專(zhuān)利名稱(chēng)：抗病毒組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗病毒化合物的藥物組合物，該組合物可施用于患有病毒感染的哺乳動(dòng)物，特別是人。這些組合物中包括由熔融擠出含有一種或多種抗病毒化合物的混合物所得到的顆粒物，以及一種或多種適當(dāng)?shù)乃苄跃酆衔?，然后研磨所述的擠出混合物。
為了改進(jìn)抗病毒化合物的生物利用率，將構(gòu)成本發(fā)明的藥物組合物的抗病毒化合物通過(guò)熔融擠出分散于載體之中，得到固體分散物。
與本發(fā)明的抗病毒化合物結(jié)構(gòu)有關(guān)的化合物公開(kāi)于下述現(xiàn)有技術(shù)之中Pharmazie(1990)，45(4)，p284公開(kāi)了具有抗菌活性的2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪的三取代衍生物。
Chem.Abstr.(1990)，112，no.1涉及作為有效的抗菌劑的1，3，5-三嗪的氟代衍生物的合成。
Chem.Abstr.(1988)，108，no.15描述了用于抗痙孿的2，4，6-混合官能取代的1，3，5-三嗪。
Chem.Abstr.(1983)，98，no.11涉及有效的抗結(jié)核藥(Tuberculostatic agents)對(duì)-(2，4-二芳氨基-6-S-三嗪基氨基)-苯甲醛/苯乙酮氨硫脲的制備。
Chem.Abstr.(1981)，95，no.4描述了含有二烷氨基型三聚氰氨單元的聚(1，2，4，5-苯四甲酰亞胺)的制備。
Chem.Abstr.(1975)，83，no.23描述了具有視力活性的S-三嗪衍生物。
FR-A-2099730涉及二氨基-，和二硝基-S-三嗪，可用于制備聚合材料或色料。
EP-A-0795549公開(kāi)了雙-芳氧基(氨基)-三嗪基-氧基(氨基)芳基衍生物，為抗病毒劑。
Ashley等人，(J.Chem.Soc.(1960)，1月1日，pp 4525-4532)描述了脒基苯胺并-1，3，5-三嗪，具有良好的殺錐蟲(chóng)活性。
WO 91/18887公開(kāi)了作為胃酸分泌抑制劑的二氨基嘧啶。
EP-A-0588762涉及用N-苯基-2-嘧啶胺衍生物作為蛋白激酶C-抑制劑，和抗腫瘤劑。
WO 95/10506描述了N-烷基-N-芳基-嘧啶胺或其衍生物作為促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受體拮抗劑。
EP-A-0270111描述了在農(nóng)業(yè)用或園藝用組合物中作為殺真菌劑的嘧啶衍生物。
J.Med.Chern.(1969)，10，pp 974-975描述了2，4-雙(芳氨基)-5-甲基-嘧啶，和Chem.Abstr.(1981)，95，no.11描述了作為抗微生物劑的2，4-雙(芳氨基)-6-甲基嘧啶類(lèi)。
J.Med.Chem.(1996)，39，pp 4358-4360討論了作為非肽類(lèi)高親和性人體促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子1受體拮抗劑的4-苯胺基-6-氨基嘧啶類(lèi)。
EP-0,834,507公開(kāi)了具有HIV復(fù)制抑制性能的取代的二氨基1，3，5-三嗪衍生物。
本發(fā)明的由固體分散物構(gòu)成顆粒物含有(a)下式的抗病毒化合物、其N(xiāo)-氧化物、其藥用加成鹽或立體化學(xué)的異構(gòu)體形式 其中Y是CR5或N；A是CH，CR4或N；n是0，1，2，3或4；Q是-NR1R2，或者在Y是CR5時(shí)Q可以是氫；R1和R2各自獨(dú)立的選自氫，羥基，C1-12烷基，C1-12烷氧基，C1-12烷基羰基，C1-12烷氧羰基，芳基，氨基，一-或二(C1-12烷基)氨基，一-或二(C1-12烷基)氨基羰基，其中前述的每個(gè)C1-12烷基基團(tuán)可任選地和各自單獨(dú)地被一或二個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、氰基、氨基、亞氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、芳基和Het；或R1和R2一起形成吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，疊氮基或一-或二(C1-12烷基)氨基C1-4亞烷基；R3是氫，芳基，C1-6烷羰基，C1-6烷基，C1-6烷氧羰基，被C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；和每個(gè)R4獨(dú)立地是羥基，鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三鹵代甲基，三鹵代甲氧基，或在Y是CR5時(shí)R4可以表示被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基；R5是氫或C1-4烷基；L是-X1-R6或-X2-Alk-R7，其中R6和R7各自獨(dú)立地是苯基或被一、二、三、四或五個(gè)各自獨(dú)立地選自下述的取代基取代的苯基鹵素，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧羰基，甲?；杌?，硝基，氨基，和三氟甲基；或當(dāng)Y是CR5時(shí)，R6和R7也可選自被一、二、三、四或五個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代的苯基氨基羰基，三鹵代甲氧基和三鹵代甲基；或在Y是N時(shí)，R6和R7也可以選自茚滿(mǎn)基或吲哚基，所述的茚滿(mǎn)基或吲哚基可被一、二、三、四或五個(gè)各自獨(dú)立地選自下述的取代基取代鹵素，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧羰基，甲酰基，氰基，硝基，氨基，和三氟甲基；當(dāng)R6是任選取代的茚滿(mǎn)基或吲哚基時(shí)，優(yōu)選通過(guò)稠合的苯基環(huán)連接與分子的其余位置。例如，適當(dāng)?shù)腞6是4-，5-，6-或7-吲哚基；X1和X2各自獨(dú)立地是-NR3-，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-S-，-S(＝O)-或-S(＝O)2-；Alk是C1-4鏈烷二基；或當(dāng)Y是CR5時(shí)，L也可選自C1-10烷基，C3-10鏈烯基，C3-10鏈炔基，C3-7環(huán)烷基，或被一或二個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基所取代的C1-10烷基C3-7環(huán)烷基、茚滿(mǎn)基、吲哚基和苯基，其中所述的苯基、茚滿(mǎn)基和吲哚基可被一、二、三、四，或可能是五個(gè)各自獨(dú)立的選自下述的取代基取代鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、C1-6烷氧羰基、甲?；?、硝基、氨基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基和C1-6烷基羰基；
芳基是苯基，或是被一、二、三、四或五個(gè)獨(dú)立的選自下述的取代基取代的苯基鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，硝基和三氟甲基；Het是脂族或芳族雜環(huán)基；所述的脂族雜環(huán)基選自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基和四氫噻吩基，其中每個(gè)所述的脂族雜環(huán)基可任選地被氧代基團(tuán)所取代；所述的芳族雜環(huán)基選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基，其中所述的各個(gè)芳族雜環(huán)基可任選地被羥基所取代；或下式的抗病毒化合物，其N(xiāo)-氧化物，其藥用加成鹽、季銨或立體化學(xué)的異構(gòu)體形式 其中-b1＝b2-C(R2a)＝b3-b4-表示下式的二價(jià)基團(tuán)-CH＝CH-C(R2a)＝CH-CH＝ (b-1)；-N＝CH-C(R2a)＝CH-CH＝ (b-2)，-CH＝N-C(R2a)＝CH-CH＝ (b-3)；-N＝CH-C(R2a)＝N-CH＝(b-4)；-N＝CH-C(R2a)＝CH-N＝(b-5)；-CH＝N-C(R2a)＝N-CH＝(b-6)，-N＝N-C(R2a)＝CH-CH＝(b-7)；q是0，1，2或可能是3或4；R1是氫，芳基，甲?；?，C1-6烷基羰基，C1-6烷基，C1-6烷氧羰基，或是被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；R2a是氰基，氨基羰基，一或二(甲基)氨基羰基，被氰基、氨基羰基或一-或二(甲基)氨基羰基取代的C1-6烷基，被氰基取代的C2-6鏈烯基，或被氰基取代的C2-6鏈炔基；
每個(gè)R2獨(dú)立地是羥基，鹵素，被氰基或-C(＝O)R6任選取代的C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或氰基任選取代的C2-6鏈烯基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或氰基任選取代的C2-6鏈炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，一-或二(C1-6烷基)氨基，多鹵代甲基，多鹵代甲氧基，多鹵代甲硫基，-S(＝O)pR6，-NH-S(＝O)pR6，-C(＝O)R6，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R6，-C(＝NH)R6或下式基團(tuán) 其中每個(gè)A獨(dú)立地是N，CH或CR6；B是NH，O，S或NR6；P是1或2；和R6是甲基，氨基，一-或二甲基氨基或多鹵代甲基；L是C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基，C3-7環(huán)烷基，其中所述的每個(gè)脂族基團(tuán)可被獨(dú)立選自下述的一或二個(gè)取代基取代* C3-7環(huán)烷基，* 吲哚基或異吲哚基，每個(gè)基團(tuán)可被獨(dú)立的選自下述的一、二、三或四個(gè)取代基任選取代鹵素，C1-6烷基，羥基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，多鹵代甲基，多鹵代甲氧基和C1-6烷基羰基，* 苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或噠嗪基，其中所述的每個(gè)芳族環(huán)可被一、二、三、四或五個(gè)獨(dú)立的選自R2中所定義的取代基任選取代；或L是-X-R3，其中R3是苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或噠嗪基，其中所述的每個(gè)芳族環(huán)可被一、二、三、四或五個(gè)獨(dú)立的選自R2中所定義的取代基任選取代；和X是-NR1-，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，-CHOH-，-S-，-S(＝O)-或-S(＝O)2-；Q表示氫，C1-6烷基，鹵素，多鹵代C1-6烷基或-NR4R5；和
R4和R5各自獨(dú)立的選自氫，羥基，C1-12烷基，C1-12烷氧基，C1-12烷基羰基，C1-12烷氧羰基，芳基，氨基，一-或二(C1-12烷基)氨基，一-或二(C1-12烷基)氨基羰基，其中前述的每個(gè)C1-12烷基可被一或二個(gè)各自獨(dú)立的選自下述的取代基任選取代羥基，C1-6烷氧基，羥基C1-6烷氧基，羧基，C1-6烷氧羰基，氰基，氨基，亞氨基，一-或二(C1-6烷基)氨基，多鹵代甲基，多鹵代甲氧基，多鹵代甲硫基，-S(＝O)pR6，-NH-S(＝O)pR6，-C(＝O)R6，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，NHC(＝O)R6，-C(＝NH)R6，芳基和Het；或R4和R5一起形成吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，疊氮基或一-或二(C1-12烷基)氨基C1-4亞烷基；Y表示羥基，鹵素，C3-7環(huán)烷基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子任選取代的C2-6鏈烯基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子任選取代的C2-6鏈炔基，被氰基或-C(＝O)R6取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，一-或二(C1-6烷基)氨基，多鹵代甲基，多鹵代甲氧基，多鹵代甲硫基，-S(＝O)pR6，-NH-S(＝O)pR6，-C(＝O)R6，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R6，-C(＝NH)R6，或芳基；芳基是苯基或是被一、二、三、四或五個(gè)各自獨(dú)立的選自下述的取代基取代的苯基鹵素，C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，C1-6烷氧基，氰基，硝基，多鹵代C1-6烷基和多鹵代C1-6烷氧基；Het是脂族或芳族雜環(huán)基；所述的脂族雜環(huán)基選自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基和四氫噻吩基，其中每個(gè)所述的脂族雜環(huán)基可任選地被氧代基團(tuán)所取代；所述的芳族雜環(huán)基選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基，其中所述的各個(gè)芳族雜環(huán)基可任選地被羥基所取代；Het包括了Het所定義的雜環(huán)的所有可能的異構(gòu)體形式，例如，吡咯基還包括2H-吡咯基；Het基團(tuán)可通過(guò)任何適當(dāng)?shù)沫h(huán)碳原子或雜原子連接于式(I-B)分子的其余位置，例如當(dāng)雜環(huán)是吡啶基時(shí)，它可以是2-吡啶基，3-吡啶基或4-吡啶基。
或下式的抗病毒化合物，其N(xiāo)-氧化物、藥用加成鹽、季銨或立體化學(xué)的異構(gòu)體形式 其中-a1＝a2-a3＝a4-表示下述二價(jià)基團(tuán)-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)；-N＝CH-CH＝CH- (a-2)；-N＝CH-N＝CH- (a-3)；-N＝CH-CH＝N- (a-4)；-N＝N-CH＝CH- (a-5)；n是0，1，2，3或4；以及在-a1＝a2-a3＝a4-是(a-1)的情況下，n可以是5；R1是氫，芳基，甲?；?，C1-6烷基羰基，C1-6烷基，C1-6烷氧羰基，被甲?；1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；和每個(gè)R2獨(dú)立地是羥基，鹵素，被氰基或-C(＝O)R4任選取代的C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或氰基任選取代的C2-6鏈烯基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或氰基任選取代的C2-6鏈炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，一-或二(C1-6烷基)氨基，多鹵代甲基，多鹵代甲氧基，多鹵代甲硫基，-S(＝O)pR4，-NH-S(＝O)pR4，-C(＝O)R4，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R4，-C(＝NH)R4或下式基團(tuán) 其中每個(gè)A獨(dú)立地是N，CH或CR4；B是NH，O，S或NR4；p是1或2；和R4是甲基，氨基，一-或二甲基氨基或多鹵代甲基；L是C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基，C3-7環(huán)烷基，其中所述的每個(gè)脂族基團(tuán)可被獨(dú)立選自下述的一或二個(gè)取代基任選取代* C3-7環(huán)烷基，* 吲哚基或異吲哚基，每個(gè)基團(tuán)可被獨(dú)立的選自下述的一、二、三或四個(gè)取代基任選取代鹵素，C1-6烷基，羥基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，多鹵代甲基，多鹵代甲氧基和C1-6烷基羰基，* 苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或噠嗪基，其中所述的每個(gè)芳族環(huán)可被一、二、三、四或五個(gè)獨(dú)立的選自R2中所定義的取代基任選取代；或L是-X-R3，其中R3是苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或噠嗪基，其中所述的每個(gè)芳族環(huán)可被一、二、三、四或五個(gè)獨(dú)立的選自R2中所定義的取代基任選取代；和X是-NR1-，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，-CHOH-，-S-，-S(＝O)-或-S(＝O)2-；芳基是苯基或是被一、二、三、四或五個(gè)各自獨(dú)立的選自下述的取代基取代的苯基鹵素，C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，C1-6烷氧基，氰基，硝基，多鹵代C1-6烷基和多鹵代C1-6烷氧基；條件是在化合物中* L是C1-3烷基；R1選自氫、乙基和甲基時(shí)；-a1＝a2-a3＝a4-表示式(a-1)的二價(jià)基團(tuán)；n是0或1，和R2選自氟、氯、甲基、三氟甲基、乙氧基和硝基；或*L是-X-R3，X是-NH-；R1是氫；-a1＝a2-a3＝a4-表示式(a-1)的二價(jià)基團(tuán)；n是0或1，和R2選自氯，甲基，甲氧基，氰基，氨基和硝基，和R3是苯基，其被一個(gè)選自下述的取代基任選取代氯、甲基、甲氧基、氰基、氨基和硝基；和不包括下述化合物*N，N′-二吡啶基-(1，3，5)-三嗪-2，4-二胺；*(4-氯-苯基)-(4(1-(4-異丁基-苯基)-乙基)-(1，3，5)三嗪-2-基)-胺；和(b)一種或多種藥學(xué)上可接受的水溶性聚合物。
在前文定義和下文中所用的鹵素定義為氟、氯、溴和碘；作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的多鹵代甲基被定義為一-或多鹵素取代的甲基，特別是用一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的甲基，例如二氟甲基或三氟甲基；作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的多鹵代C1-6烷基被定義為一-或多鹵素取代的C1-6烷基，例如鹵代甲基、1，1-二氟乙基等；在所定義的多鹵代甲基或多鹵代C1-6烷基中，在有一個(gè)以上的鹵原子連接于烷基時(shí)，它們可以相同或不同；作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的C1-4烷基包括具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、丁基等；作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的C1-6烷基包括如C1-4烷基中所定義的直鏈或支鏈的飽和烴基基團(tuán)，和含有5或6個(gè)碳原子的更高的同系物，例如戊基或己基；作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的C1-10烷基包括如C1-6烷基中所定義的直鏈或支鏈的飽和烴基基團(tuán)，和含有7-10個(gè)碳原子的更高的同系物，例如庚基、辛基、壬基或癸基；作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的C1-12烷基包括如C1-10烷基中所定義的直鏈或支鏈的飽和烴基基團(tuán)，和含有11或12個(gè)碳原子的更高的同系物，例如十一烷基或十二烷基等；作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的C1-4亞烷基(alkylidene)被定義為具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的二價(jià)飽和烴基基團(tuán)，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基等；作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的C1-4鏈烷二基(alkanediyl)包括在C1-4亞烷基中所定義的基團(tuán)，或其它具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的二價(jià)飽和烴基基團(tuán)，例如1，2-亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基等；作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的C3-7環(huán)烷基通常是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基；作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的C3-10鏈烯基被定義為具有一個(gè)雙鍵和3-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烴基基團(tuán)，例如2-丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-己烯基、3-庚烯基、2-辛烯基、2-壬烯基、2-癸烯基等，其中與嘧啶環(huán)相連的碳原子優(yōu)選是脂族碳原子；作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的C3-10鏈炔基被定義為具有一個(gè)三鍵和3-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烴基基團(tuán)，例如2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、3-己炔基、3-庚炔基、2-辛炔基、2-壬炔基、2-癸炔基等，其中與嘧啶環(huán)相連的碳原子優(yōu)選是脂族碳原子；C2-6鏈烯基被定義為具有一個(gè)雙鍵和2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烴基基團(tuán)，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；C2-10鏈烯基被定義為具有一個(gè)雙鍵和2-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烴基基團(tuán)，例如C2-6鏈烯基所定義的基團(tuán)和庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等；C2-6鏈炔基被定義為具有一個(gè)三鍵和2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烴基基團(tuán)，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等；C2-10鏈炔基被定義為具有一個(gè)三鍵和2-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烴基基團(tuán)，例如C2-6鏈炔基所定義的基團(tuán)和庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等；作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的C1-3烷基包括具有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基基團(tuán)，例如甲基、乙基和丙基；C4-10烷基包括如上文定義的具有4-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)C1-6烷氧基定義為直鏈或支鏈的飽和烴基基團(tuán)，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、1-甲基乙氧基、2-甲基丙氧基、2-甲基丁氧基等；C3-6環(huán)烷氧基通常是環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基和環(huán)己氧基。
在上文中所用的術(shù)語(yǔ)(＝O)在其連接于碳原子時(shí)形成了羰基部分，連接于硫原子時(shí)形成亞砜基，以及有兩個(gè)連接于硫原子時(shí)，形成磺?；?。
在任何結(jié)構(gòu)中當(dāng)任何變量(例如式(I-a)中的芳基、R3、R4等)出現(xiàn)一次以上時(shí)，每個(gè)定義均是獨(dú)立的。
取代基的連線(xiàn)連于環(huán)系時(shí)是指該鍵可連接于任何適當(dāng)?shù)沫h(huán)原子。例如，對(duì)式(I-A)化合物而言，R4可連接于苯基或吡啶基環(huán)的任一可利用的碳原子。
本文所提及的加成鹽包括式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物的治療活性的加成鹽形式，該化合物可與適當(dāng)?shù)乃崛鐭o(wú)機(jī)酸例如氫鹵酸如鹽酸、氫溴酸；硫酸；磷酸等形成鹽；或與有機(jī)酸如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、pamoic acid等形成鹽。
本文所提及的藥學(xué)上可接受的加成鹽包括本發(fā)明化合物可形成的，與治療活性的無(wú)毒堿，特別是金屬或胺的加成鹽形式。通常所述的鹽通過(guò)用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)堿和無(wú)機(jī)堿處理含有酸性氫原子的本發(fā)明化合物而獲得，與無(wú)機(jī)堿形成的鹽例如銨鹽、堿金屬和堿土金屬鹽，如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，與有機(jī)堿形成的鹽例如benzathine、N-甲基-D-葡萄糖胺，hydrabamine的鹽，或與氨基酸如精氨酸、賴(lài)氨酸等形成鹽。相反的，通過(guò)用適當(dāng)?shù)膲A或酸處理所述的鹽形式，可使其轉(zhuǎn)化為游離酸或堿的形式。
術(shù)語(yǔ)加成鹽還包括式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物可形成的水合物或溶劑加成物形式。這些形式的實(shí)例例如是水合物、醇化物的形式。
前文所用的術(shù)語(yǔ)式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)體形式定義為本發(fā)明化合物可能具有的，由相同序列的鍵鍵合相同的原子所組成的，而且它們具有不能進(jìn)行相互轉(zhuǎn)換的不同的三維結(jié)構(gòu)的所有化合物。除非另有說(shuō)明或指示，化合物的命名包括了該化合物可能具有的所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)體形式的混合物。所說(shuō)的混合物可包括所述化合物基基分子結(jié)構(gòu)的所有的非對(duì)映異構(gòu)體和/或?qū)τ钞悩?gòu)體。以純凈形式和以混合物形式存在的式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物的所有立體化學(xué)異構(gòu)體形式都包括在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的某些式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物還可能以其互變異構(gòu)體形式存在。雖然這些形式?jīng)]有在上文通式中明確指明，但也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
在下文中無(wú)論何時(shí)使用術(shù)語(yǔ)式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物都意味著包括了它們的所有亞型，還包括其N(xiāo)-氧化物，藥用加成鹽、季銨或所有的立體異構(gòu)體形式。
適當(dāng)?shù)氖?1-A)化合物是其中的Y是CR5或N；A是CH、CR4或N；n是0，1，2，3或4；Q是-NR1R2；R1和R2各自獨(dú)立的選自氫，羥基，C1-12烷基，C1-12烷氧基，C1-12烷基羰基，C1-12烷氧羰基，芳基，氨基，一-或二(C1-12烷基)氨基，一-或二(C1-12烷基)氨基羰基，其中前述的每個(gè)C1-12烷基可任選的和各自獨(dú)立地被一個(gè)或二個(gè)選自下述的取代基取代羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、氰基、氨基、亞氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、芳基和Het基團(tuán)；或者R1和R2一起形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、疊氮基、一-或二(C1-12烷基)氨基C1-4亞烷基；R3是氫、芳基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、被C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；每個(gè)R4獨(dú)立地是羥基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基；R5是氫或C1-4烷基；L是-X1-R6或-X2-Alk-R7，其中R6和R7各自獨(dú)立地是苯基或是被一、二、三、四或五個(gè)各自獨(dú)立的選自下述取代基取代的苯基鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、甲?；?、氰基、硝基、氨基和三氟甲基，X1和X2各自獨(dú)立地是-NR3-，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-S-，-S(＝O)-或-S(＝O)2-，和Alk是C1-4鏈烷二基；芳基是苯基或是被一、二、三、四或五個(gè)各自獨(dú)立的選自下述取代基取代的苯基鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基和三氟甲基；Het是脂族或芳族雜環(huán)基；所述的脂族雜環(huán)基選自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基和四氫噻吩基，其中所述的每個(gè)脂族雜環(huán)基可任選地被氧代基團(tuán)所取代；以及所述的芳族雜環(huán)基選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基，其中所述的芳族雜環(huán)基可被羥基任選取代。
最優(yōu)選的式(1-A)化合物是4-[[4-氨基-6-((2，6-二氯苯基)甲基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(*1.B1；化合物1)；6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-N2-(4-氟苯基)-2，4-嘧啶二胺(*1.B1；化合物2)；4-[[4-[(2，4-二氯苯基)甲基]-6-[(3-羥基丁基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(*1.B2；化合物3)；4-([4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[(3-羥基丙基)氨基]-2-嘧啶基]-氨基)苯甲腈(*1.B1；化合物4)；N-[2-((4-氰基苯基)氨基)-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-4-嘧啶基]乙酰胺(*1.B7；化合物5)；N-[2-[(4-氰基苯基)氨基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-4-嘧啶基]丁酰胺(*1.B7；化合物6)；4-[(2-氨基-6-(2，6-二氯苯氧基)-4-嘧啶基)氨基]苯甲腈(*1.B1；化合物7)；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-[(2-羥基-2-苯基乙基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(*1.B2；化合物8)；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(*1.B2；化合物9)；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[[2-(2-羥基乙氧基)乙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈一鹽酸化物(*1.B2；化合物10)；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[(2，3-二羥基丙基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(*1. B2；化合物11)；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-(羥氨基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(*1.B4；化合物12)；4-[[4-[(2-氰乙基)氨基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(*1.B3；化合物13)；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(*1.B3；化合物14)；4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(*1.B1；化合物15)；N2-(4-溴苯基)-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-5-甲基-2，4-嘧啶二胺(*1.B1；化合物16)；4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(*1.B8a；化合物17)；4-[[2-((2，4，6-三甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯甲腈(*1.B9a；化合物18)；4-[[4-[(2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(*1.B9a；化合物19)；4-[[4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(*1.B10；化合物20)；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)硫]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(*1.B10；化合物21)；4-[[4-[[2，6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(*1.B9a；化合物22)；4-[[4-[[2，6-二氯苯基-4-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(*1.B9c；化合物23)；4-[[4-[(2，4-二氯-6-甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(*1.B9a；化合物24)；4-[[2-[(氰基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-3，5-二甲基苯甲腈(*1.B8a或1.B8b；化合物25)；4-[[4-[(2，4-二溴-6-氟苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(*1.B9c；化合物26)；4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-甲基-2-嘧啶基]氨基]苯乙腈(*1.B1；化合物27)；4-[[4-(甲基(2，4，6-三甲基苯基)氨基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(*1.B9c；化合物28)；4-[[4-[(2，4，6-三氯苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(*1.B9c；化合物29)；4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)硫基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(*1.B10；化合物30)；4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(*1.B11；化合物31)；4-[[4-氨基-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(*1.B1；化合物32)；4-[[2-氨基-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯甲腈(*1.B1；化合物33)；4-[[4-(2-溴-4-氯-6-苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(*1.B10；化合物34)；4-[[4-[(4-氯-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(*1.B9c；化合物35)；3，5-二氯-4-[[2-[(4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯甲腈(*1.B9a；化合物36)；4-[[4-[[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯甲腈(*1.B9c；化合物37)；4-[[4-[(2，4-二溴-3，6-二氯苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(*1.B9c；化合物38)；4-[[4-[(2，6-二溴-4-丙基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(*1.B9c；化合物39)；4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(*1.B11；化合物40)；4-[[4-[4-(1，1-二甲基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(*1.B9a；化合物41)；4-[[2-[(4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氧基]-3，5-二甲基苯甲腈(*1.B10；化合物42)；4-[[4-[(4-氯-2，6-二甲基苯基)氨基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(*1.B9c；化合物43)；4-[[2-[(4-氰基苯基)氨基]-5-甲基-4-嘧啶基]氨基]-3，5-二甲基苯甲腈(*1.B9b；化合物44)；4-[[4-[[4-(1，1-二甲基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(*1.B9c；化合物45)；4-[[4-[(4-溴-2，6-二甲基苯基)氨基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(*1.B9c；化合物46)；4-[[5-甲基-4-[(2，4，6-三甲基苯基)硫基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈-(*1.B9c；化合物47)；4-[[4-[(2，6-二溴-4-丙基苯基)氨基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(*1.B9a；化合物48)；4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈，N3-氧化物(*1.B12；化合物49)；N2-(4-氯苯基)-N4-(2，4，6-三甲基苯基)-2，4-嘧啶二胺(*1.B8a；化合物50)；4-[[4-[[2，6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯基]氨基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(*1.B9a；化合物51)；4-[[2-[(4-氰基苯基)氨基]-5-甲基-4-嘧啶基]氨基]-3，5-二甲基苯甲腈(*1.B9b；化合物52)；4-[[4-[(苯基甲基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(化合物53)；4-[[4-氨基-6-(2，6-二甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈(*1.B15；化合物54)；4-[[4-氨基-6-[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈(*1.B13a；化合物55)；4-[[4-氨基-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈(*1.B13a或1.B13b；化合物56)；4-[[4-(羥氨基)-6-((2，4，6-三甲基苯基)氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈(*1.B14；化合物57)；4-[[4-氨基-6-[(2-乙基-6-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈(*1.B13b；化合物58)；4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)硫基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈(*1.B13b；化合物59)；4-[[4-(羥氨基)-6-[(2，4，6-三氯苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈(*1.B14；化合物60)；4-[[4-氨基-(2，4，6-三甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈(*1.B13b；化合物61)；4-[[4-(羥氨基)-6-(2，4，6-三甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈(*1.B14；化合物62)；4-[(4-氨基-6-[(2，4-二氯-6-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈(*1.B13b；化合物63)；4-[[4-[(2，4-二氯-6-甲基苯基)氨基]-6-(羥氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈(*1.B14；化合物64)；4-[[4-(羥氨基)-6-((2，4，6-三甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈三氟乙酸鹽(1∶1)(*1.B14；化合物65)；4-[[4-(4-乙?；?2，6-二甲基苯氧基)-6-氨基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈(*1.B16；化合物66)；4-[[4-氨基-6-(2，4，6-三溴苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈(*1.B17；化合物67)；4-[[4-氨基-6-(4-硝基-2，6-二甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈(*1.B17；化合物68)；4-[[4-氨基-6-(2，6-二溴-4-甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈(*1.B17；化合物69)；4-[[4-氨基-6-(4-甲?；?2，6-二甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈(*1.B17；化合物70)；4-[[4-氨基-6-[(2，4-二氯苯基)硫基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈(*1.B17；化合物71)；4-[[4-[(5-乙?；?2，3-二氫-7-甲基-1H-茚-4-基)氧基]-6-氨基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈(*1.B20；化合物72)；4-[[4-氨基-6-[(4-溴-2-氯-6-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈(*1.B20；化合物73)；4-[[4-氨基-6-[(2-氯-4，6-二甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈(*1.B20；化合物74)；4-[[4-氨基-6-[[2，4-二氯-6-(三氟甲基)苯基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈(*1.B13；化合物75)；4-[[4-氨基-6-[甲基(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈(*1.B18；化合物76)；4-[[4-氨基-6-[(2，6-二溴-4-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈(*1.B13b；化合物77)；4-[[4-氨基-6-[(2，6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈(*1.B13b；化合物78)；其N(xiāo)-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽，或其立體化學(xué)的異構(gòu)體形式(*是指在實(shí)驗(yàn)部分列出的制備方法實(shí)施例編號(hào)，在這些實(shí)施例中合成了本發(fā)明的式(I-A)化合物)。適當(dāng)?shù)氖?I-B)化合物是有一個(gè)或多個(gè)下述限定條件的那些化合物i)-b1＝b2-C(R2a)＝b3-b4＝是式(b-1)基團(tuán)；ii)q是0；iii)R2a是氰基或-C(＝O)NH2，優(yōu)選R2a是氰基；iv)Y是氰基，-C(＝O)NH2或鹵素，優(yōu)選鹵素；v)Q是氫或-NR4R5，其中R4和R5優(yōu)選是氫；vi)L是-X-R3，其中X優(yōu)選是NR1，O或S，最優(yōu)選的X是NH，和R3是用C1-4烷基、鹵素和氰基作為優(yōu)選的取代基取代的苯基。
式(I-B)中另一類(lèi)值得注意的化合物是其中的L是-X-R3，其中R3是2，4，6-三取代的苯基，每個(gè)取代基各自獨(dú)立的選自氯、溴、氟、氰基或C1-4烷基。
式(I-B)中另一類(lèi)值得注意的化合物是其中的Y是氯或溴，以及Q是氫或氨基的式(I-B)化合物。
式(I-B)中特別好的化合物是其中嘧啶環(huán)的2-位上的部分是4-氰基-苯胺基的那些式(I-B)化合物。
優(yōu)選的式(I-B)化合物是其中嘧啶環(huán)的2-位上的部分是4-氰基-苯胺基基團(tuán)，L是-X-R3，其中R3是2，4，6-三取代苯基，Y是鹵素和Q是氫或NH2的那些式(I-B)化合物。
最優(yōu)選的式(I-B)化合物是4-[[4-氨基-5-氯-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈；4-[[5-氯-4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈；4-[[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈；4-[[4-氨基-5-氯-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯甲腈；4-[[5-溴-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈；4-[[4-氨基-5-氯-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲腈；4-[[4-氨基-5-溴-6-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲腈；其N(xiāo)-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽，季銨或立體化學(xué)的異構(gòu)體形式。
值得注意的一組式(I-C)化合物是有一個(gè)或多個(gè)下述條件的那些式(I-C)化合物(i)n是1；(ii)-a1＝a2-a3＝a4表示式(a-1)的二價(jià)基團(tuán)；(iii)R1是氫或烷基；(iv)R2是氰基；氨基羰基；一-或二(甲基)氨基羰基；被氰基、氨基羰基、一-或二(甲基)氨基羰基取代的C1-6烷基；更特別的是R2相對(duì)于-NR1部分是在4-位上；i)L是-X-R3，其中X優(yōu)選是-NR1-，-O-或-S-，最優(yōu)選的X是-NH-，和R3是用C1-6烷基、鹵素和氰基作為優(yōu)選取代基取代的苯基。
優(yōu)選的式(I-C)化合物是其中的L是-X-R3，R3是二取代或三取代苯基，每個(gè)取代基獨(dú)立的選自氯、溴、氟、氰基或C1-4烷基的那些式(I-C)化合物。
最優(yōu)選的式(I-C)化合物是4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈。
式(I-A)化合物可按照本領(lǐng)域已知的方法制備。
具體地說(shuō)，通常本發(fā)明的式(I-A)化合物的制備是通過(guò)使其中W1是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)如鹵原子的式(II)中間體與式(III)的氨基衍生物在惰性溶劑中如1，4-二噁烷、四氫呋喃、2-丙醇、N-甲基吡咯烷酮等之中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)可在有或沒(méi)有適當(dāng)?shù)膲A如氫氧化鈉、氫化鈉、三乙胺或N，N-二異丙基-乙胺等的存在下進(jìn)行。 當(dāng)Q是NR1R2和R2包括羥基部分時(shí)，比較有利的是在上述反應(yīng)中，中間體(III)以其被保護(hù)的形式(其中的羥基帶有適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)P，例如芐基)進(jìn)行反應(yīng)，然后按照本領(lǐng)域已知的方法除去保護(hù)基團(tuán)，例如在氮?dú)夥罩校诙燃淄橹?，使其與BBr3進(jìn)行反應(yīng)。
其中Y是CR5的式(I-A)化合物被表示為式(I-A-a)化合物，該化合物可通過(guò)下述方法制備使其中W1是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)如鹵原子的式(IV)中間體與式(V)的氨基衍生物任選的在例如水、2-丙醇、乙醚、1-甲基-2-吡咯烷酮等的溶劑之中，任選在酸存在下，例如1N鹽酸在乙醚中進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)在反應(yīng)惰性的氣氛下進(jìn)行更為有利，例如在無(wú)氧的氬氣或氮?dú)庵羞M(jìn)行。 其中L是-X1-R6的式(I-A-a)化合物被表示為式(I-A-a-1)化合物，該化合物可通過(guò)下述方法制備使式(VI)中間體與式(VII)中間體在適當(dāng)?shù)娜軇├?，4-二噁烷中進(jìn)行反應(yīng)。
根據(jù)X1的性質(zhì)，可使用適當(dāng)?shù)膲A或酸以改進(jìn)反應(yīng)速率，例如在X1是-O-的情況下，可用氫化鈉作為適當(dāng)?shù)膲A；在X1是-NR3-的情況下，可使用HCl作為適當(dāng)?shù)乃帷?br> 其中Y是N的式(I-A)化合物被表示為式(I-A-b)化合物，通常該化合物用固相反應(yīng)技術(shù)合成。一般來(lái)說(shuō)，固相反應(yīng)合成是在合成中使中間體與聚合物載體進(jìn)行反應(yīng)。然后，將由聚合物載體負(fù)載的中間體通過(guò)數(shù)個(gè)合成步驟繼續(xù)進(jìn)行反應(yīng)。在每一步驟之后，通過(guò)過(guò)濾樹(shù)脂和用多種溶劑洗滌數(shù)次以除去不純物。以及在每一步驟之后使樹(shù)脂裂解以便在下一步驟中與各種中間體化合物反應(yīng)，這樣就可以合成大量化合物。在該方法的最后一步完成之后，對(duì)樹(shù)脂進(jìn)行處理或裂解樹(shù)脂而得到樣品。
適當(dāng)?shù)木酆衔镙d體例如包括Rink Amide樹(shù)脂(Calbiochem--Novabiochem Corp.，San Diego，California)。
例如，其中n是1，和R4取代基處于A的間位，以及NR1R2是NH2的式(I-A-b)被表示為式(I-A-b-1)，該化合物可按照下述流程1所述的方法制備。
流程1
在流程1中，使Rink Amide樹(shù)脂在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏝，N-二甲基甲酰胺之中，在哌啶存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到式(VIII-a)的伯胺，使其進(jìn)一步與其中的W1是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)如鹵原子的式(IX)中間體在諸如N，N-二異丙基乙胺的存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍讈嗧恐羞M(jìn)行反應(yīng)。通過(guò)用多種溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二甲亞砜等洗滌數(shù)次以除去不純物。然后，使所得到的聚合物鍵合的式(VIII-b)中間體進(jìn)一步與L-H(X)進(jìn)行反應(yīng)。為了有助于該轉(zhuǎn)化的進(jìn)行，可使用三氟甲磺酸銀、六甲基二硅烷氮化鈉或碳酸銫。最后，用裂解試劑如四氫呋喃中的三氟乙酸對(duì)樹(shù)脂進(jìn)行處理，如此可得到式(I-A-b-1)化合物。
在此制備和下述的制備中，可由反應(yīng)介質(zhì)中分離出反應(yīng)產(chǎn)物，需要時(shí)，可用本領(lǐng)域已知的常規(guī)純化方法如萃取、結(jié)晶、蒸餾、研磨和色譜方法進(jìn)行純化。
式(I-A)化合物還可通過(guò)本領(lǐng)域已知的轉(zhuǎn)化方法，與式(I-A)化合物進(jìn)行相互轉(zhuǎn)化來(lái)制備。
按照本領(lǐng)域已知的將三價(jià)氮轉(zhuǎn)化為N-氧化物形式的方法，可將式(I-A)化合物轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的N-氧化物。所述的N-氧化反應(yīng)通常是使式(I-A)的原料與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無(wú)機(jī)過(guò)氧化物反應(yīng)。適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)過(guò)氧化物包括例如過(guò)氧化氫，過(guò)氧化堿金屬或堿土金屬如過(guò)氧化鈉、過(guò)氧化鉀；適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)過(guò)氧化物包括例如過(guò)氧酸如過(guò)氧化苯甲酸，或鹵素取代的過(guò)氧化苯甲酸如3-氯過(guò)氧化苯甲酸，過(guò)氧化鏈烷羧酸如過(guò)氧乙酸，烷基過(guò)氧化氫如叔丁基過(guò)氧化氫。適當(dāng)?shù)娜軇├缡撬?、低?jí)醇如乙醇等，烴類(lèi)如甲苯，酮類(lèi)如2-丁酮，鹵代烴如二氯甲烷，以及這些溶劑的混合物。
例如，其中Q是NR1R2和R1和R2一起形成一-或二(C1-12烷基)氨基C1-4亞烷基的式(I-A-a)化合物被表示為式(I-A-a-2)，該化合物可通過(guò)使表示為式(I-A-a-3)的化合物與式(XI)中間體或其官能衍生物進(jìn)行反應(yīng)制備，所述的式(I-A-a-3)化合物是R1和R2為氫的式(I-A-a)化合物。 還有，其中Q是NR1R2和R1和R2是氫的式(I-A-a)化合物還可在反應(yīng)惰性的溶劑如二氯甲烷中，在適當(dāng)?shù)膲A如吡啶存在下，與?；u或氯代甲酸烷基酯進(jìn)行反應(yīng)，分別形成相應(yīng)的酰胺或氨基甲酸酯衍生物。
本發(fā)明中的某些式(I-A)化合物或中間體可含有不對(duì)稱(chēng)碳原子。所述化合物和所述中間體的純化學(xué)異構(gòu)體形式可用本領(lǐng)域已知的方法獲得。例如可用物理方法如選擇性的結(jié)晶或色譜技術(shù)如反流分布法、液相色譜法等技術(shù)分離非對(duì)映異構(gòu)體。由外消旋混合物可得到對(duì)映異構(gòu)體，方法是先將其與適當(dāng)?shù)牟鸱衷噭┤缡中运徇M(jìn)行反應(yīng)，使所述的外消旋混合物轉(zhuǎn)化為非對(duì)映異構(gòu)體鹽或化合物的混合物；然后，用物理方法如選擇性結(jié)晶或色譜技術(shù)如液相色譜法等技術(shù)分離所述的非對(duì)映異構(gòu)體鹽或化合物的混合物；最后，將分離后的非對(duì)映異構(gòu)體鹽或化合物的混合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體。由適當(dāng)?shù)闹虚g體和原料的純立體化學(xué)異構(gòu)體形式，可得到純立體化學(xué)異構(gòu)體形式的產(chǎn)物，條件是反應(yīng)是以立體有擇方式進(jìn)行的。
分離式(I-A)化合物和中間體的對(duì)映異構(gòu)體形式的另一種方法包括液相色譜，特別是使用手性固定相的液相色譜。
某些中間體和原料是已知化合物，某些可以買(mǎi)到，或可按照本領(lǐng)域已知的方法制備。
其中Y是CR5的中間體(II)被表示為式(II-a)，該化合物可通過(guò)下述方法制備使式(XII)中間體與式(V)中間體按照類(lèi)似于制備式(I-a)化合物的方法進(jìn)行反應(yīng)。 中間體式(II-a)化合物的一種特定的亞類(lèi)表示為下式 其中n’是0、1、2或3。
特別是式(II’-a)中間體，它是其中的W1是鹵原子，更具體地說(shuō)是氯的化合物。
其中Y是N，R4處于NR3的對(duì)位，和n是1的式(II)中間體被表示為式(II-b-1)化合物，該化合物可通過(guò)下述方法制備使其中W1是適當(dāng)離去基團(tuán)如鹵原子的式(XIII)中間體與式(XIV)的氨基衍生物在例如四氫呋喃、1，4-二噁烷等惰性溶劑之中，在適當(dāng)?shù)膲A如三乙胺存在下進(jìn)行反應(yīng)；然后使如此得到的中間體式(XV)與式(XVI)中間體在例如乙腈、1，4-二噁烷等反應(yīng)惰性溶劑之中，在適當(dāng)?shù)膲A如碳酸鉀、氫化鈉、N，N-二異丙基-乙胺等存在下進(jìn)行反應(yīng)。 上述反應(yīng)流程中的順序也可以反過(guò)來(lái)，即先使式(XIII)中間體與式(XVI)中間體反應(yīng)，然后再使得到的式(XVII)中間體與式(XIV)的胺衍生物進(jìn)行反應(yīng)；如此可得到式(II-b-1)中間體。 特定的中間體是式(II-b-1)中間體，其中R4是氰基、氨基、羰基、硝基或三氟甲基，R3是氫，A是CH，W1是鹵素如氯和溴，和L如式(I)化合物定義，條件是R6不是對(duì)-氰基苯基、對(duì)-硝基苯基、對(duì)甲氧基苯基和對(duì)-氨基羰基苯基，和R7不是2-(4-羥基苯基)乙基]氨基；更特別的是R3、A和W1如上文定義，R4是氰基和L是-X1-R6或X2-Alk-R7；其中R6和R7各自獨(dú)立地是茚滿(mǎn)基、吲哚基或苯基；所述的每個(gè)茚滿(mǎn)基、吲哚基或苯基可被二、三、四或五個(gè)各自獨(dú)立地選自下述的取代基所取代鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、甲?；?、氰基、硝基、氨基和三氟甲基。
其中Q是NR1R2的式(IV)化合物被表示為式(IV-a)，該中間體可通過(guò)下述方法制備使其中W1是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)如鹵原子的式(XVIII)的嘧啶衍生物與式(III)中間體在例如1，4-二噁烷、2-丙醇等反應(yīng)惰性溶劑之中進(jìn)行反應(yīng)。可得到不同的配向異構(gòu)體，并可用適當(dāng)?shù)姆蛛x技術(shù)如色譜法分離形成另一種異構(gòu)體。 其中L是L’-CH2，并連接于嘧啶環(huán)的2位，和W1是氯的式(XVIII)化合物的中間體被表示為式(XVIII-a)，該中間體可通過(guò)下述方法制備使式(XIX)的脒與使式(XX)的丙二酸酯在例如乙醇的溶劑中，和在有鈉的情況下進(jìn)行反應(yīng)，然后使如此得到的式(XXI)中間體與適當(dāng)?shù)脑噭┤缌柞Ｂ冗M(jìn)行反應(yīng)。 其中L是L’-CH2，并連接于嘧啶環(huán)的4或6位，和W1是氯的式(XVIII)中間體被表示為式(XVIII-b)中間體，該中間體可通過(guò)下述方法制備使式(XXII)中間體與脲或其官能衍生物在例如乙醇的溶劑中，和有鈉的情況下進(jìn)行反應(yīng)，然后使如此得到的式(XXIII)中間體與適當(dāng)?shù)脑噭┤缌柞Ｂ冗M(jìn)行反應(yīng)。 其中L是L’-CH2，并連接于嘧啶環(huán)的任意位置的式(XVIII)中間體被表示為式(XVIII-c)中間體，該中間體可通過(guò)下述方法制備使其中W1是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)如鹵原子的式(XXIV)中間體與其中W2是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)如鹵素的式(XXV)中間體按照格利雅反應(yīng)的方法進(jìn)行反應(yīng)。
其中L是-Z-R6，-Z-表示-O-或-NH-，和-Z-R6連接于嘧啶環(huán)的4或6位的式(XVIII)中間體被表示為式(XVIII-d)中間體，該中間體可通過(guò)下述方法制備使式(XXVI)中間體與其中的W1是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)如鹵原子的式(XXVII)中間體在例如四氫呋喃、1，4-二噁烷的反應(yīng)惰性溶劑中，和有適當(dāng)?shù)膲A如氫氧化鉀二異丙基乙胺或氫化鈉存在下進(jìn)行反應(yīng)。 在式(I-A)化合物和某些中間體的結(jié)構(gòu)中可能有一個(gè)或多個(gè)立體異構(gòu)中心，因此可有R或S構(gòu)型。
一般來(lái)說(shuō)，式(I-B)化合物可按下述方法制備使其中W1是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)如鹵素、羥基、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根、硫甲基、甲基磺?；⑷谆酋；鹊氖?II(b))中間體與式(III(b))的氨基衍生物任選在無(wú)溶劑條件下，或在諸如乙醇、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二噁烷、四氫呋喃、二甲亞砜、四氫萘、二氧噻吩烷、乙腈等反應(yīng)惰性溶劑中，在反應(yīng)惰性的氣氛下如在無(wú)氧的氬氣或氮?dú)庵羞M(jìn)行，并可有酸如1N鹽酸乙醚溶液等存在下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可在50-250℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。 在此制備和下述的制備中，可由反應(yīng)介質(zhì)中分離出反應(yīng)產(chǎn)物，需要時(shí)，可用本領(lǐng)域已知的常規(guī)純化方法如萃取、結(jié)晶、蒸餾、研磨和色譜方法進(jìn)行純化。
其中L是式-NR1-R3的式(I-B)化合物被表示為式(I-B-1)化合物，該化合物可通過(guò)下述方法制備使其中W2是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)如鹵素或三氟甲磺酸根的式(IV(b))中間體與式(V(b))中間體在無(wú)溶劑條件下或在諸如乙醇、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二噁烷、四氫呋喃、二甲亞砜、四氫萘、二氧噻吩烷、乙腈等反應(yīng)惰性溶劑中，在反應(yīng)惰性的氣氛下如在無(wú)氧的氬氣或氮?dú)庵羞M(jìn)行，并可有酸如1N鹽酸乙醚溶液等存在下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可在50-250℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。 其中L是式-O-R3的式(I-B)化合物被表示為式(I-B-2)化合物，該化合物可通過(guò)下述方法制備使其中W2是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)如鹵素或三氟甲磺酸根的式(IV(b))中間體與式(VI(b))中間體在諸如1，4-二噁烷、二甲亞砜、四氫萘、二氧噻吩烷等適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在反?yīng)惰性的氣氛下如在無(wú)氧的氬氣或氮?dú)庵?，和在有堿如氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉等存在下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可在50-250℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。 式(I-B)化合物還可通過(guò)本領(lǐng)域已知的轉(zhuǎn)化方法，通過(guò)式(I-B)化合物的相互轉(zhuǎn)化來(lái)制備。
通過(guò)上文描述的方法，還可把式(I-B)化合物轉(zhuǎn)為其相應(yīng)的N-氧化物。
例如，其中Q是鹵素的式(I-B)化合物在反應(yīng)惰性溶劑如1，4-二噁烷等之中，在任選地有適當(dāng)?shù)膲A如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺等存在下，用試劑NH2R4將其轉(zhuǎn)化為其中的Q是-NR4H的相應(yīng)化合物。在R4含有羥基部分的情況下，可方便地進(jìn)行上述反應(yīng)，該反應(yīng)與NH2R4中的羥基部分被適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)P保護(hù)的形式進(jìn)行，P保護(hù)基團(tuán)例如是三烷基甲硅烷基基團(tuán)，然后用本領(lǐng)域已知的方法除去保護(hù)基團(tuán)。
本發(fā)明中的某些式(I-B)化合物或中間體可含有不對(duì)稱(chēng)碳原子。所述化合物和所述中間體的純化學(xué)異構(gòu)體形式可用本領(lǐng)域已知的方法獲得。例如可用物理方法如選擇性的結(jié)晶或色譜技術(shù)如反流分布法、液相色譜法等技術(shù)可分離出非對(duì)映異構(gòu)體。由外消旋混合物可得到對(duì)映異構(gòu)體，方法是先將其與適當(dāng)?shù)牟鸱衷噭┤缡中运徇M(jìn)行反應(yīng)，使所述的外消旋混合物轉(zhuǎn)化為非對(duì)映異構(gòu)體鹽或化合物的混合物；然后，用物理方法如選擇性結(jié)晶或色譜技術(shù)如液相色譜法等技術(shù)分離所述的非對(duì)映異構(gòu)體鹽或化合物的混合物；最后，將分離后的非對(duì)映異構(gòu)體鹽或化合物的混合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體。由適當(dāng)?shù)闹虚g體和原料的純立體化學(xué)異構(gòu)體形式，可得到純立體化學(xué)異構(gòu)體形式的產(chǎn)物，條件是反應(yīng)是以立體有擇方式進(jìn)行的。
分離式(I-B)化合物和中間體的對(duì)映異構(gòu)體形式的另一種方法包括液相色譜，特別是使用手性固定相的液相色譜。
某些中間體和原料是已知化合物，某些可以買(mǎi)到，或可按照本領(lǐng)域已知的方法制備。
其中L是式-X-R3的式(II(b))中間體被表示為式(II(b)-1)中間體，該中間體可通過(guò)下述方法制備使其中W1如上文定義的式(VII(b))嘧啶衍生物與HXR3(VIII(b))在諸如1，4-二噁烷、2-丙醇等反應(yīng)惰性溶劑中，在有適當(dāng)?shù)膲A如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺等存在下進(jìn)行反應(yīng)。用適當(dāng)?shù)姆蛛x技術(shù)如色譜法可分離出所形成的不同配向(regio-specific)異構(gòu)體。
式(IV(b))中間體可按下述方法制備使其中W2是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)如鹵素的式(VII(b)-a)中間體與式(IX(b))中間體在適當(dāng)?shù)娜軇┤?-甲基-2-吡咯烷酮、1，4-二噁烷等中，在有酸如1N鹽酸乙醚溶液的存在下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可在50-250℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。 式(IV(b))中間體還可通過(guò)下述另一種方法制備使式(X(b))中間體與磷酰氯、三氟乙酸酐或其官能衍生物在在反應(yīng)惰性的氣氛，如在無(wú)氧的氬氣或氮?dú)庵羞M(jìn)行。該反應(yīng)可在50-250℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。 式(X(b))化合物可由式(XI(b))化合物或其官能衍生物與式(IX(b))中間體進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備。此反應(yīng)可在無(wú)溶劑條件下或在諸如二甘醇二甲醚、四氫萘等適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在反?yīng)惰性的氣氛如在無(wú)氧的氬氣或氮?dú)庵羞M(jìn)行，并可選擇有堿如氫化鈉、氫化鉀等存在下進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)可在100-250℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
式(X(b))中間體還可按下述方法制備使其中W2是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，Y和Q如就式(I-B)化合物所述定義的式(XII(b))中間體與式(XIII(b))中間體在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫掖嫉戎校谟袎A如乙醇鈉等存在下，在反應(yīng)惰性的氣氛如在無(wú)氧的氬氣或氮?dú)庵羞M(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)可在50-125℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。 其中Y是溴或氯原子的式(IV(b))中間體被表示為式(IV(b)-1)中間體，該中間體可通過(guò)下述簡(jiǎn)便的方法制備該方法包括在在諸如氯仿、四氯化碳等反應(yīng)惰性溶劑中，用N-溴代琥珀酰亞胺或N-氯代琥珀酰亞胺在式(XIV(b))上引入溴或氯原子。該反應(yīng)可在20-125℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。 類(lèi)似地，其中Q是鹵素的式(I-B)化合物可轉(zhuǎn)化為其中Q是-NHR4是式(I-B)化合物，式(II(b))、(IV(b))和式(VII(b))也可以被轉(zhuǎn)化。
其中L是式-X-R3的式(I-C))中間體被表示為式(I-C-a)中間體，該中間體可通過(guò)下述方法制備使其中W1是適當(dāng)離去基團(tuán)如鹵素的式(II(c))中間體與式(III(c))的胺衍生物在諸如四氫呋喃、1，4-二噁烷等反應(yīng)惰性溶劑中，在適當(dāng)?shù)膲A如三乙胺存在下進(jìn)行反應(yīng)；接著使得到的式(IV(c))中間體與式(V(c))在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)惰性溶劑如乙腈、1，4-二噁烷等之中，在適當(dāng)?shù)膲A如碳酸鉀、氫化鈉、N，N-二異丙基乙胺等存在下進(jìn)行反應(yīng)。 上述反應(yīng)的順序可以反過(guò)來(lái)，即首先使式(II(c))中間體與式(V(c))中間體反應(yīng)，然后使得到的中間體進(jìn)一步與式(III(c))的胺衍生物反應(yīng)，如此可得到式(I-C-a)化合物。
反應(yīng)產(chǎn)物可由反應(yīng)介質(zhì)中分離，需要時(shí)，可用本領(lǐng)域已知的常規(guī)純化方法如萃取、結(jié)晶、蒸餾、研磨和色譜方法進(jìn)行純化。
其中的L是任選取代的C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基，C3-7環(huán)烷基的式(I-C)化合物被稱(chēng)為式(I-C-b)化合物，該化合物可用下述方法制備首先制備作為格利雅試劑的式(VI(c))中間體，其中W2是適當(dāng)?shù)娜〈琨u素如溴，反應(yīng)在有鎂存在下，在如乙醚的惰性溶劑中進(jìn)行，然后使其中W1是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)如鹵素，如氯的式(II(c))中間體在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)惰性溶劑如苯中與所述格利稚試劑進(jìn)行反應(yīng)，得到式式(VII(c))中間體。上述反應(yīng)可在在反應(yīng)惰性的氣氛如在氬氣中進(jìn)行是有利的。式(VII(c))中間體可由反應(yīng)介質(zhì)中分離，或在原處進(jìn)一步與式(III(c))中間體在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)惰性溶劑如1，4-二噁烷中，和在有適當(dāng)?shù)膲A如二異丙基乙胺等存在下進(jìn)行反應(yīng)。得到式(I-C-b))化合物。 通過(guò)按照本領(lǐng)域已知的方法使式(I-C)化合物相互轉(zhuǎn)化，也可進(jìn)一步制備式(I-C)化合物。
通過(guò)上文描述的方法，可將式(I-C)化合物轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的N-氧化物。
上文提到的某些中間體是可以買(mǎi)到的，或可按本領(lǐng)域已知的方法制備。
在式(I-C)化合物和某些中間體的結(jié)構(gòu)中具有一個(gè)或多個(gè)立體異構(gòu)中心，因此可有R或S構(gòu)型。
在上文所述的方法中所制備的式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物可以立體異構(gòu)體混合物的形式合成，特別是以對(duì)映體的外消旋混合物的形式合成，按照本領(lǐng)域的拆分方法，它們可被分離出來(lái)。通過(guò)與適當(dāng)?shù)氖中运徇M(jìn)行反應(yīng)，式(I-A)、(I-B)或(I-C)的外消旋化合物可轉(zhuǎn)化成其非對(duì)映異構(gòu)體鹽形式，接著將所述的非對(duì)映異構(gòu)體鹽形式分離，例如通過(guò)選擇或分步結(jié)晶，通過(guò)與堿的反應(yīng)可得到對(duì)映異構(gòu)體。分離式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物的對(duì)映異構(gòu)體的另一方法包括使用手性固定相的液相色譜。由相應(yīng)的中間體和原料的純立體化學(xué)異構(gòu)體形式，可衍生得到所述的純立體化學(xué)異構(gòu)體形式，條件是反應(yīng)是以立體有擇方式進(jìn)行的。如果需要特定的立體異構(gòu)體，優(yōu)選用立體有擇的合成方法制備所述的化合物。在這些方法中，使用對(duì)映異構(gòu)純的原料更為有利。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以理解的是，上述方法中為了制備式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物，中間體化合物的官能基團(tuán)必須用保護(hù)基團(tuán)保護(hù)起來(lái)。
需要保護(hù)的官能基團(tuán)包括羥基、氨基和羧酸。對(duì)于羥基而言，適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)包括三烷基甲硅烷基基團(tuán)(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、芐基和四氫吡喃基。對(duì)氨基而言，適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)包括叔丁氧羰基或芐氧羰基。對(duì)羧酸而言適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)包括C1-6烷基酯或芐基酯。
官能基團(tuán)的保護(hù)或脫保護(hù)可在反應(yīng)步驟之前或之后進(jìn)行。
在“Protective Groups in Organic Chemistry”，J W F McOmie編輯，Plenum Press(1973)，和“Protective Groups in OrganicSynthesis”，第2版，TW Greene & P GM Wutz，Wiley Interscience(1991)中全面的描述了保護(hù)基團(tuán)的應(yīng)用。
出乎意料的是，式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物和式(II’-a)中間體顯示出抗病毒，特別是對(duì)人體的免疫缺陷病毒(HIV)顯示出抗病毒活性，是獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的病原性藥劑。HIV病毒首先感染人體T-4細(xì)胞，并破壞它們，或改變它們的正常功能，特別是免疫系統(tǒng)的協(xié)調(diào)。其結(jié)果是，被感染的患者的T-4細(xì)胞數(shù)目大大降低，而且其作用會(huì)反常。因此，免疫防護(hù)系統(tǒng)不能戰(zhàn)勝感染和贅生物，以及被HIV感染的主體通常會(huì)死于機(jī)會(huì)性感染如肺炎或癌癥。其它與HIV感染有關(guān)的癥狀包括血小板減少癥、多發(fā)性硬化癥、卡波西肉瘤和以進(jìn)行性脫髓鞘為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，其結(jié)果是導(dǎo)致癡呆和諸如進(jìn)行性發(fā)音困難、共濟(jì)失調(diào)和定向障礙的癥狀。HIV感染還與周?chē)窠?jīng)病、進(jìn)行性無(wú)顯著特征的淋巴結(jié)病(PGL)和與AIDS有關(guān)的綜合癥(ARC)。
式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物還顯示出抗HIV-1病毒株的活性，它具有本領(lǐng)域已知的對(duì)非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的獲得性抗性。它們對(duì)人的α-1酸性糖蛋白只有很小的或是沒(méi)有結(jié)合親和力。
由本發(fā)明的試驗(yàn)結(jié)果本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以確定治療HIV-感染時(shí)的日劑量。一般來(lái)說(shuō)，有效日劑量是0.01mg/kg-50mg/kg體重，更優(yōu)選0.1mg/kg-10mg/kg體重?？梢岳斫獾氖?，對(duì)施用者而言，在一天中所需的劑量可以適當(dāng)?shù)拈g隔分成2、3、4或多次分劑量使用。所說(shuō)的分劑量可制成單位劑量形式，根據(jù)所用具體化合物不同，例如每單位劑量形式可含有1-1000mg，特別是5-600mg活性成分，更優(yōu)選每單位劑量形式含有200-400mg或5-200mg或活性成分。
用藥的準(zhǔn)確劑量和頻率取決于所用的式(I-A)、(I-B)或(I-C)的具體化合物、被處理的特定癥狀、癥狀的嚴(yán)重程度、年齡、體重和特定患者的一般身體狀況，以及患者所用的其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知藥物。進(jìn)一步的，根據(jù)所處置的接受者的響應(yīng)和/或開(kāi)出本發(fā)明化合物處方的醫(yī)生的對(duì)它的評(píng)價(jià)，所述的有效日劑量可以降低或提高。因此，上述有效日劑量范圍僅僅是指導(dǎo)意見(jiàn)，并不能以任何程度限制本發(fā)明的范圍或應(yīng)用。
本發(fā)明中，式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物還可用來(lái)與式(I-A)、(I-B)或(I-C)的其它化合物，或與其它抗病毒化合物結(jié)合使用，因此本發(fā)明還涉及藥物組合物，該組合物含有(a)式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物，(b)另一種式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物或其它的抗病毒化合物，和(c)一種或多種水溶性聚合物一起作為混合制劑用于抗HIV治療。所述的其它抗病毒化合物是已知的抗病毒化合物，例如核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制如齊多夫定(3′-疊氮基-3′-脫氧胸苷，AZT)、地丹諾辛(二脫氧肌苷；ddI)，扎西他賓(二脫氧胞苷，ddC)或拉米夫定(3′-硫雜-2′-3′-二脫氧胞苷，3TC)等；非核苷類(lèi)反轉(zhuǎn)錄酶抑制如舒拉明(suramine)、膦甲酸鈉(膦酰基甲酸三鈉)、奈韋拉平(11-環(huán)丙基-5，11-二氫-4-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮)、sustiva(efavirenz)、他克林(四氫氨基吖啶)等；TIBO化合物(四氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]-苯并二氮雜-2(1H)-酮和硫酮)-類(lèi)，例如(S)-8-氯-4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-2(1H)-硫酮；α-APA(α-苯氨基苯基乙酰胺)類(lèi)，如α-[(2-硝基苯基)氨基]-2，6-二氯苯-乙酰胺等；TAT-抑制劑，如RO-5-3335等；蛋白酶抑制劑如印地那韋、ritanovir，沙奎那韋等；NMDA受體抑制劑如噴他脒；α-糖苷酶抑制劑如澳粟精胺等；RNA酶H抑制劑如葡聚糖(葡聚糖硫酸酯)等；免疫調(diào)節(jié)劑如左旋咪唑、胸腺?lài)姸〉取?br> 術(shù)語(yǔ)“固體分散體(a solid dispersion)”定義為一個(gè)固體狀態(tài)的體系(與液態(tài)或氣態(tài)相反)，其中含有至少兩種組份，一種組份是或多或少被完全分散在其它另一組分或另外的多個(gè)組分之中。當(dāng)這些組份的這種分散劑是此體系時(shí)，該體系在化學(xué)或物理上均一的或是同質(zhì)的，或在熱力學(xué)上被定義為一相的，在本文中這種固體分散劑被稱(chēng)為“固體溶液(a solid solution)”。優(yōu)選固體溶液是物理體系，因?yàn)橐源私o藥的對(duì)有機(jī)體而言，其中的組分通常是生物可利用的。此優(yōu)點(diǎn)可能是由于所述的固體溶液在與液體介質(zhì)如胃液接觸時(shí)很容易形成液體的溶液。這種易于溶解的作用至少部分的是由于固體溶液中的組分溶解所需的能量小于結(jié)晶或微晶固體相的組分溶解時(shí)所需要的能量。
術(shù)語(yǔ)“固體分散體”還包括比固體溶液的整體均勻性較差的分散體。這些分散劑沒(méi)有完全的化學(xué)和物理均一性，或者不只包括一相。例如，術(shù)語(yǔ)“固體分散體”還涉及具有域(dodmains)或小區(qū)(regions)的顆粒，其中無(wú)定形的、微晶或結(jié)晶(a)，或無(wú)定形的、微晶或結(jié)晶(b)，或兩者或多或少的被均勻地分散于含有(b)或(a)的另一相，或固體溶液含有(a)和(b)。顆粒內(nèi)的域的區(qū)別由某些物理特性標(biāo)記，在大小上與顆粒的大小在整體是相比是小的，并且在整個(gè)顆粒中均勻的和隨意地分配。
如上文所述，本發(fā)明的顆粒物還包括一種或多種水溶性聚合物。
在本發(fā)明的顆粒物中水溶性聚合物優(yōu)選在20℃溶解時(shí)，在2％(w/v)水溶液中具有的表觀粘度是1-5000mPa.s，優(yōu)選1-700mPa.s，更優(yōu)選1-100mPa.s。例如，水溶性聚合物選自下述一組-烷基纖維素如甲基纖維素，-羥烷基纖維素如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丁基纖維素，-羥烷基烷基纖維素如羥乙基甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素，-羧烷基纖維素如羧甲基纖維素，-羧烷基纖維素的堿金屬鹽如羧甲基纖維素鈉，-羧烷基烷基纖維素如羧甲基乙基纖維素，-羧烷基纖維素酯，-淀粉，-果膠如羧甲基支鏈淀粉鈉，-殼多糖衍生物如殼聚糖，-二-，寡-和多糖如海藻糖、環(huán)糊精和其衍生物，藻酸，其堿金屬鹽和銨鹽，角叉菜膠，半乳甘露聚糖，黃蓍膠，瓊脂，阿拉伯膠(gummiarabicum)，瓜耳樹(shù)膠(guar gummi)和黃原酸膠(xanthan gummi)，-聚丙烯酸和其鹽，-聚甲基丙烯酸、其鹽和酯，甲基丙烯酸酯共聚物，-聚乙烯醇，-聚氧化烯如聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷，以及環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的共聚物。
優(yōu)選的水溶性聚合物是Eudragit E和羥基丙基甲基纖維素(HPMC)。
所述的Eudragit E(Rhm GmbH，德國(guó))是氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物，更具體的是聚(丁基甲基丙烯酸酯，(2-二甲氨基乙基)甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸甲酯)(1∶2∶1)。這種堿性的聚甲基丙烯酸酯溶于pH達(dá)到5的胃液。Eudragit E100是優(yōu)選的，它是無(wú)溶劑的Eudragit E固體物質(zhì)。
所述的HPMC含有足夠的羥丙基和甲氧基基團(tuán)，以使其有水溶性。HPMC中的甲氧基取代度為大約0.8至大約2.5，和羥丙基摩爾取代為大約0.05至大約3.0時(shí)通常是水溶性的。甲氧基取代度稱(chēng)為纖維素分子中每單位脫水葡糖中存在的甲基醚基團(tuán)平均數(shù)。羥丙基摩爾取代稱(chēng)為已經(jīng)與纖維素分子中每單位脫水葡糖反應(yīng)的環(huán)氧丙烷的平均摩爾數(shù)。羥丙基甲基纖維素在the United States Adopted Name中所采用的名稱(chēng)是羥丙甲纖維素(參見(jiàn)Martindale，The ExtraPharmacopoeia，29版，1435頁(yè))。在一個(gè)四位數(shù)的數(shù)字“2910”中，前二位表示甲氧基基團(tuán)近似的百分?jǐn)?shù)，第三和第四位表示羥丙基基團(tuán)的近似百分組成；5mPa.s是在2％水溶液中，于20℃時(shí)表觀粘度的數(shù)值。
HPMC的分子量通常會(huì)影響研磨擠出物擠出的釋放行為和它們的物理性質(zhì)。因此，所需要的擠出物釋放行為可通過(guò)適當(dāng)?shù)倪x擇HPMC分子量進(jìn)行設(shè)計(jì)；為了直接由顆粒物中釋放活性成分，優(yōu)選低分子量的聚合物。高分子量可能更容易生成持續(xù)釋放的藥物劑型。水溶性纖維素醚的分子量通常用20℃時(shí)在2％(重量)的該聚合物水溶液中的表觀粘度表示。適當(dāng)?shù)腍PMC包括其粘度為大約1至大約100mPa.s，特別是大約3至大約15mPa.s，優(yōu)選大約5mPa.s，最優(yōu)選的HPMC的類(lèi)型的粘度為5mPa.s.，是可以買(mǎi)到的HPMC 2910 5mPa.s，因?yàn)樗梢灾瞥捎糜谥苽涫?I-A)、(I-B)或(I-C)化合物的高級(jí)口服劑量形式的顆粒物。這些會(huì)在下文以及的試驗(yàn)部分進(jìn)行討論。
(a)(即抗病毒化合物)(b)(即水溶性聚合物)的重量之比在1∶1-1∶899，優(yōu)選1∶1-1∶100，更優(yōu)選1∶1-1∶5的范圍內(nèi)。在(式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物))(HPMC 2910 5mPa.s)的情況下，所述的比例優(yōu)選在大約1∶1至大約1∶3，以及最佳是大約1∶1.5(或2∶3)。式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物)與水溶性聚合物的重量之比可由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員用簡(jiǎn)單的方法測(cè)定。下限根據(jù)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)確定。實(shí)際上，式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物給定的藥理學(xué)有效量(每單位劑量形式由大約1mg至大約1000mg，優(yōu)選大約200mg至400mg或5-200mg)，較低限的比例可由能加工成實(shí)用大小的單劑量形式的混合物的最大量來(lái)確定。當(dāng)水溶性聚合物的相對(duì)量太高時(shí)，達(dá)到治療水平所需要的混合物的絕對(duì)量太高，以至于難于加工成一個(gè)膠囊或一個(gè)藥片。例如，片劑的最大重量大約是1g，擠出物最多只能占到其中的90％(w/w)。結(jié)果是，式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物數(shù)量與水溶性聚合物之比的較低限大約是1∶899(1mg式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物+899mg水溶性聚合物)。
另一方面，如果此比例太高，就意味著式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物的量與水溶性聚合物相比相對(duì)較高，因此潛在著式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物不能完全溶解于水溶性聚合物的危險(xiǎn)，不能達(dá)到所需的生物利用度。一種化合物溶解于水溶性聚合物的程度常?？捎脭D出物是否澄清來(lái)檢查，澄清時(shí)表示化合物完全溶解于水溶性聚合物?？梢岳斫獾氖?，對(duì)特定的式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物和特定的水溶性聚合物而言，1∶1的上限可能會(huì)被低估。由于比較容易確定，只是涉及試驗(yàn)時(shí)間，因此，(a)∶(b)大于1∶1的固體分散體也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的顆粒物可用下述方法制備首先制備所述各組分的固體分散劑，然后選擇碾或磨以使其分散。制備固體分散劑的各種技術(shù)，包括熔融擠出、噴霧干燥和溶液蒸發(fā)，熔融擠出是優(yōu)選的。
熔融擠出工藝包括以下步驟a)混合組分(a)和(b)；b)選擇地混合與如此得到的混合物的摻合物；c)加熱如此得到的混合物，直到得到一均相的熔融物；d)給如此得到的熔融物加力，使其通過(guò)一個(gè)或多個(gè)噴嘴；和e)冷卻熔融物使其固化。
術(shù)語(yǔ)“熔融物”和“熔融”應(yīng)該廣義的理解。為此，這些術(shù)語(yǔ)不僅意味著由固態(tài)到液態(tài)的變化，而且還涉及轉(zhuǎn)換成為玻璃態(tài)或膠態(tài)，其中有可能是混合物的一種組份或多或少地均勻地深入另一組份之中。在特定的情況下，一種組分熔融，另一種或多種組份將會(huì)熔解在如此形成的溶液之中，冷卻后就會(huì)形成具有優(yōu)良溶解性能的固體溶液。
熔融擠出物的一個(gè)最重要的參數(shù)是熔融擠出機(jī)可操作的溫度。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)此溫度在大約20℃與大約300℃之間的溫度范圍內(nèi)，更優(yōu)選在大約70℃-250℃。溫度的下限取決于式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物在水溶性聚合物中的溶解度和在混合物中的粘度。當(dāng)式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物不能完全溶解于水溶性聚合物時(shí)，擠出物沒(méi)有所需的生物利用度；當(dāng)混合物的粘度太高時(shí)，熔融擠出加工是困難的。在高于300℃時(shí)，水溶性聚合物可能發(fā)生分解，并且達(dá)到不可接受的程度。值得注意的是，在溫度未高至300℃時(shí)，不必?fù)?dān)心式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物分解。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員很容易確定所用的最適當(dāng)?shù)臏囟确秶?br> 吞吐率也是重要的，這是因?yàn)槿绻c熱元件接觸時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，即使在相對(duì)較低的溫度下，水溶性聚合物也可能開(kāi)始分解。
適當(dāng)?shù)氖?，在上述給定的范圍內(nèi)，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員能夠確定最佳熔融擠出工藝的參數(shù)。根據(jù)擠出機(jī)的種類(lèi)或所用擠出機(jī)內(nèi)的構(gòu)造類(lèi)型，也可以確定工作溫度。在擠出機(jī)中，組分的熔融、混合和溶解所需要的大部分能量可由加熱元件提供。
但是，擠出機(jī)內(nèi)材料的摩擦也會(huì)給混合物提供一定量的能量，并有助于形成組分均勻的熔融物。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員能夠容易地確定最適當(dāng)?shù)臄D出機(jī)，例如單螺桿、雙螺桿或多螺桿擠出機(jī)，以制備本發(fā)明的目的產(chǎn)物。
組分溶液的噴霧干燥也可生成所述組分的固體分散體，是熔融擠出工藝的有用的替代方式，特別是在水溶性聚合物的穩(wěn)定性不足以能夠承受擠出條件以及固體分散劑中的殘留溶劑可有效地除去的情況下。另一可能的制備方法由下述步驟組成制備組分的溶液，將溶液傾在較大的表面上，以形成薄膜，以及蒸發(fā)其中的溶劑。
固體分散產(chǎn)品被磨或碾成顆粒，顆粒的大小小于1500μm，優(yōu)選小于400μm，更優(yōu)選小于250μm，和最優(yōu)選小于125μm。已經(jīng)證明顆粒的大小是決定特定劑型能以大規(guī)模制備的速度的主要的因素。例如，就膠囊而言，顆粒的大小優(yōu)選是100-1500μm；就片劑而言，顆粒的大小優(yōu)選小于250μm。顆粒越小，成粒速度越快且對(duì)它們的品質(zhì)沒(méi)有不良的影響。顆粒大小的分布是有70％(重量)以上的顆粒直徑范圍為大約50μm至大約1400μm，特別是大約50μm至大約200μm，更特別的是大約50μm至大約150μm，最特別的是大約50μm至大約125μm。本文文所述大小的顆?？赏ㄟ^(guò)將它們用公稱(chēng)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)用篩過(guò)篩而獲得，所述標(biāo)準(zhǔn)篩如CRC Handbook，64版，page F-114所述。公稱(chēng)標(biāo)準(zhǔn)篩的特別在于篩/孔寬度(μm)、DIN 4188(mm)，ASTM E11-70(No)、Tyler(目)或BS 410(目)的數(shù)值。根據(jù)所有這些描述，在下文的權(quán)利要求書(shū)中，顆粒的大小被指明是篩/孔寬度以μm表示，相應(yīng)的篩編號(hào)(Sieve No.)是ASTM E 11-70標(biāo)準(zhǔn)。
優(yōu)選的式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物的顆粒物是非晶相的，因此它們比部分或所有微晶或晶型的式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物有固有的較快的溶解速率。
優(yōu)選的，所述的分散體是固體溶液的形式，其中含有(a)和(b)。另外，也可以是其中的無(wú)定形或微晶(a)或無(wú)定形或微晶的(b)或多或少的均勻分散于含有(a)和(b)的固體溶液之中的分散體形式。
優(yōu)選的顆粒物是通過(guò)組分熔融擠出、研磨，并任選的過(guò)篩后得到的顆粒物。更具體地，本發(fā)明涉及構(gòu)成固體溶液的顆粒物，該溶液含有兩份(重量)的式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物或三份羥丙基甲基纖維素HPMC 2910 5mPa.s，通過(guò)摻合所述的組分，在20℃-300℃的溫度范圍內(nèi)熔融擠出摻合物，研磨擠出物，將如此得到的顆粒物任選的過(guò)篩。上述制備很容易進(jìn)行，得到式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物的、不含有有機(jī)溶劑的顆粒物。
使上文所述的顆粒物還可含有一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑如增塑劑、芳香劑、著色劑、防腐劑等。所述賦形劑不應(yīng)該是熱敏的，換言之，在擠出機(jī)的工作溫度下，它們不應(yīng)該有任何降解或分解。
在通常的制劑(式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物HPMC 29105mPa.s)中，優(yōu)選增塑劑是小量的，在0％-15％(w/w)之內(nèi)，優(yōu)選小于5％(w/w)。與其它水溶性聚合物一起使用時(shí)，可使用的增塑劑的量可以有很大不同，常常使用較大的量，因?yàn)樯鲜鲈鏊軇┛山档?a)、(b)和增塑劑的熔融溫度，當(dāng)聚合物只有有限的熱穩(wěn)定性時(shí)這種熔點(diǎn)的降低是有利的。適當(dāng)?shù)脑鏊軇┦撬帉W(xué)上可接受的，包括低分子量多元醇如乙二醇、丙二醇、1，2-丁二醇、2，3-丁二醇、苯代乙二醇；聚乙二醇如二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇；其它分子量小于1,000g/mol的聚乙二醇；分子量小于200g/mol的聚丙二醇；醇醚如一丙二醇一異丙醚；丙二醇一乙醚；二乙二醇一乙醚；酯類(lèi)增塑劑如山梨糖醇乳酸酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、乙醇酸乙酯、乙醇酸烯丙基酯；和胺類(lèi)如單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、一異丙醇胺；三亞乙基四胺、2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇等。在這些之中，優(yōu)選低分子量的聚乙二醇、乙二醇、低分子量的聚丙二醇，以及特別是丙二醇。
一旦得到了擠出物，就可以將其研磨過(guò)篩，并用其作為制備藥物制劑形式的成分。
本發(fā)明的顆粒物可制劑成為藥物制劑形式，其中含有治療有效量的顆粒物。在第一種實(shí)例中口服用藥的藥物劑型是例如片劑或膠囊，本發(fā)明的顆粒物也可以用于制備例如直腸給藥的藥物劑型。優(yōu)選的劑型式是適合于口服用藥的片劑形式。它們可用常規(guī)的成分或常規(guī)的賦形劑，以及采用常規(guī)的制片機(jī)械，用常規(guī)的制片技術(shù)制備。如上文所述，式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物有效的抗病毒劑量范圍是每單位劑量形式由大約1mg至大約1000mg，根據(jù)所用的具體化合物，優(yōu)選每單位劑量形式大約200-400mg或5-200mg。當(dāng)一種因素是(a)∶(b)的重量∶重量之比最大是大約1∶1時(shí)，一種劑型的重量至少是10-800mg。為了有助于哺乳動(dòng)物吞咽這種劑型，劑型有適當(dāng)?shù)男螤钍怯欣模貏e是片劑。所以，適于吞咽的片劑的形狀優(yōu)選是長(zhǎng)的，而不是圓的。特別優(yōu)選兩面凸的扁圓片劑。正如下文將要詳細(xì)討論的，給片劑進(jìn)行膜包覆使之更便于吞咽。
經(jīng)口服攝取的，立即釋放出(式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物的，以及具有良好生物利用率的片劑被設(shè)計(jì)成能在胃中快速崩解(立即釋放)的片劑，而本發(fā)明的顆粒物在釋放時(shí)依然保持分離方式，以使它們不能接合，會(huì)在局部產(chǎn)生高濃度的(式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物，從而造成藥物沉積的機(jī)會(huì)(生物利用率)。通過(guò)在整個(gè)崩解劑和稀釋劑的混合物中均勻的分布所述的顆粒物可達(dá)到所需要的效果。
適當(dāng)?shù)谋澜鈩┦蔷哂休^大的膨脹系數(shù)的物質(zhì)。其實(shí)例是親水的、不溶于水或水溶性差的交聯(lián)聚合物如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮)和交聯(lián)羥甲纖維素(交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉)。在本發(fā)明立即釋放的片劑中，崩解劑的量通常在大約3％至大約15％(w/w)，優(yōu)選大約7-9％，特別是大約8.5％(w/w)。為了確保攝入后，在胃容物中大體積擴(kuò)散，此量比通常的片劑大。由于這種性質(zhì)的崩解劑在大體積使用時(shí)能夠制成持續(xù)釋放的劑型，因此用被稱(chēng)為稀釋劑或填充劑的惰性物質(zhì)稀釋是有利的。
有多種物質(zhì)可用作稀釋劑或填充劑。實(shí)例是噴霧干燥的或無(wú)水的乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、纖維素(如微晶纖維素AvicelTM)、二水合或無(wú)水的磷酸氫鈣，和本領(lǐng)域其他已知的物質(zhì)，以及它們的混合物。優(yōu)選的是可以買(mǎi)到的乳糖一水合物(75％)與微晶纖維素(25％)的噴霧干燥混合物，它可以商品名MicrocelacTM買(mǎi)到。片劑中稀釋劑或填充劑的量通常在大約20％至大約40％(w/w)的范圍內(nèi)，優(yōu)選在在大約25％至大約32％(w/w)的范圍內(nèi)。
片劑中還可含有一種或多種其它常規(guī)的賦形劑如粘合劑、緩沖劑、潤(rùn)滑劑、助流劑(glidants)、增稠劑、甜味劑、芳香劑和著色劑。某些賦形劑可有多種目的。
潤(rùn)滑劑和助流劑可用于制備某些劑型，通?？捎糜谥苽淦瑒?rùn)滑劑和流動(dòng)劑的實(shí)例是氫化植物油如氫化棉籽油、硬脂酸鎂、硬脂酸、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂、膠體二氧化硅、滑石、它們的混合物，以及本領(lǐng)域已知的其它物質(zhì)。有意義的潤(rùn)滑劑和助流劑是硬脂酸鎂，和硬脂酸鎂與膠體二氧化硅的混合物。優(yōu)選的潤(rùn)滑劑是氫化植物油I型，最優(yōu)選的是氫化除臭的棉籽油(可由Karlshamns as AkofineNFTM(以前被稱(chēng)為SterotexTM)買(mǎi)到)。潤(rùn)滑劑和助流劑的含量通常是片劑總重的0.2-7.0％。
也可將其它賦形劑如著色劑和色素加入本發(fā)明的片劑中。著色劑和色包括二氧化鈦和適于食用的色素。在本發(fā)明的片劑中，著色劑是一選擇成分，但如果使用著色劑時(shí)，其用量最多是片劑總重的3.5％。
在組合物中，芳香劑是一種選擇成分，可以選用合成的芳香油和芳香的芳族化合物或天然油，植物的葉子、花、果實(shí)的萃取物等，或?qū)⑺鼈円黄鹗褂?。這些包括肉桂油、鹿蹄草油、歐薄荷油、月桂樹(shù)油、茴香油、桉樹(shù)油、麝香草油。還可用作芳香劑的是香草，柑桔油包括檸檬、橘子、葡萄、酸橙和葡萄柚的油，和水果香料如蘋(píng)果、香蕉、梨、桃、草莓、覆盆子、櫻桃、李子、菠蘿、杏等的香料，芳香劑的使用量可根據(jù)多種因素確定，包括器官感覺(jué)效果的要求。通常芳香劑的用量是由0％左右至大約3％(w/w)。
如本領(lǐng)域已知的，片劑的摻合物在成片之前可以是干法造?；驖穹ㄔ炝?。成片的工藝本身是標(biāo)準(zhǔn)的，由所要求成分的摻合物或混合物很容易實(shí)施形成片劑的工藝，用常規(guī)的壓片機(jī)制成適當(dāng)?shù)男螤睢?br> 本發(fā)明的片劑可進(jìn)一步的進(jìn)行包覆，以改進(jìn)味覺(jué)效果，提供容易吞咽和外形美觀的片劑。許多適當(dāng)?shù)木酆衔锬ぐ膊牧鲜潜绢I(lǐng)域已知的。優(yōu)選的膜包覆材料是羥丙基甲基纖維素HPMC，特別是HPMC 29105mPa.s。也可用于本發(fā)明的其它適當(dāng)?shù)木酆衔锬ぐ膊牧习u丙基纖維素和丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物。除了成膜聚合物以外，包覆膜含有增塑劑(例如丙二醇)和選擇性的含有色素(如二氧化鈦)。包覆膜懸浮液還可含有滑石作為抗粘合劑。在本發(fā)明立即釋放的片劑中，包覆膜薄，以重量計(jì)應(yīng)該小于大約是片劑總重量的3％(w/w)。
優(yōu)選的劑型是其中的本發(fā)明顆粒物的重量至少是劑型總重的40％，稀釋劑的用量在20-40％的范圍內(nèi)，崩解劑的用量范圍是3-10％，其余的是上文所述的一種或多種賦形劑。
本發(fā)明還涉及制備上述顆粒物的方法，其特征在于摻合各個(gè)組份，在20-300℃的溫度范圍內(nèi)擠出所述的摻合物，研磨擠出物，并選擇性地過(guò)篩。
本發(fā)明還涉及通過(guò)熔融擠出下述物質(zhì)所得到的固體分散體(a)式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物，或其一種立體異構(gòu)體，或其兩種或多種立體異構(gòu)體的混合物，和(c)一種或多種藥學(xué)上可接受的水溶性聚合物。
本發(fā)明的另一目的是提供制備上述藥物劑型的方法，其特征在于將上述治療有效量的顆粒物與藥學(xué)上可接受的賦形劑進(jìn)行摻合，再把所述的摻合物壓成片劑，或?qū)⑺龅膿胶衔镅b入膠囊。
進(jìn)一步的，本發(fā)明還涉及上述的顆粒物，該顆粒物用于制備適于患有病毒感染的哺乳動(dòng)物口服用藥的藥物劑型，其中優(yōu)選每天給所述的哺乳動(dòng)物用藥一次的單個(gè)劑量形式。
本發(fā)明還涉及應(yīng)用上文所述的顆粒物制備適于患有病毒感染的哺乳動(dòng)物口服用藥的藥物劑型，其中優(yōu)選每天給所述的哺乳動(dòng)物用藥一次的單個(gè)劑量形式。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物病毒感染的方法，該方法包括給所述的哺乳動(dòng)物施用抗病毒有效量的(式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物，優(yōu)選每天施用一次的單個(gè)劑量形式。
本發(fā)明還涉及適于作為商品出售的藥包，其中包括一容器、上述口服劑型的(式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物，和與所述藥包有關(guān)的文字說(shuō)明。
下面的實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明。試驗(yàn)部分1.式(I-A)化合物1.A.制備中間體化合物實(shí)施例1.A1a)將2，6-二氯芐基氯(0.102mol)的1，1-二乙基醚(10ml)的溶液滴加到鎂(0.102mol)于1，1-二乙基醚(60ml)的溶液中。加入2滴1，2-二溴乙烷使反應(yīng)開(kāi)始。在大多數(shù)鎂消失后，加入2，4，6-三氯嘧啶(0.051mol)的1，l-二乙基醚(30ml)溶液。混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，殘余物用快速硅膠柱色譜純化(洗脫液CH2Cl2/己烷1/2)。收集所需餾分，蒸發(fā)溶劑，得到3.3g of(21％)的2，4-二氯-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]嘧啶(中間體1；熔點(diǎn)(mp.)106-107℃)。
b)將中間體(1)(0.0081mol)于2-丙醇(100ml)中的溶液加熱，直到完全溶解。然后將溶液轉(zhuǎn)移至壓力管中，用NH3氣鼓泡20分鐘。然后將混合物在80℃加熱16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，得到2-氯-6-[(2，6-氯苯基)甲基]-4-嘧啶胺(中間體2)和4-氯-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-2-嘧啶胺(中間體3)。實(shí)施例1.A2a)將脲(0.03mol)加入(±)2，6-二氯苯基-α-甲基-β-氧代丁酸乙酯(0.02mol)與NaOC2H5于乙醇中的混合物(1M；0.040mol；40ml)，將反應(yīng)混合物回流攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，加水，混合物用0.3N HOAc中和。過(guò)濾出沉淀，與乙醚，再用水研磨，然后過(guò)濾，干燥，得到2.2g(39％)的6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-5-甲基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮(中間體4)。
b)中間體(4)(0.0095mol)在磷酰氯(50ml)中的混合物回流攪拌過(guò)夜。然后蒸發(fā)出過(guò)量的磷酰氯。將冰水加入殘余物，形成白色沉淀，過(guò)濾，干燥。殘余物用快速硅膠柱色譜純化(洗脫液CH2Cl2)。收集所需餾分，蒸發(fā)溶劑，得到2.06g(67％)2，4-二氯-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-5-甲基-嘧啶(中間體5)。
c)由中間體5，按照在實(shí)施例A1b所述的方法，可制備4-氯-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-5-甲基-2-嘧啶胺(中間體6)和2-氯-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-5-甲基-4-嘧啶胺(中間體7)。實(shí)施例1.A3a)在攪拌著的2，6-二氯苯乙基脒(benzeneethanimidamide)HCl(1∶1)，(0.0042mol)于乙醇(20ml)的溶液中，首先滴加于乙醇(10ml)中的鈉(0.013mol)，然后滴加丙酸、乙醚(0.0109mol)。反應(yīng)混合物回流攪拌4小時(shí)，在于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。在加入等當(dāng)量的丙酸、乙醚之后(攪拌回流過(guò)夜)，蒸發(fā)溶劑，殘余物溶解于水，用1N HCl酸化。過(guò)濾出固體，用水洗滌和干燥，得到0.87g(76.4％)2-[(2，6-二氯苯基)甲基]-4，6-嘧啶二醇(中間體8)。
b)以中間體8為原料，按照實(shí)施例A1b)、A2b)&A2c)的方法，制備6-氯-2-[(2，6-二氯苯基)甲基]-4-嘧啶胺(中間體9)。實(shí)施例1.A4在氬氣中，將4-氨基-1-丁醇(1.57ml)加入中間體(1)(0.008mol)的1，4-二噁烷(20ml)溶液。反應(yīng)混合于室溫?cái)嚢?小時(shí)，蒸發(fā)溶劑。殘余物用快速硅膠柱色譜純化(梯度洗脫CH2Cl2/CH3OH由100/0-98/2)。收集純餾分，蒸發(fā)溶劑，得到2.05g 4-[[2-氯-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-4-嘧啶基]氨基]-1-丁醇(中間體10)和4-[[4-氯-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-2-嘧啶基]氨基]-1-丁醇(中間體11)的混合物。實(shí)施例1.A5a)將氫氧化鉀/乙醇(10％；0.035mol)加入2，6-二氯苯酚(0.035mol)的四氫呋喃(100ml)溶液。攪拌混合物，向其中加入2，4，6-三氯嘧啶(0.044mol)?；旌衔镉?0℃攪拌過(guò)夜。加入1N NaOH溶液使反應(yīng)停止。水層用乙酸乙酯萃取數(shù)次，合并有機(jī)層，用3N NaOH溶液后飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥和濃縮。殘余物用CH2Cl2/己烷重結(jié)晶。過(guò)濾出沉淀，干燥，得到5.98g 2，4-二氯-6-(2，6-二氯苯氧基)嘧啶(55％)(中間體12)。
b)在氬氣氛中，將2，4，6-三甲基苯胺(0.0678mol)加入2，4-二氯嘧啶(0.0664mol)的1，4-二噁烷(100ml)溶液，并進(jìn)行反應(yīng)。向其中加入N，N-二(1-甲基乙基)乙胺(0.0830mol)。反應(yīng)混合物回流攪拌4天，蒸發(fā)溶劑。殘余物溶于CH2Cl2，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)除去溶劑，得到17.1g固體殘余物。將該固體溶于CH2Cl2∶己烷(1∶1；150ml)，將得到的溶液濃縮至100ml，然后過(guò)濾。殘余物用快速KP-Sil柱色譜純化(洗脫液CH2Cl2)。收集所需餾分，蒸發(fā)溶劑。極性較小的餾分在二氯甲烷中攪拌3小時(shí)，過(guò)濾得到0.44g 2-氯-N-(2，4，6-三甲基苯基)-2-嘧啶胺(中間體10)。第二種餾分用乙腈重結(jié)晶，過(guò)濾，干燥，得到2-氯-N-(2，4，6-三甲基苯基)-4-嘧啶胺(中間體14)。實(shí)施例1.A6把吡啶(1ml)加入4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)-甲基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(0.00135mol)的二氯甲烷(19ml)溶液。在冰浴中，向其中滴加氯代乙酰氯(0.001375mol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?小時(shí)。再加入氯代乙酰氯(0.00625mol)的CH2Cl2(0.5ml)溶液?；旌衔镌诒渲徐o置過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，殘余物用飽和碳酸鈉溶液處理，用CH2Cl2萃取。分離出的有機(jī)層經(jīng)干燥，過(guò)濾和濃縮。殘余物用快速硅膠柱色譜純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH99/1/0.1)。收集所需餾分，蒸發(fā)溶劑，得到0.22g(36.5％)2-氯-N-[6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-2-[(4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]乙酰胺(中間體13)。實(shí)施例1.A74-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈(0.005mol)和硝?；姆鹚狨?0.0025mol)的乙腈(5ml)的混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。在碎冰中，加入飽和碳酸氫鹽溶液(50ml)使反應(yīng)停止。使混合物達(dá)到室溫，過(guò)濾出黃色固體，使固體吸附于硅膠，并用柱色譜純化(洗脫液30％，50％，60％，70％CH2Cl2，于己烷中)。蒸發(fā)所需餾分的溶劑，干燥殘余物，得到0.89g(64％)of 3-硝基-4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈.(中間體15)。實(shí)施例1.A82，6-二氯-N-(2，4，6-三甲基苯基)-4-嘧啶胺(0.00376mol)于2.0M氨的2-丙醇(25ml)和0.5M NH3的二噁烷(25ml)中的混合物在壓力樣品瓶中于110-115℃加熱24小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物用Biotage進(jìn)行色譜純化(洗脫液1∶1 CH2Cl2∶己烷)。收集所需餾分，蒸發(fā)溶劑，得到0.523g 2-氯-N4-(2，4，6-三甲基苯基)-4，6-嘧啶二胺(中間體53)和0.101g 6-氯-N4-(2，4，6-三甲基苯基)-2，4-嘧啶二胺(中間體16)。實(shí)施例1.A9a)2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(0.07440mol)和四氫呋喃(100ml)一起在氬氣氛中冷卻至-75℃。加入4-氨基苯甲腈(0.07440mol)，溶液于-75℃攪拌4小時(shí)。向其中滴加三乙胺(0.07440mol)，將反應(yīng)混合物緩慢地溫?zé)嶂潦覝?，攪?天。加入1，4-二噁烷(100ml)，過(guò)濾收集得到的沉淀，用四氫呋喃洗滌，干燥，得到12.74g 4-[(4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲腈(中間體17)。
b)在氬氣氛中，將NaH(0.0113mol)、CH3CN(30ml)和2，6-二氯苯酚(0.0113mol)一起攪拌15分鐘。加入中間體(17)(0.0113mol)，反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。用冰水(30ml)使反應(yīng)停止，過(guò)濾。在濾液中形成沉淀物，濾出。得到的固體用水和CH3CN洗滌，干燥，得到0.62g(14.0％)of 4-[[4-氯-6-(2，6-二氯苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈(中間體18)。
c)在氬氣流中，將N，N-二異丙基乙基胺(0.00714mol)加入2氯-6-甲基苯胺(0.00714mol)的1，4-二噁烷(20ml)溶液。加入中間體(17)(0.00714mol)的1，4-二噁烷溶液(5ml)。反應(yīng)混合物回流攪拌24小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，加入CH2Cl2。有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液洗滌，過(guò)濾得到的沉淀，得到0.56g(21.1％)的4-[[4-氯-6-[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈(中間體19)。實(shí)施例1.A10a)在氬氣氛中，將2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(0.0266mol)加入1，4-二噁烷(50ml)，攪拌該溶液，直至成為均相，然后加入2，6-二氯苯胺(0.0266mol)和K2CO3(0.0362mol)。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?天。蒸發(fā)溶劑，在殘余物中加水，水相用CH2Cl2萃取。分離出的有機(jī)層用鹽水洗滌，碳酸鉀干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)濾液，得到7.52g(91.2％)N-(2，6-二氯苯基)-4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-胺(中間體20)。
b)在氬氣氛中，將1，4-二噁烷(50ml)、4-氰基苯胺(0.0243mol)和N，N-二異丙基乙基胺(0.0243mol)加入中間體(20)(0.0243mol)。攪拌回流反應(yīng)混合物一周。冷卻反應(yīng)物，蒸發(fā)溶劑，殘余物溶于乙酸乙酯。有機(jī)相用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌，碳酸鉀干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物在CH2Cl2和飽和NaHCO3中攪拌，過(guò)濾沉淀，得到2.26g(23.8％)4-[(4-氯-6-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲腈(中間體21)。實(shí)施例1.A11在反應(yīng)容器中，Rink Amide樹(shù)脂(15g；Calbiochem-NovabiochemCorp.，San Diego，California；產(chǎn)品編號(hào)Product No.01-64-0013)用CH2Cl2(100ml)，N，N-二甲基甲酰胺(200ml)洗滌，加入N，N-二甲基甲酰胺哌啶(150ml50ml)?；旌衔飫×覕嚢?3小時(shí)，用N，N-二甲基-甲酰胺，CH2Cl2，和二甲亞砜洗滌。向其中加入中間體(17)(0.06mol)，N，N-二異丙基乙胺(10.5ml)和二甲亞砜(200ml)，反應(yīng)混合物劇烈攪拌3天，然后用N，N-二甲基甲酰胺和CH2Cl2洗滌，得到樹(shù)脂鍵合的中間體(17)。1.B.式(I-A)化合物的制備實(shí)施例1.B1 (*1.A4)(0.004mol)與4-氨基-苯甲腈(0.0084mol)的混合物一起密封于管中，在氬氣氛中，于160℃加熱16小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并溶解于CH2Cl2/CH3OH 90/10(20ml)，加入5g硅膠。蒸發(fā)溶劑后，殘余物用快速硅膠柱色譜純化(梯度洗脫液CH2Cl2-CH3OH由100/0至97/3)，收集所需餾分，蒸發(fā)溶劑，得到0.31g(18.1％)4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[(3-羥基丙基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(化合物4).(*是按照合成中間體的實(shí)施例編號(hào))。實(shí)施例1.B2 (0.00399mol)和4-氨基苯甲腈(0.0012mol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)中，在氬氣氛中，于130℃攪拌16小時(shí)。然后，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加水(200ml)使反應(yīng)停止。攪拌16小時(shí)，形成沉淀。用Celite過(guò)濾分離沉淀。殘余物溶于CH3OH/CH2Cl2(10％，200ml)，K2CO3干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。得到的物料用快速硅膠柱色譜純化(梯度洗脫液CH2Cl2/CH3OH，由100/0至95/5)。收集所需餾分，蒸發(fā)溶劑，得到0.43g(21.7％)4-[[6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-2-[[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯甲腈(mp.104-114℃)。實(shí)施例1.B3HCl/乙醚(1N；2.77ml)在 (*1.A4)(0.00277mol)于1-甲基-2-吡咯烷酮(4ml)中的溶液在氮?dú)夥者M(jìn)行攪拌。加熱反應(yīng)混合物5分鐘。然后，加入4-氨基苯甲腈(0.0061mol)，反應(yīng)于100℃加熱16小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋(10ml)。有機(jī)層分別用NaOH(1N；2×100ml)、H2O(2×100ml)、鹽水(50ml)洗滌，干燥，蒸發(fā)濾液。粗產(chǎn)物用快速色譜純化(洗脫液在10％NH4OH的CH2Cl2溶液中含有2.5-7.5％CH3OH)。收集所需餾分，蒸發(fā)溶劑，干燥殘余物，得到0.160g(12.0％)4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(化合物14；mp.80-85℃)。實(shí)施例1.B4 (*1.A2b)(0.005mol)在CH2Cl2(150ml)中的漿液快速攪拌，在氮?dú)庵欣鋮s至0℃。通過(guò)注射器引入BBr3(0.015mol)。反應(yīng)混合物快速攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入NaOH(aq.1N，25ml)使反應(yīng)停止。兩相部分經(jīng)停止的混合物產(chǎn)生沉淀，過(guò)濾，干燥，得到2.5g(91％)4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-(羥氨基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈二氫溴化物.五水合物(化合物12；mp.240-244℃)。實(shí)施例1.B5將1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(0.152mol)加入4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(0.0008mol)。混合物于室溫?cái)嚢?天，然后濃縮。粗產(chǎn)物用快速硅膠柱色譜純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99/1)。收集所需餾分，蒸發(fā)溶劑，得到的殘余物用己烷研磨，得到0.15g(42％)N′-[2-[(4-氰基-苯基)氨基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-4-嘧啶基]-N，N-二甲基甲脒(mp.175-180℃)。實(shí)施例1.B6將哌啶(0.12ml)加入中間體(13)(0.00047mol)于四氫呋喃(20ml)中的混合物，該混合物于室溫下攪拌4小時(shí)。再加入哌啶(0.14ml)?；旌衔镌贁嚢?小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物用快速硅膠柱色譜純化(CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，99/1/0.1)。收集所需餾分，蒸發(fā)溶劑，得到0.05g(21.5％)N-[6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-2-[(4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]-1-哌啶-乙酰胺(mp.175-180℃)。實(shí)施例1.B7將吡啶(0.014mol)加入4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(0.0013mol)在CH2Cl2中的混合物。向其中滴加辛酰氯(1.5當(dāng)量)的CH2Cl2(0.5ml)溶液。該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。再滴加辛酰氯(3.5當(dāng)量)的CH2Cl2的溶液，攪拌。蒸發(fā)溶劑，殘余物用飽和NaHCO3水溶液處理，CH2Cl2萃取。干燥分離出的有機(jī)層，過(guò)濾和蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物。殘余物用CHCl3和己烷重結(jié)晶，得到0.443g(68.6％)N-[6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-2-[(4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]辛酰胺(mp.135-137℃)。實(shí)施例1.B8a)攪拌中間體14(0.082mol)和5.4N HCl的2-丙醇(0.086mol)溶液在水(300ml)中的混合物，并在30分鐘內(nèi)溫?zé)嶂?0-45℃。在40-45℃加入4-氨基苯甲腈(0.242mol)。攪拌回流反應(yīng)混合物4.5小時(shí)，然后冷卻至室溫。攪拌回流反應(yīng)混合物4.5小時(shí)，然后冷卻至室溫。通過(guò)滴加碳酸氫鈉使混合物堿化?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，分離的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。此部分在乙醇p.a.(100ml)中攪拌，過(guò)濾，乙醇(50ml)洗滌，干燥，得到23.1g(86％)4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(化合物17)。
b)4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈(0.02lmol)和HCl的2-丙醇(0.0095mol)溶液在水(30ml)中的混合物在45℃攪拌1小時(shí)。向其中加入4-氨基-3，5-二甲基-苯甲腈(0.025mol)，反應(yīng)混合物回流攪拌過(guò)夜。將混合物冷卻至室溫，然后用NaHCO3中和，混合物用乙酸乙酯萃取。分離的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物在CH3CN中重結(jié)晶，過(guò)濾，干燥。殘余物在沸騰的CH2Cl2(20ml)中攪拌，然后過(guò)濾和干燥。殘余物在甲基異丁基酮中重結(jié)晶，過(guò)濾和干燥，得到0.3g4-[[2-[(氰基苯基)氨基]-4嘧啶基]氨基]-3，5-二甲基苯甲腈(化合物25)。實(shí)施例1.B9a)將4-((4-氯-2-嘧啶基)氨基)苯甲腈(0.003mol)、2-6-二溴-4-甲基-苯胺(0.006mol)和1M HCl的乙醚(4.5ml)溶液在1，4-二噁烷(10ml)一起加入管中，在Ar中加熱直到乙醚蒸發(fā)。將該管密封，并在170℃加熱2.5天。加入硅膠，蒸發(fā)溶劑。殘余物用快速硅膠柱色譜純化(梯度洗脫液CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH，100∶0∶0至99∶0.9∶0.1)。收集所需餾分，蒸發(fā)溶劑。殘余物在乙腈中重結(jié)晶，過(guò)濾，干燥，得到0.22g(15.9％)4-[[4-[(2，6-二溴-4-甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈。
b)在氬氣氛中，將4-[[4-[(4-氯-5-甲基-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈(0.01541mol)、4-氨基-3，5-二甲基-苯甲腈(0.00219mol)、1-甲基-2-吡咯烷酮(4ml)、1，4-二噁烷(15ml)和二丙基乙基胺(0.0154mol)在燒瓶中一起于160-230℃加熱16小時(shí)。向其中加入CH2Cl2和1N NaOH，攪拌混合物1小時(shí)，過(guò)濾，給出棕色的固體(！)。分離CH2Cl2濾液，蒸發(fā)，和用快速柱色譜純化(洗脫液2％ CH3OH/CH2Cl2)。收集所需餾分，蒸發(fā)溶劑，得到的殘余物在CH2Cl2中攪拌，過(guò)濾出固體沉淀物，與所述的棕色固體(！)合并，在CH3CN中重結(jié)晶。過(guò)濾出沉淀，干燥，得到1.57g(29％)4-[[2-[(4-氰基苯基)氨基]-5-甲基-4-嘧啶基]氨基]-3，5-二甲基苯甲腈(化合物52)。
c)將2-[(4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基三氟甲磺酸酯(0.0022mol)和2，6-二氯-4-(三氟甲基)-苯胺(0.0044mol)于1，4-二噁烷(2.5ml)中混合，在氬氣氛中，于密封管中，在170℃加熱40小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入硅膠，蒸發(fā)溶劑。殘余物用快速硅膠柱色譜純化(梯度洗脫液CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH 100∶0∶0至97∶2.7∶0.3)。收集所需餾分，蒸發(fā)溶劑，殘余物在CH3CN中重結(jié)晶，過(guò)濾和干燥，得到0.086g(9.2％)4-[[4-[[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(化合物23)。實(shí)施例1.B10在NaH(0.006mol)于1，4-二噁烷(30ml)的懸浮液中，加入2，4，6-三甲基苯酚(0.006mol)，混合物于室溫?cái)嚢?5分鐘，得到澄清的溶液。向其中加入4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈(0.004mol)，反應(yīng)混合物在氬氣氛中加熱回流15小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，先加入0.5ml水，再加4g硅膠，蒸發(fā)溶劑。殘余物快速硅膠柱色譜純化(梯度洗脫液CH2Cl2∶CH3OH，由100∶0∶0至97∶3)。收集所需餾分，蒸發(fā)溶劑，得到1.18g(89.4％)4-[[4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(化合物20)。實(shí)施例1.B11將4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(0.0015mol)在沸騰的乙醇(8ml)中攪拌，向其中加入6M HCl的2-丙醇(0.0015mol)溶液，于室溫下過(guò)夜，使鹽結(jié)晶出來(lái)。過(guò)濾得到的沉淀物，用2-丙醇洗滌和干燥，得到0.47g(86％)4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈氫氯化物(1∶1)(化合物31)。實(shí)施例1.B12將4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(0.00303mol)和NaBO3.4H2O(0.00911mol)在CH3OH(30ml)和水(10ml)中的混合物回流攪拌4天，冷卻反應(yīng)混合物。過(guò)濾出沉淀。該沉淀(！)用快速硅膠柱色譜純化(梯度洗脫液CH2Cl2/CH3OH，由100/0至95/5)。收集所需餾分，蒸發(fā)溶劑，得到0.586g(56％)4-[[4-[(2-4-6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺(化合物40)。所述的濾液(！)通過(guò)反相HPLC純化(梯度洗脫液((0.5％乙酸銨水溶液)/CH3CN90/10)/CH3OH/CH3CN(0分鐘)75/25/0，(44分鐘)0/50/50，(57分鐘)0/0/100，(61.1-70分鐘)75/25/0)。收集三組所需的餾分，蒸發(fā)溶劑，得到0.18g4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈，N3-氧化物(化合物49)和0.030g 4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，N1-氧化物。實(shí)施例1.B13a)將4-[[4-氯-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈(*A9c)(0.00137mol)和NH3在1，4-二噁烷(0.5M；0.00548mol)中的混合物在壓力容器中，于100℃加熱6天。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于CH2Cl2，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，干燥和蒸發(fā)溶劑。殘余物用快速硅膠柱色譜純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 100/0，99/1和98/2)。收集所需餾分，蒸發(fā)溶劑。殘余物用甲苯重結(jié)晶。過(guò)濾出沉淀，干燥，得到0.29g(61.4％)4-[[4-氨基-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈。
b)制備上述化合物的另一方法是，將4-[[4-氯-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈(0.0230mol)在NH3的2-丙醇(2.0M；60ml)中的溶液，和NH3的1，4-二噁烷(0.5M；20ml)一起于95℃加熱21小時(shí)，蒸發(fā)溶劑。殘余物溶于乙酸乙酯，用1N NaOH、水和鹽水洗滌，過(guò)濾，蒸發(fā)濾液。殘余物在乙腈中結(jié)晶，得到5.25g(66.1％)4-[[4-氨基-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈。
c) (0.00150mol)和0.5M NH3在1，4-二噁烷(0.015mol)中的溶液加入壓力燒瓶中，反應(yīng)混合物于40℃加熱。5天后，使反應(yīng)物冷卻至室溫，加入2.0M NH3的2-丙醇(0.015mol)溶液，使反應(yīng)再次達(dá)到40℃。反應(yīng)物用乙醚稀釋?zhuān)陀美涞?M NaOH萃取。水相再萃取二次，合并有機(jī)相。過(guò)濾出不溶物，乙醚洗滌，被溶解的大部分物質(zhì)進(jìn)入濾液。將濾液與有機(jī)相合并，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)溶劑。殘余物用快速硅膠柱色譜純化，用4∶1 CH2Cl2∶乙醚至100％乙醚洗脫。得到的物質(zhì)在四氫呋喃/CH3CN中重結(jié)晶，過(guò)濾和干燥，得到0.36g(67％)4-[[4-氨基-6-[(2，4，6-三甲基苯基)偶氮]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈。實(shí)施例1.B14將O-(三甲基甲硅烷基)-羥胺(0.0282mol)加入 (*1.A10b)(0.00282mol)的1，4-二噁烷(10ml)溶液，反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?天。蒸發(fā)溶劑。殘余物溶解于乙酸乙酯，用1N HCl、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，干燥和蒸發(fā)溶劑。殘余物用快速硅膠柱色譜純化((I)梯度洗脫液CH2Cl2/CH3OH，由98/2至96/4，和(II)梯度洗脫液CH2Cl2/CH3OH，由100/0，99/1至98/2)。收集所需餾分，蒸發(fā)溶劑。殘余物在乙腈中重結(jié)晶。過(guò)濾出沉淀，干燥，得到0.32g(29.2％)4-[[[6-(2，6-二氯苯氨基)-4-(羥氨基)]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈。實(shí)施例1.B15將四氫呋喃(10ml)和2，5-二甲基苯酚(0.00818mol)加入NaH(0.00859mol)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?0分鐘，然后向其中加入中間體(17)(0.00818mol)的四氫呋喃(100ml)溶液。攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，加入NH3的1，4-二噁烷(50ml)溶液。得到的反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物用H2O/CH2Cl2處理，攪拌，過(guò)濾。在濾液中形成沉淀，過(guò)濾出來(lái)，得到0.42g餾分1。濾液用K2CO3干燥和濃縮。殘余物用快速硅膠柱色譜純化(洗脫液CH3OH-CH2Cl22.5/97.5)。收集所需餾分，蒸發(fā)溶劑，得到2.89g餾分2。合并餾分1和餾分2，在CH3CN中重結(jié)晶。過(guò)濾出沉淀，干燥，得到1.16g(42.7％)4-[[4-氨基-6-(2，5-二甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈。實(shí)施例1.B16在氬氣氛中，向反應(yīng)容器中加入實(shí)施例A11所制備的樹(shù)脂鍵合的中間體(17)(0.00015mol)、三氟甲磺酸銀(0.075g)的二甲亞砜(1ml)溶液、4-溴-2-氯-6-甲基苯酚(0.0027mol)、二甲亞砜(3ml)，和1.0M雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉和二甲硅基胺(1，1，1-三甲基-N-(三甲基甲硅烷基)-硅烷胺，鈉鹽)(3ml)。反應(yīng)混合物于95℃加熱12小時(shí)。過(guò)濾樣品，樹(shù)脂用N，N-二甲基甲酰胺(3X)、CH2Cl2、N，N-二甲基甲酰胺、CH3OH和CH2Cl2(3X)洗滌。將樣品用10％三氟乙酸的CH2Cl2(5ml，然后3ml)溶液分離二次。在氮?dú)庀抡舭l(fā)溶劑。用反相HPLC純化，得到0.0055g4-[[4-氨基-6-(4-溴-2-氯-6-甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈。實(shí)施例1.B17在氬氣氛中，向燒瓶中加入實(shí)施例A11制備的樹(shù)脂鍵合的中間體(17)(0.00015mol)、CsCO3(0.975g)、4-氯-2，6-二甲基苯酚(0.0038mol)、二甲亞砜(2ml)和1ml三氟甲磺酸銀(0.075g)的二甲亞砜(1ml)溶液(1ml)。在反應(yīng)混合物中通Ar氣1分鐘。燒瓶于95℃加熱20小時(shí)。然后過(guò)濾樣品，樣品用N，N-二甲基甲酰胺(2X)、水(3X)、N，N-二甲基甲酰胺(2X)、CH3OH(1X)和CH2Cl2(3X)洗滌。將樣品用10％三氟乙酸的CH2Cl2(3ml)溶液分離。得到0.0043g4-[[4-氨基-6-(4-氯-2，6-二甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈。實(shí)施例1.B18在氬氣氛中，向燒瓶中加入中間體(17)(0.00752mol)、N，2，4，6-四甲基-苯胺(0.00752mol)的1，4-二噁烷(20ml)溶液和N，N-二異丙基乙基胺(0.00752mol)。反應(yīng)混合物回流攪拌20小時(shí)，然后蒸發(fā)溶劑。將殘余物轉(zhuǎn)移至壓力容器中，其中有0.5M NH3的1，4-二噁烷(0.005mol)溶液和2.0M NH3的2-丙醇(0.040mol)溶液，混合物于115℃加熱24小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物溶于CH2Cl2，用1N NaOH和水洗滌，碳酸鉀干燥，過(guò)濾，和蒸發(fā)溶劑。殘余物用乙腈重結(jié)晶二次，過(guò)濾和干燥，得到1.0g(37％)4-[[4-氨基-6-[甲基-(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈(化合物76)。實(shí)施例1.B19將4，6-二氯-N-(2，6-二溴-4-甲基苯基)-1，3，5-三嗪-2-胺(0.00651mol)溶解于1，4-二噁烷(30ml)，接著，加入4-氨基苯甲腈(0.0066mol)和N，N-二異丙基乙胺(0.0066mol)，將澄清的溶液加熱回流4天。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫過(guò)夜，然后，混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)美涞?M NaOH處理。分離各層，有機(jī)相用新鮮的1M NaOH再萃取。合并水相，并用固體NaOH處理，以使pH＞10，用乙酸乙酯反萃(2x)。干燥合并的有機(jī)相，過(guò)濾和濃縮。分離出殘余物，并用快速硅膠柱色譜純化(洗脫液CH2Cl2)。合并所需餾分，用CH3CN處理，用CH3CN研磨，過(guò)濾，干燥，得到0.30g(8.0％)4-[[4-氨基-6-[(2，6-二溴-4-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈。實(shí)施例1.B20在氬氣氛中，向反應(yīng)容器中加入中間體(17)、1-(2，3-二氫-4-羥基-7-甲基-1H-茚-5-基)-乙酮、CsCO3和1，4-二噁烷，于100℃加熱48小時(shí)，同時(shí)對(duì)樣品進(jìn)行輕微的旋渦攪拌。冷卻樣品，向其中加入NH3的異丙醇溶液。在封管中于100℃加熱48小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，加水(3ml)以溶解Cs2CO3，過(guò)濾樣品，用HPLC純化后得到4-[[4-[(5-乙酰基-2，3-二氫-7-甲基-1H-茚-4-基)氧基]-6-氨基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈。1.C.式(I-A)化合物的HIV活性實(shí)施例1.C.1用一種快速、靈敏和自動(dòng)的試驗(yàn)方法對(duì)抗HIV藥劑的體外活性進(jìn)行評(píng)價(jià)。以前已經(jīng)有人指出了HIV改變的T-細(xì)胞系，MT-4(Koyanagi等人，Int.J.Cancer，36，445-451，1985)對(duì)確定UIV感染有很高的靈敏度，可作為靶細(xì)胞系。HIV誘導(dǎo)的細(xì)胞病變效應(yīng)抑制可作為終點(diǎn)。HIV-和模擬感染細(xì)胞的存活率可用分光光度計(jì)比色法，以3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)在原處的降低進(jìn)行評(píng)價(jià)。50％細(xì)胞毒素濃度(CC50，以μM計(jì))被定義為模擬感染對(duì)照樣品的吸收值減少50％時(shí)的化合物濃度?；衔锒菻IV感染保護(hù)作用的百分?jǐn)?shù)通過(guò)下述公式計(jì)算 其中(ODT)HIV是在HIV感染的細(xì)胞上，所測(cè)定的給定濃度的試驗(yàn)化合物光密度；(ODC)HIV是為未處理的對(duì)照HIV-感染細(xì)胞所測(cè)定的光密度；(ODC)MOCK是對(duì)照的未處理模擬感染細(xì)胞所測(cè)定的光密度；所有的光密度值是在540nm測(cè)定的。按照上述公式，保護(hù)作用達(dá)到50％時(shí)的劑量被定義為50％抑制濃度(IC50，以μM計(jì))。CC50與IC50之比被定義為靈敏度指數(shù)(SI)。結(jié)果表明式(I-A)化合物顯示出抑制HIV-1的作用。具體的IC50，CC50和SI值列于表1。
表1
2.式(I-B)化合物2.A.中間體化合物的制備實(shí)施例2.A1在氬氣氛中，將2，4，6-三甲基苯胺(0.00461mol)的1，4-二噁烷(5ml)溶液加入5-溴-2，4-二氯嘧啶(0.00439mol)的1，4-二噁烷(5ml)溶液中，向其中加入N，N-雙(1-甲基乙基)乙胺(0.00548mol)。反應(yīng)混合物攪拌回流20小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物溶于乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)溶劑。殘余物用快速硅膠柱色譜純化(洗脫液1∶5，1∶2和1∶1的CH2Cl2∶己烷)。收集所需純餾分，蒸發(fā)溶劑，得到0.35g(24％)的5-溴-4-氯-N-(2，4，6-三甲基苯基)-4-嘧啶胺(中間體1)和0.93g(65％)5-溴-2-氯-N-(2，4，6-三甲基苯基)-2-嘧啶胺(中間體2)。實(shí)施例2.A2a)4-羥基-5-氯-2-甲硫基嘧啶(0.0156mol)和4-氨基苯甲腈(0.078mol)合并，熔融，在180-200℃攪拌6小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，接著與沸騰的CH2Cl2和CH3CN一起研磨得到95％純的化合物，將其干燥，得到1.27g(33％)4-[(5-氯-4-羥基-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈(中間體3)；mp.＞300℃)。
b)將POCl3(10ml)加入中間體(3)(0.0028mol)。燒瓶配備了冷凝管，在80℃加熱35分鐘。物料在冰中驟冷，收集得到的沉淀，用水(50ml)洗滌。干燥樣品，其餾分用柱色譜進(jìn)一步純化。收集純餾分，蒸發(fā)溶劑，得到4-[(4，5-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈(中間體4)。
c)中間體(4)(0.0132mol)在四氫呋喃(75ml)和CH2Cl2(10ml)中的混合物攪拌15分鐘，向其中緩慢加入HCl的乙醚(0.0145mol)溶液，攪拌混化物15分鐘。減壓蒸發(fā)溶劑，得到3.98g 4-[(4，5-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈-氫氯化物(中間體5)。實(shí)施例2.A3a)在氬氣氛中，將2，4，5，6-四氯嘧啶(0.0134mol)、1，4-二噁烷(30ml)、2，4，6-三甲基苯胺(0.0134mol)和N，N-雙(1-甲基乙基)乙胺(0.0136mol)加入燒瓶中，于55℃加熱16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物溶于CH2Cl2，然后用硅膠柱色譜純化(洗脫液CH2Cl2/己烷，1/4和1/2)。收集所需餾分，蒸發(fā)溶劑，得到0.15g 4，5，6-三氯-N-(2，4，6三甲基苯基)-2-嘧啶胺(中間體6)和3.15g 2，5，6-三氯-N-(2，4，6-三甲基苯基)-4-嘧啶胺(中間體7)。
b)中間體7(0.00474mol)在NH3(2.0M，2-丙醇；20ml)的混合物在壓力容器中，于75-80℃加熱40小時(shí)，溫度提高至110-115℃。減壓蒸發(fā)溶劑，得到1.85g殘余物。該樣品與NH3(0.5M，1，4-二噁烷中；20ml)于125℃一起加熱18小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，得到1.7g二種異構(gòu)體的混合物，即2，5-二氯-N4-(2，4，6-三甲基苯基)-4，6-嘧啶二胺(中間體8)和5，6-二氯-N4-(2，4，6-三甲基苯基)-2，4-嘧啶二胺(中間體9)。實(shí)施例2.A4a)4-[(1，4-二氫-4-氧代-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈(0.12mol)在POCl3(90ml)的混合物在氬氣氛中攪拌回流20分鐘。將反應(yīng)混合物緩慢傾入750ml冰/水，過(guò)濾分離固體。將固體懸浮于500ml水，加入20％NaOH溶液進(jìn)行中和，調(diào)節(jié)懸浮液的pH至中性。再一次過(guò)濾分離固體，懸浮于200ml 2-丙酮中，加入1000ml CH2Cl2。加熱混合物直到固體全部溶解。冷卻至室溫后，分離水層，干燥有機(jī)層，在過(guò)濾除去干燥劑的過(guò)程中，在濾液中形成白色固體。在冰箱中冷凍濾液，過(guò)濾后得到21.38g(77.2％)4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈(中間體10)。
b)中間體10(0.005mol)、1-溴-2，5-吡咯烷二酮(0.006mol)和三氯甲烷(10ml)一起裝入密封管，于100℃加熱過(guò)夜。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫。加入硅膠(2g)，蒸發(fā)溶劑。殘余物用快速硅膠柱色譜純化(洗脫液CH2Cl2/己烷，9/1)。收集純餾分，蒸發(fā)溶劑，得到1.31g(84.5％)4-[(5-溴-4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈(中間體11)。實(shí)施例2.A5在氬氣氛中，向燒瓶中加入4-氨基-2，5，6-三氯嘧啶(0.08564mol)、4-氨基-苯甲腈(0.1071mol)、1-甲基-2-吡咯烷二酮(17ml)和HCl在乙醚中的溶液(1M；85.6ml)?；旌衔镉?30℃的油浴上，在氮?dú)饬髦屑訜?，直到醚揮發(fā)。再加入10ml 1-甲基-2-吡咯烷二酮，在氬氣氛中，混合物于145℃加熱16小時(shí)。加入1，4-二噁烷，使混合物回流，冷卻，然后過(guò)濾。蒸發(fā)濾液，殘余物溶解于二氯甲烷，用1N NaOH洗滌，過(guò)濾。固體溶解于2-丙酮，在硅膠上蒸發(fā)，色譜純化，洗脫液為1-3％的2-丙酮己烷溶液。收集純餾分，蒸發(fā)溶劑，得到1.63g(6.8％)4-[(4-氨基-5，6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈(中間體12)。2.B.目的式(I-B)化合物的制備實(shí)施例2.B1a)在氬氣氛中，向含有中間體(1)(0.00107mol)的燒瓶中加入乙醚，在此均相溶液中加入HCl/乙醚(1M，0.00109mol)。蒸發(fā)溶劑，向其中加入1，4-二噁烷(35ml)和4-氨基苯甲腈(0.00322mol)。反應(yīng)混合物攪拌回流4天。蒸發(fā)溶劑，殘余物溶于二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)溶劑，得到琥珀色油。該油用反向HPLC純化，收集所需純餾分，蒸發(fā)溶劑，得到殘余物1和2。
殘余物1用硅膠柱色譜純化(洗脫液0和2％的CH3OH-CH2Cl2)。收集所需純餾分，蒸發(fā)溶劑，得到0.0079g(2.0％)4-[[5-氯-2-[(2，4，6三甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯甲腈(化合物1)。
殘余物2用硅膠柱色譜純化(洗脫液0和2％的CH3OH-CH2Cl2)。收集所需純餾分，蒸發(fā)溶劑，得到0.0044g(1.0％)4-[[5-溴-2-[(2，4，6三甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯甲腈(化合物2)。
b)在含有中間體2(0.00285mol)的燒瓶中加入乙醚，在此均相溶液中加入HCl/乙醚(1M，0.00855mol)。蒸發(fā)溶劑，向其中加入1，4-二噁烷(20ml)。最后，再加入4-氨基苯甲腈(0.00291mol)和1，4-二噁烷(15ml)，反應(yīng)混合物攪拌回流7天。蒸發(fā)溶劑，殘余物溶于二氯甲烷，用1M NaOH洗滌，蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷(10ml)，過(guò)濾出沉淀，干燥，得到0.15g(13％)4-[[5-溴-4-[(2，4，6三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(化合物3)。實(shí)施例2.B2a)在壓力容器中，將中間體(8)和中間體(9)[如實(shí)施例A3b中制備]的3∶1混合物與4-氨基苯甲腈(0.01422mol)一起于180℃加熱5小時(shí)。樣品在CH2Cl2和NaHCO3的稀溶液之間分配，用K2CO3干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。在CH3CN中攪拌，過(guò)濾除去得到的沉淀。過(guò)濾用反向HPLC純化。收集純餾分，蒸發(fā)溶劑，得到0.17g 4-[[4-氨基-5-氯-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈三氟乙酸鹽(1∶1)(化合物4).實(shí)施例2.B3將HCl的乙醚溶液(1M；0.0045mol)加入中間體(4)(0.003mol)在1，4-二噁烷(5ml)中的懸浮液，于封管中，氬氣氛下攪拌。溫?zé)峄旌衔镆哉舭l(fā)乙醚，加入2，4，6-三甲基苯胺(0.009mol)。將封管密封，反應(yīng)混合物于150℃加熱12小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，接著，加入硅膠(2.2g)和CH3OH(50ml)。在蒸發(fā)溶劑后，殘余物用快速硅膠柱色譜純化(梯度洗脫液CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH 99.5∶0.45∶0.05至99∶0.9∶0.1)，收集所需純餾分，蒸發(fā)溶劑，得到0.80g(73.4％)4-[[5-氯-4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(化合物5)。實(shí)施例2.B4中間體(5)(0.0025mol)和2，6-二溴-4-甲基苯胺(0.0075mol)在1，3-二噁烷(5.0ml)中的混合物于封管中，氬氣氛下，于160℃加熱16小時(shí)。反應(yīng)混合物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在硅膠上(2.0g)蒸發(fā)。該物料用快速色譜純化(洗脫液1∶1 己烷∶CH2Cl2；純CH2Cl2；CH2Cl2中含有0.5％，l％的(10％NH4OH在CH3OH中))，純度90％。重結(jié)晶后得到0.15g(12.2％)4-[[5-氯-4-[(2，6-二溴-4-甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(化合物10；純度95％)。實(shí)施例2.B5于封管中，氬氣氛下，將NaH(0.0075mol；60％油懸浮液)加入2，4，6-三甲基-苯酚(0.0075mol)于1，4-二噁烷(5ml)的懸浮液中，攪拌混合物15分鐘，加入中間體(4)(0.0025mol)。封管密封，反應(yīng)混合物于150℃加熱15小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，接著，加入硅膠(2.0g)，蒸發(fā)溶劑。殘余物用快速硅膠柱色譜純化(梯度洗脫液CH2Cl2∶己烷，9∶1至100∶l，然后CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH為100∶0∶0至97∶2.7∶0.3)，收集所需純餾分，蒸發(fā)溶劑，干燥殘余物，得到0.73g(80.2％)4-[[5-氯-4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(化合物6)。實(shí)施例2.B6于封管中，氬氣氛下，將NaH，60％油懸浮液(0.003mol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)加入4-羥基-3，5-二甲基苯甲腈(0.003mol)于1，4-二噁烷(3ml)中的懸浮液。在H2開(kāi)始進(jìn)行進(jìn)入之后，加入中間體(11)(0.001mol)。封管密封，反應(yīng)混合物于160℃加熱16小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，將其轉(zhuǎn)移至燒杯中，用甲醇(20ml)稀釋?zhuān)蚱渲械渭铀?200ml)。含水的混合物用CH2Cl2/CH3OH 90/10(3×300ml)萃取。分離有機(jī)層，干燥，過(guò)濾，硅膠吸附(1g)。蒸發(fā)溶劑，殘余物用快速硅膠柱色譜純化(洗脫液CH2Cl2-CH3OH-NH4OH，由100/0/0至98/1.8/0.2)。收集所需餾分，蒸發(fā)溶劑，得到的殘余物與熱CH3CN一起研磨，過(guò)濾，干燥，得到0.20g(47.6％)4-[[5-溴-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(化合物17)。實(shí)施例2.B7氬氣氛下，在壓力容器中加入中間體12(0.00286mol)、4-氰基-2，6-二甲基苯胺(0.00571mol)、1M HCl的乙醚溶液(0.00140mol)和1，4-二噁烷(8ml)。反應(yīng)混合物在油浴中，氮?dú)夥障录訜?，直到蒸發(fā)出所有的溶劑。加入1-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)，反應(yīng)混合物于220-240℃加熱3小時(shí)。在210-220℃繼續(xù)加熱6小時(shí)。殘余物溶于1，4-二噁烷，蒸發(fā)，在CH2Cl2和1N NaOH中分配，過(guò)濾，有機(jī)層用碳酸鉀干燥，蒸發(fā)。分離所需化合物，用反相制備色譜純化。收集所需純餾分，蒸發(fā)溶劑，得到0.0165g(1.1％，冷凍干燥后)4-[[4-氨基-5-氯-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈三氟乙酸鹽(1∶1)(化合物19)。實(shí)施例2.B8中間體(11)(0.0011mol)、2，6-二甲基-4-(2-丙基)苯胺(0.0011mol)、N，N，N′，N′-四甲基-1，8-萘二胺(0.0022mol)和1M HCl的乙醚(2.3ml)(0.0023mol)溶液在1，4-二噁烷(25ml)中的混合物攪拌，于95℃加熱16小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑，殘余物用反相制備HPLC純化，將合并的，含有所需物質(zhì)的餾分冷凍干燥，得到0.23g(48％)的下述化合物 mp.198-201℃(分解)。實(shí)施例2.B9將N，N-二(甲基乙基)乙胺(0.0024mol)加入4-氨基-2，5-二甲基-3，4-苯甲腈(0.00219mol)和4-[[(5-溴-4，6-二氯)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲腈(0.00218mol)。密封反應(yīng)管，于155-160℃加熱攪拌1.5天。樣品冷卻至室溫，用快速硅膠柱色譜純化(洗脫液CH2Cl2)。通過(guò)制備HPLC使之完全純化，得到0.05g 4-[[5-溴-4-氯-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(5.0％)；mp.259-260℃。實(shí)施例2.B10在4-[[(5-溴-4，6-二氯)-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(0.00218mol)的1，4-二噁烷(10ml)溶液中依次加入2，4，6-三甲基苯胺(0.0022mol)和N，N-二(甲基乙基)乙胺(0.0024mol)。封管，于120-130℃油浴上加熱，同時(shí)攪拌90小時(shí)?；旌衔锢鋮s至室溫。再加入N，N-二(甲基乙基)乙胺(15ml)樣品于120-130℃再加熱64小時(shí)。于150℃加熱6天。樣品冷卻至室溫。樣品用乙酸乙酯稀釋?zhuān)美涞?M NaOH萃取。水相用乙酸乙酯反洗。干燥和濃縮合并的有機(jī)相，用快速硅膠柱色譜純化(洗脫液CH2Cl2)樣品進(jìn)一步用制備HPLC純化，得到0.53g 4-[[5-溴-4-氯-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(54.9％)；mp.220-221℃。實(shí)施例2.B11將4-氨基苯甲腈(0.0043mol)和 (0.0021mol)在1，4-二噁烷(30ml)中的混合物于100℃攪拌16小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。研磨固體殘余物，在40℃真空干燥得到的殘余物，得到0.452g下述化合物 (55％)；mp.＞300℃。實(shí)施例2.B12在壓力容器中加入 (0.00567mol)、4-氨基苯甲腈(0.01163mol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(20ml)。反應(yīng)混合于140℃加熱16小時(shí)，冷卻至室溫，加入乙腈和水。過(guò)濾出得到的沉淀，固體用乙腈重結(jié)晶，得到1.27g 4-[[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-6-甲基-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(52)；mp.260-262℃。實(shí)施例2.B13將中間體(11)(0.001mol)和2，6-二甲基-4-氨基苯甲腈(0.00473mol)一起于150℃攪拌16小時(shí)。樣品溶于CH3OH，在硅膠(1g)上蒸發(fā)，用1∶1 己烷∶CH2Cl2，4∶1 CH2Cl2∶己烷和純CH2Cl2(2L)洗脫。蒸發(fā)所需餾分，殘余物于45℃真空干燥16小時(shí)，將如此得到的產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至4ml瓶的二氯甲烷中，蒸發(fā)溶劑后得到0.120g 4-[[5-溴-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(28.6％)；mp.277-280℃。實(shí)施例2.B144-[[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-6-氯-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(0.00250mol)和NH3/1，4-二噁烷0.5M(0.015mol)于壓力容器中，在150℃加熱4天。樣品在室溫放置2天，在混合物中緩慢加水，直至形成沉淀。攪拌混化物2小時(shí)，過(guò)濾，固體在CH3CN重結(jié)晶，得到0.58g(餾分1)。蒸發(fā)濾液得到(餾分2)。混合二餾分，用硅膠柱色譜純化，用CH2Cl2洗脫。由所需餾分得到的殘余物在CH3CN中重結(jié)晶，得到0.44g4-[[4-氨基-5-溴-6-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(40.5％)。樣品于80℃，0.2mmHg下干燥16小時(shí)。實(shí)施例2.B15將4-[[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-6-氯-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(0.000660mol)、四氫呋喃(1ml)，和1-吡咯烷乙胺(0.00198mol)加入壓力容器，混合物于75℃加熱16小時(shí)。加入CH2Cl2，混合物用水洗滌，干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)濾液，用快速硅膠柱色譜純化，以1∶9甲醇∶二氯甲烷洗脫，得到的固體溶于CH3CN，加入HCl/乙醚1.0M(0.48ml)，用冰冷卻混合物，過(guò)濾后得到0.19g 4-[[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-6-[(1-吡咯烷基)乙氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈氫氯化物(1∶1)(50.6％)；mp.208-210℃。實(shí)施例2.B16在壓力容器中加入4-[[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-6-氯-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(0.00064mol)、四氫呋喃(3ml)、O-甲基羥胺(0.06g)、四氫呋喃和1N NaOH(0.00067mol)。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?天，然后在75℃攪拌1天，90℃攪拌1天和在110℃攪拌2天。在O-甲基羥胺(0.60g)中加入四氫呋喃(4ml)和NaOH 50％(0.00719mol)。將液體潷析至反應(yīng)瓶中，反應(yīng)混合物于110℃加熱3天。蒸發(fā)溶劑，殘余物溶于CH2Cl2，用飽和NaHCO3溶液和水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾和蒸發(fā)溶劑。殘余物用硅膠柱色譜純化(梯度洗脫液∶CH2Cl2-CH3OH98/2)，收集所需純餾分，蒸發(fā)溶劑。得到的殘余物在CH3CN中重結(jié)晶，干燥后得到0.15g 4-[[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-6-(甲氧基氨基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(51％)；mp.185-186℃。干燥樣品(0.2mmHg，80℃，16小時(shí))。實(shí)施例2.B17a)0℃下，將正丁基鋰(2.01，0.005mol)加入攪拌著的1-(甲基乙基)-2-丙胺(0.70ml，0.005mol)和四氫呋喃(300ml)的溶液。冷攪拌30分鐘后，加入化合物(17)(0.005mol)。得到的混合物冷攪拌30分鐘，此時(shí)向其中加入1，1-二甲基乙基溴乙酸酯(1.5ml，10mmol)，使溫度提高到室溫，混合物攪拌3天。在另一瓶中，將正丁基鋰(2.0ml，5mmol)加入于0℃攪拌的1-(甲基乙基)-2-丙胺(0.70ml，5mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液，反應(yīng)30分鐘，在此時(shí)將其轉(zhuǎn)移至室溫的反應(yīng)物中。重復(fù)此方法。加入0.5ml水使其停止反應(yīng)，樣品用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，快速色譜純化(用己烷中含0，10，20％乙酸乙酯進(jìn)行洗脫)，得到白色固體，mp.195-197℃。 b)化合物(17)在40ml N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液用0.24g NaH進(jìn)行處理。冒泡的混合物攪拌90。制備1，4-二氯-1，4-丁二酮在10mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液，用冰浴冷卻。將化合物(17)制備的混合物轉(zhuǎn)移至1-(甲基乙基)-1-丙胺的冷溶液中，攪拌42小時(shí)，使其溫?zé)嶂潦覝?。再加?.24g NaH，攪拌反應(yīng)3天，用乙醚稀釋?zhuān)瑑A入冰中。過(guò)濾除去沉淀，分離2相的濾液，酸性水溶液部分用乙醚萃取兩次。合并的醚餾分用小體積的蒸餾水洗滌，干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物用硅膠柱色譜處理，冷卻的中間體用反相制備HPLC純化，將適當(dāng)?shù)酿s分冷凍干燥，得到0.07g下述化合物 (7.8％)；mp.232-233℃。
c)在氬氣氛中，向燒瓶中加入NaH 60％和四氫呋喃。反應(yīng)物與室溫?cái)嚢?0分鐘，加入化合物(17)。攪拌1小時(shí)后，加入乙基甲酰氯(carbonochloridate)。反應(yīng)混合物于室溫再攪拌16小時(shí)，蒸發(fā)溶劑。殘余物部分溶解于二甲亞砜，過(guò)濾，濾液用反相色譜純化和冷凍干燥，得到0.47g(18％)下述化合物
d)4-[[5-氨基4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]-氨基]苯甲腈(0.00147mol)于乙酸酐(10ml)和2-丙酮(10ml)中的混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后，將混合物加熱至55℃，再加入乙酸酐(3ml)。18小時(shí)后，撤去熱源，于室溫?cái)嚢?天。樣品也旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮成為固體。柱色譜純化(用二氯甲烷中含0，0.5，1，1.5，2％(10％ NH4OH的CH3OH溶液))，得到 mp.290-295℃。固體于60℃真空干燥16小時(shí)。實(shí)施例2.B184-[[4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-5-硝基-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(0.0005mol)于四氫呋喃(20ml)中的混合物用Pd/C10％(0.100g)作為催化劑氫化過(guò)夜。在吸收H2(3equiv；0.0015mol)之后，過(guò)濾出催化劑，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，于40℃真空干燥16小時(shí)，得到0.15g4-[[5-氨基-4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(84％)；mp.＞300℃。實(shí)施例2.B194-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-5-硝基-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(0.001mol)、Pd/C10％(0.025g)、乙醇(20ml)和肼(0.030mol)一起形成漿液，于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于四氫呋喃(20ml)和甲醇(1ml)。加入第二份肼(0.5g)，于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。加入第三份肼(0.5ml)，于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。樣品用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，在硅膠(1g)上濃縮，快速色譜純化(洗脫液二氯甲烷中含0.5，1，2％ 10％(NH4OH的CH3OH溶液))。所需餾分用制備HPLC純化，得到0.24g 4-[[5-氨基-4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈(70％)；mp.224-225℃。實(shí)施例2B.20將化合物(3)(0.001mol)、三甲基甲硅烷甲腈(0.0012mol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.020g)、CuI(0.010g)和CF3COOH/H2O(3ml)裝入密封管，于110℃加熱10分鐘。加入第二份催化劑Pd(PPh3)2Cl2(0.020g)和CuI(0.010g)，和CF3COOH/H2O(3ml)，反應(yīng)混合物于110℃攪拌10小時(shí)。蒸發(fā)濃縮物料，殘余物用反向制備HPLC色譜純化，濃縮所需餾分，用反向制備HPLC色譜純化，先在氮?dú)饬髦懈稍?，再?0℃真空干燥16小時(shí)。得到0.011g 4-[[5-乙炔基-4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈；mp.165-175℃。實(shí)施例2.B21將化合物(3)(0.000906mol)、三丁基苯基錫烷(0.000906mol)、Pd(PPh3)4(0.002718mol)和1，4-二噁烷(3ml)一起裝入密封管，在氮?dú)饬髦?，?10℃加熱16小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。樣品用反向制備HPLC色譜純化，然后，在Ar氣流中干燥，真空干燥后得到0.0845g 4-[[5-苯基-4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈；mp.209-214℃。實(shí)施例2.B22在氬氣氛中，將化合物(3)(0.001mol)、四乙基錫烷(0.22ml)、1，4-二噁烷(2ml)和Pd(PPh3)4(0.112g)一起裝入密封管。混合物于100℃加熱16小時(shí)。再加入四乙基錫烷和Pd(Ph3)4。反應(yīng)物在Ar氣流中加熱攪拌。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮反應(yīng)混合物，用制備HPLC色譜純化。先在氮?dú)饬髦懈稍铮僭?0℃真空干燥4小時(shí)。得到0.422g 4-[[5-乙烯基-4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈；mp.237-242℃。實(shí)施例2.B23在氬氣氛中，將化合物(3)(0.001225mol)、CuCN(0.001470mol)和N，N-二-甲基甲酰胺(2ml)一起裝入密封管，于160℃加熱攪拌16小時(shí)。殘余物用柱色譜純化(洗脫液CH2Cl2/己烷1/1，然后是CH2Cl2)。收集所需餾分，蒸發(fā)溶劑。殘余物于室溫與CH2Cl2研磨。干燥固體(真空，40℃，24小時(shí))，得到0.0864g下述化合物
(24％)；mp.25-259℃。
表2，3，4和5列出了按照與一個(gè)與上述實(shí)施例類(lèi)似的方法制備的式(I-B)化合物。表2
表3
表4
表5
2.C.藥理試驗(yàn)實(shí)施例實(shí)施例2.C1用上述對(duì)式化合物(I-A)抗病毒藥劑進(jìn)行體外評(píng)價(jià)的方法(實(shí)施例1.C.1)對(duì)式(I-B)化合物進(jìn)行同樣的試驗(yàn)。結(jié)果指出式(I-B)化合物可有效的抑制HIV-1。具體的1C50、CC50和SI值列于下表6。
表6
3.式(I-C)化合物下面的術(shù)語(yǔ)“RT”是指室溫，“THF”是指四氫呋喃，“EtOAc”是指乙酸乙酯。3.A.制備中間體實(shí)施例3.A1起始原料2，4-二氯-1，3，5-三嗪以34.8％的產(chǎn)率，按照Synthesis，1981，907中的方法制備。劇烈攪拌，制備2，4-二氯-1，3，5-三嗪(0.0238mol)的1，4-二噁烷(120ml)溶液。向其中分批加入4-氨基苯甲腈(0.0240mol)，得到懸浮液，加入N，N-雙(1-甲基乙基)乙胺(0.0241mol)。反應(yīng)混合物于RT攪拌48小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)物，得到黏稠的橙色漿液，溶于EtOAc，用冷的1M NaOH處理。合并的水相用EtOAc反萃。干燥合并的有機(jī)相，MgSO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)濾液得到5.27g黃色粉末，用快速硅膠柱色譜純化(洗脫液100％ CH2Cl2至90∶10CH2Cl2/Et2O)。過(guò)濾收集純餾分，蒸發(fā)溶劑，得到3.87g白色固體，用CH3CN重結(jié)晶，過(guò)濾，干燥，得到3.57g(64.8％)4-[(4-氯-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲腈(中間體1)。3.B.制備目的化合物實(shí)施例3.B.1
通過(guò)攪拌使中間體(1)(0.00160mol)在1，4-二噁烷(10ml)中部分溶解。接著，加入2，4，6-三甲基苯胺(0.00164mol)和N，N-雙(1-甲基乙基)乙胺(0.00164mol)，得到的懸浮液回流加熱，同時(shí)進(jìn)行攪拌。在40-50℃混合物變得澄清?；亓?.5天之后，將反應(yīng)混合物冷卻至RT，用乙醚稀釋?zhuān)陀美涞?M NaOH處理。加入EtOAc，以溶解兩層中所有的物料。分離有機(jī)相，用冷的1M NaOH萃取。合并的含水餾分用EtOAc洗滌，加入固體NaOH，以調(diào)節(jié)pH至＞10。合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾，真空蒸發(fā)除去溶劑，得到0.60g棕色蠟狀固體。此餾分用快速硅膠柱色譜純化(洗脫液100％ CH2Cl2至80∶20CH2Cl2/Et2O)。收集純餾分，蒸發(fā)溶劑，得到0.40g白色蠟狀固體，在CH3CN中重結(jié)晶。過(guò)濾出沉淀，干燥，得到0.24g(45.4％) 4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈(化合物1)。實(shí)施例3.B.2將NaH(0.0025mol)和THF(5ml)加入配備有加料漏斗的燒瓶中。在攪拌的同時(shí)用15分鐘時(shí)間，向其中滴加2，4，6-三甲基苯酚(0.00206mol)的THF(15ml)溶液。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?5分鐘。分批加入中間體(1)(0.00203mol)。攪拌反應(yīng)混合物4天。通過(guò)將反應(yīng)混合物傾入冰(75ml)中使反應(yīng)停止。熔化時(shí)，形成最小量的沉淀?；旌衔镉肊t2O和EtOAc處理，分離各餾分。通過(guò)加入固體NaOH將含水餾分的pH調(diào)節(jié)至＞10，用EtOAc萃取。合并的有機(jī)相用冷的1M NaOH處理。有機(jī)相用MgSO4干燥，真空濃縮，得到0.65g白色粉末。此餾分用CH3CN重結(jié)晶，過(guò)濾和干燥，得到0.50g(74.4％) 4-[[4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈(化合物2)。實(shí)施例3.B.3將中間體(1)(0.00203mol)和1，4-二噁烷(15ml)加入燒瓶，攪拌。接著，加入2，4，6-三甲基苯硫酚(0.00204mol)和N，N-雙(1-甲基乙基)乙胺(0.00207mol)，于室溫?cái)嚢?。攪?小時(shí)后，加入THF(10ml)。反應(yīng)混合物加熱回流64小時(shí)，冷卻至RT。反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋?zhuān)美涞?M NaOH處理。水相用EtOAc萃取，同時(shí)加入固體NaOH使pH保持在＞10。合并的有機(jī)相用MgSO4干燥和濃縮，得到0.75g黃色粉末，殘余物在CH3CN中重結(jié)晶，過(guò)濾和干燥，得到0.64g(90.7％) 4-[[4-((2，4，6-三甲基苯基)硫基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲腈(化合物3)。
表7列出了按照與某個(gè)上述實(shí)施例類(lèi)似的方法制備的式(I-C)化合物。表7
3.C.藥理試驗(yàn)實(shí)施例實(shí)施例3.C1用上述對(duì)式化合物(I-A)抗病毒藥劑進(jìn)行體外評(píng)價(jià)的方法(實(shí)施例1.C.1)對(duì)式(I-C)化合物進(jìn)行同樣的試驗(yàn)。結(jié)果指出式(I-B)化合物可有效的抑制HIV-1。具體的IC50、CC50和SI值列于下表8。
表8
4.制備本發(fā)明顆粒物的實(shí)施例將8g式(I-A)的化合物17和12g羥丙基甲基纖維素2910 5mPa.s(HPMC 2910 5mPa.s)混合，直至混合物為均相。將該混合物送入Gimac單螺旋擠出機(jī)L/D 24∶1，操作作參數(shù)如下螺旋速度是每分鐘30轉(zhuǎn)，溫度范圍70℃-235℃，產(chǎn)率17g(85％)。研磨熔融擠出物，收集顆粒大小在150μm以下的部分(第6點(diǎn)的條件I)，以及500-850μm(第6點(diǎn)的條件II)。5.抗病毒化合物在熔融物中的穩(wěn)定性通過(guò)HPLC(高效液相色譜)測(cè)定式(I-A)的化合物17在熔融擠出后的熱穩(wěn)定性?？梢澡b定出抗病毒化合物沒(méi)有降解，因此可確認(rèn)所述化合物的熱穩(wěn)定性。6.溶解性研究對(duì)熔融擠出物的體外溶解性的研究按照第4點(diǎn)所述進(jìn)行。將每一部分以375mg直接加入溶解介質(zhì)。顆粒大小為500-850μm的部分也可以填充到明膠膠囊nr.0 EL中，然后加入溶解介質(zhì)(III)。溶解介質(zhì)在設(shè)備2(USP23，<711>Dissolution，pp.1791-1793)(槳，100rpm)中是900ml，0.1N HCl，37℃。溶解于試驗(yàn)介質(zhì)中的式(I-A)化合物17的活性成分濃度的測(cè)定是通過(guò)在指定的時(shí)間取出3ml樣品，用millexLCR過(guò)濾器過(guò)濾，測(cè)定其在286nm的吸收值，然后計(jì)算出濃度。
得到下面的結(jié)果。
I式(I-A)化合物17HPMC 2910 5mPa.s(1∶1.5(w/w))；顆粒大小在150μm以下的部分II式(I-A)化合物17HPMC 2910 5mPa.s(1∶1.5(w/w))；顆粒大小為500-850μm的部分III式(I-A)化合物17HPMC 2910 5mPa.s(1∶1.5(w/w))；填充于明膠膠囊nr.0 EL之中，顆粒大小為500-850μm的部分對(duì)熔融擠出物的各個(gè)部分，和填充于明膠膠囊中的各部分的體外溶解性能的研究說(shuō)明在60分鐘以后，藥物釋放至少達(dá)到85％。
權(quán)利要求
1.由固體分散體組成的顆粒物，其含有(a)下式化合物、其N(xiāo)-氧化物、藥用加成鹽或立體化學(xué)的異構(gòu)體形式 其中Y是CR5或N；A是CH，CR4或N；n是0，1，2，3或4；Q是-NR1R2，或是在Y是CR5時(shí)Q可以是氫；R1和R2各自獨(dú)立的選自氫，羥基，C1-12烷基，C1-12烷氧基，C1-12烷基羰基，C1-12烷氧羰基，芳基，氨基，一-或二(C1-12烷基)氨基，一-或二(C1-12烷基)氨基羰基，其中前述的每個(gè)C1-12烷基基團(tuán)可任選地和單獨(dú)地被一或二個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、氰基、氨基、亞氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、芳基和Het；或R1和R2一起形成吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，疊氮基或一-或二(C1-12烷基)氨基C1-4亞烷基；R3是氫，芳基，C1-6烷羰基，C1-6烷基，C1-6烷氧羰基，被C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；和每個(gè)R4獨(dú)立地是羥基，鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三鹵代甲基，三鹵代甲氧基，或在Y是CR5時(shí)R4可以表示被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基；R5是氫或C1-4烷基；L是-X1-R6或-X2-Alk-R7，其中R6和R7各自獨(dú)立地是苯基或被一、二、三、四或五個(gè)各自獨(dú)立地選自下述的取代基取代的苯基鹵素，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧羰基，甲酰基，氰基，硝基，氨基，和三氟甲基；或當(dāng)Y是CR5時(shí)，R6和R7也可選自被一、二、三、四或五個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代的苯基氨基羰基，三鹵代甲氧基和三鹵代甲基；或在Y是N時(shí)，R6和R7也可以選自茚滿(mǎn)基或吲哚基，每個(gè)所述的茚滿(mǎn)基或吲哚基可被一、二、三、四或五個(gè)各自獨(dú)立地選自下述的取代基取代鹵素，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧羰基，甲酰基，氰基，硝基，氨基，和三氟甲基；X1和X2各自獨(dú)立地是-NR3-，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-S-，-S(＝O)-或-S(＝O)2-；Alk是C1-4鏈烷二基；或當(dāng)Y是CR5時(shí)，L也可選自C1-10烷基，C3-10鏈烯基，C3-10鏈炔基，C3-7環(huán)烷基，或被一或二個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基所取代的C1-10烷基C3-7環(huán)烷基、茚滿(mǎn)基、吲哚基和苯基，其中所述的苯基、茚滿(mǎn)基和吲哚基可被一、二、三、四，或可能是五個(gè)獨(dú)立的選自下述的取代基取代鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、C1-6烷氧羰基、甲酰基、硝基、氨基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基和C1-6烷基羰基；芳基是苯基，或是被一、二、三、四或五個(gè)獨(dú)立的選自下述的取代基取代的苯基鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，硝基和三氟甲基；Het是脂族或芳族雜環(huán)基；所述的脂族雜環(huán)基選自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基和四氫噻吩基，其中每個(gè)所述的脂族雜環(huán)基可任選地被氧代基團(tuán)所取代；所述的芳族雜環(huán)基選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基，其中所述的芳族雜環(huán)基可任選地被羥基所取代；或下式化合物，其N(xiāo)-氧化物、藥用加成鹽、季銨或立體化學(xué)的異構(gòu)體形式 其中-b1＝b2-C(R2a)＝b3-b4＝表示下式的二價(jià)基團(tuán)-CH＝CH-C(R2a)＝CH-CH＝ (b-1)；-N＝CH-C(R2a)＝CH-CH＝(b-2)；-CH＝N-C(R2a)＝CH-CH＝(b-3)；-N＝CH-C(R2a)＝N-CH＝ (b-4)；-N＝CH-C(R2a)＝CH-N＝ (b-5)；-CH＝N-C(R2a)＝N-CH＝ (b-6)；-N＝N-C(R2a)＝CH-CH＝ (b-7)；q是0，1，2；或可能是3或4；R1是氫，芳基，甲酰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基，C1-6烷氧羰基，或是被甲?；?、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；R2a是氰基，氨基羰基，一或二(甲基)氨基羰基，被氰基、氨基羰基或一-或二(甲基)氨基羰基取代的C1-6烷基，被氰基取代的C2-6鏈烯基，或被氰基取代的C2-6鏈炔基；每個(gè)R2獨(dú)立地是羥基，鹵素，被氰基或-C(＝O)R6任選取代的C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或氰基任選取代的C2-6鏈烯基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或氰基任選取代的C2-6鏈炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，一-或二(C1-6烷基)氨基，多鹵代甲基，多鹵代甲氧基，多鹵代甲硫基，-S(＝O)pR6，-NH-S(＝O)pR6，-C(＝O)R6，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R6，-C(＝NH)R6或下式基團(tuán) 其中每個(gè)A獨(dú)立地是N，CH或CR6；B是NH，O，S或NR6；p是1或2；和R6是甲基，氨基，一-或二甲基氨基或多鹵代甲基；L是C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基，C3-7環(huán)烷基，其中所述的每個(gè)脂族基團(tuán)可被獨(dú)立地選自下述的一或二個(gè)取代基取代*C3-7環(huán)烷基，*吲哚基或異吲哚基，每個(gè)基團(tuán)可被獨(dú)立的選自下述的一、二、三或四個(gè)取代基任選取代鹵素，C1-6烷基，羥基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，多鹵代甲基，多鹵代甲氧基和C1-6烷基羰基，*苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或噠嗪基，其中所述的每個(gè)芳族環(huán)可被一、二、三、四或五個(gè)獨(dú)立的選自R2中所定義的取代基任選取代；或L是-X-R3，其中R3是苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或噠嗪基，其中所述的每個(gè)芳族環(huán)可被一、二、三、四或五個(gè)獨(dú)立的選自R2中所定義的取代基任選取代；和X是-NR1-，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，-CHOH-，-S-，-S(＝O)-或-S(＝O)2-；Q表示氫，C1-6烷基，鹵素，多鹵代C1-6烷基或-NR4R5；和R4和R5各自獨(dú)立的選自氫，羥基，C1-12烷基，C1-12烷氧基，C1-12烷基羰基，C1-12烷氧羰基，芳基，氨基，一-或二(C1-12烷基)氨基，一-或二(C1-12烷基)氨基羰基，其中所述的每個(gè)C1-12烷基可任選地和各自獨(dú)立地被一或二個(gè)各自獨(dú)立的選自下述的取代基取代羥基，C1-6烷氧基，羥基C1-6烷氧基，羧基，C1-6烷氧羰基，氰基，氨基，亞氨基，一-或二(C1-6烷基)氨基，多鹵代甲基，多鹵代甲氧基，多鹵代甲硫基，-S(＝O)pR6，-NH-S(＝O)pR6，-C(＝O)R6，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，NHC(＝O)R6，-C(＝NH)R6，芳基和Het；或R4和R5一起形成吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，疊氮基或一-或二(C1-12烷基)氨基C1-4亞烷基；Y表示羥基，鹵素，C3-7環(huán)烷基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子任選取代的C2-6鏈烯基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子任選取代的C2-6鏈炔基，被氰基或-C(＝O)R6任選取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，一-或二(C1-6烷基)氨基，多鹵代甲基，多鹵代甲氧基，多鹵代甲硫基，-S(＝O)pR6，-NH-S(＝O)pR6，-C(＝O)R6，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R6，-C(＝NH)R6，或芳基；芳基是苯基或是被一、二、三、四或五個(gè)各自獨(dú)立的選自下述的取代基取代的苯基鹵素，C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，C1-6烷氧基，氰基，硝基，多鹵代C1-6烷基和多鹵代C1-6烷氧基；Het是脂族或芳族雜環(huán)基；所述的脂族雜環(huán)基選自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基和四氫噻吩基，其中每個(gè)所述的脂族雜環(huán)基可任選地被氧代基團(tuán)所取代；所述的芳族雜環(huán)基選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基，其中所述的芳族雜環(huán)基可任選地被羥基所取代；或下式化合物，其N(xiāo)-氧化物、藥用加成鹽、季銨或立體化學(xué)的異構(gòu)體形式 其中-a1＝a2-a3＝a4-表示下述二價(jià)基團(tuán)-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)；-N＝CH-CH＝CH- (a-2)；-N＝CH-N＝CH- (a-3)；-N＝CH-CH＝N- (a-4)；-N＝N-CH＝CH- (a-5)；n是0，1，2，3或4；以及在-a1＝a2-a3＝a4-是(a-1)的情況下，n可以是5；R1是氫，芳基，甲?；珻1-6烷基羰基，C1-6烷基，C1-6烷氧羰基，被甲?；?、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；和每個(gè)R2獨(dú)立地是羥基，鹵素，被氰基或-C(＝O)R4任選取代的C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或氰基任選取代的C2-6鏈烯基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或氰基任選取代的C2-6鏈炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，一-或二(C1-6烷基)氨基，多鹵代甲基，多鹵代甲氧基，多鹵代甲硫基，-S(＝O)pR4，-NH-S(＝O)pR4，-C(＝O)R4，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R4，-C(＝NH)R4或下式基團(tuán) 其中每個(gè)A獨(dú)立地是N，CH或CR4；B是NH，O，S或NR4；p是1或2；和R4是甲基，氨基，一-或二甲基氨基或多鹵代甲基；L是C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基，C3-7環(huán)烷基，其中所述的每個(gè)脂族基團(tuán)可被獨(dú)立選自下述的一或二個(gè)取代基取代*C3-7環(huán)烷基，*吲哚基或異吲哚基，每個(gè)基團(tuán)可被獨(dú)立的選自下述的一、二、三或四個(gè)取代基任選取代鹵素，C1-6烷基，羥基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，多鹵代甲基，多鹵代甲氧基和C1-6烷基羰基，*苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或噠嗪基，其中所述的每個(gè)芳族環(huán)可被一、二、三、四或五個(gè)獨(dú)立的選自R2中所定義的取代基任選取代；或L是-X-R3，其中R3是苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或噠嗪基，其中所述的每個(gè)芳族環(huán)可被一、二、三、四或五個(gè)獨(dú)立的選自R2中所定義的取代基任選取代；和X是-NR1-，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，-CHOH-，-S-，-S(＝O)-或-S(＝O)2-；芳基是苯基或是被一、二、三、四或五個(gè)各自獨(dú)立的選自下述的取代基取代的苯基鹵素，C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，C1-6烷氧基，氰基，硝基，多鹵代C1-6烷基和多鹵代C1-6烷氧基；條件是在化合物中* L是C1-3烷基；R1選自氫、乙基和甲基時(shí)；-a1＝a2-a3＝a4-表示式(a-1)的二價(jià)基團(tuán)；n是0或1，和R2選自氟、氯、甲基、三氟甲基、乙氧基和硝基；或* L是-X-R3，X是-NH-；R1是氫；-a1＝a2-a3＝a4-表示式(a-1)的二價(jià)基團(tuán)；n是0或1，和R2選自氯、甲基、甲氧基、氰基、氨基和硝基，和R3是苯基，可被一個(gè)選自下述的取代基任選取代氯、甲基、甲氧基、氰基、氨基和硝基；和不包括下述化合物*N，N′-二吡啶基-(1，3，5)-三嗪-2，4-二胺；*(4-氯苯基)-(4(1-(4-異丁基苯基)乙基)-(1，3，5)三嗪-2-基)-胺；和(b)一種或多種藥學(xué)上可接受的水溶性聚合物。
2.按照權(quán)利要求1的顆粒物，其中顆粒物的顆粒大小小于1500μm。
3.按照權(quán)利要求1或2的顆粒物，其中的式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物是非晶相的。
4.按照權(quán)利要求3的顆粒物，其中的固體分散體是含有(a)和(b)的固體溶液形式，或是無(wú)定形或微晶形的(a)或無(wú)定形或微晶形的(b)或多或少地被分散于含有(a)和(b)的固體溶液之中的分散體形式。
5.按照前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求的顆粒物，其中的式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物是4-[[4-((2，4，6-三甲基苯基)氨基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈，4-[[4-氨基-5-溴-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲腈(R165335)，4-[[4-氨基-5-氯-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯甲腈，4-[[5-氯-4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯甲腈，4-[[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲腈，4-[[4-氨基-5-氯-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯甲腈，4-[[5-溴-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯甲腈，4-[[4-氨基-5-氯-6-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲腈，4-[[2-[(氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-3，5-二甲基苯甲腈，或4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]-苯甲腈。
6.按照前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求的顆粒物，其中的式(I-A)化合物是4-[[4-((2，4，6-三甲基苯基)氨基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈。
7.按照前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求的顆粒物，其中的水溶性聚合物在20℃溶解時(shí)，在2％(w/v)水溶液中具有的表觀粘度是1-5000mPa.s。
8.按照權(quán)利要求7的顆粒物，其中的水溶性聚合物選自下述一組-烷基纖維素如甲基纖維素，-羥烷基纖維素如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丁基纖維素，-羥烷基烷基纖維素如羥乙基甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素，-羧烷基纖維素如羧甲基纖維素，-羧烷基纖維素的堿金屬鹽如羧甲基纖維素鈉，-羧烷基烷基纖維素如羧甲基乙基纖維素，-羧烷基纖維素酯，-淀粉，-果膠如羧甲基支鏈淀粉鈉，-殼多糖衍生物如殼聚糖，-二-，寡-和多糖如海藻糖、環(huán)糊精或其衍生物，藻酸，其堿金屬鹽和銨鹽，角叉菜膠，半乳甘露聚糖，黃蓍膠，瓊脂，阿拉伯膠，瓜耳樹(shù)膠和黃原酸膠，-聚丙烯酸和其鹽，-聚甲基丙烯酸、其鹽和酯，甲基丙烯酸酯共聚物，-聚乙烯醇，-聚氧化烯如聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷，以及環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的共聚物。
9.按照權(quán)利要求8的顆粒物，其中水溶性聚合物是羥丙基甲基纖維素HPMC 2910 5mPa.s。
10.按照權(quán)利要求9的顆粒物，其中(a)與(b)的重量與重量之比在1∶1-1∶899的范圍內(nèi)。
11.按照前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求的顆粒物，該顆粒物由熔融擠出組分，研磨，并任選地進(jìn)行過(guò)篩而得到。
12.按照前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求的顆粒物，該顆粒物可由固體溶液構(gòu)成，該溶液包括重量比為2份的式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物，和重量比為2份的羥丙基甲基纖維素HPMC 2910 5mPa.s，通過(guò)將所述組分摻合，在20℃-300℃將摻合物熔融擠出，研磨擠出物，并任選地進(jìn)行過(guò)篩而得到顆粒物。
13.按照前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求的顆粒物，其中還進(jìn)一步地含有一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
14.藥物劑型，其含有治療有效量的前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求的顆粒物。
15.按照權(quán)利要求14的藥物劑型，該制劑是適于口服的，形狀是片劑。
16.按照權(quán)利要求15的藥物劑型，該制劑在口服攝入后，能立即釋放出式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物，其中所述的顆粒物在稀釋劑和崩解劑的混合物中是均相分布的。
17.按照權(quán)利要求16或17的藥物劑型，該制劑被膜包覆，該膜包括成膜聚合物、增塑劑，并選任擇地含有色素。
18.按照權(quán)利要求16的藥物劑型，其中的稀釋劑是乳糖一水合物和微晶纖維素(75∶25)的噴霧干燥混合物，崩解劑是交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或交聯(lián)羧甲纖維素。
19.按照權(quán)利要求14-18任意一項(xiàng)的藥物劑型，其中所述顆粒物的重量至少是劑型總重量的40％。
20.制備權(quán)利要求1-13任意一項(xiàng)的顆粒物的方法，其特征在于將各組分摻合，在20℃-300℃將摻合物熔融擠出，研磨擠出物，并任選地將顆粒物過(guò)篩。
21.制備權(quán)利要求14-18任意一項(xiàng)的藥物劑型的方法，其特征在于將治療有效量的權(quán)利要求1-13任意一項(xiàng)的顆粒物與藥學(xué)上可接受的賦形劑進(jìn)行摻合，將摻合物壓片，或?qū)⑵溲b入膠囊。
22.用于制備給患有病毒感染的哺乳動(dòng)物口服用藥的藥物制劑的權(quán)利要求1-13任意一項(xiàng)的顆粒物，其中的單個(gè)劑量形式可給所述的哺乳動(dòng)物每天用藥一次。
23.權(quán)利要求1-13任意一項(xiàng)的顆粒物在制備給患有病毒感染的哺乳動(dòng)物口服用藥的藥物制劑中的應(yīng)用，其中的單個(gè)劑量形式可給所述的哺乳動(dòng)物每天用藥一次。
24.適于出售的藥包，其包括容器，口服劑型的如權(quán)利要求14-19任意一項(xiàng)的式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物，以及與藥包有關(guān)的書(shū)面說(shuō)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及抗病毒化合物的藥物組合物,該組合物可施用于患有病毒感染的哺乳動(dòng)物,特別是人。這些組合物含有顆粒物,該顆粒物是通過(guò)熔融擠出含有一種或多種抗病毒化合物和一種或多種適當(dāng)?shù)乃苄跃酆衔锏幕旌衔?然后研磨所述的熔融擠出混合物而獲得的。
文檔編號(hào)A61P31/12GK1376057SQ00813321
公開(kāi)日2002年10月23日 申請(qǐng)日期2000年8月31日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月24日
發(fā)明者G·維雷克, L·貝爾特 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司