專利名稱：苯并咪唑類在制備白血病治療藥物上的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是治療白血病(特別是人和溫血?jiǎng)游?有用的藥物組合物。本組合物包含苯并咪唑衍生物。
背景技術(shù)：
癌癥(包括白血病)是動(dòng)物和人死亡的主要原因。白血病的確切病因尚不明確，但某些活動(dòng)如吸煙或暴露于致癌物和某些類型白血病及腫瘤的發(fā)生率之間的聯(lián)系已被一些研究者證明。
已證明很多類型的化療劑對(duì)白血病有效，但并非所有類型的白血病和腫瘤細(xì)胞對(duì)這些化療劑起反應(yīng)。不幸的是，這些化療劑中很多還損害正常細(xì)胞。這些化療劑的確切機(jī)制并不總是明了的。
盡管癌癥和白血病治療有所進(jìn)展，迄今主要的治療方法是放射治療和化學(xué)治療及骨髓移植。據(jù)說(shuō)化學(xué)治療法攻擊特別有侵襲性的癌癥。這樣的殺細(xì)胞劑或細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑對(duì)生長(zhǎng)指數(shù)大的癌癥即細(xì)胞快速分裂的癌癥作用最好。迄今，激素(特別是雌激素、孕酮和睪酮)、各種微生物產(chǎn)生的某些抗生素、烷化劑和抗代謝物構(gòu)成了腫瘤學(xué)家可采用的治療主體。對(duì)白血病、癌癥和腫瘤細(xì)胞具有特異性而不影響正常細(xì)胞的理想的細(xì)胞毒劑是特別合乎需要的。不幸的是，沒有發(fā)現(xiàn)一種這樣的藥物，故使用特別針對(duì)快速分裂細(xì)胞(有病變的細(xì)胞和正常細(xì)胞)的替代藥物。
顯然，開發(fā)由于對(duì)白血病細(xì)胞有某種獨(dú)特的特異性而攻擊這些細(xì)胞的物質(zhì)將是一個(gè)突破點(diǎn)?；蛘?，對(duì)白血病細(xì)胞具有細(xì)胞毒而對(duì)正常細(xì)胞僅有輕度作用的物質(zhì)將是合乎人意的。因此，本發(fā)明的目的是提供治療白血病有效而對(duì)正常血細(xì)胞僅有輕度作用或無(wú)作用的藥物組合物。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明的目的是提供包含藥物載體和本文所定義的并咪唑衍生物的組合物及治療白血病的方法。
發(fā)明概述治療罹患白血病的哺乳動(dòng)物(特別是溫血?jiǎng)游锖腿?的藥物組合物，包含藥物載體和有效量的選自下組的化合物

其中X為氫、鹵素、少于7個(gè)碳原子的烷基或少于7個(gè)碳原子的烷氧基；n為小于4的正整數(shù)；Y為氫、氯、硝基、甲基或乙基；R為氫或1-8個(gè)碳原子的烷基；R2為4-噻唑基、NHCOOR1，其中R1為少于7個(gè)碳原子的脂族烴，較佳為少于7個(gè)碳原子的烷基。較佳的組合物為

其中R為1-8個(gè)碳原子的烷基；R2選自4-噻唑基、NHCOOR1，其中R1為甲基、乙基或異丙基，以及與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸形成的藥學(xué)上可接受的無(wú)毒的酸加成鹽。最佳的化合物為2-(4-噻唑基)苯并咪唑、(丁基氨基甲?；?-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯和2-甲氧基羰基氨基-苯并咪唑，以及Y為氯的那些化合物。
這些組合物可通過(guò)口服、直腸給予、局部給予或胃腸外給予或靜脈給予有效量而用來(lái)抑制人或動(dòng)物白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)。這些組合物不明顯影響健康細(xì)胞。
發(fā)明的詳述A.定義本文所用的術(shù)語(yǔ)“包含”指合用于本發(fā)明的藥物組合物的各種成分，術(shù)語(yǔ)“基本上由…組成”和“由…組成”包含在術(shù)語(yǔ)“包含”中。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”成分是適用于人和/或動(dòng)物而無(wú)過(guò)度不良副作用(如毒性、刺激性和變態(tài)反應(yīng))相當(dāng)于有合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比的成分。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“安全有效量”指按本發(fā)明的方法使用時(shí)足以產(chǎn)生希望的治療反應(yīng)而無(wú)過(guò)度不良副作用(如毒性、刺激性和變態(tài)反應(yīng))相當(dāng)于有合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比的成分的量。具體的“安全有效量”顯然隨各種因素而異，如所治療的特定病情、患者的身體狀況、受治療的哺乳動(dòng)物的種類、療程、同時(shí)進(jìn)行的治療(如果有的話)和具體使用的制劑及化合物或其衍生物的結(jié)構(gòu)。
本文所用的“藥物加成鹽”是抗白血病化合物和有機(jī)或無(wú)機(jī)酸的鹽。較佳的這些酸加成鹽為氯化物、溴化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磺酸鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽等。
本文所用的“藥物載體”是釋放抗白血病藥給動(dòng)物或人的藥學(xué)上可接受的溶劑、懸浮劑或賦形劑。載體可以是液體或固體，是根據(jù)計(jì)劃的給藥方式而選擇的。
本文所用的“癌癥”或“白血病”指攻擊正常健康血細(xì)胞或骨髓(它產(chǎn)生在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的血細(xì)胞)的各種類型的癌癥或贅生物或惡性腫瘤。
本文所用的“抗白血病化合物”是苯并咪唑類化合物及其鹽。確切的苯并咪唑化合物在下面作詳細(xì)描述。較佳的物質(zhì)是BASF和Hoechst，DuPont和MSD-AgVet銷售的名為“thiabendazole(噻苯達(dá)唑)”、“benomyl”和“carbendazim”的產(chǎn)品。
B.抗白血病化合物抗白血病化合物是以其抗真菌作用而為人所知的苯并咪唑衍生物。它們是用于預(yù)防和根除真菌的全身殺真菌劑。這些化合物具有如下結(jié)構(gòu)

其中X為氫、鹵素、少于7個(gè)碳原子的烷基或少于7個(gè)碳原子的烷氧基；n為小于4的正整數(shù)；Y為氫、氯、硝基、甲基或乙基；R為氫或1-8個(gè)碳原子的烷基；R2為4-噻唑基、NHCOOR1，其中R1為少于7個(gè)碳原子的脂族烴，較佳為少于7個(gè)碳原子的烷基。較佳的組合物為

其中R為1-8個(gè)碳原子的烷基；R2選自4-噻唑基、NHCOOR1，其中R1為甲基、乙基或異丙基，以及與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸形成的藥學(xué)上可接受的無(wú)毒的酸加成鹽。
最佳的化合物為2-(4-噻唑基)苯并咪唑、(丁基氨基甲?；?-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯和2-甲氧基羰基氨基-苯并咪唑，以及Y為氯、X為氫的那些化合物。
這些化合物按1973年6月12日授予Adams等的美國(guó)專利3,738,995所述方法進(jìn)行制備。噻唑基衍生物按照Brown et al.，J.Am.Chem.Soc.83，1764(1961)和Grenda et al.，J.Org.Chem.，30，259(1965)所述方法進(jìn)行制備。
C.劑量本發(fā)明的方法中可給予任何合適的劑量。根據(jù)溫血?jiǎng)游锘蛉说姆N類、體重和受治療的白血病的類型，化合物和載體的種類和數(shù)量會(huì)有很大變化。通常，在約2mg/kg體重和約400 mg/kg體重之間的劑量是合適的，以使用15-150mg/kg體重為宜。通常，人的劑量低于小的溫血?jiǎng)游锶缧∈?。劑量單位可包括單一的化合物或與其它化合物或其它抑制癌癥的化合物的混合物。劑量單位還可包括稀釋劑、填充劑、載體等。劑量單位可以是適合于口服、直腸給藥、局部給藥、靜脈注射或胃腸外給藥或注射到骨髓或骨髓周圍的固體劑型或凝膠劑型，如丸劑、片劑、膠囊劑等，或者液體劑型。
D.給藥劑型抗白血病化合物典型地與藥學(xué)上可接受的載體混合。載體可以是固體或液體，其類型一般根據(jù)所用的給藥劑型而進(jìn)行選擇?；钚詣┛勺鳛楦骄鄣姆勰┮云瑒┗蚰z囊劑劑型或以液體劑型共同給予(coadministered)。合適的固體載體的例子包括乳糖、蔗糖、明膠和瓊脂。膠囊劑和片劑可容易地加以配制，可容易地吞服或嚼服；其它固體劑型包括顆粒劑和疏松粉末。片劑可包含合適的粘合劑、潤(rùn)滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑、助流劑和熔化劑。合適的液體劑型的例子包括在水中、藥學(xué)上可接受的脂肪和油、醇類或其它有機(jī)溶劑中的溶液或懸浮液，包括酯類、乳劑、糖漿劑或酏劑、懸浮液、溶液和/或從非泡騰顆粒重配的懸浮液和從泡騰顆粒重配的泡騰制劑。這樣的液體劑型可包括例如合適的溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、增稠劑和熔化劑?？诜┬腿芜x地包含矯味劑和著色劑。胃腸外和靜脈劑型還包括無(wú)機(jī)物和其它物質(zhì)以使其與所選擇的注射或給藥系統(tǒng)相適應(yīng)。
可用于配制本發(fā)明的口服劑型的藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑的具體例子在1975年9月2日授予Robert的美國(guó)專利No.3,903,297中作了描述。用于制備本發(fā)明的劑型的技術(shù)和組合物在下面的文獻(xiàn)中作了描述7 ModernPharmaceutics，Chapters 9 and 10(Banker&Rhodes，Editors，1979)；Lieberman et al.，Pharmaceutical Dosage FormsTablets(1981)；和Ansel，Introduction toPharmaceutical Dosage forms 2nd Edition(1976)。
E.治療方法治療方法可以是在接受治療的特定白血病類型的治療上有效的任何合適的方法。治療可以是口服、直腸給藥、局部給藥、靜脈注射或胃腸外給藥或注射到骨髓中。施用有效量的方法也因受治療的白血病而異。據(jù)信，與合適的載體、另外的一種或幾種抑制癌癥化合物或稀釋劑一起配制的苯并咪唑化合物的經(jīng)靜脈、皮下或肌肉給藥的胃腸外治療將是對(duì)溫血?jiǎng)游锿杜c這些化合物的較佳的方法。
下面的實(shí)施例是闡述性的，并不意味著對(duì)本發(fā)明的限制。
隨機(jī)選擇小鼠并分成用于治療的組。5組感染白血病。患病小鼠給5天劑量，停2天，再給藥5天，然后停3天，再給藥5天，停2天。這種以不規(guī)則形式給、停劑量不是理想的治療方案，但CarbendazimTM確實(shí)顯示了正效應(yīng)。一組小鼠用Cytoxan(環(huán)磷酰胺)TM(2-〔雙(2-氯乙基)-氨基-1-氧代-2-氮雜-5-氧雜磷雜環(huán)己烷)處理，對(duì)照組給予canola油，三組用各種水平的CarbendazimTM((丁基氨基甲?；?-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯)處理。還用一組不處理的對(duì)照組。CarbendazimTM給三個(gè)水平的劑量，4000mg/kg，2500mg/kg和1000mg/kg。CytoxanTM的劑量為125mg/kg。8天后，不處理組失去1只小鼠，第10天，8只小鼠死亡，第11天，全部10只小鼠均死亡。CytoxanTM組小鼠存活了21天以上。較高劑量組CarbendazimTM有1只小鼠在第14天死亡，第15、16和17天各有2只死亡，第20、21和22天各有1只死亡。此組的平均天數(shù)為17.3。中等劑量組第14天有2只小鼠死亡，第15天死4只，第16天1只，第19天2只，第21天1只。此組的平均天數(shù)為16.5天。最低劑量組第12、13、14和15天各死亡2只小鼠，第16和17天各死亡1只。平均天數(shù)為14.1。
權(quán)利要求
1.治療白血病的藥物組合物，包含安全有效量的
其中X為氫、鹵素、少于7個(gè)碳原子的烷基或少于7個(gè)碳原子的烷氧基；n為小于4的正整數(shù)；Y為氫、氯、硝基、甲基或乙基；R為氫或1-8個(gè)碳原子的烷基；R2為4-噻唑基、NHCOOR1，其中R1為少于7個(gè)碳原子的脂族烴，或其藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或酸加成鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，包含藥學(xué)上可接受的載體和安全有效量的選自下組的苯并咪唑
其中R為氫或1-8個(gè)碳原子的烷基；R2選自4-噻唑基、NHCOOR1，其中R1為甲基、乙基或異丙基，及其藥學(xué)上可接受的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸加成鹽。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述苯并咪唑化合物選自2-(4-噻唑基)苯并咪唑、(丁基氨基甲?；?-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯和2-甲氧基羰基氨基-苯并咪唑。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的藥物組合物，其中所述藥學(xué)上可接受的酸加成鹽為氯化物、溴化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磺酸鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽或其混合物。
5治療溫血?jiǎng)游锇籽〉姆椒?，其特征在于給予2mg/kg體重-400mg/kg體重的包含權(quán)利要求1、2、3或4所述苯并咪唑的藥物組合物。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述苯并咪唑是經(jīng)口或腸道、靜脈、腹腔或注射到骨髓中給藥的。
7.如權(quán)利要求5或6所述的方法，其中所述苯并咪唑是以液體劑型給藥的，其中所述的液體劑型選自水溶液、醇溶液、乳劑、懸浮液、從非泡騰和泡騰制劑重配的懸浮液及在藥學(xué)上可接受的脂肪或油中的懸浮液。
8.治療動(dòng)物或人白血病感染的單位劑量組合物，包含權(quán)利要求1、2、3或4所述的苯并咪唑。
9.如權(quán)利要求8所述的單位劑量組合物，其中所述苯并咪唑以固體劑型給藥，其中所述固體劑型包括選自乳糖、蔗糖、明膠和瓊脂的載體。
10.如權(quán)利要求9所述的單位劑量組合物，其中所述苯并咪唑以液體劑型給藥，其中所述液體劑型選自水溶液、乳劑、懸浮液和從非泡騰和泡騰制劑重配的懸浮液。
全文摘要
本發(fā)明公開了治療哺乳動(dòng)物白血病的藥物組合物。所用的此殺真菌劑是式(Ⅰ)所示苯并咪唑衍生物,其中X為氫、鹵素、少于7個(gè)碳原子的烷基或少于7個(gè)碳原子的烷氧基;n為小于4的正整數(shù);Y為氫、氯、硝基、甲基或乙基;R為氫或1—8個(gè)碳原子的烷基;R
文檔編號(hào)A61K31/4164GK1186433SQ96194465
公開日1998年7月1日 申請(qǐng)日期1996年5月22日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月7日
發(fā)明者J·B·卡姆登 申請(qǐng)人:普羅克特和甘保爾公司