專(zhuān)利名稱(chēng)：新的n-羥烷基取代的1，2，3，6-四氫吡啶和哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的N-羥烷基取代的1，2，3，6-四氫吡啶和哌啶衍生物、其制備方法和中間體、含有它們的藥物組合物及其醫(yī)療用途。
國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/HU90/00076敘述了結(jié)構(gòu)上與據(jù)稱(chēng)具有抗遺忘癥活性的本發(fā)明化合物相關(guān)的四氫吡啶衍生物。但這些化合物與本發(fā)明的化合物相反，可認(rèn)為是β-或γ-氨基酮化合物，其氮原子是該取代的四氫吡啶環(huán)中的一員。
本發(fā)明涉及新的有治療活性的式Ⅰ的N-羥烷基取代的1、2、3、6-四氫吡啶和哌啶衍生物及它們的酸加合鹽。
式中A代表氧或鹵素;烷氧基;氰基;苯基;被鹵素單取代的苯基;芐基;被鹵素單取代的芐基;在苯環(huán)上被鹵素單取代的2-苯乙基或2-甲基吡啶基;
B代表氫;烷氧基或硝基;
D代表氫或鹵素;或烷氧基;或者B和D共同代表-CH＝CH-CH＝CH-基;
R代表氫;烷基或苯基;
G是氫;
I代表氫或羥基;或者G和I共同代表一個(gè)單鍵;
E代表氫或鹵素，烷氧基或三氟甲基;以及m是0，1或2，其前提是當(dāng)A代表芐基或鹵素單取代的芐基時(shí)，m是0或2，或者G和I都是氫;以及當(dāng)A代表2-甲基吡啶基時(shí)，m是1。
這里所用的烷基本身或作為其它基團(tuán)的一部分時(shí)，代表含有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基，例如甲基，乙基，正-和異丙基;正-，異-，仲-和叔丁基以及各種戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基。優(yōu)選為C1-6烷基，更為優(yōu)選的是C1-4烷基，最為優(yōu)選的是甲基。
鹵素的含義是氟、氯、溴或碘。
尤其選擇的是如下的化合物1-[4-(4-氯代芐基)苯基]-2-(4-苯基-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基)乙醇，1-[4-(4-氯代芐基)苯基]-3-(4-苯基-1-哌啶基)丙醇，1-[4-(4-氯代芐基)苯基]-4-(4-苯基-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基)丁醇，3-[4-(4-氯代芐基)-1-哌啶基]-1-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)丙醇，3-[4-(4-氯苯基-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基]-1-(2，4-二氯代苯基)丙醇。
本發(fā)明涉及治療缺氧和缺血癥候的藥物組合物，該組合物是由治療這些癥候的有效量的式Ⅰ化合物或其藥用酸加合鹽和藥用載體組成。
此外，本發(fā)明還涉及制備式Ⅰ化合物以及其酸加合鹽的方法和中間體。
本發(fā)明還涉及含有式Ⅰ化合物或其藥用酸加合鹽的藥物組合物的制備方法。
本發(fā)明也涉及一種治療方法，該方法是給包括人在內(nèi)的哺乳類(lèi)以有效治療量的式Ⅰ化合物或其藥用酸加合鹽，以增強(qiáng)其對(duì)缺氧和(或)缺血狀態(tài)的耐受性，并用來(lái)治療由于缺氧和(或)缺血損害所造成的變性的和功能性障礙。
令人意外地發(fā)現(xiàn)式Ⅰ化合物能夠保護(hù)大腦免受各種有害情況下所造成的認(rèn)知功能的損傷，例如缺氧和(或)缺血造成的有害情況;這些化合物對(duì)缺氧和(或)缺血情況分別有增強(qiáng)耐受性的用途，以及對(duì)于由于缺氧和缺血造成的變性的和功能性障礙有治療用途。
后面所述的本發(fā)明化合物的生物學(xué)作用用如下試驗(yàn)方法測(cè)定。
每只體重為24-26g雄性CFLP小鼠(匈牙利種系LATI)和每只體重為160-180g原發(fā)性高血壓(SH)雄性大鼠分別用于這些研究。實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前一小時(shí)，口服受試化合物，服用量為10ml/kg。
對(duì)小鼠的抗缺氧作用1.細(xì)胞毒性缺氧試驗(yàn)1小時(shí)預(yù)處理后，給動(dòng)物靜脈注射5mg/kg氰化鉀，測(cè)定由給氰化鉀后到最后呼吸運(yùn)動(dòng)之間持續(xù)的時(shí)間。10只用化合物處理的組，其存活時(shí)間比安慰劑處理組的平均存活時(shí)間長(zhǎng)30%時(shí)，認(rèn)為是有保護(hù)作用。ED50值(即半數(shù)動(dòng)物的有效劑量)由存活動(dòng)物的百分率用概率值分析計(jì)算得出。
2.低氣壓缺氧試驗(yàn)停食16小時(shí)并預(yù)處理1小時(shí)后，將動(dòng)物置于容積為6升的干燥器內(nèi)，在20秒內(nèi)將干燥器中壓力降低到170mmHg，記錄動(dòng)物由減壓時(shí)間點(diǎn)到呼吸運(yùn)動(dòng)停止的存活時(shí)間。處理組的動(dòng)物存活時(shí)間比對(duì)照組動(dòng)物平均存活時(shí)間長(zhǎng)30%認(rèn)為具有保護(hù)作用。由被保護(hù)動(dòng)物的百分率用概率值分析計(jì)算ED50值。
結(jié)果列于表1內(nèi)。
表1中所列化合物的化學(xué)名稱(chēng)如下“A”1-[4-(4-氯代芐基)苯基]-2-(4-苯基-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基)乙醇，“B”1-[4-(4-氯代芐基)苯基]-3-(4-苯基-1-哌啶基)丙醇，“C”1-[4-(4-氯代芐基)苯基]-4-(4-苯基-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基)丁醇，“D”3-[4-(4-氯代芐基)-1-哌啶基]-1-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)丙醇，“E”3-[4-(4-氯代苯基-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基]-1-(2，4-二氯代苯基)丙醇。
各種形式的缺氧癥用來(lái)研究本化合物。健康小鼠由于低氣壓缺氧引起血紅素的氧飽和性降低和由于細(xì)胞毒性缺氧引起線(xiàn)粒體呼吸酶的抑制，分別會(huì)使細(xì)胞功能性組織障礙和細(xì)胞破壞以及死亡。原發(fā)性高血壓(SH)大鼠比正常血壓動(dòng)物對(duì)缺氧狀態(tài)更加敏感;高血壓患者在受到缺氧損傷后存活的機(jī)遇較小。
長(zhǎng)春胺(化學(xué)名為(+)-14β-羥基-14-α-甲氧羰基-14，15-二氫象牙烯寧)和吡乙酰胺(化學(xué)名為2-氧代-1-吡咯烷基乙酰胺)用作對(duì)照藥。長(zhǎng)春胺可增加氧供給量(血管擴(kuò)張作用)并調(diào)節(jié)大腦的代謝過(guò)程(腦保護(hù)作用)，而吡乙酰胺主要是改善病理狀態(tài)下大腦的適應(yīng)能力。
對(duì)細(xì)胞毒性缺氧癥長(zhǎng)春胺的抗缺氧作用非常顯著;此外，對(duì)低氣壓缺氧癥也有顯著的增加耐受性作用。吡乙酰胺主要也是有這兩種作用。
與對(duì)照藥比較，本發(fā)明化合物在這兩種試驗(yàn)中有較強(qiáng)的活性。尤其是對(duì)原發(fā)性高血壓動(dòng)物有非常強(qiáng)的抗缺氧作用，這對(duì)病理狀態(tài)下有重大的治療優(yōu)點(diǎn)。
化合物“A”的抗缺氧作用最為優(yōu)良，因?yàn)樗诟鞣N缺氧試驗(yàn)中的作用是相同的，其有效性是長(zhǎng)春堿的2或3倍。
對(duì)小鼠急性毒性研究用體重19-21g雌雄兼有的OF-1小鼠。受試化合物經(jīng)插管灌胃。制備一系列溶液，選定的濃度得到的劑量固定為0.1ml/10g。處理后觀察72小時(shí)。由6個(gè)量效關(guān)系按Litchfield和Wilcoxon方法計(jì)算LD50值(口服最大劑量為1000mg/kg，n＝10)。
化合物 LD50(mg/kg，口服)A ＞1000E ＞1000B 697可將式Ⅰ的活性物質(zhì)制成藥物組合物，制備方法是將它們與胃腸外或經(jīng)胃腸道給藥治療中常用的無(wú)毒性的、惰性的固體或液體載體和(或)助劑相混合。適用的載體例如是水，明膠，乳糖，淀粉，果膠，硬脂酸鎂，滑石，植物油，如花生油，橄欖油等等?；钚晕镔|(zhì)可以制成任何種常規(guī)的藥物組合物，特別是固體組合物，例如，圓形或帶棱片劑，糖錠劑或膠囊劑，如明膠膠囊，丸劑，栓劑等等。組合物(片劑，膠囊劑和一個(gè)單位的配方溶液等等)的劑型單位中的固體活性成分的含量可有很寬的變動(dòng)范圍，優(yōu)選約為24mg-1g。這些化合物也可任選地含有其它藥用常規(guī)助劑，例如穩(wěn)定劑，防腐劑，潤(rùn)濕劑等等。組合物可用已知的方法制備，例如在固體組合物的情況下將組分過(guò)篩、混合、制粒和壓片。組合物可用其它常用于制藥的工藝方法處理，例如滅菌。
所用的劑量可在較寬的范圍內(nèi)變動(dòng)，這取決于接受治療的人或動(dòng)物的體重和反應(yīng)性，以及疾病的嚴(yán)重性，給藥的頻度和途徑;不過(guò)有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生可以容易地確定適宜的劑量。
本發(fā)明化合物經(jīng)口或胃腸道給藥用來(lái)治療前面談到的疾病的每日劑量建議為每公斤體重用有效成分0.1-50mg;不過(guò)，因?yàn)楸景l(fā)明化合物的毒性低，根據(jù)受治療的病理狀態(tài)的嚴(yán)重性可以超過(guò)這個(gè)限度。受治療的患者每日應(yīng)用的活性化合物的劑量可以一次給藥，或分?jǐn)?shù)次給藥。
本發(fā)明的另一方面是提供了制備式Ⅰ化合物的方法，該方法是在一有機(jī)溶劑中用還原劑處理式Ⅱ的氧代衍生物，然后若需要，將得到的式IN-羥烷基取代的1，2，3，6-四氫吡啶或哌啶衍生物與一無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)生成它的酸加合鹽。
式中A、B、D、R、G、I、E和m的定義如上。
為此目的可用的還原劑是復(fù)合的金屬氫化物，優(yōu)選為硼氫化鈉，不過(guò)該還原反應(yīng)也可用例如麥爾外因-龐道夫-維爾勒還原法進(jìn)行[Ann.Chem.444，221(1926);Angew.Chem.39，138(1926)];例如在異丙醇介質(zhì)中使用醇鋁進(jìn)行反應(yīng)。
硼氫化鈉還原式Ⅱ的氧代衍生物時(shí)最好是這樣進(jìn)行起始原料用式Ⅱ化合物的酸加合鹽，在反應(yīng)介質(zhì)中就地將堿釋出。該還原反應(yīng)在低碳醇或該醇與水的混合物中進(jìn)行。為使反應(yīng)完全，用過(guò)量的還原試劑或在反應(yīng)后期將反應(yīng)溫度提高到沸騰溫度。
生成的產(chǎn)物經(jīng)過(guò)濾或萃取法分離出。用水稀釋反應(yīng)介質(zhì)使產(chǎn)物完全析出是適宜的。用萃取法時(shí)，將醇部分地蒸發(fā)掉，然后用水稀釋反應(yīng)混合物，并將產(chǎn)物萃取到與水不相混的烴、氯代烴、乙酸乙酯或乙醚中。終產(chǎn)物用重結(jié)晶法純化。若需要，可將生成的游離堿形式的式Ⅰ化合物與一種有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸以已知的生成鹽的方法反應(yīng)轉(zhuǎn)化成酸加合鹽。優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽。
式Ⅱ的氧代化合物及其酸加合鹽也是新化合物。這些化合物可方便地由式Ⅲ的氫化的吡啶衍生物作為起始原料按照以下兩種方法之一制得
(式中G、I和E的定義同上所述)a)用式Ⅳ的鹵代酮烷基化式Ⅲ化合物，得到式Ⅱ(m為0或2)化合物，
式中A、B、D和R的定義同前，X代表鹵素，優(yōu)選為氯或溴;
b)式Ⅲ化合物與式Ⅵ的苯乙酮或苯丙酮反應(yīng)，
(式中A、B、D和R的定義同前，R1代表氫或甲基)。反應(yīng)是在甲醛的存在和Mannich反應(yīng)條件下進(jìn)行[Arch.Pharm.250，647(1912)]，得到式Ⅱ化合物(m為1)。
式Ⅳ的許多物質(zhì)是文獻(xiàn)中已知化合物，例如苯酰鹵，α-溴代苯丙酮[J.Chem.Soc.125，2343(1942)]，α-苯基苯乙酰溴或2-溴代苯乙酮[Ann.155，68(1870)]。后面兩個(gè)化合物都可由適當(dāng)?shù)耐?jīng)溴化制取;而式Ⅳ的m＝2的化合物的制備則主要是在弗瑞德-克來(lái)福特反應(yīng)條件下，使式Ⅴ芳香化合物與4-氯丁酰氯反應(yīng)。
式中A的定義同前，B和D最好是氫。
式Ⅴ的起始化合物是可以買(mǎi)到的產(chǎn)品。
式Ⅵ化合物可在弗瑞德-克來(lái)福特反應(yīng)條件下將式Ⅴ化合物與適宜的酰氯反應(yīng)制取。酮的合成未必是制備式Ⅵ化合物的最后一步，在芳環(huán)上引入取代基也可是最后一步。
下列非限制性實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)說(shuō)明。
實(shí)施例1制備1-(4-氯代苯基)-3-[4-羥基-(4-氯苯基)-1-哌啶基]丙醇將12.41g(0.03mol)1-(4-氯苯基)-3-[4-羥基-(4-氯苯基)-1-哌啶基]丙酮鹽酸鹽加到50ml50%(體積)乙醇/水混合物中含有1.2g(0.03mol)氫氧化鈉的溶液中，然后在1小時(shí)內(nèi)加入1.17g硼氫化鈉，懸浮液在50℃下加熱2小時(shí)。冷卻后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，水洗，得到11.45g產(chǎn)物，mp129-132℃。用215ml乙腈重結(jié)晶產(chǎn)物，得本標(biāo)題化合物9.1g。
元素分析C20H23Cl2No2(分子量380.30)計(jì)算值C63.16;H6.10;Cl18.65;N3.68%實(shí)測(cè)值C62.94;H6.17;Cl18.41;N3.48%實(shí)施例2制備3-[4-(4-氯代苯基)-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基)-1-(2，4-二氯代苯基)丙醇將12.93g(0.03mol)3-[4-(4-氯代苯基)-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基]-1-(2，4-二氯代苯基)丙酮鹽酸鹽加到1.2g(0.03mol)氫氧化鈉于50ml甲醇的溶液后，在1小時(shí)內(nèi)將1.17g硼氫化鈉分次加到上述混合物中。反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物倒入150ml水中。蒸除大部分甲醇后，得到的油狀沉淀物用乙酸乙酯萃取2次，每次50ml。蒸除溶劑后，12.3g剩余物中加入50ml二異丙醚得到結(jié)晶性產(chǎn)物，為8.32g本標(biāo)題化合物，用28ml異丙醇重結(jié)晶，得到6.3g本標(biāo)題化合物，mp96-98℃元素分析C20H20Cl3NO(分子量396.74)計(jì)算值C60.54;H5.08;Cl26.81;N3.53%實(shí)測(cè)值C60.80;H5.03;Cl26.62;N3.60%后面所列的化合物是用式Ⅱ的適當(dāng)?shù)谋苌镒鳛樵先缟纤鲋迫〉?，將氯化氫的乙醇溶液加到游離堿中得到相應(yīng)的鹽酸鹽。
1)1-[4-(4-氯代芐基)苯基]-2-(4-苯基-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基)乙醇，收率93.2%;mp135-137℃;
2)1-[4-(4-氯代芐基)苯基]-3-(4-苯基-1-哌啶基)丙醇，收率93.8%;mp98-101℃;
3)1-[4-(4-氯代芐基)苯基]-4-(4-苯基-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基)丁醇;收率78.5%;mp108-111℃;
4)3-[4-(4-氟代苯基)-1-哌啶基]-1-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)丙醇，收率90.7;mp129-132℃;
5)1-苯基-2-[4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基]乙醇，收率80.5%;mp188-190℃;
6)3-[4-(4-氯代苯基)-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基)-2-甲基-1-苯基-丙醇，收率80.9%;mp103-105℃;
7)1-(4-氯代苯基)-3-[(4-(4-氯代苯基)-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基]丙醇，收率82.8%;mp154-155℃;
8)1-(4-氯代苯基)-3-[(4-(4-氯代苯基)-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基]-2-甲基丙醇，收率84.0%;mp110-112℃;
9)1-(4-氯代苯基)-2-[(4-(4-氯代苯基)-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基]乙醇，收率60.4%;mp152-153℃;
10)3-[4-(4-氯代苯基)-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基]-1-(3-甲氧基苯基)丙醇，收率87.4%;mp100-102℃;
11)1-(4-氯代苯基)-3-[(4-(4-氯代苯基)-1-哌啶基]丙醇，收率84.7%;mp152-154℃;
12)1-(4-氯代苯基)-3-[(4-(4-氟代苯基)-1-哌啶基]丙醇，收率70.5%;mp108-110℃;
13)1-(4-氯代苯基)-3-[(4-苯基-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基)丙醇，收率74.1%;mp141℃;
14)1-(4-氟代苯基)-3-[(4-羥基-(4-氯代苯基)-1-哌啶基]丙醇，收率93.4%;mp116-118℃;
15)1-(2，4-二氯代苯基)-3-[4-羥基-(4-氯代苯基)-1-哌啶基]丙醇，收率78.8%;mp146-148℃;
16)1-(2，4-二甲氧基苯基)-3-[4-羥基-(4-氯代苯基)-1-哌啶基]丙醇，收率69.2%;mp129-130℃;
17)4-(4-(4-氯代苯基)-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基]-1-(4-氟代苯基)丁醇，收率90.1%;mp103-105℃;
18)1-[4-(4-氟基芐基)苯基]-4-[4-(4-氯代苯基)-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基]丁醇，收率90.7%;mp104-105℃;
19)1-(4-氰代苯基)-3-[(4-氯代苯基-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基)丙醇，收率76.5%;mp117-118℃;
20)1-[4-[2-(4-氯代苯基)乙基]苯基]-3-(4-苯基-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基)丙醇，收率83.1%;mp158-160℃;
21)1-(4-氰代苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基)丙醇，收率74.7%;mp144-145℃;
22)1，2-二苯基-3-[4-羥基-(4-氯代苯基)-1-哌啶基]丙醇，收率68.7%;mp150-151℃;
23)3-[4-(4-氯代苯基)-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基]-1-[4-(2-甲基吡啶基)苯基]丙醇，收率40.0%;mp129-131℃;
24)3-[4-(4-氯代苯基)-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基]-1，2-二苯基丙醇，收率82.7%;mp135-137℃;
25)3-[4-(4-氯代苯基)-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基]-1-(4-甲氧基苯基)丙醇，收率82.9%;mp116-118℃;
26)1-(1-萘基)-3-(4-苯基-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基)丙醇，收率88.8%;mp93-94℃;
27)3-[4-(4-氯代苯基)-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基]-1-(1-萘基)丙醇，收率75.4%;mp122-123℃;
28)3-[4-(4-氯代苯基)-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基]-1-(2，4-二甲氧基苯基)丙醇，收率54.7%;mp112-114℃;
29)3-[4-(4-氯代苯基)-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基]-1-(4-氟代-3-硝基苯基)丙醇，收率30.0%;mp154-156℃;
30)1-[4-(4-氯代芐基)苯基]-3-[4-(4-氟代苯基)-1-哌啶基]丙醇，收率83.4%;mp94-95℃;
31)1-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)-3-(4-苯基-1-哌啶基)丙醇，收率87.7%;mp99-101℃;
32)3-[4-(4-氯代苯基)-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基]-1-(4-氟代苯基)丙醇，收率90.5%;mp130-132℃;
33)1-[4-(4-氯代芐基)苯基]-2-[4-(4-氯代苯基)-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基]乙醇，收率87.3%;mp149-152℃;
34)1-(2，4-二氯代苯基)-3-[4-苯基-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基)丙醇，收率57.3%;mp103-104℃;
35)1-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)-2-(4-苯基-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基)乙醇，收率68.8%;mp190-197℃;
36)1-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)-2-[4-(4-氟代苯基)-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基)乙醇，收率76.9%;mp202-207℃;
37)2-(4-苯基-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基)-1-(4′-氟代-1，1′-聯(lián)苯-4-基)乙醇，收率96.6%;mp207-210℃;
38)2-(4-苯基-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基)-1-(4-(4-氟代芐基)苯基]丁醇，收率76.2%;mp164-167℃。
實(shí)施例3片劑的制備a)每片中含有效成分5mg，重量為150mg的片劑有效成分 5g明膠 3g硬脂酸鎂 3g
滑石 5g馬鈴薯淀粉 40g乳糖 95gb)每片含有效成分50mg、重量為300mg的片劑有效成分 50g聚乙烯吡咯烷酮 6g硬脂酸鎂 3g滑石 9g馬鈴薯淀粉 84g乳糖 148g含有上述a)和b)項(xiàng)中給出的有效成分的粉狀混合物制成濕粒后分別壓制成片。每片重量分別為150mg或300mg，每片各含有效成分5或50mg。
權(quán)利要求
1.一種制備式I的新的N-羥烷基取代的1，2，3，6-四氫吡啶或哌啶衍生物及其酸加合鹽的方法，
式中A代表氧或鹵素；烷氧基；氰基；苯基；被鹵素單取代的苯基；芐基；被鹵素單取代的芐基；在苯環(huán)上被鹵素單取代的2-苯乙基或2-甲基吡啶基；B代表氫；烷氧基或硝基；D代表氫或鹵素；或烷氧基；或者B和D共同代表-CH=CH-CH=CH-基；R代表氫；烷基或苯基；G是氫；I代表氫或羥基；或者G和I共同代表一個(gè)單鍵；E代表氫或鹵素，烷氧基或三氟甲基；m是0，1或2，其前提是若A是芐基或被鹵素單取代的芐基時(shí)，m為0或2或者G和I都是氫；若A是2-甲基吡啶時(shí)，m是1，該方法包括在有機(jī)溶劑中用一種還原劑處理式Ⅱ的氧代衍生物(式中A、B、D、R、G、I、E及m的定義同前)或其酸加合鹽，然后若需要，將生成的式I的N-羥烷基取代的1，2，3，6-四氫吡啶或哌啶衍生物(式中A、B、D、R、G、I、E及m的定義同前)與一種無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)生成酸加合鹽。
2.按照權(quán)利要求1的方法，該方法包括用復(fù)合的金屬氫化物作為還原劑。
3.按照權(quán)利要求2的方法，該方法包括用硼氫化鈉作為復(fù)合的金屬氫化物。
4.按照權(quán)利要求2的方法，該方法包括用C1-4烷醇或C1-4烷醇與水的混合物作為有機(jī)溶劑。
5.按照權(quán)利要求1的方法，該方法包括用在異丙醇介質(zhì)中的醇鋁作為還原劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中制得的化合物是1-[4-(4-氯代芐基)苯基]-2-(4-苯基-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基)乙醇或其酸加合鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中制得的化合物是1-[4-(4-氯代芐基)苯基]-3-(4-苯基-1-哌啶基)丙醇或其酸加合鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中制得的化合物是1-[4-(4-氯代芐基)苯基]-4-(4-苯基-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基)丁醇或其酸加合鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中制得的化合物是3-[4-(4-氟代苯基)-1-哌啶基]-1-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)丙醇或其酸加合鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中制得的化合物是3-[4-(4-氯代芐基)苯基]-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基)-1-(2，4-二氯代苯基)丙醇或其酸加合鹽。
11.一種制備藥物組合物的方法，該方法包括將式Ⅰ的新的N-羥烷基取代的1，2，3，6-四氫吡啶或哌啶衍生物(式中A、B、D、R、G、I、E和m的定義同前)或其藥用酸加合鹽與制藥工業(yè)中常用的一種或多種載體和(或)添加劑混合，并將該混合物制成藥物組合物制劑。
12.一種制備式Ⅱ的新化合物及其酸加合鹽的方法，
式中A代表氫或鹵素;烷氧基;氰基;苯基;被鹵素單取代的苯基;芐基;被鹵素單取代的芐基;在苯環(huán)上被鹵素單取代的2-苯乙基或2-甲基吡啶基;B代表氫;烷氧基或硝基;D代表氫或鹵素;或烷氧基;或者B和D共同代表-CH＝CH-CH＝CH-基;R代表氫;烷基或苯基;G是氫;I代表氫或羥基;或者G和I共同代表一個(gè)單鍵;E代表氫或鹵素，烷氧基或三氟甲基;m是0，1或2，其前提是若A代表芐基或被鹵素單取代的芐基時(shí)，m為0或2或者G和I都是氫;若A是2-甲基吡啶時(shí)，m是1，該方法包括a)用式Ⅳ的鹵代酮烷基化式Ⅲ化合物，
(式中A、B、D和R的定義同前，X代表鹵素，最好是氯或溴)，得到式Ⅱ化合物，式中m為0或2;或者b)在Mannnich反應(yīng)條件下和有甲醛的存在下將式Ⅱ化合物與式Ⅵ的苯乙酮或苯丙酮反應(yīng)，得到式Ⅱ化合物(m＝1)。
式中A、B、D和R的定義同前，R1代表氫或甲基。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式I新的N-羥烷基取代的1，2，3，6-四氫吡啶和哌啶的衍生物及其酸加合鹽的方法，式I中的A、B、D、R、G、I、E及M的定義詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。本發(fā)明還涉及含有這些化合物作為有效成分的藥物組合物及式I化合物中間體的方法。式I化合物用來(lái)增強(qiáng)哺乳類(lèi)(包括人)對(duì)于缺氧和(或)缺血狀態(tài)的耐受能力并用來(lái)治療由于缺氧和(或)缺血損傷所造成的變性的和功能性障礙。
文檔編號(hào)A61P25/28GK1072927SQ9211358
公開(kāi)日1993年6月9日 申請(qǐng)日期1992年12月2日 優(yōu)先權(quán)日1991年12月2日
發(fā)明者K·哈薩尼, T·基蘇, E·A·N·壽高, A·K·N·奧浩亞, M·K·N·帕泊, E·思澤, B·荷格玉, L·潑尼, B·科思, E·卡帕逖, E·帕勞思, Z·奧穆巴思里, A·薩卡迪, A·基里, M·寶島, K·草茂, J·拉茲, Z·森特美, E·拉皮斯, S·薩寶, P·鮑德, A·瑟伊 申請(qǐng)人:格德昂·理查德化學(xué)工廠(chǎng)股份公司