專利名稱：心臟器質(zhì)性病變治療藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為對(duì)于包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的心臟器質(zhì)性病變治療藥的具有藥理活性的苯并吡喃衍生物的用途。
在特開平2-4791號(hào)公報(bào)、特開平2-49788號(hào)公報(bào)、特開平2-152974號(hào)公報(bào)、特開平5-43432號(hào)公報(bào)、美國(guó)專利4900752號(hào)公報(bào)、歐州專利327127號(hào)公報(bào)、歐洲專利492391號(hào)公報(bào)中記載了苯并吡喃衍生物可以用作治療高血壓、心絞痛、心律不齊等循環(huán)系統(tǒng)障礙以及作為毛發(fā)促進(jìn)劑治療脫發(fā)癥等，但完全未提及可治療心臟器質(zhì)性病變。
本發(fā)明人針對(duì)苯并吡喃衍生物中的對(duì)鉀通道的活化作用低、且無(wú)心臟抑制作用、卻可以增強(qiáng)心臟收縮力的化合物進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，式(I)所示的化合物具有極強(qiáng)的強(qiáng)心作用，完成了本發(fā)明。
本發(fā)明中使用的化合物是以式(I)所表示的化合物及其光學(xué)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體，又可以是能形成鹽的化合物的藥學(xué)上允許的鹽。 [式中，X1及X3可以不存在，或是表示氧原子；X為氧原子、硫原子、氮原子(該氮原子可被氫原子或C1-C4的烷基所取代)、C(O)、C(S)或C(N-CN)；A表示氫原子、羥基或OC(O)R5(R5表示C1-C4的烷基)、或與B一起表示單鍵；B表示氫原子，或與A一起表示單鍵；R1及R2可互為相同或不同，表示氫原子或C1-C4的烷基，或R1與R2一起表示可被C1-C4的烷基所取代的1，4-丁撐或1，5-戊撐；R3及R4可以相同也可以不同，表示氫原子、C1-C6的烷基{該烷基可被鹵素原子、羧基、C2-C5烷氧羰基、羥基、C1-C4烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、C2-C6的鏈烯基{該鏈烯基可被鹵素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羥基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲?；?、氰基或硝基任意取代}、C2-C6的炔基{該炔基可被鹵素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羥基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲?；?、氰基或硝基任意取代}、C3-C6的環(huán)烷基{該環(huán)烷基可被鹵素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羥基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲?；?、氰基或硝基任意取代}、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、C(＝Y(jié))ZR6(Y表示氧原子、硫原子或NR7(R7表示氫原子、氰基、硝基、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基或CO2R8(R8表示C1-C4的烷基))、Z表示氧原子、硫原子或NR9(R9表示氫原子、C1-C6的烷基{該烷基可被鹵素原子、羧基、C2-C4烷氧羰基、羥基、C1-C4烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、C2-C6的鏈烯基{該鏈烯基可被鹵素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羥基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲?；?、氰基或硝基任意取代}、C2-C6的炔基{該炔基可被鹵素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羥基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、C3-C6的環(huán)烷基{該環(huán)烷基可被鹵素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羥基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、R6表示氫原子、C1-C8的烷基{該烷基可被鹵素原子、羧基、C2-C5烷氧羰基、羥基、C1-C4烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲?；?、氰基或硝基任意取代}、C2-C6的鏈烯基{該鏈烯基可被鹵素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羥基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲?；?、氰基或硝基任意取代}、C2-C6的炔基{該炔基可被鹵素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羥基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、C3-C6的環(huán)烷基{該環(huán)烷基可被鹵素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羥基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲?；?、氰基或硝基任意取代}、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、或R3與R4同時(shí)表示為1，4-丁撐或1，5-戊撐{該丁撐或戊撐可分別任意被C1-C4的烷基、苯基(可任意被鹵素原子、羥基或C1-C4的烷氧基取代)、鹵素原子、OR10(R10表示氫原子、C1-C4的烷基、COR11(R11表示C1-C4的烷基)、硝基、SO3H或PO3H2)所取代}、或R3與R4同時(shí)表示為(CH2)mX4(CH2)lm與l可分別為1、2、3，但其合計(jì)為3、4、5。X4為氧原子、硫原子或NR12(R12為氫原子、C1-C4的烷基或苯基(可任意被鹵素原子、羥基或C1-C4的烷氧基所取代)))、或R3與R4同時(shí)表示為(CH2)nZC(＝Y(jié))(n為2、3、4、Z，Y與上述相同)]。
本發(fā)明是關(guān)于含有以這些化合物作為有效成分的心臟器質(zhì)性病變的治療藥。
本發(fā)明中提供的式(I)的化合物，可以作為增強(qiáng)心肌收縮力、改善心臟機(jī)能的有用的心臟器質(zhì)性病變的治療藥使用。同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)該化合物不僅具有強(qiáng)心作用，還具有顯著減慢心率的作用。
下面，對(duì)化合物I中的各取代基進(jìn)行更詳細(xì)的說(shuō)明。
另外，本說(shuō)明書中，‘n-’表示正、‘I-’表示異、‘sec-’表示仲、‘t-’表示叔、‘c-’表示環(huán)。另外，Me’表示甲基、‘Et’表示乙基、‘Pr’表示丙基、‘Bu’表示丁基、‘Pen’表示戊基、‘Hex’表示己基、‘Ph’表示苯基。
R1及R2可以為氫原子、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、sec-Bu及t-Bu。另外，也有R1和R2同時(shí)作為(CH2)4或(CH2)5形成螺環(huán)的例子。
作為A，例如可以為OH、OC(O)Me、OC(O)Et、OC(O)-n-Pr、OC(o)-i-Pr、OC(c)-n-Bu、OC(O)-i-Bu、OC(O)-sec-Bu、OC(O)-t-Bu等。
A有時(shí)也可以與B一起表示單鍵。作為X，例如可以為氧原子、硫原子、C(O)、C(S)、NH、NMe、NEt、N-n-Pr、N-i-Pr、N-c-Bu、N-n-Bu、N-i-Bu、N-sec-Bu、N-t-Bu等。R3及R4例如可為氫原子、Me、Et、n-Pr、i-Pr、c-Pr、n-Bu、i-Bu、sec-Bu、t-Bu、n-Pen、c-Pen、n-Hex、Ph、芐基、對(duì)氯苯甲基、對(duì)氟苯甲基、對(duì)溴苯甲基、苯乙基、對(duì)氯苯乙基、對(duì)氟苯乙基、對(duì)溴苯乙基、CH2CO2H、CH2CO2Me、CH2CO2Et、(CH2)2CO2Me、(CH2)2CO2Et、(CH2)2CH(OMe)2、(CH2)2CH(OEt)2、(CH2)3OH、(CH2)3OMe、(CH2)3OEt、(CH2)3Cl、(CH2)3Br、(CH2)3F、(CH2)3CO2H、(CH2)3CO2Me、(CH2)3CO2Et、(CH2)3CH(Me)2、(CH2)3CH(Et)2、C(O)OMe、C(O)OEt、C(O)O-n-Pr、C(O)O-i-Pr、C(O)O-c-Pr、C(O)O-n-Bu、C(O)O-i-Bu、C(O)O-sec-B、C(O)O-t-Bu、C(O)O-n-Pen、C(O)O-c-Pen、C(O)O-n-Hex、C(O)O-c-Hex、C(O)O(CH2)2Cl、C(O)O(CH2)2Br、C(O)O(CH2)3Cl、C(O)O(CH2)3Br、C(O)OPh、C(O)OCH2Ph、C(O)NHMe、C(O)NHEt、C(O)NH-n-Pr、C(O)NH-i-Pr、C(O)NH-c-Pr、C(O)NH-n-Bu、C(O)NH-i-Bu、C(O)NH-sec-Bu、C(O)NH-t-Bu、C(O)NH-n-Pen、C(O)NH-c-Pen、C(O)NH-n-Hex、C(O)NH-c-Hex、C(O)NH(CH2)2Cl、C(O)NH(CH2)2Br、C(O)NH(CH2)3Cl、C(O)NH(CH2)3Br、C(O)NHPh、C(O)NHCH2Ph、C(O)NHC(O)CCl3、C(S)NHMe、C(S)NHEt、C(S)NH-n-Pr、C(S)NH-i-Pr、C(S)NH-c-Pr、C(S)NH-n-Bu、C(S)NH-i-Bu、C(S)NH-sec-Bu、C(S)NH-t-Bu、C(S)NH-n-Pen、C(S)NH-c-Pen、C(S)NH-n-Hex、C(S)NH-c-Hex、C(S)NH(CH2)2Cl、C(S)NH(CH2)2Br、C(S)NH(CH2)3Cl、C(S)NH(CH2)3Br、C(S)NHPh、C(S)NHCH2Ph、C(N-CN)NHMe、C(N-CN)NHEt、C(N-CN)NH-n-Pr、C(N-CN)NH-i-Pr、C(N-CN)NH-c-Pr、C(N-CN)NH-n-Bu、C(N-CN)NH-i-Bu、C(N-CN)NH-sec-Bu、C(N-CN)NH-t-Bu、C(N-CN)NH-n-Pen、C(N-CN)NH-c-Pen、C(N-CN)NH-n-Hex、C(N-CN)NH-c-Hex、C(N-CN)NH(CH2)2Cl、C(N-CN)NH(CH2)2Br、C(N-CN)NH(CH2)3Cl、C(N-CN)NH(CH2)3Br、C(N-CN)NHPh、C(N-CN)NHCH2Ph另外，R3及R4及與它們結(jié)合的N原子一起，如下述的Q1-Q36所示。
在上述本發(fā)明的心臟器質(zhì)性病變治療藥中，最好使用含有以式(II) [式中，X6或者不存在，或表示氧原子；X5表示氧原子、硫原子或氮原子(該氮原子可被氫原子或C1-C4烷基所取代)；A1表示氫原子、羥基或OC(O)R17(R17表示C1-C4的烷基)；B1表示氫原子；R13和R14可以相同也可以不同，表示氫原子或C1-C4的烷基；R15和R16可以相同也可以不同，表示氫原子、C1-C6的烷基{該烷基可被鹵素原子、羧基、C2-C5烷氧羰基、羥基、C1-C4烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、C3-C6的環(huán)烷基{該環(huán)烷基可被鹵素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羥基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、或C(＝Y(jié)1)Z1R18(Y1表示氧原子、硫原子或NR19(R19表示氫原子、氰基、硝基、C1-C4的烷基、C2-C4的烷氧基)、Z1表示氧原子、硫原子或NR20(R20表示氫原子、C1-C6的烷基{該烷基可被鹵素原子、羧基、C2-C5烷氧羰基、羥基、C1-C4烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲?；?、氰基或硝基任意取代}、C3-C6的環(huán)烷基{該環(huán)烷基可被鹵素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羥基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲?；?、氰基或硝基任意取代}、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、R18表示氫原子、C1-C8的烷基{該烷基可被鹵素原子、羧基、C2-C5烷氧羰基、羥基、C1-C4烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲?；?、氰基或硝基任意取代}、C3-C6的環(huán)烷基{該環(huán)烷基可被鹵素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羥基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲?；?、氰基或硝基任意取代}、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、或當(dāng)R15與R16一起為1，4-丁撐或1，5-戊撐{該丁撐或戊撐可分別任意被C1-C4的烷基、苯基(可任意被鹵素原子、羥基或C1-C4的烷氧基取代)、鹵素原子、OR21(R21表示氧原子、C1-C4的烷基、COR22(R22表示C1-C4的烷基)、硝基、SO3H或PO3H2)所取代}、或R15與R16同時(shí)表示為(CH2)oX7(CH2)p(o與p可分別為1、2、3，但合計(jì)為3、4、5。X7為氧原子、硫原子或NR23(R23為氫原子、C1-C4的烷基或苯基(可任意被鹵原子、羥基或C1-C4的烷氧基所取代)))、或R15與R16同時(shí)表示為(CH2)QZ1C(＝Y(jié)1)(Q為2、3、4，Z1、Y1與上述相同)]所表示的化合物及其光學(xué)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、或者當(dāng)為可以成鹽的化合物時(shí)，為其藥學(xué)上允許的鹽作為有效成分的心臟器質(zhì)性病變的治療藥物。
在式(II)中，當(dāng)R15為氫原子，R16為C(＝Y(jié)2)NHR24(Y2表示氧原子、硫原子或N-CN、R24表示苯基、芐基或C1-C8的直鏈或支鏈烷基)時(shí)，則為最優(yōu)選的心臟器質(zhì)性病變治療藥。
在式(II)中，當(dāng)R15與R16同時(shí)表示為(CH2)kNHC(＝Y(jié)3)(K表示2、3、或4、Y3表示氧原子、硫原子或N-CN)時(shí)，則上述心臟器質(zhì)性病變治療藥為優(yōu)選的另一種。
在式(II)中，當(dāng)R15與R16同時(shí)為C1-C6的烷基時(shí)，則為另一種優(yōu)選的心臟器質(zhì)性病變治療藥。
在式(II)中，當(dāng)R15與R16同時(shí)為(CH2)4或(CH2)5時(shí)，則為另一種優(yōu)選的心臟器質(zhì)性病變治療藥。
表1中所列為式I的化合物的例子。表中，X1及X2的’-’表示不存在。另外，Qn即上述所定義的(Qn＝(R3-)(R4-)N-)。
第1表(續(xù))No. XX1X2ABR1R2R3R41O-OOHHMeMe EtEt2O-OOHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q83O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q84O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q15O--OHHMeMe H Me6O--OHHMeMe H CH2Ph(p-F)7O--OHHMeMe H CH2Ph8O--OHHMeMe MeCH2Ph9O--OHHMeMe H n-Hex10O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q2211O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q2112O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q2313O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q1714O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q1915O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q2016O--OHHMeMe H(CH2)3OMe17O--OHHMeMe H(CH2)3CO2Et18O--OHHMeMe HCH2CO2Et19O--OHHMeMe H(CH2)3Cl20O--OHHMeMe H(CH2)2OH21O--OHHMeMe HH22O--OHHMeMe HC(O)NHMe23O--OHHMeMe HC(S)NHMe
第1表(續(xù))No. XX1X2A BR1R2R3R424O-- OH HMeMeHC(O)NHPh25O-- OH HMeMeHC(O)NHC(O)CCl226O-- OH HMeMeHC(O)NH(CH2)3Cl27O-- OH HMeMeHC(O)NH(CH2)2Cl28O-- OH HMeMeHC(O)NH-i-Pr29O-- OH HMeMeHC(O)OEt30O-- OH HMeMeHC(O)O(CH2)2Cl31O-- OH HMeMe (R3-)(R4-)N-＝Q2632O-- OH HMeMe (R3-)(R4-)N-＝Q2533O-- OH HMeMeHC(O)NH-c-Hex34O-- OH HMeMeHC(O)NH-t-Bu35O-- OH HMeMeHC(O)OMe36O-- OH HMeMeHC(S)NH-t-Bu37O-- OH HMeMe (R3-)(R4-)N-＝Q3138O-- OH HMeMeHC(O)O(CH2)3Cl39O-- OH HMeMe (R8-)(R4-)N-＝Q3240O-OOC(O)Me HMeMeEtBt41O-- OH HMeMeEtEt42O--OC(O)Me HMeMeEtBt43O--OC(O)Me HMeMe (R3-)(R4-)N-＝Q844O-- OH HMeMeH(CH2)3CH(OEt)245O-- OH HMeMe (R3-)(R4-)N-＝Q2
第1表(續(xù))No. XX1X2ABR1R2R3R446O--OHHMeMeH(CH2)3CO2H47O-- OC(O)Me HMeMeHH48O--OHHEtEt (R3-)(R4-)N-＝Q849O--OHHEtEtHH50O--OHHEtEtHC(O)NHMe51O-- OC(O)Me HEtEtHH52O--OHHMeMeHC(N-CN)NH-t-Bu53NH --OHHMeMe (R3-)(R4-)N-＝Q854NH --OHHMeMe (R3-)(R4-)N-＝Q155NH --OHHMeMeEtEt56S--OHHMeMe (R3-)(R4-)N-＝Q857S--OHHMeMe (R3-)(R4-)N-＝Q158S--OHHMeMeEtEt59O--OHHMeMe (R3-)(R4-)N-＝Q36OO--OHHMeMe (R3-)(R4-)N-＝Q461O--OHHMeMe (R3-)(R4-)N-＝Q562O--OHHMeMe (R3-)(R4-)N-＝Q663O--OHHMeMe (R3-)(R4-)N-＝Q764O--OHHMeMe (R3-)(R4-)N-＝Q965O--OHHMeMe (R3-)(R4-)N-＝Q1066O--OHHMeMe (R3-)(R4-)N-＝Q1167O--OHHMeMe (R3-)(R4-)N-＝Q12
第1表(續(xù))No. XX1X2ABR1R2R3R468O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q1369O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q1470O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q1571O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q1672O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q1873O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q2474O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q2775O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q2876O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q2977O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q3078O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q3379O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q3480O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q3581O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q3682O--OHHMeMeMe Me83O--OHHMeMen-Prn-Pr84O--OHHMeMei-Pri-Pr85O--OHHMeMec-Prc-Pr86O--OHHMeMen-Bun-Bu87O--OHHMeMei-Bui-Bu88O--OHHMeMesec-Bu sec-Bu890--OHHMeMet-But-Bu
第1表(續(xù))No.XX1X2ABR1R2R3R49O O--OHHMeMen-Penn-Pen91 O--OHHMeMen-Hexn-Hex92 O--OHHMeMec-Penc-Pen93 O--OHHMeMec-Hexc-Hex94 O--OHHMeMePh Ph95 O--OHHMeMeCH2Ph CH2Ph96 O--OHHMeMeH C(S)NHEt97 O--OHHMeMeH C(S)NH-n-Pr98 O--OHHMeMeH C(S)NH-i-Pr99 O--OHHMeMeH C(S)NH-c-Pr100O--OHHMeMeH C(S)NH-n-Bu101O--OHHMeMeH C(S)NH-i-Bu102O--OHHMeMeH C(S)NH-sec-Bu103O--OHHMeMeH C(S)NH-n-Pen104O--OHHMeMeH C(S)NH-c-Pen105O--OHHMeMeH C(S)NH-n-Hex106O--OHHMeMeH C(S)NH-c-Hex107O--OHHMeMeH C(S)NHPh108O--OHHMeMeH C(S)NHCH2Ph109O--OHHMeMeH C(N-CN)NHMe110O--OHHMeMeH C(N-CN)NHEt111O--OHHMeMeH C(N-CN)NHEt
第1表(續(xù))No.XX1X2ABR1R2R3R4112O--OHHMeMeH C(N-CN)NH-n-Pr113O--OHHMeMeH C(N-CN)NH-i-Pr114O--OHHMeMeH C(N-CN)NH-c-Pr115O--OHHMeMeH C(N-CN)NH-n-Bu116O--OHHMeMeH C(N-CN)NH-i-Bu117O--OHHMeMeH C(N-CN)NH-sec-Bu118O--OHHMeMeH C(N-CN)NH-n-Pen119O--OHHMeMeH C(N-CN)NH-c-Pen120O--OHHMeMeH C(N-CN)NH-n-Hex121O--OHHMeMeH C(N-CN)NH-c-Hex122O--OHHMeMeH C(N-CN)NH-Ph123O--OHHMeMeH C(N-CN)NH-CH2Ph124O--OHHMeMeMe n-Pr125O--OHHMeMeEt n-Pr126O--OHHMeMen-Prn-Bu127O--OHHMeMen-Prn-Pen128O--OHHMeMen-Prc-Pen129O--OHHMeMeEt n-Hex130O--OHHMeMeEt Ph131O--OHHMeMen-PrCH2Ph
在本發(fā)明中所提供的化合物，在吡喃環(huán)的3位和4位上具有不對(duì)稱碳原子，具有該不對(duì)稱碳原子的光學(xué)異構(gòu)體，與消旋體一樣，也可用于本發(fā)明的用途。另外，也可以使用基于吡喃環(huán)的3位與4位的立體異構(gòu)體。另外，當(dāng)可以形成鹽的化合物為藥學(xué)上允許的鹽時(shí)，也可作為有效成分使用。
下面說(shuō)明本發(fā)明的化合物的制法。
通式(I)所表示的化合物中，X為氧原子且R3和R4均不為C(＝Y(jié))ZR6時(shí)可以用以下的反應(yīng)式表示，是在惰性溶劑中使由通式(3)表示的化合物與由通式(4)表示的化合物反應(yīng)制得的。A為OH時(shí)用通式(5)表示，A和B一起表示單鍵時(shí)的化合物用通式(6)表示。 化合物(3)與化合物(4)反應(yīng)時(shí)使用的溶劑如下所示。
有以二甲基亞砜代表的亞砜類溶劑，以二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺為代表的酰胺類溶劑、以乙醚、二甲氧基乙烷或四氫呋喃為代表的醚類溶劑，以及以甲醇、乙醇或異丙醇為代表的醇類溶劑。其中，優(yōu)選醇類溶劑。
反應(yīng)溫度由通常的冰冷以下至所使用的反應(yīng)溶劑的回流溫度之間，最好使用溶劑的回流溫度?？筛鶕?jù)情況在加壓下進(jìn)行。
反應(yīng)原料的摩爾比是化合物(4)/化合物(3)(摩爾比)為0.5-2.0，較佳范圍是1.0-1.1。
通式(5)或通式(6)所示的任一化合物是由后述的根據(jù)反應(yīng)條件或反應(yīng)完畢后的后處理?xiàng)l件不同分別得到的。式(6)所示的化合物是在四氫呋喃中，在氫化鈉的存在下，使由式(3)所示的化合物與由式(4)所示的化合物反應(yīng)得到的。但是根據(jù)反應(yīng)條件(反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度等)的不同，有時(shí)還可以得到式(5)所示的化合物。
另外，因后處理方法的不同也會(huì)引起脫水。例如，反應(yīng)液中存在酸或堿時(shí)，在后處理時(shí)不通過(guò)水洗除去這些酸或堿，而直接加熱濃縮反應(yīng)液時(shí)，有時(shí)也可以脫水。
但是，脫水條件會(huì)受到化合物的種類、反應(yīng)條件、后處理的條件的限制。
在本發(fā)明的化合物中，X為氧原子且R3或R4中的任一個(gè)為C(＝Y(jié))ZR6時(shí)可以如以下的反應(yīng)式一樣，在惰性溶劑中使由通式(3)表示的化合物和由通式(7)表示的化合物反應(yīng)，制得由式(8)表示的化合物，然后將式(8)所示的化合物與R6NCY(R6NCO，R6NCS)或ClCO2R6反應(yīng)，即可得到式(9)或式(10)所示的化合物。
[反應(yīng)式中，Z表示(NR9)或氧原子或硫原子，W表示氯原子、溴原子、碘原子、低級(jí)烷基磺酸酯，苯酯磺酸、或甲苯磺酸酯]R3與R4一起形成環(huán)的化合物，可以根據(jù)上述步驟環(huán)化式(11)所示的化合物制得。
本發(fā)明中有關(guān)的化合物的中間原料，是用式(3) [式中，R1和R2定義與通式(I)相同]所表示的化合物，可以根據(jù)以下方法制得。其全部過(guò)程用下面的流程圖所表示。 式(13) [式中，R1及R2與通式(I)的定義相同]所示的化合物，通過(guò)次氯酸鈉(NaOCl)處理后，成為式(3)所示的化合物，該化合物無(wú)X1且X2為氧原子(化合物3(X1＝，X2＝O)，將此化合物與以氮化鈉(NaN3)或亞磷酸三乙酯(P(OEt)3)所代表的，具有可除去N-氧化物中氧的能力的還原劑反應(yīng)，即可得到以式(3)所示的化合物，且均不具有X1及X2(化合物3(X1，X2＝-))。另外，以1當(dāng)量的適當(dāng)?shù)倪^(guò)酸(例如間氯過(guò)苯甲酸、過(guò)氧化氫、過(guò)乙酸。以下相同)處理化合物3(X1，X2＝-)時(shí)，可以得到以(3)所表示的化合物，且該化合物X1為氧而沒有X2(化合物3(X1＝O，X2＝-))。這時(shí)，如果用1當(dāng)量以上的過(guò)酸時(shí)，即可得到以式(3)所示的化合物，該化合物X1及X2均為氧原子(化合物3(X1，X2＝O))。式(13)所示的化合物可以用已知方法(例如參照J(rèn).Med.Chem.，27，1127(1987))即可制得。化合物3(X1＝O，X2＝-)還可以用式(14) [式中，R1和R2與通式(1)中的定義相同]表示的化合物通過(guò)次氯酸鈉處理來(lái)得到。式(14)所示的化合物可按已知的方法制得(上述文獻(xiàn))。
化合物(8)與Y＝C＝N-R6或ClC(O)OR6的反應(yīng)中所用的溶劑如下。
有以二甲基亞砜代表的亞砜類溶劑，以二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺為代表的酰胺類溶劑、以乙醚、二甲氧基乙烷或四氫呋喃為代表的醚類溶劑，以及以二氯甲烷、氯仿為代表的鹵素類溶劑。其中，以鹵素類溶劑為宜。
反應(yīng)溫度為由通常的冰冷以下至所使用的反應(yīng)溶劑的回流溫度之間，最好使用溶劑的回流溫度?？筛鶕?jù)情況在加壓下進(jìn)行。
反應(yīng)原料的摩爾比是化合物(8)/Y＝C＝NR6或ClC(O)OR6化合物(摩爾比)為0.5-2.0，較佳范圍為1.0-1.1。
以式(1)所示的本發(fā)明化合物中，當(dāng)X為硫原子或氮原子時(shí)(可被氫原子或C1-C9烷基所取代)，可以由式(15)所示的化合物經(jīng)過(guò)程3或4合成。已知由式(15)表示的化合物可以轉(zhuǎn)化成由式(17)表示的化合物，例如可利用特開昭56-57785號(hào)及特開昭56-122380號(hào)中所記載的方法來(lái)合成。式(17)所示的化合物在鹽酸、硫酸等無(wú)機(jī)酸或乙酸等有機(jī)酸存在的水溶液中，使其進(jìn)行以與亞硝酸鈉反應(yīng)為代表的通常重氮化反應(yīng)之后，在5-100℃下。
最好在50-100℃下加熱閉環(huán)，即可成為X為氮原子的式(18)所表示的化合物。
A與B一起表示單鍵時(shí)的化合物有時(shí)僅需要加熱式(18)所表示的化合物即可制得，所以，有時(shí)可在式(18)的合成反應(yīng)或合成后的后處理時(shí)制得。另外，可以使苯甲酸酐、醋酸酐等酸酐或碳酸鉀等堿與之作用使其脫水制得。
式(I)的X為烷胺基時(shí)，可使化合物(18)或其脫水物與重氮甲烷反應(yīng)，或在碳酸鉀存在下與烷基鹵化物反應(yīng)制得。
式(17)的化合物可在苯、甲苯、二甲苯、二氯苯等惰性溶劑中，與亞硫酰苯胺反應(yīng)，即可合成X為硫原子的式(20)表示的化合物。
A與B一起表示單鍵時(shí)的化合物有時(shí)僅需要加熱式(20)所表示的化合物即可制得，所以，有時(shí)可在式(20)的合成反應(yīng)或合成后的后處理時(shí)制得。另外，可以使苯甲酸酐、醋酸酐等酸酐或碳酸鉀等堿與之作用使其脫水制得。
[反應(yīng)式中，Z表示N(R9)或氧原子或硫原子，W表示氯原子、溴原子、碘原子、低級(jí)烷基磺酸酯，苯酯磺酸、或甲苯磺酸酯]式(15)表示的化合物中，R3與R4均不是C(＝Y(jié))ZR6，，且以式(24)所示的化合物(這時(shí)，R3與R4均不合C(＝Y(jié))ZR6)，可在惰性溶劑中使以式(23)所示的化合物與由式(4)所示的化合物反應(yīng)制得。
化合物(23)與化合物(4)反應(yīng)時(shí)使用的溶劑如下所示。
有以二甲基亞砜代表的亞砜類溶劑，以二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺為代表的酰胺類溶劑、以乙醚、二甲氧基乙烷或四氫呋喃為代表的醚類溶劑，以及以甲醇、乙醇或異丙醇為代表的醇類溶劑。其中，優(yōu)選醇類溶劑。
反應(yīng)溫度在通常的冰冷以下至所使用的反應(yīng)溶劑的回流溫度之間，最好使用溶劑的回流溫度。根據(jù)情況可在加壓下進(jìn)行。
反應(yīng)原料的摩爾比是化合物(4)/化合物(23)(摩爾比)為0.5-2.0，較佳范圍是1.0-1.1。
在以式(15)所表示的化合物中，R3或R4中的任一個(gè)為C(＝Y(jié))ZR6的式(26)及式(27)所示的化合物，可分別按上述反應(yīng)式所示，在隋性溶劑中使由反應(yīng)式(23)所示的化合物與由式(7)所示的化合物反應(yīng)得到式(25)所示化合物，然后將式(25)表示的化合物與R6NCY(R6NCO，R6NCS)或ClCO2R6反應(yīng)，即可得到式(26)或(27)所示的化合物。
R3與R4一起形成為環(huán)的化合物可以按上述步驟環(huán)化式(28)所示的化合物，即可得到。 化合物(25)與式Y(jié)＝C＝N-R6或ClC(Y)OR6的反應(yīng)所用的溶劑如下所示。
有以二甲基亞砜代表的亞砜類溶劑，以二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺為代表的酰胺類溶劑、以乙醚、二甲氧基乙烷或四氫呋喃為代表的醚類溶劑，以及以二氯甲烷、氯仿為代表的鹵組溶劑。其中，優(yōu)選鹵素類溶劑。
反應(yīng)溫度在通常的冰冷以下至所使用的反應(yīng)溶劑的回流溫度之間，最好使用溶劑的回流溫度。根據(jù)情況可在加壓下進(jìn)行。
反應(yīng)原料的摩爾比是化合物(25)/Y＝C＝N-R6或ClC(Y)OR6化合物(摩爾比)為0.5-2.0，較佳范圍為1.0-1.1。
通式(I)所示的本發(fā)明化合物中，當(dāng)A為?；幕衔飼r(shí)，可以如以下反應(yīng)式所示，在惰性溶劑中，在適當(dāng)堿的存在下，使式(30)所示的化合物與?；G反應(yīng)即可制得。 反應(yīng)中所用的溶劑如下所示有以二甲基亞砜代表的亞砜類溶劑，以二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺為代表的酰胺類溶劑、以乙醚、二甲氧基乙烷或四氫呋喃為代表的醚類溶劑，以及以二氯甲烷、氯仿為代表的鹵族類溶劑。另外也可以在無(wú)溶劑條件下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)中所用的堿，可以為三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺、DBU(二氮雜環(huán)十一烯。?；瘎┯絮；?、?；宓弱；u，或酸酐等。
反應(yīng)溫度在通常的冰冷以下至所使用的反應(yīng)溶劑的回流溫度之間。
反應(yīng)原料的摩爾比相對(duì)于化合物30而言，酰化劑在0.5-2.0范圍，優(yōu)選在1.0-1.1的范圍。
通式(I)所示的本發(fā)明化合物中，R4為NC(N-CN)NHR9時(shí)，可以如以下反應(yīng)式所示，在惰性溶劑中，使式(32)所示的化合物與碳二酰亞胺反應(yīng)， 脫硫化氫后，使其與氨基氰反應(yīng)，即可制得以式(33)所示的化合物。R3與R4一起形成以式(34)所示環(huán)狀硫脲的化合物，也可以在同樣的條件下，被引導(dǎo)形成以式(35)所示的化合物。
合成以式(I)所示的本發(fā)明化合物中的旋光體時(shí)，可以采用光學(xué)分割消旋體的方法(特開平3-141286號(hào)公報(bào)，美國(guó)專利5097037號(hào)公報(bào)，歐洲專利409165號(hào)公開公報(bào))或利用不對(duì)稱合成方法(特開平5-301878號(hào)公報(bào)，歐州專利535377號(hào)公開公報(bào))，即可以完成。
如上所述，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)以式(I)所示的化合物具有極強(qiáng)的增加心肌收縮力的作用以及減慢心率的作用。本發(fā)明化合物沒有心臟抑制作用，相反卻可以增加心臟收縮力，其原因?yàn)榻o以可以發(fā)現(xiàn)具有強(qiáng)心作用的同等用量，即具有強(qiáng)烈的減少心率的作用，以此來(lái)減少心肌的氧的消耗，減少心肌的運(yùn)動(dòng)負(fù)擔(dān)，表現(xiàn)出抗心絞痛作用，又因?yàn)榭梢匝娱L(zhǎng)有效不應(yīng)期而具有抗心律不齊的作用。為此，考慮到與本發(fā)明有關(guān)的化合物對(duì)與心臟運(yùn)動(dòng)有關(guān)的氧消耗或能量消耗或代謝的影響，認(rèn)為其對(duì)心臟血管疾病的治療以及對(duì)于以減少心率作用為主的治療是非常有用的。例如作為包含人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的抗心臟器質(zhì)性病變治療藥，或引發(fā)心臟器質(zhì)性病變的心臟血管疾病的治療藥物，例如作為缺血性心臟疾病治療藥、高血壓治療藥，抗體液貯留劑，肺高血壓癥治療劑，瓣膜癥治療藥，先天性心臟疾病治療藥、心肌疾病治療藥，肺水腫治療藥，勞動(dòng)性心絞痛治療藥，心肌梗塞治療藥，抗心律不齊藥，抗心房纖維顫動(dòng)藥極為有效。
本發(fā)明提供了含有由對(duì)此治療有效量的式(I)所示的化合物所組成的藥物。
本發(fā)明有關(guān)化合物的給藥形態(tài)可以是注射劑(皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹腔內(nèi)注射)，軟膏劑，栓劑，噴霧劑等非經(jīng)口投藥或片劑，膠囊劑，顆粒劑，糖漿劑，液劑，乳劑，懸濁液等經(jīng)口服投藥形式。
含有本發(fā)明化合物的上述藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上的組合物。相對(duì)于全組成物的重量而言，含有本發(fā)明化合物約0.01-99.5％，優(yōu)選0.1-30％。
與本發(fā)明有關(guān)的化合物中，或含有該化合物的組合物，還可以再含有其他的在藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上具有活性的化合物。另外，這些組合物中還可以含有多數(shù)的與本發(fā)明有關(guān)的化合物。
本發(fā)明的化合物在臨床上的給藥量因年齡、體重、病人的敏感性、癥狀程度等的不同而不同。一般有效的給藥量為成人每日0.003-1.5g，優(yōu)選0.01-0.6g左右。但根據(jù)需要還可以使用上述范圍以外的量。
供給本發(fā)明的化合物可以通過(guò)常用的制藥方法制成給藥用的劑型。
即經(jīng)口給藥用的片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑可以使用添加劑例如白糖、乳糖、葡萄糖、淀粉、甘露糖醇；粘合劑例如羥丙基纖維素、糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃芪膠、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮；崩解荊例如淀粉、縮甲基纖維素及其鈣鹽、微晶纖維素、聚乙二醇；潤(rùn)滑劑例如有滑石粉、硬脂酸鎂或鈣、二氧化硅；潤(rùn)滑劑例如有月桂酸鈉、甘油等調(diào)制。
注射劑、液荊、乳劑、懸濁劑、糖漿劑及氣霧荊等可以用活性成分的溶劑，例如水、乙醇、異丙醇、丙二醇、1，3-丁二醇、聚乙二醇；表面活性劑例如有山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、氫化蓖麻油的聚氧乙烯醚、卵磷脂；懸濁劑例如有羧甲基鈉鹽、甲基纖維素等纖維素的衍生物、黃蓍膠、阿拉伯膠等天然橡膠類；保存劑例如有對(duì)羥基苯甲酸酯、氯化芐烷胺、山梨酸鹽等來(lái)調(diào)制。
透皮吸收制劑的軟膏例如可以使用白色凡士林、液體石蠟、高級(jí)醇、聚乙烯二醇軟膏、親水軟膏、水性凝膠基劑等。
栓劑例如可以使用可可酯、聚乙二醇、羊毛酯、脂肪酸三甘油酯、可可椰子油、聚山梨酸酯等調(diào)制。
以下詳細(xì)敘述本發(fā)明的實(shí)施例，但本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。[合成例]以下說(shuō)明本發(fā)明的可以用于醫(yī)藥用途的化合物的合成例。參考例1旋光性7，8-二氫-6，6-二甲基-7，8-環(huán)氧基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑。
在300ml的含有40g(198mmol)6，6-二甲基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并2，1，3-噁二唑的二氯甲烷溶劑中，加入2.44g(3.7mmol)(R，R)-[1，2-雙(3，5-二叔丁基水楊內(nèi)酯氨基)環(huán)己烷]-乙酸錳(III)(制造方法記載于特開平5-507645號(hào)公報(bào)、歐洲專利521099號(hào)公開公報(bào)中)。然后再加入1.2L次氯酸鈉水溶液(活性氯5％)，一邊用斯坦脫(stat)調(diào)節(jié)PH值為11.3，一邊加入0.5N的氫氧化鈉水溶液。在室溫下攪拌10小時(shí)后，停止攪拌放置一夜。用氯仿萃取反應(yīng)溶液后(300mlX1，200mlX1，50mlX1)，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜處理殘?jiān)?苯∶乙酸乙酯＝5∶1)，再次進(jìn)行硅膠柱色譜處理(苯→苯∶乙酸乙酯＝5∶1)，然后用60ml乙醇重結(jié)晶得到15.7g的標(biāo)題化合物(收率36％)。光學(xué)純度＞99％ee。[柱Chiral cell OJ(Dicell化學(xué)公司制)，移動(dòng)相(己烷∶異丙醇＝4∶1)，檢測(cè)波長(zhǎng)UV254nm，流速1ml/分，柱溫＝40℃，保持時(shí)間＝9.2分鐘]參考例2參考例1中化合物的對(duì)映體使用(S，S)-[1，2-雙(3，5-二叔丁基水楊內(nèi)酯氨基)環(huán)已烷]-乙酸錳(III)，與參考例1同樣操作，可合成參考例1的化合物的對(duì)映體。
20.8g(收率48％)，光學(xué)純度＞99％ee[保持時(shí)間12.5分鐘]合成例13-氧代-7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-二乙胺基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 在40℃下攪拌465mg(1.50mmol)3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-4-二乙胺基-6-胺基-7-硝基-2H苯并[b][吡喃、102mg(2.56mmol)氫氧化鈉、32ml乙醇、6ml水、0.1ml聚乙二醇的混合溶液。在此溶液中加入2.59g(2.10mmol)6％NaOCl水溶液，攪拌15分鐘。將反應(yīng)液注入水中，以乙酸乙酯萃取三次。收集乙酸乙酯層，以飽和食鹽水洗凈后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。以硅膠柱色譜層析法(溶出溶劑，乙酸乙酯∶己烷＝1∶2(v/v)處理蒸餾除去溶劑后的殘?jiān)?，得?89mg(收率41％)的標(biāo)記化合物。將其中一部分溶解在乙醇中，加入HCl-EtOH溶液后再加入無(wú)水乙醚，即可得到黃色結(jié)晶的標(biāo)記化合物的鹽酸鹽。mp160-164℃NMR(CDCl3)δ(ppm)1.15(6H)，1.26(3H)，1.52(3H)，2.64-3.14(5H)，3.56(1H)，3.85(1H)，6.57(1H)，7.30(1H)合成例23-氧代-7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(1-哌啶基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 在室溫下攪拌924mg(2.88mmol)3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-4-(1-哌啶基)-6-氨基-7-硝基-2H-苯并[b]吡喃、0.7ml 50％氫氧化鉀、4ml二氯甲烷、10mgBu4N+Br-，一邊加入4.97g(4.03mmol)6％NaOCl水溶液，反應(yīng)9小時(shí)。分離有機(jī)層后，以二氯甲烷萃取二次水層，將二氯甲烷層合并，用水洗凈后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。以硅膠柱色譜層析法(溶出溶劑，乙酸乙酯∶己烷＝1∶3(v/v)處理蒸餾除去溶劑后的殘?jiān)?，?97mg，(收率43％)的標(biāo)記化合物。將其中一部分溶解在乙醇中，加入HCl-EtOH溶液，加入無(wú)水乙醇，即可得到黃色結(jié)晶的標(biāo)記化合物的鹽酸鹽。mp210-213℃合成例37，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(1-哌啶基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 在140℃下加熱297mg(0.93mmol)由合成例2得到的3-氧代-7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(1-哌啶基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑6ml乙二醇及60mg(0.93mmol)NaN3，反應(yīng)1.2小時(shí)，冷卻后將反應(yīng)液倒入水中用氯仿萃取三次，將氯仿層合并，用無(wú)水硫酸鈉干燥后餾去溶劑。以硅膠柱色譜層析法(溶出溶劑，乙酸乙酯∶己烷＝1∶3(v/v)處理殘?jiān)?4mg(收率30％)油狀的標(biāo)記化合物。將其中一部分溶解在乙醇-乙醚中，加入HCl-EtOH溶液，即可得到微黃色結(jié)晶的標(biāo)記化合物的鹽酸鹽。mp202-205℃合成例47，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(1-吡咯烷基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 將150mg(0.687mmol)7，8-二氫-6，6-二甲基-7，8-環(huán)氧基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑、63μl(0.756mmol)吡咯烷，2ml乙醇邊攪拌邊回流31個(gè)小時(shí)，餾去溶劑后，用分段薄層色譜層析法(溶出溶劑，乙酸乙酯∶己烷＝1∶1(v/v)處理殘?jiān)?，得?20mg(收率60％)的標(biāo)記化合物。將其中一部分溶解在干燥乙醚中，加入HCl-EtOH溶液，即可得到黃色結(jié)晶的標(biāo)記化合物的鹽酸鹽。mp208-209℃合成例57，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-甲胺基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑
使用耐壓管將300mg(1.37mmol)7，8-二氫-6，6-二甲基-7，8-環(huán)氧基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑、0.53g 40％甲胺、15ml乙醇于60℃下攪拌3天，反應(yīng)后餾去溶劑，用分段薄層色譜層析法(溶出溶劑，乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)處理殘?jiān)玫?63mg(收率77％)的標(biāo)記化合物。將其中一部分溶解在干燥乙醚中，加入HCl-EtOH溶液，即可得到黃色結(jié)晶的標(biāo)記化合物的鹽酸鹽。mp244.5-260℃合成例67，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(4-氟芐基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 將150mg(0.687mmol)7，8-二氫-6，6-二甲基-7，8-環(huán)氧基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑、86μl(0.756mmol)、4-氟芐胺，2ml乙醇邊攪拌邊回流20個(gè)小時(shí)，餾去溶劑后，用分段薄層色譜層析法(溶出溶劑，乙酸乙酯∶己烷＝1∶2處理殘?jiān)?，得?04mg(收率86％)的標(biāo)記化合物。將其中一部分溶解在干燥乙醚中，加入HCl-EtOH溶液，即可得到無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)記化合物的鹽酸鹽。mp207-210℃合成例77，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-芐胺基-6H-吡喃并[2，3-f[苯并-2，1，3-噁二唑 使用芐胺，用與合成例6相同的操作合成標(biāo)記化合物。NMR(60MHz，CDCl3，δppm)7.77(1H)，7.37-6.92(5H)，6.81(1H)，3.9-3.8(4H)，2.73(2H)，1.51(3H)，1.25(3H)合成例87，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(N-芐基-N-甲基)氨基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 使用N-甲基芐胺，用與合成例6相同的操作合成標(biāo)記化合物。標(biāo)記化合物的鹽酸鹽，mp148-150℃合成例9
7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-環(huán)己胺基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 使用環(huán)己胺，用與合成例6相同的操作合成標(biāo)記化合物，為標(biāo)記化合物的鹽酸鹽，mp208-210℃合成例107，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(4-甲基-1-哌嗪基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 使用N-甲基哌嗪，用與合成例6相同的操作合成，得到黃色結(jié)晶的標(biāo)記化合物(收率75％)。mp225-226℃MS70(100％)，246(56％)，318(M+，13％)合成例117，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(1-哌嗪基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，l，3-噁二唑 使用哌嗪，用與合成例6相同的操作，得到淺黃色結(jié)晶的標(biāo)記化合物(收率72％)。
mp245-246℃MS56(67％)，232(100％)，304(M+，8％)合成例127，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(4-苯基-1-哌嗪基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 使用N-苯基哌嗪，用與合成例6相同的操作，得到標(biāo)記化合物(收率75％)，得到的是無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)記化合物的鹽酸鹽。
MS132(100％)，308(36％)，380(M+，32％)mp 198-201℃合成例137，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(4-苯基-1-N-哌啶基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 使用4-苯基哌啶，用與合成例6相同的操作，得到標(biāo)記化合物(收率87％)，得到的是無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)記化合物的鹽酸鹽。
MS186(21％)，307(100％)，379(M+，4％)mp 195-197℃合成例147，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑
使用1，2，3，4-四氫異喹啉，用與合成例6相同的操作，得到標(biāo)記化合物(收率80％)，得到的是無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)記化合物的鹽酸鹽。
MS262(32％)，279(100％)，351(M+，4％)mp 188.5-190℃合成例157，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(4-嗎啉基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 使用嗎啉，用與合成例6相同的操作，得到標(biāo)記化合物(收率11％)。mp185-186.5℃合成例167，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(3-甲氧基丙胺基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑
使用3-甲氧基丙胺，用與合成例6相同的操作，得到標(biāo)記化合物(收率60％)。
MS177(100％)，235(100％)，289(M+-18，1％)mp 175.5-178℃合成例177，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(3-乙氧羰丙胺基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 使用4-氨基丁酸乙酯，用與合成例6相同的操作，得到標(biāo)記化合物(收率38％)，得到的是無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)記化合物的鹽酸鹽。mp189-191℃合成例187，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-乙氧羰甲胺基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑
使用甘氨酸乙酯，用與合成例6相同的操作，得到標(biāo)記化合物(收率5％)，得到的是橙色油狀的標(biāo)記化合物的鹽酸鹽。合成例197，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(3-氯丙胺基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 使用3-氯丙胺，用與合成例6相同的操作，得到標(biāo)記化合物(收率20％)，得到的是無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)記化合物的鹽酸鹽。mp216-220℃合成例207，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(2-羥乙胺基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑
使用乙醇胺，用與合成例6相同的操作，得到標(biāo)記化合物(收率89％)，得到的是無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)記化合物的鹽酸鹽。mp200-204℃合成例217，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-氨基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 將0.82g(3.8mmol)7，8-二氫-6，6-二甲基-7，8-環(huán)氧基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑溶解于25ml 16.7％的NH3-EtOH中，在耐壓玻璃管中于60℃下反應(yīng)48小時(shí)，從反應(yīng)液中蒸餾除去溶劑后，用硅膠柱色譜層析(溶出溶劑為乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)，處理殘?jiān)玫?.77g褐色固體標(biāo)記化合物(收率87％)，將其一部分溶于乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，可得到純凈的無(wú)色結(jié)晶標(biāo)記化合物。mp 223-225℃NMR(CDCl3＋DMS0-d6)δ(ppm)1.26(3H)，1.49(3H)，2.80-3.30(5H)，3.33(1H)，3.78(1H)，6.82(1H)，7.98(1H)MS133(50％)，163(100％)，235(M+，3％)合成例227，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-甲脲基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 將200mg(0.850mmol)7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-氨基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑及20ml二氯甲烷在室溫下攪拌，在該溶液中加入55μl(0.935mmol)異氰酸甲酯，攪拌23小時(shí)。將析出的結(jié)晶過(guò)濾，得到227mg無(wú)色結(jié)晶標(biāo)記化合物(收率92％)。
mp 213-215℃MS44，202(30％)，274(M+-H2O，6％)合成例237，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-甲硫脲基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑
將200mg(0.850mmol)7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-氨基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑及20ml二氯甲烷在室溫下攪拌，在該溶液中加入68mg(0.935mmol)異硫氰酸甲酯，攪拌23小時(shí)。將析出的結(jié)晶過(guò)濾，得到122mg無(wú)色結(jié)晶標(biāo)記化合物(收率47％)。
mp 213-215℃MS91(62％)，202(67％)，290，308(M+，27％)合成例247，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-苯脲基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 將200mg(0.850mmol)7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-氨基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑及20ml二氯甲烷在室溫下攪拌，在該溶液中加入102μl(0.935mmol)異氰酸苯酯，攪拌4小時(shí)。將析出的結(jié)晶過(guò)濾，得到203mg無(wú)色結(jié)晶標(biāo)記化合物(收率67％)。
mp 215-217℃MS93，163(56％)，321(20％)，354(M+，10％)合成例257，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-三氯乙酰脲基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 將200mg(0.850mmol)7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-氨基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑及20ml二氯甲烷在室溫下攪拌，在該溶液中加入100μl(0.935mmol)異氰酸三氯乙酰酯，攪拌5小時(shí)。將析出的結(jié)晶過(guò)濾，得到90mg無(wú)色結(jié)晶標(biāo)記化合物(收率25％)。
mp 248-250℃MS44，163(43％)，422(M+，2％)合成例267，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(3-氯丙脲基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑
將400mg(1.70mmol)7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-氨基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑及40ml二氯甲烷在室溫下攪拌，在該溶液中加入192μl(1.87mmol)3-氯丙基異氰酸酯，攪拌5小時(shí)。將析出的結(jié)晶過(guò)濾，得到250mg淡黃色結(jié)晶標(biāo)記化合物(收率41％)。
mp 83-85℃MS41(53％)，163，318(93％)，354(M+，5％)合成例277，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(2-氯乙脲基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 將400mg(1.70mmol)7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-氨基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑及40ml二氯甲烷在室溫下攪拌，在該溶液中加入200μl(1.87mmol)2-氯乙基異氰酸酯，攪拌6小時(shí)。將析出的結(jié)晶過(guò)濾，得到480mg無(wú)色結(jié)晶標(biāo)記化合物(收率83％)。
mp 178-180℃MS87(57％)，163，304(78％)，340(M+，8％)合成例287，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-異丙脲基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 將200mg(0.850mmol)7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-氨基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑及20ml二氯甲烷在室溫下攪拌，在該溶液中加入92μl(0.935mmol)異氰酸異丙酯，攪拌6小時(shí)。將析出的結(jié)晶過(guò)濾，得到120mg無(wú)色結(jié)晶標(biāo)記化合物(收率44％)。
mp 201-203℃MS43(40％)，202，302(20％)，320(M+，12％)合成例297，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-乙氧羰胺基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑
將200mg(0.850mmol)7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-氨基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑、166μl(1.19mmol)三乙胺及20mg二氯甲烷在室溫下攪拌，在該溶液中加入114μl(1.19mmol)氯甲酸乙酯，攪拌21小時(shí)。用水洗反應(yīng)液三次后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾去溶劑后，用硅膠柱色譜法(溶出溶劑，乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1(v/v))，得到227mg黃色油狀標(biāo)記化合物(收率87％)。
MS133(48％)，235，307(M+，25％)合成例307，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(2-氯乙氧羰胺基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 將400mg(1.70mmol)7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-氨基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑、260μl(1.87mmol)三乙胺及400mg二氯甲烷在室溫下攪拌，在該溶液中加入193μl(1.87mmol)2-氯乙基氯甲酸酯，攪拌21小時(shí)。用水洗反應(yīng)液三次后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾去溶劑后的殘?jiān)寐确轮亟Y(jié)晶，得到507mg淺黃色結(jié)晶標(biāo)記化合物(收率87％)。
mp 164-166℃MS133(48％)，235,307(M+，25％)合成例317，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(2-氧代-噁唑啉-1-基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 在氮?dú)夥諊拢瑢?00mg(1.17mmol)由合成例30得到的化合物、3.24g(23.4mmol)碳酸鉀、388mg(2.34mmol)碘化鉀及50ml無(wú)水丙酮在室溫下加熱回流26小時(shí)?；謴?fù)至室溫后，過(guò)濾不溶物后，在濾液中加入乙酸乙酯，用水洗三次后，用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸餾去溶劑后，用硅膠柱色譜法(溶出溶劑，乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1(v/v))處理所得的殘?jiān)?，得?39mg褐色油狀標(biāo)記化合物(收率94％)。用乙酸乙酯重結(jié)晶其中一部分，得到黃色結(jié)晶。
mp 177.5-180℃MS43(25％)，272，287(65％)，305(M+，8％)合成例32
7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(2-氧代-3-咪唑啉-1-基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 使用由合成例27所得的化合物，用與合成例31相同的操作，得到無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)記化合物(收率34％)。mp251-252.5℃合成例337，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-環(huán)己脲基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 使用并氰酸環(huán)己酯，用與合成例22相同的操作，得到無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)記化合物(收率28％)。mp203-206℃合成例34
7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(叔丁脲基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 使用異氰酸叔丁酯，用與合成例22相同的操作，得到無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)記化合物(收率52％)。mp203-205℃合成例357，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-甲氧羰胺基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 使用氯甲酸甲酯，用與合成例29相同的操作，得到黃色油狀的標(biāo)記化合物(收率19％)。合成例367，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(叔丁硫脲基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 使用異硫氰酸叔丁酯，用與合成例23相同的操作，得到標(biāo)記化合物(收率57％)。合成例377，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(2-氧代六氫咪啶-1-基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 使用由合成例26所得到的化合物，用與合成例31相同的操作，得到無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)記化合物(收率39％)。mp233-234℃合成例387，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(3-氯丙氧羰胺基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 使用3-氯丙基氯甲酸酯，用與合成例30相同的操作，得到黃色油狀的標(biāo)記化合物(收率100％)。合成例397，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(2-氧代四氫噁嗪-3-基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 使用合成例38所得的化合物，與合成例31相同操作，得到無(wú)色結(jié)晶標(biāo)記化合物(收率34％)。mp220-223℃合成例403-氧代-7，8-二氫-6，6-二甲基-7-乙酰氧基-8-二乙胺基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑
在103mg(0.34mmol)由合成例1得到的化合物中，加入1ml吡啶、130mg 1.27mmol)醋酐，在80-90℃下攪拌2小時(shí)。冷卻后減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(溶出溶劑，乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3(v/v)Rf＝0.3)處理所得的殘?jiān)?，得?0.4mg黃色固體標(biāo)記化合物(收率77％)。合成例417，8-二氫-6，6-二甲基-7-羰基-8-二乙胺基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 在3g苯中溶解310mg(1.01mmol)由合成例1得到的化合物，加入0.2g(1.2mmol)三乙基磷酸酯，在60℃下加熱1小時(shí)后，恢復(fù)至室溫，攪拌一夜，減壓蒸餾去溶劑，用硅膠柱色譜法(溶出溶劑，乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3(v/v)Rf＝0.3)處理所得的殘?jiān)?，得?67mg黃色固體的標(biāo)記化合物(收率91％)。合成例427，8-二氫-6，6-二甲基-7-乙酰氧基-8-二乙胺基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑
在220mg(0.75mmol)由合成例41得到的化合物中加入2ml吡啶、0.29g(2.8mmol)醋酐，在80-90℃下攪拌2小時(shí)。冷卻后減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(溶出溶劑，乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3(v/v)Rf＝0.3)處理所得的殘?jiān)?，得?09.1mg淺黃色固體的標(biāo)記化合物(收率83％)。合成例437，8-二氫-6，6-二甲基-7-乙酰氧基-8-(1-哌吡啶基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 使用合成例3所得的化合物，與合成例42相同操作，得到黃色結(jié)晶的標(biāo)記化合物(收率100％)。mp158-160℃合成例447，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(4-二乙氧丁胺基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑
使用4-胺丁基甲醛二乙基縮醛，與合成例6相同操作，得到褐色油狀的標(biāo)記化合物(收率93％)。合成例457，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(2-羥吡咯烷基-1-基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 在316mg(0.832mmol)由合成例44得到的化合物中加入1ml 2.5N鹽酸及2ml 1，4-二噁烷，在室溫下反應(yīng)3小時(shí)后，加入碳酸鈉水溶液，水合后，用二乙醚萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾去溶劑，用硅膠柱色譜法(溶出溶劑；乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1(v/v)Rf＝0.5)處理所得的殘?jiān)?，得到黃色油狀的標(biāo)記化合物(收率40％)。合成例467，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(3-羥丙胺基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 在80.6mg(0.209mmol)合成例17得到的化合物的鹽酸鹽中，加入18.4mg(0.460mmol)氫氧化鈉，1ml水及4ml乙醇配成的溶液，在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。加入1N的鹽酸使其成酸性，用二乙醚萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑，得到無(wú)色油狀的標(biāo)記化合物。合成例477，8-二氫-6，6-二甲基-7-乙酰氧基-8-胺基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 將240mg(1.10mmol)7，8-二氫-6，6-二甲基-7，8-環(huán)氧基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑溶解于5ml二氯甲烷中，在此溶液中加入5ml乙腈、0.5ml BF3-二乙醚混合物，在室溫下反應(yīng)30分鐘。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜法(溶出溶劑，乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1(v/v)Rf＝0.3)處理所得的殘?jiān)玫?52mg的黃色油狀標(biāo)記化合物(收率50％)。
MS163(53％)，188(100％)，277(M+，4％)合成例487，8-二氫-6，6-二乙基-7-羥基-8-(1-六哌啶基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 將87.7g(0.36mmol)7，8-二氫-6，6-二乙基-7，8-環(huán)氧基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑、61mg(0.72mmol)哌啶及2ml乙醇，邊攪拌邊回流20小時(shí)，餾去溶劑后，用硅膠柱色譜法(溶出溶劑，乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1(v/v)Rf＝0.3)處理所得的殘?jiān)?，得?0mg黃色油狀的標(biāo)記化合物(收率25％)。合成例497，8-二氫-6，6-二乙基-7-羥基-8-氨基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 使用7，8-二氫-6，6-二乙基-7，8-環(huán)氧基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑，用與合成例21同樣的操作，得到無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)記化合物(收率44％)。mp122-124℃合成例507，8-二氫-6，6-二乙基-7-羥基-8-甲脲基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 使用由合成例49所得的化合物，用與合成例22同樣的操作，得到褐色油狀的標(biāo)記化合物(收率89％)。合成例517，8-二氫-6，6-二乙基-7-乙酰氧基-8-胺基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 使用7，8-二氫-6，6-二乙基-7，8-環(huán)氧基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑，用與合成例47同樣的操作，得到淺黃色結(jié)晶的的標(biāo)記化合物(收率62％)。mp92-95℃合成例527，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(2-氰基-3-叔丁基-1-胍基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 將100mg(0.29mmol)由合成例36得到的化合物、97mg(0.37mmol)三苯基磷、40μl四氯化碳、40μl(0.29mmol)三乙胺、1ml二氯甲烷所組成的溶液加熱回流4小時(shí)，減壓蒸餾去溶劑，用硅膠柱色譜法(溶出溶劑，乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2(v/v)Rf＝0.1)處理所得的殘?jiān)玫?7mg淺黃色結(jié)晶的標(biāo)記化合物(收率40％)。
將122mg(0.39mmol)該化合物與21mg(0.50mmol)氨基氰、2ml四氯呋喃、20mg二異丙基乙胺所組成的溶液于室溫下攪拌14小時(shí)，過(guò)濾析出的結(jié)晶，得到122mg淺黃色結(jié)晶的標(biāo)記化合物(收率80％)。mp146-148℃合成例537，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(1-哌啶基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-1，2，3-三唑 將0.14g(0.44mmol)3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-4-(1-哌啶基)-6-氨基-7-硝基-2H-苯并[b]吡喃溶解于23.7g乙醇中，以0.10g 5％的鈀-碳作為催化荊，攪拌下、室溫、一個(gè)大氣壓下進(jìn)行3小時(shí)氫加成反應(yīng)。將反應(yīng)液抽濾除去催化劑，蒸餾除去溶劑，即可得到0.12g深紅色油狀物3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-4-(1-哌啶基)-6，7-二氨基-2H-苯并[b]吡喃(收率95％)，該物質(zhì)由于不穩(wěn)定所以立即用于其后的重氮化反應(yīng)。
將上述全部的二氨基化合物溶解于0.13g乙酸及0.23g水的混合溶液中，在室溫下一次性加入溶有35mg(0.51mmol)亞硝酸鈉的0.15g水溶液。確認(rèn)發(fā)熱后在80℃水浴上加熱1分鐘。在此反應(yīng)混合物中加入20ml水、0.13g氫氧化鈉、4.0g氯化鈉后，用40ml乙酸乙酯萃取3次，將乙酸乙酯層合在一起，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，過(guò)濾，蒸餾除去溶劑后得到0.10g黃紅色粉末，用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶乙醇＝5∶1)精制其中的90mg，得到80mg淺黃褐色粉末的標(biāo)記化合物(二過(guò)程合計(jì)收率72％)。
MS284(M+-H2O，18％)，230(M+-72，100％)，84(5％)合成例547，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(1-吡咯烷基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-1，2，3-三唑 將0.20g(0.65mmol)3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-4-(1-吡咯烷基)-6-氨基-7-硝基-2H-苯并[b]吡喃溶解于34.9g乙醇中，以0.15g 5％的鈀-碳作為催化劑，攪拌下、室溫、一個(gè)大氣壓下進(jìn)行3小時(shí)氫加成反應(yīng)。將反應(yīng)液抽濾除去催化劑，蒸餾除去溶劑，即可得到170mg深紅色油狀物3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-4-(1-吡咯烷基)-6，7-二氨基-2H-苯并[b]吡喃(收率94％)。
將上述全部的二氨基化合物溶解于0.19g乙酸及0.34g水的混合溶液中，在室溫下一次性加入溶有52mg(0.75mmol)亞硝酸鈉的0.22g水溶液。確認(rèn)發(fā)熱后在80℃水浴上加熱3分鐘。然后與合成例53一樣進(jìn)行后處理，得到160mg黃褐色粉末的標(biāo)記化合物(二過(guò)程合計(jì)收率85％)MS288(M+，3％)，270(M+-H2O，3％)，216(M+-72，88％)，188(M+-100，100％)，70(22％)合成例557，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-二乙胺基-6H-吡喃并12，3-f]苯并-1，2，3-三唑 將0.20g(0.65mmol)3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-4-二乙胺基-6-氨基-7-硝基-2H-苯并[b]吡喃溶解于34.9g乙醇中，以0.15g 5％的鈀-碳作為催化劑，攪拌下、室溫、一個(gè)大氣壓下進(jìn)行2.5小時(shí)氫加成反應(yīng)。將反應(yīng)液抽濾除去催化劑，蒸餾除去溶劑，即可得到0.15g黑褐色油狀殘?jiān)?，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-4-二乙胺基-6，7-二氨基-2H-苯并[b]吡喃(收率83％)。
將上述全部的二氨基化合物溶解于0.19g乙酸及0.34g水的混合溶液中，在室溫下一次性加入溶有52mg(0.75mmol)亞硝酸鈉的0.22g水溶液。確認(rèn)發(fā)熱后在80℃水浴上加熱3分鐘。然后與合成例53一樣進(jìn)行后處理，得到70mg淺褐色粉末的標(biāo)記化合物(二過(guò)程合計(jì)收率37％)MS(FAB)291〔(M＋H)+〕合成例567，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(1-哌啶基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噻二唑 將0.28g(0.87mmol)3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-4-(1-哌啶基)-6-氨基-7-硝基-2H-苯并[b]吡喃溶解于44.8g乙醇中，以0.20g 5％的鈀-碳作為催化劑，攪拌下、室溫、一個(gè)大氣壓下進(jìn)行3小時(shí)氫加成反應(yīng)。將反應(yīng)液抽濾除去催化劑，蒸餾除去溶劑，即可得到0.24g深紅色油狀物3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-4-(1-哌啶基)-6，7-二氨基-2H-苯并[b]吡喃(收率95％)。在此物中加入0.12g(0.86mmol)亞硫酰苯胺及4g苯，加熱回流2.5小時(shí)，減壓蒸餾除去溶劑后，用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶乙醇＝1∶3)處理殘?jiān)?，得?0mg黃色固體的標(biāo)記化合物(收率23％)MS84(85％)，247(100％)，319(M+，2％)合成例57
7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(1-吡咯烷基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噻二唑 使用3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-4-(1-吡咯烷基)-6-氨基-7-硝基-2H-苯并[b]吡喃，與合成例56同樣操作，得到淺褐色油狀的標(biāo)記化合物(收率25％)合成例587，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-二乙胺基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噻二唑 使用3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-4-二乙胺基-6-氨基-7-硝基-2H-苯并[b]吡喃，與合成例56同樣操作，得到淺褐色油狀的標(biāo)記化合物(收率17％)合成例59
(-)7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(1-吡咯烷基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑[合成例4的化合物的旋光(_)體] 在15.0g(68.7mmol)的由參考例1得到的化合物的60ml乙醇溶液中加入14.7g(206.2mmol)吡咯烷，加熱回流2小時(shí)。減壓蒸餾除去溶劑，加入100ml水，用氯仿萃取(100mlX1，30mlX2)。用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(苯∶乙酸乙酯＝5∶→ 4∶1)處理殘?jiān)?，用?己烷(1∶2)重結(jié)晶得到的結(jié)晶，得到13.8g黃色結(jié)晶狀的標(biāo)記化合物(收率69％)。
在13g(44.9mmol)標(biāo)記化合物的240ml乙醇溶液中加入240ml鹽酸-甲醇(10％)，在室溫下攪拌3小時(shí)后，減壓蒸餾除去溶劑。用250ml 2-丙醇使其結(jié)晶，得到11.5g無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)記化合物的鹽酸鹽(收率78％)mp＞200℃(分解)合成例60(+)7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(1-吡咯烷基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑[合成例4的化合物的旋光(+)體] 與合成例59同樣操作，得到15.0g黃色結(jié)晶狀的標(biāo)記化合物(收率58％)。另外，可同樣得到12.9g無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)記化合物的鹽酸鹽(收率82％)mp＞200℃(分解)[制劑例]制劑例1片劑合成例化合物410g乳糖260g微晶纖維素 600g玉米淀粉350g羥丙基纖維素100gCMC-Ca 150g硬脂酸鎂 30g總量 1,500g按常法混合上述成分，制造每片中含有1mg活性成分的糖衣片10,000片。制劑例2膠囊劑合成例化合物410g乳糖440g微晶纖維素1,000g硬脂酸鎂 50g總量 1,500g按常法混合上述成分后，填充入明膠制成的膠囊中，制得膠囊10,000個(gè)，每個(gè)膠囊中含有1mg活性成分。制劑例3軟膠囊劑合成例化合物4 10gPEG400479g飽和脂肪酸甘油三酸酯1,500g薄荷油 1g聚山梨酸酯80 10g總量2,000g按常法混合上述成分，填充入3號(hào)軟明膠的膠囊中，制得膠囊10,000個(gè)，每個(gè)膠囊中含有1mg的活性成分。制劑例4軟膏合成例化合物4 1.0g體石蠟 10.0g十六烷醇 20.0g白色凡士林 68.4g對(duì)羥基苯甲酸乙酯0.1g1-薄荷醇0.5g總量 100.0g按常法將上述成分混合，制成1％的軟膏。制劑例5栓劑合成例化合物41gWitepsol H15*478gWitepsol W35*520g聚山梨酸酯80 1g總量 1,000g(*甘油三酸酯類化合物商標(biāo)名Witepsol)按常法溶融混合上述成分，注入栓劑成型容器中，冷卻固化制成1000個(gè)含有1mg活性成分的栓劑。制劑例6注射劑合成例化合物4 1mg注射用蒸餾水5ml使用時(shí)，溶解后使用。[藥理實(shí)驗(yàn)例]對(duì)心肌收縮力的效果試驗(yàn)方法從雄性的哈特萊系豚鼠中取出心臟，在通有95％O2/5％CO2的氣體的Kreb Henseleit液體中分離左心房。將標(biāo)本以0.5g的張力懸掛在溫度保持在31℃充滿營(yíng)養(yǎng)液的器官浴中。心肌收縮力是通過(guò)雙極鉑電極，經(jīng)壁對(duì)左心房施加電刺激[(刺激條件電壓為能產(chǎn)生收縮的域值電位的2倍(V)，刺激時(shí)間，3(m秒)，刺激間隔1(Hz))1而產(chǎn)生的，記錄所產(chǎn)生的收縮張力。
在交換營(yíng)養(yǎng)液的同時(shí)使其平衡化，之后求得在標(biāo)本上累積的適用異丙腎上腺素的最大收縮反應(yīng)。洗凈藥物后，一邊交換營(yíng)養(yǎng)液，一邊平衡化60分鐘，然后觀察各適用化合物的作用。
預(yù)先以異丙腎上腺素的最大反應(yīng)作為100％，將分別使用各化合物100μM及300μM時(shí)的作用結(jié)果以變化率％表示。結(jié)果與本發(fā)明有關(guān)的化合物依賴濃度表現(xiàn)出強(qiáng)烈的心肌收縮力的增加作用。
試驗(yàn)結(jié)果1對(duì)心肌收縮力的效果
對(duì)心率的效果試驗(yàn)方法從雄性的哈特萊系豚鼠中取出心臟，在通有95％O2/5％CO2的氣體的Kreb Henseleit液體中分離左心房。將標(biāo)本以1g的張力懸掛在溫度保持在31℃充滿營(yíng)養(yǎng)液的器官浴中。
在交換營(yíng)養(yǎng)液的同時(shí)使其平衡化，之后求得在標(biāo)本上累積的適用并丙腎上腺素的最大的收縮反應(yīng)。洗凈藥物后，一邊交換營(yíng)養(yǎng)液，一邊平衡化60分鐘，然后觀察各適用化合物的作用。
預(yù)先以異丙腎上腺素的最大反應(yīng)作為100％，分別使用各化合物100μM及300μM時(shí)的作用結(jié)果以變化率％表示。結(jié)果與本發(fā)明有關(guān)的化合物依賴于濃度表現(xiàn)出對(duì)心率減少的作用。試驗(yàn)結(jié)果2對(duì)心率的效果<
對(duì)麻醉犬的心功能的效果試驗(yàn)方法用戊巴比妥鈉麻醉雌雄雜種犬，進(jìn)行人工呼吸。從右大腿動(dòng)脈插入插管至腹部大動(dòng)脈，借助壓力轉(zhuǎn)換器，通過(guò)應(yīng)力壓力增幅器來(lái)測(cè)定血壓。用血壓波形作為引發(fā)物，通過(guò)瞬時(shí)心拍波形測(cè)定心率。從左頸動(dòng)脈插入導(dǎo)管壓力轉(zhuǎn)換器至左心室內(nèi)，借助應(yīng)力壓力增幅器測(cè)定左心室內(nèi)壓力。左心室內(nèi)壓的瞬間微分值(左心室收縮期壓力的激發(fā)速度，LV dp/dl max)是借助微分單元對(duì)左心室內(nèi)壓進(jìn)行微分求得的。將藥物溶解于聚乙二醇400、乙醇及水中(混合比2∶3∶5)，經(jīng)由左橈側(cè)皮靜脈插入的插管投入靜脈。另外，可確認(rèn)單獨(dú)的溶劑對(duì)心臟機(jī)能及血壓無(wú)任何影響。結(jié)果本發(fā)明化合物對(duì)血壓沒有影響，具有強(qiáng)烈的增加心肌收縮力及減少心率的作用。試驗(yàn)結(jié)果3麻醉犬靜脈內(nèi)給以化合物59(合成例序號(hào))(化合物4的一體)的效果；相對(duì)于給藥前值的各變化率(％)、3例的平均值
權(quán)利要求
1.一種心臟器質(zhì)性病變治療藥，含有以式(I)表示的化合物及其光學(xué)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及能成鹽的化合物的藥學(xué)上允許的鹽， [式中，X1及X2可以不存在，或是表示氧原子；X為氧原子、硫原子、氮原子(該氮原子可被氫原子或C1-C4烷基所取代)、C(O)，C(S)或C(N-CN)；A表示氫原子、羥基或OC(O)R5(R5表示C1-C4的烷基)、或與B一起表示單鍵；B表示氫原子，或與A一起表示單鍵；R1及R2可互為相同或不同，表示氫原子或C1-C4的烷基，或R1與R2一起表示可被C1-C4的烷基所取代的1，4-丁撐或1，5-戊撐；R3及R4可以相同也可以不同，表示氫原子、C1-C6的烷基{該烷基可被鹵素原子、羧基、C2-C5烷氧羰基、羥基、C1-C4烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲?；⑶杌蛳趸我馊〈鷠、C2-C6的鏈烯基{該鏈烯基可被鹵素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羥基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲?；?、氰基或硝基任意取代}、C2-C6的炔基{該炔基可被鹵素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羥基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲?；?、氰基或硝基任意取代}、C3-C6的環(huán)烷基{該環(huán)烷基可被鹵素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羥基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲?；⑶杌蛳趸我馊〈鷠、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、C(＝Y(jié))ZR6(Y表示氧原子、硫原子或NR7(R7表示氫原子、氰基、硝基、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基或CO2R8(R8表示C1-C4的烷基))、Z表示氧原子、硫原子或NR9(R9表示氫原子、C1-C6的烷基{該烷基可被鹵素原子、羧基、C2-C5烷氧羰基、羥基、C1-C4烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲?；?、氰基或硝基任意取代}、C2-C6的鏈烯基{該鏈烯基可被鹵素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羥基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲?；⑶杌蛳趸我馊〈鷠、C2-C6的炔基{該炔基可被鹵素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羥基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、C3-C6的環(huán)烷基{該環(huán)烷基可被鹵素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羥基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲?；⑶杌蛳趸我馊〈鷠、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、R6表示氫原子、C1-C8的烷基{該烷基可被鹵素原子、羧基、C2-C5烷氧羰基、羥基、C1-C4烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、C2-C6的鏈烯基{該鏈烯基可被鹵素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羥基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲?；?、氰基或硝基任意取代}、C2-C6的炔基{該炔基可被鹵素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羥基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲?；⑶杌蛳趸我馊〈鷠、C3-C6的環(huán)烷基{該環(huán)烷基可被鹵素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羥基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲?；?、氰基或硝基任意取代}、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、或R3與R4一起表示為1，4-丁撐或1，5-戊撐{該丁撐或戊撐可分別任意被C1-C4的烷基、苯基(可任意被鹵素原子、羥基或C1-C4的烷氧基取代)、鹵素原子、OR10(R10表示氫原子、C1-C4的烷基、COR11(R11表示C1-C4的烷基)、硝基、SO3H或PO3H2)所取代}、或R3與R4同時(shí)表示為(CH2)mX4(CH2)1(m與1可分別為1、2、3，但其合計(jì)為3、4、5。X4為氧原子、硫原子或NR12(R12為氫原子、C1-C4的烷基或苯基(可任意被鹵素原子、羥基或C1-C4的烷氧基所取代)))、或R3與R4同時(shí)表示為(CH2)nZC(＝Y(jié))(n為2、3、4、Z、Y與上述相同)]。
2.一種心臟器質(zhì)性病變治療藥，含有以式(II)表示的化合物及其光學(xué)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及能成鹽的化合物的藥學(xué)上允許的鹽， [式中，X6或者不存在，或表示氧原子；X5表示為氧原子、硫原子或氮原子(該氮原子可被氫原子或C1-C4烷基所取代)；A1表示氫原子、羥基或OC(O)R17(R17表示C1-C4的烷基)；B1表示氫原子；R13和R14可以相同也可以不同，表示氫原子或C1-C4的烷基；R15和R16可以相同也可以不同，表示氫原子、C1-C6的烷基{該烷基可被鹵素原子、羧基、C2-C5烷氧羰基、羥基、C1-C4烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲?；⑶杌蛳趸我馊〈鷠、C3-C6的環(huán)烷基{該環(huán)烷基可被鹵素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羥基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲?；?、氰基或硝基任意取代}、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、C(＝Y(jié)1)Z1R18(Y1表示氧原子、硫原子或NR19(R19表示氫原子、氰基、硝基、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基)、Z1表示氧原子、硫原子或NR20(R20表示氫原子、C1-C6的烷基{該烷基可被鹵素原子、羧基、C2-C5烷氧羰基、羥基、C1-C4烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、C3-C6的環(huán)烷基{該環(huán)烷基可被鹵素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羥基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲?；?、氰基或硝基任意取代}、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、R18表示氫原子、C1-C8的烷基{該烷基可被鹵素原子、羧基、C2-C4烷氧羰基、羥基、C1-C4烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲?；⑶杌蛳趸我馊〈鷠、C3-C6的環(huán)烷基{該環(huán)烷基可被鹵素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羥基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲?；?、氰基或硝基任意取代}、苯基(可任意被鹵素原子、羥基、或C1-C4的烷氧基所取代)、當(dāng)R15與R16一起表示為1，4-丁撐或1，5-戊撐{該丁撐或戊撐可分別任意被C1-C4的烷基、苯基(可任意被鹵素原子、羥基或C1-C4的烷氧基取代)、鹵素原子、OR21(R21表示氫原子、C1-C4的烷基、COR22(R22表示C1-C4的烷基)、硝基、SO3H或PO3H2)所取代}、R15與R16一起表示為(CH2)oX7(CH2)p(o與p可分別為1、2、3，但其合計(jì)為3、4或5。，X7為氧原子、硫原子或NR23(R23為氫原子、C1-C4的烷基或苯基(可任意被鹵原子、羥基或C1-C4的烷氧基所取代)))、R15與R16一起表示為(CH2)QZ1C(＝Y(jié)1)(Q為2、3、4，Z1、Y1與上述相同)]。
3.權(quán)利要求2中記載的心臟器質(zhì)性病變治療藥，式(II)中的R15表示氫原子，R16表示C(＝Y(jié)2)NHR24(Y2表示氧原子、硫原子或N-CN，R24表示苯基、芐基C1-C8的直鏈或支鏈烷基)。
4.權(quán)利要求2中記載的心臟器質(zhì)性病變治療藥，式(II)中的R15與R16一起表示(CH2)KNHC(＝Y(jié)3)(K為2、3或4，Y3表示氧原子、硫原子或N-CN)。
5.權(quán)利要求2中記載的心臟器質(zhì)性病變治療藥，式(II)中的R15與R16都表示C1-C6的烷基。
6.權(quán)利要求2中記載的心臟器質(zhì)性病變治療藥，式(II)中的R15與R16都表示(CH2)4或(CH2)5。
全文摘要
一種強(qiáng)心藥，其有效成分為以式(I)表示的化合物基能形成鹽的化合物的藥學(xué)上允許的鹽。這些化合物具有強(qiáng)力的增強(qiáng)心肌收縮力的作用及降低心率的作用，且因?yàn)榈投拘运宰鳛閺?qiáng)心藥非常有用。[式中，X
文檔編號(hào)A61K31/422GK1120313SQ94191620
公開日1996年4月10日 申請(qǐng)日期1994年4月1日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月2日
發(fā)明者瀨戶凈智, 松本浩郎, 上川路益昌, 生賴一彥, 山下徹, 增田幸則 申請(qǐng)人:日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社