7.82(1H，s). 用上述相同方法制得下列化合物，有關(guān)數(shù)據(jù)列于表9。


實(shí)施例8 2-(4-二苯甲基哌嗪子基)-5，6-二氫-7-甲基-6-氧(7H)吡咯并〔2，3-d〕嘧啶鹽酸鹽(化合物No.3128)的制備 將濃鹽酸(0.23g;2.2毫摩爾)加到2-(4-二苯甲基哌嗪子基)-5，6-二氫-7-甲基-6-氧(7H)吡咯并〔2，3-d〕嘧啶的氯化乙醇/亞甲基溶液中，該溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后，減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物用醚洗滌，得到0.88g(得率90%)所期產(chǎn)物。
M p.217-222℃. 1H-NMR(CDCl3，δppm) 3.18(3H，s)，3.20(4H，m)，3.52(2H，s)，4.40(4H，m)，5.20(1H，s)，7.2-7.9(1H，m). 用上述相同方法制得下列化合物，有關(guān)數(shù)據(jù)列于表10。

實(shí)施例9 2-｛4-〔α-(4-甲苯基)

基〕哌嗪子基｝-5，6-二氫-7-甲基-6-氧(7H)吡咯并-〔2，3-d〕嘧啶對甲苯磺酸鹽(化合物No.3152)的制備 將0.13g(0.75毫摩爾)對甲苯磺酸的乙酸乙酯/甲醇溶液加到0.31g(0.75毫摩爾)2-｛4-〔α-(4-甲苯基)

基〕哌嗪子基｝-5，6-二氫-7-甲基-6-氧(7H)吡咯并〔2，3-d〕嘧啶的乙酸乙酯/甲醇溶液中，該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后，減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物用己烷洗滌，得到0.36g(得率81%)所期化合物。
M.P.150-155℃. 1H-NMR(CDCl3，δppm) 2.28(3H，s)，2.34(3H，s)，3.00(4H，m)，3.11(3H，s)，3.39(2H，s)，4.14(4H，m)，4.73(1H，s)，7.0-7.8(13H，m)，7.93(1H，s). 用上述相同方法制得下列化合物，有關(guān)數(shù)據(jù)列于表11。

實(shí)施例1B 用下述方法制備每片含10mg活性成分的片劑。 每片 活性成分 10mg 玉米淀粉 55mg 結(jié)晶纖維素 35mg 聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液) 5mg 羧甲基纖維素鈣 10mg 硬脂酸鎂 4mg 滑石粉 1mg 總計(jì) 120mg 將活性成分、玉米淀粉和結(jié)晶纖維素通過80目篩子并充分混合，該混合物與聚乙烯吡咯烷酮溶液一起研磨，通過18目篩子。得到的顆粒在50至60℃干燥，再通過18目篩子以調(diào)節(jié)其粒度。將巳通過80目篩子的羧甲基纖維素鈣、硬脂酸鎂和滑石粉加到這些顆粒中，用制片機(jī)混合制片，得到片重為120mg的片劑。
實(shí)施例2B 用下述方法制備每片含200mg活性成分的片劑。
每片 活性成分 200mg 玉米淀粉 50mg 結(jié)晶纖維素 42mg 硅酐 7mg 硬脂酸鎂 1mg 總計(jì) 300mg 將上述各成分通過80目篩子并充分混合，得到的混合物模壓成片重為300mg的片劑。
實(shí)施例3B 用下述方法制備每顆含100mg活性成分的膠囊。
每顆 活性成分 100mg 玉米淀粉 40mg 乳糖 5mg 硬脂酸鎂 5mg 總計(jì) 150mg 混合上述各成分，通過80目篩子并充分混合。得到的混合粉充進(jìn)膠囊，得到顆重為150mg的膠囊。
實(shí)施例4B 用下述方法制備每瓶含5mg活性成分的注射制劑。
每瓶 活性成分 5mg 甘露糖醇 50mg 當(dāng)開始注射前，將這些化合物溶于1ml蒸餾水中施藥。
實(shí)施例5B 按下述處方配制每安瓿含50mg活性成分的注射制劑。
每安瓿 活性成分 50mg 氯化鈉 18mg 注射用蒸餾水 適量 總計(jì) 2ml 實(shí)施例6B 用下述方法制備每張含17.5mg活性成分的粘性膏藥。
將10份聚(丙烯酸銨)溶于60份水中，2份甘油二環(huán)氧甘油醚加熱溶于10份水中。此外，將10份聚乙二醇(400)、10份水和1份活性成分?jǐn)嚢璩扇芤?。在攪拌?丙烯酸銨)水溶液時(shí)，加入甘油二環(huán)氧甘油醚水溶液和含活性成分的溶液、聚乙二醇和水，并進(jìn)行混合，得到的溶液用作水凝膠涂復(fù)在柔韌的塑料膜上，使活性成分為0.5mg/cm2，用防粘紙復(fù)蓋其表面，按尺寸35cm2切成粘性膏藥。
實(shí)施例7B 按下述方法制備含10mg活性成分的粘性膏藥。
用100份聚(丙烯酸鈉)、100份甘油、150份水、0.2份三環(huán)氧丙基聚氨酯、100份乙醇、25份肉豆蔻酸異丙酯、25份丙二醇和15份活性成分制成水性溶膠，然后涂復(fù)在由人造絲非織物和聚乙烯膜組成的非織物合成膜上，厚度達(dá)100微米，制成含藥物的粘性層。含在該層中的釋放助劑(肉豆蔻酸異丙酯和丙二醇)的量約為30%(重量)，然后，該粘性層在25℃交聯(lián)24小時(shí)，將防粘膜粘合到粘性層表面。然后，把整張膜切成每張面積為35cm2的膏藥。
體內(nèi)試驗(yàn)式(1)、(2)或(3)化合物對神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的生物活性。受試細(xì)胞是小鼠的成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞系神經(jīng)-2a(Dainippon pharmaceutical Co，Ltd.)、NS-20Y等(巳指定為神經(jīng)系細(xì)胞)。在指數(shù)為5%二氧化碳?xì)怏w存在下，于37℃恒溫箱中使上述神經(jīng)細(xì)胞生長，然后，與本發(fā)明化合物一起培養(yǎng)一定的時(shí)間。結(jié)果表明本發(fā)明化合物的促神經(jīng)細(xì)胞生長及促神經(jīng)突生成和生長的作用明顯地高于對照組，并等于或高于作為對照藥物的異丙胺嘧啶(在日本特許公報(bào)No.28548/1984中介紹了這種化合物)。
還試驗(yàn)本發(fā)明化合物對鼠的PC-12嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞系的生物活性。當(dāng)將NGF加到PC-12細(xì)胞時(shí)，神經(jīng)突生長。當(dāng)在此時(shí)加入本發(fā)明化合物后，顯示NGF粘附于PC-12細(xì)胞并且細(xì)胞攝取NGF量增加，神經(jīng)突的生長也隨之增加。
當(dāng)試驗(yàn)了本發(fā)明化合物對NGF粘合于兔子上頸神經(jīng)節(jié)的影響時(shí)，發(fā)現(xiàn)這些化合物能促進(jìn)NGF的粘合。
將坐骨神經(jīng)受損的鼠制作為末稍神經(jīng)疾病模型，試驗(yàn)本發(fā)明化合物對它的影響，清楚可見，本發(fā)明化合物具有促進(jìn)趾間距離復(fù)原和使比目魚肌重量達(dá)正常值的作用。
制備大鼠和小鼠中樞神經(jīng)疾病模型，試驗(yàn)本發(fā)明化合物的藥理作用。具體地說，注射很少量6-羥基多巴胺，用化學(xué)方法破壞鼠腦的黑質(zhì)多巴胺細(xì)胞，以誘發(fā)運(yùn)動原失調(diào)。兩周后，將胎鼠腦多巴胺細(xì)胞移植進(jìn)該鼠腦尾狀核的受損側(cè)，借以改善運(yùn)動原失調(diào)的狀況。具體來說，從移植當(dāng)天開始，每天腹膜內(nèi)注射本發(fā)明化合物，持續(xù)兩周，測試本發(fā)明化合物對改善運(yùn)動原失調(diào)和對移植細(xì)胞生長的作。試驗(yàn)表明本發(fā)明化合物具有促使運(yùn)動原疾病改善的作用。
經(jīng)汞中毒使大鼠和小鼠神經(jīng)的神經(jīng)受損，并進(jìn)行本發(fā)明化合物的活性試驗(yàn)。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有緩解該病情并使之恢復(fù)至正常的促進(jìn)作用;對化學(xué)物質(zhì)誘發(fā)神經(jīng)疾病具有治療作用;具有改善和恢復(fù)知覺與記憶的作用。
這樣，很顯然，本發(fā)明化合物可以作為緩解或治療哺乳動物各種神經(jīng)科疾病(例如末稍和中樞神經(jīng)疾病)的有效藥劑，還可用作改善知覺和記憶的藥劑。
各種類型的神經(jīng)病包括例如，由于運(yùn)動原、感覺或他覺屈由阻滯引起的和酒精誘發(fā)或藥物誘發(fā)、糖尿病性和代謝性的各種末稍神經(jīng)疾病，或自發(fā)末稍神經(jīng)疾病，它包括創(chuàng)傷、炎性或免疫神經(jīng)根損傷引起的神經(jīng)疾病，這些均可引證為這種神經(jīng)疾病。更具體的實(shí)例包括面神經(jīng)麻痹，坐骨神經(jīng)麻痹，脊柱肌肉萎縮，肌肉營養(yǎng)不良，重癥肌無力，多發(fā)性硬化，肌萎縮性側(cè)索硬化，急性播散腦脊髓炎，急性熱病性多神經(jīng)炎，種痘后的腦脊髓炎，亞急性脊髓視神經(jīng)病，癡呆，阿爾茨海默綜合癥，顱損傷后的病癥，大腦局部缺血，腦梗死或腦出血的后遺癥，腦脊髓損傷和風(fēng)濕病。這些實(shí)例并非限定的。
通過毒性試驗(yàn)，得出本發(fā)明化合物僅具有弱毒性和輕的副作用，可用作安全、有效的藥物。
試驗(yàn)實(shí)施例1 用下述方法測試本發(fā)明化合物對成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞的影響。
把在含10%FCS的Dulbeoco改進(jìn)的Eagle培養(yǎng)基〔DMEM，含100單位/ml青霉素G鈉和100微克/ml硫酸鏈霉素〕中以積數(shù)生長的小鼠神經(jīng)2a細(xì)胞接種在48井的板中，使細(xì)胞數(shù)為1000細(xì)胞/井，在37℃含5%二氧化碳?xì)怏w的空氣恒溫器中，于每井0.25ml培養(yǎng)液中培養(yǎng)1天。然后，將4%戊二醛水溶液以相同量作為介質(zhì)(0.25ml)加入其中，留下培養(yǎng)液在室溫靜置2小時(shí)，使細(xì)胞固定，用水洗滌后，加入0.05%亞甲藍(lán)水溶液，使細(xì)胞染色。在顯微鏡下，用目測計(jì)數(shù)含贅疣化神經(jīng)突的細(xì)胞數(shù)(至少具有1個(gè)神經(jīng)突的細(xì)胞長度至少是細(xì)胞直徑的2倍)，計(jì)算這些細(xì)胞占全部細(xì)胞的比例。用5個(gè)或更多目測區(qū)(至少為2%全井面積)觀察該井，連續(xù)從井中心標(biāo)記處向左和向右計(jì)數(shù)，計(jì)數(shù)結(jié)果超過200個(gè)細(xì)胞。至多用6種不同濃度使用1種藥物化合物，每種濃度進(jìn)行三次計(jì)數(shù)，其結(jié)果表示為平均數(shù)±S.D.，列于表12。
同樣地，把小鼠成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞NS-20Y置于涂復(fù)多烏氨酸的盤中培養(yǎng)，測試化合物的作用。從培養(yǎng)開始24和48小時(shí)后得到的結(jié)果示于表13。




























試驗(yàn)實(shí)施例2 對坐骨神經(jīng)受損鼠的療效 用下述方法試驗(yàn)本發(fā)明化合物對坐骨神經(jīng)受損作為末稍神經(jīng)疾病模型鼠的療效，所用方法(1)坐骨神經(jīng)受損后爪的動作的變化，(2)以末稍神經(jīng)退化和再生過程指數(shù)表示肌重改變。
在試驗(yàn)中，采用Wistar雄性鼠(6周令)，每組7只。使用類似于Yamatsn等人的方法〔參見Kiyomi Yamatsu，Takenori Kaneko，Akifumi Kitahara和Isao Ohkawa，Journal of Japanese Pharmacological Society”，72，259-268(1976)〕和Hasegawa等人的方法〔參見Kazuo Hasegawa，Naoji Mikuni和Yutaka Sakai，Journal of Japanese Pharmacological Society，74，721-734(1978)〕 損傷它們的坐骨神經(jīng)。具體來說，用戊巴比妥(40mg/kg，ip)使之感覺缺損，暴露股的左側(cè)坐骨神經(jīng)，用止血鉗把暴露在具體部位的坐骨神經(jīng)損傷30秒鐘，受損后，立即縫合該手術(shù)部位，此后，以每周一次劑量100μg/kg腹膜內(nèi)注射現(xiàn)有的長春新堿，以延緩末稍神經(jīng)的再生。
選擇本發(fā)明化合物作為試驗(yàn)藥物，腹膜內(nèi)給藥每天一次，以受損當(dāng)天開始直至第30天。而對照組的鼠，僅給以0.9%鹽水。
(1)帶有受損神經(jīng)后爪的功能變化 抽搐緊張是由電刺激或類似的運(yùn)動神經(jīng)產(chǎn)生受支配肌收縮所伴隨的短暫緊張，與通常介紹的趾間距離一樣被認(rèn)為是神經(jīng)和肌肉的反射功能的變化。
這樣，30天后，用水合氯醛(400mg/kg，i.p.)使之麻醉，用Kern等人的方法〔J.Neurosci.Methods，19，259(1987)〕測量鼠的抽搐緊張。具體來說，刮去鼠后爪的毛，涂復(fù)Cardiocream(Nihon Denko K.K.產(chǎn)品)，然后，用皮帶夾子將電極系于鼠后爪皮膚上，陰極系于肱骨大結(jié)節(jié)的后部，陽極系于陽極電極朝后1cm和朝其背面1cm的部位。將大鼠固定在陽極電極背面，受試后爪垂直地固定。一條約長20cm絲線，其一端系于受試后爪第三趾傳出關(guān)節(jié)處，另一端系于張力換能器，第三趾肌曲的等張攣縮記錄在多種波動描記器上。在電壓為100V，頻率為2Hz矩形波連續(xù)持續(xù)時(shí)間1毫秒下產(chǎn)生電刺激，靜力為15至30g，在15秒鐘內(nèi)10刺激重復(fù)3次，收縮力表示為張力(g)。由兩爪測量值計(jì)算受損神經(jīng)爪的收縮力的復(fù)原率(%，左/右)，結(jié)果列于表14和15。

＊1，平均值±S.D.，＊2，P＜0.05，＊3，P＜0.01
與對照組相比試驗(yàn)化合物明顯地提高了抽搐緊張的復(fù)原率(屬于電生理學(xué)指標(biāo))，并改善了癥狀。
測量足趾間的距離，因?yàn)檫@是一種在功能上顯示神經(jīng)退化和再生的良好指標(biāo)，隨著這段時(shí)間可測量其變化值。
用類似于Hasegawa的方法〔Hasegawa，K.，Experientia，34，750-751(1978)〕，測量后爪第一和第五足趾之間的距離。
計(jì)算所測距離與正常后爪足趾間距離的比率，并以百分比(%)表示。受損神經(jīng)的后爪趾間距比受損后立即治療正常的后爪少50%。給藥組的鼠趾間距離開始復(fù)原12至16天后，從約第17天至最后(第26天)，與對照組相比，明顯地存在加速復(fù)原的趨向。
一個(gè)實(shí)例示于表16。

(2)肌重變化 眾所周知，切除神經(jīng)或神經(jīng)疾病是引起肌肉萎縮的原因(肌肉是受神經(jīng)控制的)，再次恢復(fù)神經(jīng)對肌肉的控制可逐漸治愈肌肉萎縮。為此，可定量地選擇某一肌重變化作為指標(biāo)，手術(shù)后30天，在麻醉下切除受坐骨神經(jīng)控制的兩只爪的趾伸縮肌，稱重，計(jì)算受損側(cè)對正常側(cè)的趾伸縮肌重量比率，以百分比(%)表示。結(jié)果示于表17。

＊1平均值±S.D.，＊2，P＜0.05 結(jié)果表明，與對照組相比，這些試驗(yàn)化合物明顯地增加了趾伸縮肌的重量%。
因此，這些試驗(yàn)化合物可用作末稍神經(jīng)疾病的緩解和治療劑。
試驗(yàn)實(shí)施例3 試驗(yàn)對改善運(yùn)動原失調(diào)的促進(jìn)作用，運(yùn)動原失調(diào)歸因于胎腦細(xì)胞移植引起鼠腦細(xì)胞損傷 注射很少量6-羥基多巴胺，使4周令雌性Wister(體重100g)左腦黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)細(xì)胞受損，這些鼠表現(xiàn)出在受損側(cè)相對方向自發(fā)旋轉(zhuǎn)趨勢，該現(xiàn)象持續(xù)幾天，但是，此后未看到明顯的反常動作。對黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)細(xì)胞受損的鼠施給甲基苯丙胺(5mg/kg，i.p)，它們開始朝受損側(cè)旋轉(zhuǎn)運(yùn)動。
從給藥破壞兩周后，切取14至17天令胎鼠腦含多巴胺細(xì)胞的胼胝體體干部分(即，在腹側(cè)的黑質(zhì)和tagmentum)，精細(xì)地切割，用胰蛋白酶處理。然后，將提取的組織在37℃保溫30分鐘，該組織經(jīng)滴管吸取形成混懸液，在受損側(cè)尾狀核的兩個(gè)部點(diǎn)中的每一位點(diǎn)移入5μl混懸液(總計(jì)10μl，約為105細(xì)胞)。
從移植之日起，施給本發(fā)明化合物No.168，劑量為156mg/kg(i.p.)，共計(jì)4天，然后，施用混懸液7天，從第11天起10天內(nèi)的劑量為50mg/kg(i.p.)。以劑量153mg/kg施給本發(fā)明化合物No.296，然后，按同一進(jìn)程給以50mg/kg。
按同一進(jìn)程還給以化合物No.3144，劑量為135mg/kg，然后給以45mg/kg。
在移植和給藥前的1周和2周和移植，給藥后的2(或3)、4、6和8周，測試由施以甲基苯丙胺誘發(fā)的旋轉(zhuǎn)運(yùn)動。施以甲基苯丙胺后，以10分鐘為間隔，計(jì)算第一個(gè)一分鐘旋轉(zhuǎn)運(yùn)動次數(shù)，平均六次所計(jì)旋轉(zhuǎn)總次數(shù)，得出旋轉(zhuǎn)運(yùn)動的平均數(shù)。
結(jié)果列于表18。
該結(jié)果表明這些試驗(yàn)化合物可用作中樞神經(jīng)疾病的緩解和治療劑。

試驗(yàn)實(shí)施例4 改善因汞中毒誘發(fā)神經(jīng)疾病鼠的識別和記憶能力，以及復(fù)原作用 在1周內(nèi)，先使7周令Balbc種雄鼠識別成T型曲徑3次，它們立刻從開始點(diǎn)跑向安全區(qū)。然后，給Balbc種雄鼠(7周令)口服氯化甲基汞(縮寫為MMC)6天，劑量為6mg/kg/天，對一組對照組鼠給以鹽水，劑量為0.1ml/10g/天。緊接著服用MMC的一天開始，在腹膜內(nèi)施給本發(fā)明化合物10天，在給藥后第6天(即，開始試驗(yàn)后第12天)，恢復(fù)對T型曲經(jīng)的識別，并看到鼠的跑動行為。在恢復(fù)后第10和第11天(試驗(yàn)開始后第21和第22天)，計(jì)算可在T型曲經(jīng)受試的鼠數(shù)，作為分母，計(jì)算在5秒鐘內(nèi)從10次足跡跑動中至少8次跑到安全區(qū)的鼠數(shù)，并作為分子，因MMC中毒而死亡，受試鼠數(shù)減少，測量鼠跑到安全區(qū)所需時(shí)間(秒鐘)，計(jì)算平均值±標(biāo)準(zhǔn)差(SE)。
結(jié)果證明本發(fā)明化合物具有改善鼠的識別和記憶作用及其復(fù)原作用。
試驗(yàn)實(shí)施例5 按下述方法測試本發(fā)明化合物的急性毒性。
把5周令ddy種雄鼠作為試驗(yàn)動物，每組4-6只。每一種化合物均為腹膜內(nèi)(i.p.)給藥，給藥后24小時(shí)，評定該化合物的毒性。結(jié)果列于表19。




本發(fā)明提供的式(1)、(2)和(3)的化合物具有對患神經(jīng)疾病大鼠和小鼠的神經(jīng)細(xì)胞增生、神經(jīng)突形成和生長的促進(jìn)作用，神經(jīng)再生作用和運(yùn)動原功能復(fù)原作用，可適用于緩解和治療神經(jīng)病科疾病，例如末稍神經(jīng)或中樞神經(jīng)疾病和癡呆病。預(yù)期還可適用于由涉及知覺和感覺功能及自主功能的神經(jīng)組織和細(xì)胞引起的神經(jīng)病科疾病的復(fù)原、緩解和治療。
業(yè)巳發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物的生物活性等于或高于如示于試驗(yàn)實(shí)施例1-4和表12-19對照組的甲乙基嘧啶胺磷酸鹽和鈷賓酰胺的生物活性，本發(fā)明化合物的毒性一般較弱，如試驗(yàn)實(shí)施例5所示。這樣，本發(fā)明化物被認(rèn)為是具高活性、極安全、很有效的弱毒性藥物。
權(quán)利要求
1、制備由式(2)表示的化合物或其藥物上可接受的鹽的方法，
式中A1表示=CH-或-N=；A2是=CH-，-N=，或
A表示=CH-或-N=；R11表示低級烷基；R12表示由鹵素、低級烷基或低級烷氧基任意取代的苯基，2-呋喃基或2-噻嗯基；前提是當(dāng)A1是-N=時(shí)，A2是
當(dāng)A1和A2是=CH-時(shí)，A3是=CH-，當(dāng)A2是-N=時(shí)，A1和A3是=CH-，該方法如權(quán)利要求1所敘述。
2、如權(quán)利要求1的方法，其特征在于藥物可接受的鹽選自鹽酸鹽，氫溴酸鹽，亞硫酸氫鹽，磷酸鹽，酸式磷酸鹽，乙酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，琥珀酸鹽，乳酸鹽，灑石酸鹽，苯甲酸鹽，檸檬酸鹽，葡聚糖酸鹽，甲磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽，萘磺酸鹽和季銨鹽。
3、制備式(3)化合物或其藥物上可接受的鹽的方法，
其中A表示下式基團(tuán)
式中R25表示氫原子，低級烷基，低級烷氧基或苯基，R24表示氫原子，低級烷基，環(huán)己基，苯基，4-鹵代苯基，對二苯基，2-吡啶基或2-硫苯基，前提是R23和R24不能同時(shí)為氫原子，式(b)是9-勿基或三苯甲基;
R22表示低級烷基;以及l(fā)是0或1，
該方法包括a)1)在溫度20至150℃、最好為20至100℃下，在有或沒有堿性化合物存在下，于溶劑如乙腈或二甲基甲酰胺中或無溶劑下，使化合物(Ⅶ)與N-甲酰-哌嗪反應(yīng)，
生成化合物(Ⅷ)，
2)在酸或堿存在下，在0至150℃，最好在20-100℃下在溶劑如水、甲醇或乙醇中水解式(Ⅷ)的化合物，得到式Ⅸ的化合物，
其中R23和R24如上所限定，和
3)使式Ⅸ的化合物與下式化合物反應(yīng)
再與POCl3和CH3NH2反應(yīng)，得到式(3)化合物，或
b)使式Ⅹ的化合物與下式化合物反應(yīng)
再與POCl3和CH3NH2反應(yīng)，得到式(3)的化合物。
4、權(quán)利要求3的方法，其中方法a)步驟1)中的堿性化合物選自有機(jī)堿如三乙胺或吡啶和無機(jī)堿如碳酸鈉或碳酸鉀。
5、如權(quán)利要求3或4的方法，其中式(3)化合物的可藥用鹽選自鹽酸鹽，氫溴酸鹽，亞硫酸氫鹽，磷酸鹽，酸式磷酸鹽，乙酸鹽、馬來酸鹽，富馬酸鹽，琥珀酸鹽，乳酸鹽，灑石酸鹽，苯甲酸鹽，檸檬酸鹽，葡聚糖酸鹽，甲磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽，萘磺酸鹽和季銨鹽。
全文摘要
本文介紹2，6-二-、2，4，6-、2，5，6-三-或2，4，5，6-四-取代的嘧啶和2，6-二-取代的吡啶。這些化合物用來治療神經(jīng)疾病。
文檔編號A61K31/505GK1090846SQ93119388
公開日1994年8月17日 申請日期1993年10月21日 優(yōu)先權(quán)日1988年12月29日
發(fā)明者富野郁夫, 武居三幸, 木原則昭, 北原巧, 粟屋昭, 堀込和利, 佐佐木忠之, 水智彰 申請人:三井石油化學(xué)工業(yè)株式會社, 三井制藥工業(yè)株式會社