專利名稱：用于眼周或結(jié)膜下施用的眼長效制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療眼病的眼長效制劑，尤其涉及視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜疾病的治療。
眼病難以治療，因?yàn)閷⒒钚詣?dǎo)入眼并維持其治療有效濃度是困難的。
口服施用活性劑或腸胃外施用活性劑至除眼外的部位，活性劑可在全身分布。為達(dá)到有效的眼內(nèi)濃度，全身施用需要施與往往是不可接受的高水平活性劑。
將包含活性劑的組合物注射入眼可能是無效的，由于活性劑可被沖洗掉，或從眼中進(jìn)入全身循環(huán)而消耗掉，導(dǎo)致需要重復(fù)施用，例如如US 5,632,984所述每天注射3次，注射3到42天。
通過注射或外科方法如激光切除、光致凝固法、冷凍療法、熱凝固法等將緩釋組合物即植入物導(dǎo)入眼，例如如US 4,853,224所述導(dǎo)入眼前節(jié)或眼后節(jié)，例如如US 5,164,188所述導(dǎo)入眼的脈絡(luò)膜周隙或睫狀體平坦部，或例如如US 5,824,072所述導(dǎo)入眼的非玻璃體部位，包括脈絡(luò)膜周隙、無血管區(qū)或手術(shù)導(dǎo)入的無血管區(qū)，對患者是極疼的并使患者緊張。當(dāng)治療結(jié)束或不再有效時(shí)，植入物可能不得不取出。
本申請人發(fā)現(xiàn)可眼周或結(jié)膜下施用包含活性劑的眼長效制劑，其中所述眼周施用例如眼球后或眼球囊下施用。
因此一方面，本發(fā)明提供了包含活性劑的眼長效制劑，例如用于眼周施用，諸如眼球后或眼球囊下施用，或結(jié)膜下施用。
發(fā)現(xiàn)包含例如包埋在生物相容的可藥用聚合物如在包囊聚合物基質(zhì)中、或包埋在脂類膠囊劑中的活性劑的眼長效制劑諸如微?；蚣{粒(下文中稱微粒)制劑尤其合適。眼長效制劑也可包含基本上為純活性劑的微粒，例如由活性劑組成的微粒。
這些微粒有高的接觸面。
一方面，本發(fā)明提供了包含基本上為純活性劑的微粒的眼長效制劑。
基本上為純活性劑的微粒，例如由活性劑組成的微粒，可為無定形或結(jié)晶形式，例如具有的顆粒大小為1至200微米。
另一方面，本發(fā)明提供了包含例如包埋在生物相容的可藥用聚合物或脂類膠囊劑中的活性劑的眼長效制劑如微粒。
本發(fā)明的長效制劑，例如特別是微粒制劑，適合長時(shí)間例如幾個(gè)星期到6個(gè)月，釋放所有的或基本上所有的活性物質(zhì)。如果存在基質(zhì)，例如聚合物或脂類基質(zhì)，適合在釋放所有的或基本上所有的活性劑后1至6個(gè)月內(nèi)，充分降解以便從施用部位運(yùn)輸走。
聚合物微粒的聚合物基質(zhì)可為合成的或天然的聚合物。聚合物可為可生物降解的或不可生物降解的或?yàn)榭缮锝到夂筒豢缮锝到饩酆衔锏慕M合，優(yōu)選地為可生物降解的。
合適的聚合物包括(a)線性聚酯或自多羥基部分例如葡萄糖發(fā)出直鏈的支化聚酯，(b)聚酯諸如D-、L-或外消旋的聚乳酸、聚乙醇酸(polyglycolic acid)、聚羥基丁酸、聚己酸內(nèi)酯、聚亞烷基草酸酯、克雷伯氏(三羧酸)循環(huán)例如檸檬酸循環(huán)中酸類的聚亞烷基二醇酯等以及它們的組合，(c)有機(jī)醚、酐、酰胺和原酸酯的聚合物(d)有機(jī)酯、醚、酐、酰胺和原酸酯它們自身的共聚物或與其它單體的組合，(e)聚乙烯醇。
聚合物可為交聯(lián)或非交聯(lián)的，通常不超過5％，一般少于1％。
降解聚合物所需的速率和活性劑所需的釋放曲線根據(jù)使用單體的類型、是否為同聚物或共聚物、或是否為聚合物的混合物而不同。
本發(fā)明優(yōu)選的聚合物為線性聚酯和支鏈聚酯。線性聚酯可從α-羥基羧酸，例如乳酸和乙醇酸，通過縮合內(nèi)酯二聚體而制備，參見例如US 3,773,919。
優(yōu)選使用的線性聚丙交酯-共-乙交酯(PLG)適宜地具有在25,000和100,000之間的分子量且多分散性Mw/Mn例如在1.2和2之間。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選使用的支化聚酯可用多羥基化合物例如多元醇類如葡萄糖或甘露醇作為起始物而制備。多羥基化合物的這些酯是公知的，并在GB 2,145,422 B中進(jìn)行了描述。多羥基化合物包含至少3個(gè)羥基，并具有的分子量達(dá)20,000，多羥基化合物的羥基中至少有1個(gè)，優(yōu)選地至少2個(gè)，例如平均3個(gè)以酯基形式存在，其包含聚-丙交酯或共-聚-丙交酯鏈。一般用0.2％葡萄糖起始聚合反應(yīng)。支化聚酯(Glu-PLG)具有帶線性聚丙交酯鏈分支的中心葡萄糖部分，例如它們有星形結(jié)構(gòu)。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選使用的線性和星形聚合化合物中優(yōu)選的聚酯鏈為α-羧酸部分、乳酸和乙醇酸的共聚物、或?yàn)閮?nèi)酯二聚體的共聚物。丙交酯∶乙交酯的摩爾比從約75∶25至25∶75，例如60∶40至40∶60，其中從55∶45至45∶55，例如55∶45至50∶50是最優(yōu)選的。
具有帶線性聚丙交酯鏈分支的中心葡萄糖部分的支化聚酯(Glu-PLG)可通過將多羥基化合物與丙交酯且也優(yōu)選地與乙交酯在有催化劑存在時(shí)于高溫下反應(yīng)而制備，其中所述催化劑使開環(huán)聚合反應(yīng)可行。
具有帶線性聚丙交酯鏈分支的中心葡萄糖部分的支化聚酯(Glu-PLG)優(yōu)選地具有的平均分子量Mn介于約10,000至200,000之間，優(yōu)選25,000至100,000，尤其35,000至60,000且多分散性例如從1.7至3.0，例如2.0至2.5。Mn 35,000和Mn 60,000的星形聚合物在氯仿中的特性粘數(shù)分別為0.36和0.51dl/g。Mn 52,000的星形聚合物在氯仿中的粘度為0.475dl/g。
脂類微粒的合適脂類膠囊劑包括磷脂酰化合物諸如磷脂酰膽堿(PC)、磷脂酰絲氨酸(PS)和磷脂酰乙醇胺(PE)、鞘脂類、腦苷脂類、神經(jīng)節(jié)苷脂類、類固醇類例如膽固醇等。
在本發(fā)明中，認(rèn)為術(shù)語微球、微膠囊和微粒可互換，表示聚合物將活性劑封入膠內(nèi)，優(yōu)選活性劑遍及分布在作為活性劑基質(zhì)的聚合物中。在這種情況下優(yōu)選使用的術(shù)語為微球或更通常用微粒。
微粒，例如微球或微膠囊，其直徑可從幾亞微米至幾毫米，例如從約0.01微米至約2mm，例如從約0.1微米至約500微米。對于藥用微粒，其直徑爭取至多約250微米，例如10至200微米，優(yōu)選10至130微米，更優(yōu)選10至90微米，甚至更優(yōu)選10至60微米，例如為了利于通過注射針頭。
一般地，活性劑占聚合物微粒重量的約1至80，更通常為10至75％，占脂類微粒重量的1至20％。
另一方面，本發(fā)明提供了液體制劑，其包含可藥用聚合物和溶解或分散的活性劑。注射后，聚合物在注射部位形成儲庫，例如通過凝膠化或沉淀形成。
本發(fā)明的長效制劑尤其是微粒制劑適于摻入多種水溶性或疏水性活性劑。
特定目的的活性劑包括i)抗青光眼藥物，諸如β-阻斷劑，例如馬來酸噻嗎心安、倍他洛爾、卡替洛爾和美替洛爾；腎上腺素和前體藥物；諸如地匹福林；碳酸酐酶抑制劑；諸如杜塞酰胺(dorzolamide)、布吲佐胺(brinzolamide)、乙酰唑胺、二氯磺胺和甲醋唑胺；多巴胺能、前列腺素、docosanoids、α2激動劑；血管緊張肽II拮抗劑；α1拮抗劑；大麻酯(cannabinoid)；內(nèi)皮素拮抗劑；ii)縮瞳藥，例如匹魯卡因、氯化乙酰膽堿、異氟磷、地美溴銨、碘乙膦硫膽堿、碘化二乙氧磷酰硫膽堿、卡巴膽堿和毒扁豆堿；iii)治療黃斑變性的藥物，諸如干擾素，尤其是α-干擾素；轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)，例如TGF-β；iv)抗白內(nèi)障和抗增生型糖尿病性視網(wǎng)膜病變(PDR)的藥物，諸如醛糖還原酶抑制劑例如特力他，或血管緊張肽-轉(zhuǎn)化酶抑制劑，例如賴諾普利、依那普利；v)治療年齡相關(guān)的滲出性黃斑變性(AMD)的藥物，例如，治療眼新生血管性疾病的藥物，諸如星形孢菌素、2，3-二氮雜萘衍生物；vi)抗凝劑，諸如組織纖維蛋白溶酶原激活劑、尿激酶和鏈激酶；
vii)治療眼炎性疾病的藥物，諸如皮質(zhì)類固醇；例如氫化潑尼松、氟羥氫化潑尼松、地塞米松、氟輕松、可的松、氫化潑尼松、氟米龍等，非類固醇抗炎藥物，諸如氨丁三醇、雙氯芬酸鈉、消炎痛、苯氟布洛芬鈉和舒洛芬；viii)抗生素，諸如頭孢噻啶(先鋒霉素II)、氯霉素、氯林可霉素、丁胺卡那霉素、慶大霉素、托普霉素、甲氧苯青霉素、林可霉素、苯唑青霉素、青霉素、兩性霉素B、多粘菌素B、頭孢菌素類、氨芐西林、桿菌肽、羧芐青霉素、頭孢噻酚、粘菌素、紅霉素、鏈霉素、新霉素、磺胺醋酰、萬古霉素、硝酸銀、磺胺異噁唑二乙醇胺鹽、喹諾酮和四環(huán)素；ix)抗真菌或抗病毒藥，諸如咪康唑、酮康唑、皰疹凈、三氟哩啶、阿糖腺苷(腺嘌呤阿糖苷)、阿昔洛韋(無環(huán)鳥苷)、更昔洛韋、膦甲酸鈉、西多福韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋、三磺嘧啶-2、制霉菌素、氟胞嘧啶、游霉素、芳族二脒如二羥基二脒替(dihydroxystilbamidine)和哌嗪衍生物，例如乙胺嗪；x)睫狀肌麻痹劑和散瞳劑，諸如阿托品、環(huán)噴托酯(cyclopentolate)、東莨菪堿、后馬托品、托吡卡胺(tropicamide)和苯腎上腺素；xi)治療視神經(jīng)變性性疾病的藥物，諸如異丙基烏諾前列酮、谷氨酸受體拮抗劑如美金剛胺、天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶抑制劑、鈣拮抗劑、鈉通道封阻劑、NOS-2抑制劑或神經(jīng)營養(yǎng)因子，例如膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)或睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)；xii)肽藥物諸如降鈣素、賴氨酸加壓素或促生長素抑制素或它們的類似物，xiii)抗-VEGF藥物；xiv)磷酸二酯酶抑制劑；xv)反義藥物諸如福米韋生鈉(fomivirsen sodium)；xvi)免疫抑制劑；諸如硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素A、氨甲喋呤、秋水仙堿；xvii)治療眼血管發(fā)生的藥物諸如血管靜態(tài)類固醇(angiostaticsteroids)、PKC抑制劑、VEGF拮抗劑、COX2抑制劑、ACE抑制劑或血管緊張肽II拮抗劑；xviii)自由基清除劑，例如α生育酚、類胡蘿卜素、含巰基化合物。
優(yōu)選地，活性劑是用于治療眼眶區(qū)和眼附屬器的藥物，以及用于治療視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜疾病的藥物，其中所述疾病包括但不限于年齡相關(guān)的黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、青光眼、炎癥例如眼內(nèi)炎及細(xì)菌、真菌或病毒感染。甚至更優(yōu)選地，活性劑為式(I)的星形孢菌素、式(II)的2，3-二氮雜萘或它們的可眼科用鹽。甚至更優(yōu)選地為式(I)中R為苯甲?；男切捂呔?下文稱化合物A)，和式(II)中Z為4-pyrididyl、X為亞氨基、n為0且Y為4-氯苯基的2，3-二氮雜萘(下文稱化合物B)。
其中其中R為烴基Ro或?；鵄c n為0至2，R為H或低碳烷基；X為亞氨基、氧雜或硫雜；Y為芳基；以及Z為未取代的或取代的吡啶基，或?yàn)樵摶衔锏腘-氧化物，其中一個(gè)或多個(gè)N原子帶有氧原子。
另一方面，本發(fā)明提供了這樣的長效制劑和微粒，其包含例如包埋在生物相容的可藥用聚合物中的式(I)的星形孢菌素、式(II)的2，3-二氮雜萘或它們的可眼科用鹽，例如用于眼周如眼球后或眼球囊下施用或用于結(jié)膜下施用。
本發(fā)明的微粒可通過任何常規(guī)技術(shù)制備，例如溶劑蒸發(fā)、有機(jī)相分離、噴霧干燥、低溫溶劑萃取或乳化法如三重乳化法。用相分離或乳化技術(shù)時(shí)，聚合物與藥物共同沉淀，隨后為所得產(chǎn)物的硬化。
另一方面，本發(fā)明提供了用于產(chǎn)生微粒的方法，其包括下列步驟a)用有機(jī)溶劑例如二氯甲烷溶解聚合物或脂類膠囊劑和活性劑，b)將a)的溶液與聚乙烯醇水溶液(例如0.5％)混合，例如用靜態(tài)混合器混合，c)收集產(chǎn)生的微粒，例如通過沉淀、過濾或用旋風(fēng)分離器收集，d)任選地例如在緩沖液如pH為3.0至8.0的緩沖液中或蒸餾水中洗滌微粒，以及e)在真空下干燥，例如溫度為20℃至40℃。
本發(fā)明也涉及通過該方法制備的微粒。
本發(fā)明的微粒和長效制劑用于治療已知的眼適應(yīng)癥，所述微粒和長效制劑中摻入了特定的活性劑。本發(fā)明所述制劑的效用可從標(biāo)準(zhǔn)動物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)觀察到。
在更進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供了治療眼病的方法，其包括i)提供了包含例如包埋在生物相容的可藥用聚合物或脂類膠囊劑中的活性劑的長效制劑，例如微粒制劑，和ii)眼周如眼球后或眼球囊下施用或結(jié)膜下施用所述長效制劑，例如微粒制劑。
本方法允許所述活性劑從所述長效制劑例如微粒制劑擴(kuò)散到所述眼病部位，例如脈絡(luò)膜、視神經(jīng)、視網(wǎng)膜或玻璃體。優(yōu)選地，活性劑對所述眼病在所述眼病部位長時(shí)間例如幾周至6個(gè)月維持有效劑量。
長效制劑，例如微粒制劑，可通過多種方式包括注射、套針等眼周如眼球后或眼球囊下施用，或結(jié)膜下施用。優(yōu)選地，活性劑顆?；蛭⒘腋≡诤线m的液體載體中。
待施用的包埋在聚合物中的活性劑的精確數(shù)量，即長效制劑如微粒制劑的精確數(shù)量，取決于諸多因素，例如所治療的疾病、治療所需持續(xù)時(shí)間、活性劑釋放速率和聚合物基質(zhì)的降解性。需要的活性劑的量可在公知的體外或體內(nèi)技術(shù)的基礎(chǔ)上決定。當(dāng)聚合物基質(zhì)已充分降解時(shí)，可反復(fù)施用本發(fā)明的長效制劑。
大量活性劑，例如達(dá)300mg的活性劑，如以懸液形式存在時(shí)，可在單次施用中施與，例如通過一次注射。施用劑量的次數(shù)依病癥的嚴(yán)重性而不同。對嚴(yán)重病例可每月給一次藥。當(dāng)疾病狀況改善時(shí)，給藥次數(shù)減少。此時(shí)，給藥次數(shù)可減少至每4或5個(gè)月一次。
可在長效制劑滅菌前或滅菌后進(jìn)行裝填。本發(fā)明的制劑和初步包裝的滅菌可通過例如γ射線照射而進(jìn)行，例如能量為25kGy，同時(shí)不會降解活性劑和/或微粒。
以下僅以實(shí)施例的方式描述本發(fā)明的長效制劑。
實(shí)施例1至3微粒的制備實(shí)施例1 實(shí)施例2 實(shí)施例3化合物A0.10g 0.25g 0.50gGlu-PLG0.90g 0.75g 0.50g二氯甲烷 2.5ml 4.0ml 9.5ml1.5％聚乙烯醇水溶液500ml 600ml 900ml0.5％聚乙烯醇水溶液3l 3l 3l化合物A和聚合物Glu-PLG溶于二氯甲烷。用靜態(tài)混合器將得到的溶液與1.5％的聚乙烯醇水溶液一起泵入聚乙烯醇水溶液(0.5％)的攪拌液中。得到的懸液攪拌下在60分鐘內(nèi)加熱至42-48℃并再維持在此溫度30分鐘，然后在50分鐘內(nèi)，將混合物冷卻至約22℃。懸液沉淀約10分鐘。聚乙烯水溶液在真空下還原。微粒用水洗滌約5分鐘。沉淀10分鐘后，去除溶液，并將微粒用Ultipor濾器過濾，用水洗滌，真空干燥。
權(quán)利要求
1.用于眼周或結(jié)膜下施用的包含活性劑的眼長效制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其包含基本上為純活性劑的微粒。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中活性劑包埋在生物相容的可藥用聚合物或脂類膠囊劑中。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3的制劑，其中聚合物為多羥基化合物的聚丙交酯-共-乙交酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、3或4中任意一項(xiàng)所述的制劑，其中聚合物為多羥基化合物的40/60至60/40的聚丙交酯-共-乙交酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1和3至5中任意一項(xiàng)所述的包含微粒的制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的制劑，其中微粒的外表面基本上無活化劑。
8.包含溶解的可藥用聚合物和溶解的或分散的活化劑的液體制劑，該制劑在注射后于注射部位形成儲庫。
9.根據(jù)以上權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的制劑，其中活性劑以高達(dá)300mg每劑的量存在，用于單次施用。
10.根據(jù)以上權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的制劑，其中活性劑為式(I)的星形孢菌素、式(II)的2，3-二氮雜萘或它們的可眼科用鹽。
11.治療眼病的方法，其包括i)提供包含活性劑的長效制劑，以及ii)將所述長效制劑眼周或結(jié)膜下導(dǎo)入。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中活性劑包埋在可藥用的生物相容聚合物或脂類膠囊劑中。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12的方法，其中活性劑從所述長效制劑擴(kuò)散到所述眼病部位。
14.根據(jù)權(quán)利要求11至13中任意一項(xiàng)所述的方法，其中活性劑對所述眼病在所述眼病部位長時(shí)期維持有效劑量。
15.根據(jù)權(quán)利要求11至14中任意一項(xiàng)所述的方法，其中活性劑維持有效劑量達(dá)3個(gè)月。
16.包含包埋在生物相容的可藥用聚合物或脂類膠囊劑中的式(I)的星形孢菌素、式(II)的2，3-二氮雜萘或它們的可眼科用鹽的微粒。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含活性劑的眼長效制劑，例如用于眼周或結(jié)膜下施用，其中所述活性劑例如包埋在可藥用的生物相容聚合物或脂類膠囊劑中。
文檔編號A61K9/16GK1538835SQ02815574
公開日2004年10月20日 申請日期2002年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月14日
發(fā)明者M·阿爾海姆, M 阿爾海姆, M·奧斯博恩, 共┒, D·博德默爾, 履, C·肖赫 申請人:諾瓦提斯公司