專利名稱：一種鹽酸美金剛緩釋微丸口腔崩解片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸美金剛緩釋微丸口腔崩解片及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鹽酸美金剛本品可直接激動多巴胺受體，亦促進多巴胺釋放，具有雙向調(diào)節(jié)作用的神經(jīng)元調(diào)節(jié)劑鹽酸美金剛作用于大腦中的谷酰胺系統(tǒng)，為具有中等親和力的非競爭性的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的拮抗劑。當谷氨酸以病理量釋放時，鹽酸美金剛可減少谷氨酸的神經(jīng)毒性作用，當谷氨酸釋放過少時，鹽酸美金剛可以改善記憶過程所需谷氨酸的傳遞，臨床研究表明鹽酸美金剛用于老年癡呆癥患者具有較好的耐受性，在精神病理學和行為測定中產(chǎn)生溫和的有統(tǒng)計學意義的顯著改善。隨著社會的發(fā)展，人口老齡化速度正在加快，早老性癡呆癥的發(fā)病率在65歲左右的老年人中約占10%，或有6000多萬人患有不同種類的癡呆癥，在85歲以上的老年人中約占47%，已經(jīng)成為繼心臟病、腫瘤和腦卒中之后的第四號殺手。目前，歐洲、日本和美國60歲以上的人口中有20%以上的人患有老年癡呆癥。據(jù)預測，到2020年癡呆癥病人將增加50%，使病人的總數(shù)翻番。我國近幾年此病的發(fā)病率也在不斷增加?？谇槐澜馄且环N新型的口服給藥劑型，服用時不需要飲水，只需將藥片放入口中，即能夠在15 30s內(nèi)迅速在口腔溶解或崩解形成無砂礫感的細小顆粒，隨即藥物將通過唾液到達吸收組織器官。該劑型與普通片劑相比，具有吸收快，生物利用度高，服用方便等特點?？谇槐澜馄某霈F(xiàn)，為患者提供了一種新型藥物服用方式，不僅方便了老人、嬰幼兒的用藥，而且對于一些特 殊環(huán)境和特殊人群的用藥也顯示出了極大的優(yōu)越性。如外出旅行或野外無水環(huán)境下、術(shù)后不可直立患者、吞咽困難患者、精神疾病類患者、部分殘疾病人的藥物服用。鑒于鹽酸美金剛的特異性患者群體，將鹽酸美金剛開發(fā)成口腔崩解緩釋片具有積極意義，可顯著提高患者的服藥便利性，繼而提高其依從性。目前，F(xiàn)ORESTLABS公司已經(jīng)開發(fā)出鹽酸美金剛緩釋膠囊，可將服用次數(shù)從普通制劑的每日兩次減少為每日一次。基于現(xiàn)有的鹽酸美金剛開發(fā)狀態(tài)，在本發(fā)明中，發(fā)明人首次提出鹽酸美金剛口腔崩解緩釋片的概念。相比于普通鹽酸美金剛緩釋制劑或普通速釋鹽酸美金剛制劑，它既保留了口腔崩解片所提供的老年患者用藥便利，同時還具備緩釋制劑多帶來的減少服藥次數(shù)的好處，集這兩種劑型設(shè)計的優(yōu)勢于一體。

發(fā)明內(nèi)容
相比于普通緩釋制劑而言，理想的口腔崩解片應具備如下性質(zhì)⑴服用時無需飲水即可在口腔中用幾十秒的時間迅速崩解溶出。(2)具有足夠的載藥量。(3) 口感好，沒有藥物苦味。(4)在口中崩解后，沒有不溶顆粒的沙礫感。(5)藥物在口腔中的殘留量少。(6)劑型對濕熱不敏感。(7)制備、包裝過程簡單，造價低廉。對于以緩釋顆粒(微丸)的形式存在的藥物活性成分而言，在開發(fā)并制備口腔崩解片時，除了需要選用具有良好的口腔內(nèi)迅速崩解特征、口感良好的藥用輔料外，還應該特別關(guān)注緩釋顆粒(微丸)的粒徑。已有研究表明當口腔崩解片在口腔崩解后顆粒粒徑超過710 μ m時，就會存在沙礫感。因此，將絕大多數(shù)鹽酸美金剛緩釋微丸(顆粒)粒徑控制在710 μ m以下是設(shè)計鹽酸美金剛緩釋微丸(顆粒)處方和工藝的先決條件。根據(jù)設(shè)計理念，單位制劑中緩釋顆粒(微丸)活性成分鹽酸美金剛的劑量為7mg，14mg,21mg或28mg。其處方組成包括以緩釋顆粒(微丸)的形式存在的藥物活性成分以及壓制口腔崩解片劑所必需的各種輔料。在此體系中，緩釋顆粒(微丸)的組成為作為藥物載體的芯，在芯上形成的主藥層，主藥層外的緩釋衣膜層，以及(可選地)可保證微丸在壓片過程中免于破碎的保護衣層，或者是作為藥物載體的芯，在芯上形成的主藥以及緩釋衣膜復合層，以及(可選地)可保證微丸在壓片過程中免于破碎的保護衣層。作為藥物載體的芯，其材料選自蔗糖、淀粉、乳糖、甘露醇和微晶纖維素中的至少一種。它的粒徑應該低于710 μ m，優(yōu)選低于600 μ m,更優(yōu)選低于500 μ m,結(jié)合工藝生產(chǎn)實際情況，最優(yōu)選的粒徑應該在400 μ m以下。在芯材料上，可通過固體層積法或液體層積法加載鹽酸美金剛，制備得到鹽酸美金剛載藥顆粒(微丸)。采用固體層積法時，該上藥層可包括活性成分鹽酸美金剛、一種稀釋劑、一種粘合劑和一種抗粘劑，其中稀釋劑可以選自蔗糖、淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素等七種的一種或聯(lián)合應用；粘合劑選 自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羥丙甲基纖維素(HPMC)，羥丙基纖維素(HPC)或聯(lián)合應用，其抗粘劑的選自微晶纖維素、磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅或聯(lián)合應用；加入稀釋劑的目的是稀釋主藥，避免主要成分在制備過程中過度損失。作為一種替代方法，當采用液體層積法時，該上藥層可簡化為活性成分鹽酸美金剛、一種粘合劑和一種抗粘劑，其中粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羥丙甲基纖維素(HPMC)，羥丙基纖維素(HPC)或聯(lián)合應用，其抗粘劑的選自微晶纖維素、磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅或聯(lián)合應用。對載藥微丸進行功能包衣，具體而言，進行緩釋包衣，即可使之具備期望的緩釋釋放藥物特征。該緩釋衣膜層，其成分包括但不僅限于一種緩釋衣膜材料和/或一種水溶性致孔劑和/或抗粘劑。其中，緩釋衣膜材料選自乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯(2:1)共聚物等，致孔劑選自聚乙二醇類、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羥丙甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甘油或水溶性氨基酸、無機鹽等?？蓪@些材料的種類和比例進行調(diào)節(jié)，使其具備所期望的釋放特征。所述的緩釋口腔崩解片，至少包括崩解劑、填充劑和矯味劑。崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、干淀粉中之一種或其中幾種的混合物，填充劑選自淀粉、乳糖、糊精、微晶纖維素、蔗糖、果糖、甘露醇、預膠化淀粉、山梨醇、木糖醇中的一種或幾種的混合物，矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、安賽蜜、可可香精、鮮奶精中之一或其中幾種的混合物。
本發(fā)明中所述的口腔崩解片，鑒于系基于緩釋顆粒(微丸)壓制而成，故不適合采用濕法造?；蚋煞ㄔ炝５某Ｒ?guī)壓片工藝，而應該是，優(yōu)選地采用粉末直壓法制備而得。簡而言之，系將已制備好的緩釋顆粒(微丸)與崩解劑、填充劑和矯味劑混合均勻后，直接壓片而得。本口腔崩解片，當置于口腔舌面時，可在60秒，優(yōu)選45秒以內(nèi)完全崩解。
具體實施例方式通過以下實例來對本發(fā)明的鹽酸美金剛緩釋顆粒(微丸)口腔崩解片制劑作進一步具體說明，但并不僅限于以下實例。實施例1鹽酸美金剛緩釋顆粒(微丸)口腔崩解片鹽酸美金剛緩釋微丸
權(quán)利要求
1.一種口腔崩解緩釋顆粒(微丸)片劑，其特征在于它包括以緩釋顆粒(微丸)的形式存在的藥物活性成分，以及其它具有良好的口腔內(nèi)迅速崩解特征、口感良好的藥用輔料。
2.權(quán)利要求1所述的片劑，其中緩釋顆粒(微丸)活性成分為鹽酸美金剛。
3.權(quán)利要求1所述的片劑，其中鹽酸美金剛的單位劑量為7mg，14mg,21mg或28mg。
4.權(quán)利要求2所述的片劑，其特征在于它包括作為藥物載體的芯，在芯上形成的主藥層，主藥層外的緩釋衣膜層，以及(可選地)可保證微丸在壓片過程中免于破碎的保護衣層。
5.權(quán)利要求2所述的片劑，其特征在于它還可以包括作為藥物載體的芯，在芯上形成的主藥以及緩釋衣膜復合層，以及(可選地)可保證微丸在壓片過程中免于破碎的保護衣層。
6.權(quán)利要求4所述的片劑，其特征在于所述芯含有選自蔗糖、淀粉、乳糖、甘露醇和微晶纖維素中的至少一種材料；所述主藥層成分包括但不僅限于活性成分鹽酸美金剛、一種稀釋劑、一種粘合劑和一種抗粘劑。其中稀釋劑可以選自蔗糖、淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素等其中的一種或聯(lián)合應用；粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羥丙甲基纖維素(HPMC)，羥丙基纖維素(HPC)或聯(lián)合應用，其抗粘劑的選自微晶纖維素、磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅或聯(lián)合應用；所述緩釋衣膜層成分包括但不僅限于一種緩釋衣膜材料和/或一種水溶性致孔劑和/或抗粘劑，其中，緩釋衣膜材料選自乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯(2 :1)共聚物等，致孔劑選自聚乙二醇類、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羥丙甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甘油或水溶性氨基酸、無機鹽等；所述保護衣層材料選自但不僅限于聚乙二醇類(PEG6000、PEG8000等)、羥丙甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)以及聯(lián)合使用。
7.權(quán)利要求1所述的片劑，其特征在于輔料至少包括崩解劑、填充劑和矯味劑。崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、干淀粉中之一種或其中幾種的混合物，填充劑選自淀粉、乳糖、糊精、微晶纖維素、蔗糖、果糖、甘露醇、預膠化淀粉、山梨醇、木糖醇中的一種或幾種的混合物，矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、安賽蜜、可可香精、鮮奶精中之一或其中幾種的混合物。
8.權(quán)利要求1所述的片劑，其特征在于，是將載藥緩釋微丸(顆粒)，與必需輔料混合后，采用粉末直接壓片法制備而成。
全文摘要
一種鹽酸美金剛緩釋微丸口腔崩解片及其制備方法，本制劑系采用以鹽酸美金剛為活性成分、具有緩釋釋藥特征、90%或以上粒徑小于710μm的小顆粒(微丸)，加入適宜的藥用輔料后，壓制成可在口腔內(nèi)迅速崩解的片劑。如上所述片劑可顯著提高老年患者、或是吞咽困難患者的用藥依從性，同時保留長期緩慢釋放藥物、維持需要濃度和臨床治療應答的緩釋制劑特征。
文檔編號A61K9/22GK103054826SQ201210580930
公開日2013年4月24日 申請日期2012年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月27日
發(fā)明者嚴軼東, 王曉丹 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司