專利名稱：芳基－稠合的氮雜多環(huán)化合物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及芳基-稠合的氮雜多環(huán)化合物，更具體地如下式I所定義。式I化合物與神經(jīng)元煙堿樣乙酰膽堿特異性受體部位結(jié)合，可用于調(diào)制膽堿能功能。這類化合物可用于治療炎性腸疾病(包括但不限于潰瘍性結(jié)腸炎、壞疽性膿皮病和克羅恩氏病)、腸易激綜合征、痙攣性張力障礙、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹瀉、囊炎、血管收縮、焦慮、恐慌癥、抑郁、雙相性精神障礙、孤獨(dú)癥、睡眠障礙、飛行遲滯、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、認(rèn)知功能障礙、高血壓、食欲過盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌過多、潰瘍、嗜鉻細(xì)胞瘤、進(jìn)行性核上性麻痹、化學(xué)品依賴與成癮(例如對煙堿(和/或煙草產(chǎn)品)、酒精、苯并二氮雜類、巴比妥類、阿片類或可卡因的依賴或成癮)、頭痛、偏頭痛、中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)、強(qiáng)迫觀念與行為性精神障礙(OCD)、精神病、亨廷頓氏舞蹈病、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、運(yùn)動過度、誦讀困難、精神分裂癥、多梗塞性癡呆、衰老相關(guān)性認(rèn)知減退、癲癇(包括缺乏小發(fā)作的癲癇)、阿爾茨海默型老年性癡呆(AD)、帕金森氏病(PD)、注意渙散多動癥(ADHD)和圖雷特氏綜合征。
本發(fā)明化合物還可以與抗抑郁劑聯(lián)合使用，例如三環(huán)抗抑郁劑或血清素再攝取抑制性抗抑郁劑(SRI)，目的是治療與AD、PD、中風(fēng)、亨廷頓氏舞蹈病或創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)有關(guān)的認(rèn)知減退和抑郁；與毒蕈堿樣激動劑聯(lián)合使用，目的是刺激中樞毒蕈堿樣和煙堿樣受體，例如用于治療ALS、認(rèn)知功能障礙、衰老相關(guān)性認(rèn)知減退、AD、PD、中風(fēng)、亨廷頓氏舞蹈病和TBI；與神經(jīng)營養(yǎng)因子聯(lián)合使用，例如NGF，目的是最大化膽堿能增強(qiáng)作用，例如用于治療ALS、認(rèn)知功能障礙、衰老相關(guān)性認(rèn)知減退、AD、PD、中風(fēng)、亨廷頓氏舞蹈病和TBI；或者與延緩或阻止AD的藥物聯(lián)合使用，例如認(rèn)知增強(qiáng)劑、淀粉樣蛋白聚集抑制劑、分泌酶抑制劑、τ激酶抑制劑、神經(jīng)元抗炎劑和雌激素樣療法。
其他與神經(jīng)元煙堿樣受體部位結(jié)合的化合物參見1997年11月4日提交的美國專利申請08/963,852。上述申請與本申請是共同申請，全文結(jié)合在此作為參考。確切而言，大量與神經(jīng)元煙堿樣受體部位結(jié)合并且可用于調(diào)制膽堿能功能的化合物參見2001年2月8日提交的國際專利公報No.WO 01/62736、1998年11月13日提交的國際專利公報No.WO99/35131、1999年4月8日提交的國際專利公報No.WO 99/55680、1997年10月15日提交的國際專利公報No.WO 98/18798、1998年3月31日提交的美國專利No.5,977,131、1997年11月4日提交的美國專利No.6,020,335和1999年3月25日提交的歐洲專利公報No.EP 0 955301 A2。上述申請與本申請是共同申請，全文結(jié)合在此作為參考。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(I)芳基-稠合的氮雜多環(huán)化合物 R1獨(dú)立地是氫或-COOR4，其中R4是下式基團(tuán) 和 R2和R3與附著它們的苯并環(huán)一起構(gòu)成二環(huán)的環(huán)系，選自下式
其中環(huán)A的碳原子之一可以可選地被氧或N(C1-C6)烷基代替；其中R11和R12獨(dú)立地選自氫；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中碳原子的總數(shù)不超過六個，其中任意烷基部分可以可選地被一至七個氟原子取代；硝基；氰基；鹵代；氨基；(C1-C6)烷基氨基-；((C1-C6)烷基)2氨基-；-CO2R5；-CONR6R7；-SO2NR8R9；-C(＝0)R10；-XC(＝0)R10；苯基；單環(huán)雜芳基；或者當(dāng)附著于氮原子時，為下式基團(tuán) 每個R5、R6、R7、R8、R9和R10獨(dú)立地選自氫和(C1-C6)烷基，或者R6和R7或者R8和R9與附著它們的氮一起構(gòu)成吡咯烷、哌啶、嗎啉、氮雜環(huán)丁烷、哌嗪、-N-(C1-C6)烷基哌嗪或硫代嗎啉環(huán)，或者這樣一種硫代嗎啉環(huán)，其中環(huán)硫被亞砜或砜代替；每個X獨(dú)立地是(C1-C6)亞烷基；其條件是若R1是H，則R11或R12至少有一個必須是下式基團(tuán) 它附著于由基團(tuán)R2和R3構(gòu)成的環(huán)的氮原子，如果必要的話在該氮原子上形成銨離子中心，以適應(yīng)現(xiàn)有的鍵合關(guān)系；和這類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
在R2和R3的定義內(nèi)，可能的雜芳基的實例如下噻吩基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、四唑基、異噻唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、吡咯基和下列基團(tuán) 其中R13和R14之一是氫或(C1-C6)烷基，另一個是與式I苯并環(huán)連接的鍵。
優(yōu)選的式I實施方式是這樣的，其中R2和R3與附著它們的苯并環(huán)一起構(gòu)成二環(huán)的環(huán)系，選自下式
其中R11和R12是如上所定義的。
更優(yōu)選的式I實施方式是這樣的，其中R2和R3與附著它們的苯并環(huán)一起構(gòu)成下式基團(tuán) 其中R11和R12是如上所定義的。最優(yōu)選的本發(fā)明式I實施方式選自下組 和 其他優(yōu)選的本發(fā)明化合物包含
和 其中R15是氧代基團(tuán)，它與分子不飽和部分上任意可利用的碳原子構(gòu)成羰基官能團(tuán)。
除非另有指示，本文所用的術(shù)語“鹵代”包括氟代、氯代、溴代和碘代。
除非另有指示，本文所用的術(shù)語“烷基”包括直鏈部分，其中碳原子數(shù)得以滿足，以及支鏈和環(huán)狀部分。
本文所用的術(shù)語“烷氧基”表示“-O-烷基”或“烷基-O-”，其中“烷基”是如上所定義的。
本文所用的術(shù)語“亞烷基”表示具有兩個可利用的鍵合部位的烷基原子團(tuán)(即-烷基-)，其中“烷基”是如上所定義的。
除非另有指示，本文所用的術(shù)語“一個或多個取代基”表示一個至最大可能數(shù)的取代基，基于可利用的鍵合部位數(shù)而言。
本文所用的術(shù)語“治療”表示逆轉(zhuǎn)、減輕、抑制該術(shù)語適用的障礙或病癥的進(jìn)展或者預(yù)防該障礙或病癥，或者該障礙或病癥的一個或多個癥狀。本文所用的術(shù)語“治療”表示治療的動作，正如剛才所定義的。
式I化合物可以具有光學(xué)中心，因此可以存在不同的對映體構(gòu)型。本發(fā)明包括這類式I化合物所有的對映體、非對映體和其他立體異構(gòu)體，以及它們的外消旋混合物和其他混合物。
本發(fā)明還涉及式I化合物所有的放射性標(biāo)記形式。優(yōu)選的放射性標(biāo)記的式I化合物是這樣的，其中放射性標(biāo)記選自象3H、11C、14C、18F、133I和125I。這類放射性標(biāo)記化合物可以在動物和人類中作為研究與診斷工具，用于代謝研究，例如藥動學(xué)研究等，和結(jié)合測定法。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，用于哺乳動物、包括人降低煙堿成癮或者幫助停止或減少煙草使用，包含一定量式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，含量有效降低煙堿成癮或者幫助停止或減少煙草使用，和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及哺乳動物、包括人降低煙堿成癮或者幫助停止或減少煙草使用的方法，包含對所述哺乳動物給以一定量式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，給藥量有效降低煙堿成癮或者幫助停止或減少煙草使用。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動物障礙或病癥的方法，選自炎性腸疾病(包括但不限于潰瘍性結(jié)腸炎、壞疽性膿皮病和克羅恩氏病)、腸易激綜合征、痙攣性張力障礙、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹瀉、囊炎、血管收縮、焦慮、恐慌癥、抑郁、雙相性精神障礙、孤獨(dú)癥、睡眠障礙、飛行遲滯、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、認(rèn)知功能障礙、高血壓、食欲過盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌過多、潰瘍、嗜鉻細(xì)胞瘤、進(jìn)行性核上性麻痹、化學(xué)品依賴與成癮(例如對煙堿(和/或煙草產(chǎn)品)、酒精、苯并二氮雜類、巴比妥類、阿片類或可卡因的依賴或成癮)、頭痛、偏頭痛、中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)、強(qiáng)迫觀念與行為性精神障礙(OCD)、精神病、亨廷頓氏舞蹈病、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、運(yùn)動過度、誦讀困難、精神分裂癥、多梗塞性癡呆、衰老相關(guān)性認(rèn)知減退、癲癇(包括缺乏小發(fā)作的癲癇)、阿爾茨海默型老年性癡呆(AD)、帕金森氏病(PD)、注意渙散多動癥(ADHD)和圖雷特氏綜合征，包含對需要這類治療的哺乳動物給以一定量式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，給藥量有效治療這類障礙或病癥。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動物障礙或病癥的藥物組合物，選自炎性腸疾病(包括但不限于潰瘍性結(jié)腸炎、壞疽性膿皮病和克羅恩氏病)、腸易激綜合征、痙攣性張力障礙、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹瀉、囊炎、血管收縮、焦慮、恐慌癥、抑郁、雙相性精神障礙、孤獨(dú)癥、睡眠障礙、飛行遲滯、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、認(rèn)知功能障礙、高血壓、食欲過盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌過多、潰瘍、嗜鉻細(xì)胞瘤、進(jìn)行性核上性麻痹、化學(xué)品依賴與成癮(例如對煙堿(和/或煙草產(chǎn)品)、酒精、苯并二氮雜類、巴比妥類、阿片類或可卡因的依賴或成癮)、頭痛、偏頭痛、中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)、強(qiáng)迫觀念與行為性精神障礙(OCD)、精神病、亨廷頓氏舞蹈病、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、運(yùn)動過度、誦讀困難、精神分裂癥、多梗塞性癡呆、衰老相關(guān)性認(rèn)知減退、癲癇(包括缺乏小發(fā)作的癲癇)、阿爾茨海默型老年性癡呆(AD)、帕金森氏病(PD)、注意渙散多動癥(ADHD)和圖雷特氏綜合征，包含一定量式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及式I化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。式I化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的實例有鹽酸、對-甲苯磺酸、富馬酸、枸櫞酸、琥珀酸、水楊酸、草酸、氫溴酸、磷酸、甲磺酸、酒石酸、蘋果酸、二-對-甲苯甲酰酒石酸和扁桃酸的鹽，以及與本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他酸所生成的鹽，這些酸生成堿性化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。其他可能的酸加成鹽例如有含有藥學(xué)上可接受的陰離子的鹽，例如氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、葡萄糖酸鹽、糖質(zhì)酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽和撲酸鹽(即1，1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。
發(fā)明的詳細(xì)說明除非另有規(guī)定，下列反應(yīng)流程和討論中的R1至R15和結(jié)構(gòu)式I是如上所定義的。合成芳基-稠合的氮雜多環(huán)化合物前體的方法如2001年2月8日提交的國際專利公報No.WO 01/62736和1998年11月13日提交的國際專利公報No.WO 99/35131所述，它們的全文結(jié)合在此作為參考。
已經(jīng)針對本發(fā)明式I化合物前體進(jìn)行了大量研究。確切而言，已經(jīng)針對5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六碳-2(11)，3，5，7，9-五烯進(jìn)行了研究 這種化合物的合成手段可以參見國際專利公報No.WO 99/35131和WO01/62736。這種特定前體化合物在肝微粒體中的分析證明，5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六碳-2(11)，3，5，7，9-五烯經(jīng)歷N-氨甲酰葡萄糖苷酸化，生成下式活性化合物 這需要利用特殊的條件和輔因子支持這種類型的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)(碳酸氫鹽緩沖液，CO2氣氛，UDPGA)。
還進(jìn)行了化合物5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六碳-2(11)，3，5，7，9-五烯的體內(nèi)研究(大鼠、猴、小鼠和人)。代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)如下流程I所述。人循環(huán)中的代謝產(chǎn)物包括N-氨甲酰葡萄糖苷酸，N-甲酰基 和N-己糖綴合物(喹喔啉氮位和氮雜二環(huán)氮位兩者之一或全部) 以及次要代謝產(chǎn)物(稱為羰基代謝產(chǎn)物，分子量比5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六碳-2(11)，3，5，7，9-五烯大14個質(zhì)量單位)
其中R15是氧代基團(tuán)，它與分子不飽和部分上任意可利用的碳原子構(gòu)成羰基官能度。
N-氨甲酰葡萄糖苷酸代表了不尋常的、盡管并非空前的代謝產(chǎn)物，它的出現(xiàn)經(jīng)由二氧化碳與仲胺的締合，繼之以葡萄糖苷酸化。除了一些次要的被公認(rèn)的氧化性代謝產(chǎn)物以外，臨床前期還具有這些代謝產(chǎn)物。人類中唯一被排泄的代謝產(chǎn)物是羥基喹喔啉代謝產(chǎn)物(占劑量的2.9％) 和N-氨甲酰葡萄糖苷酸(占劑量的3.6％)。N-氨甲酰葡萄糖苷酸存在于大鼠和猴中。羥基喹喔啉代謝產(chǎn)物也存在于大鼠尿中。
流程I 式I化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽(下稱“活性化合物”)可以經(jīng)由口服、透皮(例如通過貼劑的使用)、鼻內(nèi)、舌下、直腸、腸胃外或局部途徑給藥。透皮和口服給藥是優(yōu)選的。這些化合物最可取的給藥劑量范圍為約0.01mg至約1500mg每天，優(yōu)選約0.1至約300mg每天，分單次或多次，不過也有必要發(fā)生變化，這依賴于受治療者的體重與條件和所選擇的特定給藥途徑。不過，最可取采用的劑量水平在約0.001mg至約10mg每kg體重每天的范圍內(nèi)。盡管如此仍然可以發(fā)生變化，這依賴于所治療的個人體重與條件和他們對所述藥物療法的個體反應(yīng)，以及所選擇的藥物制劑的類型和進(jìn)行給藥的持續(xù)時間與間隔。在有些情形中，低于上述范圍下限的劑量水平可能更適合，而在其他情況下，可以采用進(jìn)而更大的劑量，不會導(dǎo)致任何有害的副作用，只要這類更大的劑量首先被分為若干小劑量，在全天內(nèi)給藥即可。
活性化合物可以單獨(dú)或者與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑聯(lián)合借助上述任意若干途徑給藥。更確切地，活性化合物可以以多種不同的劑型給藥，也就是說，它們可以與多種藥學(xué)上可接受的惰性載體混合制成片劑、膠囊劑、透皮貼劑、錠劑、糖錠劑、硬糖劑、粉劑、噴霧劑、霜劑、油膏劑、栓劑、膠凍劑、凝膠劑、糊劑、洗劑、軟膏劑、水懸液、可注射溶液、酏劑、糖漿劑等。這類載體包括固體稀釋劑或填充劑、無菌水性介質(zhì)和多種無毒有機(jī)溶劑。另外，口服藥物組合物可以適當(dāng)?shù)丶尤胩鹞秳┖?或矯味劑。一般而言，活性化合物存在于這類劑型中的濃度水平為約5.0％至約70％，按重量計。
就口服給藥而言，可以采用片劑，其中含有多種賦形劑，例如微晶纖維素、枸櫞酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘氨酸，以及各種崩解劑，例如淀粉(優(yōu)選玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽，以及造粒粘合劑，如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。另外，出于壓片目的可以使用潤滑劑，例如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石。還可以采用相似類型的固體組合物作為明膠膠囊劑中的填充劑；在這方面優(yōu)選的材料還包括乳糖或奶糖以及大分子聚乙二醇。當(dāng)口服給藥需要水懸液和/或酏劑時，可以將活性成分與各種甜味或矯味劑、著色劑混合，如果需要的話，還可以混合乳化和/或懸浮劑，以及稀釋劑，例如水、乙醇、丙二醇、甘油及其多種組合。
就腸胃外給藥而言，可以采用活性化合物在芝麻或花生油中或者在含水丙二醇中的溶液。如果必要的話，水溶液應(yīng)當(dāng)被適當(dāng)緩沖(優(yōu)選地pH大于8)，首先賦予液體稀釋劑以等滲性。這些水溶液適合于靜脈內(nèi)注射的目的。油溶液適合于動脈內(nèi)、肌內(nèi)和皮下注射的目的。按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)工藝，容易實現(xiàn)所有這些溶液在無菌條件下的制備。
還有可能局部給以活性化合物，按照標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)實踐，這可以借助霜劑、貼劑、膠凍劑、凝膠劑、糊劑、軟膏劑等進(jìn)行。
生物學(xué)測定借助下列工藝測定活性化合物在抑制煙堿與特異性受體部位結(jié)合上的有效性，它是Lippiello，P.M.and Fernandes，K.G.(The Bindingof L-[3H]Nicot ine To A Single Class of High-Affinity Sites in RatBrain Membranes，Molecular Pharm.，29，448-54(1986))和Anderson，D.J.and Arneric，S.P.(Nicotinic Receptor Binding of3H-Cytisine，3H-Nicotine and 3H-Methylcarmbamylcholine In RatBrain，European J.Pharm.，253，261-67(1994))的方法的改進(jìn)。
工藝將來自Charles River的雄性Sprague-Dawley大鼠(200-300g)分組在懸掛的不銹鋼絲網(wǎng)籠子內(nèi)，維持12小時明/暗周期(光照期為7a.m.-7p.m.)。它們接受標(biāo)準(zhǔn)的Purina Rat Chow飼料，隨意飲水。
借助斷頭術(shù)處死大鼠。斷頭術(shù)后立即除去腦。按照Lippiello和Fernandez的方法從腦組織制備膜(Molec Pharmacol，29，448-454，(1986))，并作一些改進(jìn)。除去全腦，用冰冷的緩沖液沖洗，利用Brinkmann PolytronTM6檔在0℃下勻化在10體積緩沖液(w/v)中，時間30秒。緩沖液由50mM Tris HCl組成，pH7.5，室溫。借助離心使勻化產(chǎn)物沉降(10分鐘；50,000×g；0至4℃)。倒出上清液，將膜小心地用Polytron重新懸浮，再次離心(10分鐘；50,000×g；0至4℃)。第二次離心后，將膜重新懸浮在測定緩沖液中，濃度為1.0g/100ml。標(biāo)準(zhǔn)測定緩沖液的組成為50mM Tris HCl、120mM NaCl、5mM KCl、2mM MgCl2、2mM CaCl2，pH7.4，室溫。
在硼硅酸鹽玻璃試管內(nèi)進(jìn)行常規(guī)測定。測定混合物通常由0.9mg膜蛋白質(zhì)組成，最終培育體積為1.0ml。準(zhǔn)備三套試管，其中每套試管分別含有50μl載體、空白或供試化合物溶液。向每支試管加入200μl含[3H]-煙堿的測定緩沖液，繼之以750μl膜懸液。每支試管中最終的煙堿濃度為0.9nM?？瞻字凶罱K的金雀花堿濃度為1μM。載體由去離子水組成，其中含有30μl 1N乙酸每50ml水。將供試化合物和金雀花堿溶于載體。向試管加入膜懸液之后，通過渦旋引發(fā)測定。在0至4℃冰冷的搖動水浴中培育樣本。利用BrandelTM多倍組織收獲器，在真空下通過Whatman GF/BTM玻璃纖維濾器快速過濾，終止培育。測定混合物的最初過濾之后，將濾器用冰冷的測定緩沖液洗滌兩次(每次5m)。然后將濾器置于計數(shù)小瓶內(nèi)，與20ml Ready SafeTM(Beckman)劇烈混合，然后進(jìn)行放射性量化。在LKB Wallach RackbetaTM液體閃爍計數(shù)器中計數(shù)樣本，效率為40-50％。所有測定均一式三份。
計算與膜的特異性結(jié)合(C)是僅含載體和膜的樣本的總結(jié)合(A)與含有膜和金雀花堿的樣本的非特異性結(jié)合(B)之差，也就是特異性結(jié)合＝(C)＝(A)-(B)。
在供試化合物存在下的特異性結(jié)合(E)是在供試化合物存在下的總結(jié)合(D)與非特異性結(jié)合(B)之差，也就是(E)＝(D)-(B)。
抑制％＝(1-((E)/(C))乘以100。
在上述測定法中所測試的本發(fā)明化合物表現(xiàn)小于10μM的IC50值。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 R1獨(dú)立地是氫或-COOR4，其中R4是下式基團(tuán) 或 R2和R3與附著它們的苯并環(huán)一起構(gòu)成二環(huán)的環(huán)系，選自下式 其中環(huán)A的碳原子之一可以可選地被氧或N(C1-C6)烷基代替；其中R11和R12獨(dú)立地選自氫；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中碳原子的總數(shù)不超過六個，其中任意烷基部分可以可選地被一至七個氟原子取代；硝基；氰基；鹵代；氨基；(C1-C6)烷基氨基-；((C1-C6)烷基)2氨基-；-CO2R5；-CONR6R7；-SO2NR8R9；-C(＝O)R10；-XC(＝O)R10；苯基；單環(huán)雜芳基；或者當(dāng)附著于氮原子時，為下式基團(tuán) 每個R5、R6、R7、R8、R9和R10獨(dú)立地選自氫和(C1-C6)烷基，或者R6和R7或者R8和R9與附著它們的氮一起構(gòu)成吡咯烷、哌啶、嗎啉、氮雜環(huán)丁烷、哌嗪、-N-(C1-C6)烷基哌嗪或硫代嗎啉環(huán)，或者這樣一種硫代嗎啉環(huán)，其中環(huán)硫被亞砜或砜代替；每個X獨(dú)立地是(C1-C6)亞烷基；其條件是若R1是H，則R11或R12至少有一個必須是下式基團(tuán) 它附著于由基團(tuán)R2和R3構(gòu)成的環(huán)的氮原子，如果必要的話在該氮原子上形成銨離子中心，以適應(yīng)現(xiàn)有的鍵合關(guān)系；和其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3與附著它們的苯并環(huán)一起構(gòu)成二環(huán)的環(huán)系，選自下式 其中R11和R12是如權(quán)利要求1所定義的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3與附著它們的苯并環(huán)一起構(gòu)成下式基團(tuán) 其中R11和R12是如權(quán)利要求1所定義的。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自下組 和
5.藥物組合物，用于哺乳動物、包括人降低煙堿成癮或者幫助停止或減少煙草使用，包含一定量根據(jù)任意權(quán)利要求1至4的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，含量有效降低煙堿成癮或者幫助停止或減少煙草使用，和藥學(xué)上可接受的載體。
6.哺乳動物、包括人降低煙堿成癮或者幫助停止或減少煙草使用的方法，包含對所述哺乳動物給以一定量根據(jù)任意權(quán)利要求1至4的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，給藥量有效降低煙堿成癮或者幫助停止或減少煙草使用。
7.治療哺乳動物障礙或病癥的方法，所述障礙或病癥選自炎性腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、壞疽性膿皮病、克羅恩氏病、腸易激綜合征、痙攣性張力障礙、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹瀉、囊炎、血管收縮、焦慮、恐慌癥、抑郁、雙相性精神障礙、孤獨(dú)癥、睡眠障礙、飛行遲滯、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、認(rèn)知功能障礙、高血壓、食欲過盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌過多、潰瘍、嗜鉻細(xì)胞瘤、進(jìn)行性核上性麻痹；對煙堿、煙草產(chǎn)品、酒精、苯并二氮雜類、巴比妥類、阿片類或可卡因的化學(xué)品依賴或成癮；頭痛、偏頭痛、中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)、強(qiáng)迫觀念與行為性精神障礙(OCD)、精神病、亨廷頓氏舞蹈病、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、運(yùn)動過度、誦讀困難、精神分裂癥、多梗塞性癡呆、衰老相關(guān)性認(rèn)知減退；癲癇，包括缺乏小發(fā)作的癲癇；阿爾茨海默型老年性癡呆(AD)、帕金森氏病(PD)、注意渙散多動癥(ADHD)和圖雷特氏綜合征，包含對需要這類治療的哺乳動物給以一定量根據(jù)局任意權(quán)利要求1至4的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，給藥量有效治療這類障礙或病癥。
8.治療哺乳動物障礙或病癥的藥物組合物，所述障礙或病癥選自炎性腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、壞疽性膿皮病、克羅恩氏病、腸易激綜合征、痙攣性張力障礙、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹瀉、囊炎、血管收縮、焦慮、恐慌癥、抑郁、雙相性精神障礙、孤獨(dú)癥、睡眠障礙、飛行遲滯、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、認(rèn)知功能障礙、高血壓、食欲過盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌過多、潰瘍、嗜鉻細(xì)胞瘤、進(jìn)行性核上性麻痹；對煙堿、煙草產(chǎn)品、酒精、苯并二氮雜類、巴比妥類、阿片類或可卡因的化學(xué)品依賴或成癮；頭痛、偏頭痛、中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)、強(qiáng)迫觀念與行為性精神障礙(OCD)、精神病、亨廷頓氏舞蹈病、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、運(yùn)動過度、誦讀困難、精神分裂癥、多梗塞性癡呆、衰老相關(guān)性認(rèn)知減退；癲癇，包括缺乏小發(fā)作的癲癇；阿爾茨海默型老年性癡呆(AD)、帕金森氏病(PD)、注意渙散多動癥(ADHD)和圖雷特氏綜合征，包含一定量根據(jù)任意權(quán)利要求1至4的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽，其中R
文檔編號A61P25/28GK1596263SQ02823628
公開日2005年3月16日 申請日期2002年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月30日
發(fā)明者R·S·奧巴赫, A·E·哈根 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司