專利名稱：新醫(yī)藥用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及利用血管緊張肽II型1受體拮抗藥預防和或治療消化不良癥，及對消化不良癥有作用的藥物制劑的制備。發(fā)明背景本發(fā)明發(fā)現了在本技術領域已知的血管緊張肽II型1受體拮抗藥的新醫(yī)藥用途。有關這些化合物對消化不良癥的藥理學和/或治療性質未見任何報導或被公知。
本發(fā)明血管緊張肽II型1受體拮抗藥為通式I
其中A分別為
上述化合物可以外消旋體或基本上純的旋光異構體使用；可以中性或鹽的形式使用，優(yōu)選生理上可用的鹽，如鈉鹽，鉀鹽，銨鹽，鈣鹽或鎂鹽。上述化合物也可以水解性酯的形式使用。
通式I的化合物，其中A為I∶1分子部分，普通命名為losartan，出自于歐洲專利EP253310。
通式I的化合物，其中A為I∶5分子部分，普通命名為CandesartanCilexetil，其密碼為TCV-116，出自于歐洲專利EP-459136。
通式I的化合物，其中A為I∶9分子部分，普通命名為irbesartan。
通式I的化合物，其中A為I∶13分子部分，普通命名為Candesartan，出自于歐洲專利EP459136。
腸胃系統功能紊亂很普遍，它是由于大量醫(yī)療會診的結果。每年約有30％的西方人經歷了從溫和消化不良到嚴重疼痛等消化不良癥。這種癥狀可能是由某個器官發(fā)病所致(如消化器官潰瘍)，或者更普通的是其病因未知(即正如通過各種診斷程序證明的上部腸道的器官病理學缺乏)。在臨床治療中，后者的并發(fā)癥通常稱為“非潰瘍性消化不良”，“功能性消化不良”，“非器官性消化不良”等。病因未知的消化不良的治療包括各種藥理學原理(即胃酸的中和，用藥物影響腸壁的蠕動等)，有些方法產生的作用尚未確定，有時甚至產生嚴重的負作用。
潰瘍性消化不良可通過服用抗酸藥或胃酸分泌抑制劑來治療。非粘膜病理的類潰瘍性消化不良癥也可用相同方法治療。這類消化不良癥亞群(與酸有關的消化不良)被限定為與服用中和劑，或者用質子泵抑制劑或組胺2型受體拮抗藥抑制胃酸分泌有關的癥狀。但前者持效時間短，每天需多次服用中和劑。后者的缺點是藥價昂貴，和由于抗酸藥的胃內條件增加腸道和/或系統感染的危險性對內臟生理學有很大刺激。其它用于治療消化不良癥的藥用物質是促運動藥(如西沙必利)或抗膽堿能化合物，但它們一般都有變化無常的效果和較大的負作用?？梢哉f目前用于治療消化不良癥的大多數藥物都有嚴重的缺點。
干擾血管緊張肽原酶-血管緊張肽體系(RAS)的化合物是本技術領域熟知的并用于治療心血管疾病，尤其是治療動脈性高血壓和心臟病。原則上，通過抑制血管緊張肽原酶或阻滯作用點的受體可干擾RAS。現在有了血管緊張肽原酶拮抗藥，血管緊張肽轉化酶抑制劑(ACE)和血管緊張肽II受體(AII)受體拮抗藥。除能治療心血管疾病外，本發(fā)明要求的某些化合物還對未特別指出的“腸胃功能紊亂”有療效。發(fā)明的公開至今還不清楚上部胃腸道與酸有關的疾病的確切病理。但前提是苯巴比妥酸接近表層的粘膜細胞。正常條件下不會出現這種情況，因為粘液和碳酸氫鹽溶液不停地流動，使得在粘膜表面形成一個中性層。不同管理機理的復雜網絡調節(jié)著這個重要的酸中和過程。
本發(fā)明敘述一種治療消化不良癥的新方法。它是用藥物干擾RAS，調節(jié)胃十二指腸粘膜表面的中和能力。
血管緊張肽原酶-血管緊張肽體系(RAS)已知RAS與交感神經系統降低胃十二指腸的酸中和能力有關。上面已很清楚地介紹了可用于干擾RAS的幾種不同方法。
令人驚訝的是已發(fā)現血管緊張肽II型受體拮抗藥能藥物性阻滯具有專一性的AII型1受體，逆轉AII對提高胃十二指腸中和能力的抑制作用。因此，在血管緊張肽II型1受體存在時，增加原生質AII的濃度，將加強表面中和能力，進而必將消除苯巴比妥酸誘發(fā)消化不良癥的前提。
本發(fā)明發(fā)現服用專一性AII型1受體阻滯劑，通過提高胃十二指腸粘膜的酸中和能力，有益于治療消化不良癥。
因此，本發(fā)明涉及一種治療消化不良的新方法，它是用上述通式為I的已知化合物來藥物性干擾血管緊張肽原酶-血管緊張肽體系。
本發(fā)明驚奇地發(fā)現通式為I的化合物，
或其生理學上可用的鹽和/或其立體化學異構體可有效預防和/或治療消化不良癥。通式I中A分別為
因已通過靜脈途徑在動物身上證實了對胃十二指腸酸中和能力的作用，有理由相信這種作用是全身性的，與所采取的給藥方式無關，其它給藥途徑如直腸或口服給藥也有作用。
在預防和/或治療消化不良癥時，給予通式I化合物的劑量由多種因素如病人的病情嚴重程度及其狀態(tài)決定。每天口服、直腸及靜脈給藥的劑量范圍為1至500毫克不等。
本發(fā)明的最佳方式是用其中A為I∶1(Losartan)或1∶5(TCV-116)的通式I化合物。科學試驗為研究胃十二指腸酸中和能力，在被麻醉的老鼠身上做如下實驗。給未經前處理的老鼠靜脈注射AII，其酸中和能力有少許下降。而用AII受體阻滯劑Losartan預處理過的老鼠，給它注射相同劑量AII，發(fā)現其酸中和能力有所提高。表1給被麻醉的老鼠靜脈注射AII前和后，其十二指腸粘膜的酸中和能力。
未經前處理的老鼠用Losartan前處理過的老鼠(μEg/h×cm) (μEg/h×cm)原始 12±1,5 13±1,2注射AII 10±3 22±2,3*數據以±SEM方式給出，n＝6+6。有效數據差別用星號標出(學生t-試驗，不成對樣品)。給未經前處理的老鼠靜脈注射AII，其酸中和能力降低了。用血管緊張肽II受體阻滯劑Losartan前處理過的老鼠，注射相同劑量AII，其十二指腸粘膜的酸中和能力顯著提高。藥物制劑可以采用常規(guī)藥劑形式。優(yōu)選注射液形式，但也可采用其它制劑形式，如口服液、懸浮液、片劑或膠囊?？蛇x擇的用藥途徑有舌下片劑或溶液，直腸液，懸浮液或rectiols。
藥物制劑含有1至500毫克活性組分，優(yōu)選是10至250毫克。
權利要求
1.通式為1的化合物，或其生理學上可用的鹽和/或其立體化學異構體在制成治療消化不良癥藥劑方面的用途，
其中A分別為
2.權利要求1的用途，其中通式I化合物中A為I∶1。
3.權利要求1的用途，其中通式I化合物中A為I∶5。
4.用于預防和/或治療消化不良癥的藥物制劑，其活性組分為權利要求1的化合物。
5.權利要求4的藥物制劑為劑量單元形式。
6.權利要求4或5的藥物制劑包括活性組分及適于藥用的載體。
7.權利要求4至6的藥物制劑含有作為活性組分的其中A為I∶1的通式為I的化合物。
8.權利要求4至6的藥物制劑含有作為活性組分的其中A為I∶5的通式為I的化合物。
9.一種預防和治療包括人類在內的哺乳動物的消化不良癥的方法，給需要預防和治療的主體用有效量的權利要求1的化合物。
10.權利要求9的方法，其特征是給藥其中A為I∶1或I∶5的通式I的化合物。
全文摘要
利用血管緊張肽Ⅱ型1受體拮抗藥預防和治療消化不良癥的方法和含有這種化合物的藥物制劑。
文檔編號A61K31/505GK1192681SQ9619613
公開日1998年9月9日 申請日期1996年6月10日 優(yōu)先權日1995年6月19日
發(fā)明者L·芬德里克斯, A·佩特爾森 申請人:阿斯特拉公司