專利名稱：作為精神藥物的吡唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吡唑衍生物、它們的制備和它們作為精神藥物和/或作為藥物活性化合物的用途，該藥物用于治療和預(yù)防運(yùn)動(dòng)障礙，和/或在藥物制備中的用途，該藥物用于治療抗帕金森藥在錐體束外運(yùn)動(dòng)障礙中的不利影響，和/或在藥物制備中的用途，該藥物用于治療由精神抑制藥誘發(fā)的錐體束外癥狀(EPS)。
根據(jù)本發(fā)明的吡唑衍生物可以由通式I所代表， 其中X是N或CH，Z是 或 A是芳族或脂族環(huán)，其中一個(gè)或多個(gè)CH-基團(tuán)可以被N或CR2代替，或者其中一個(gè)或多個(gè)CH2-基團(tuán)可以被NH、CO、SO、SO2、S或O代替，R1是H或具有1至10個(gè)C原子的烷基，R2是H、鹵素或具有1至10個(gè)C原子的烷基或烷氧基，其中一個(gè)或多個(gè)H原子可以被F代替，和n是1、2、3或4。
精神病也包括精神分裂癥類型的疾病，已被歸因于緣多巴胺系統(tǒng)活性過(guò)高(Snyder等，Science 1841243-1253，1974)。精神抑制藥的抗精神病效果已被歸因于它們的D2-拮抗性質(zhì)(關(guān)于受體的命名Basic Neurochemistry，EditorsG.J.Siegel，B.W.Agranoff，R.W.Albers，P.B.Molinoff，5th edition，Raven Press，Ltd，N.Y.USA，Chapters 12 and 13；另見(jiàn)下列技術(shù)出版物Creese等，Science 192481-483，1976；Farde等，Psychopharmacology 9928-31，1989；Feeman等，Nature 261717-719，1976；Wiesel等，Prog.Neuro-Psychopharmacol.& Biol.Psychiat.14759-767，1990)。所以，根據(jù)精神分裂癥的經(jīng)典多巴胺假說(shuō)，精神抑制藥不得不與D2受體結(jié)合。由于它們的錐體束外副作用，經(jīng)典D2拮抗劑的采用受到嚴(yán)格限制，尤其在長(zhǎng)期給藥的情況下。錐體束外副作用例如包括震顫、運(yùn)動(dòng)不能、張力障礙和靜坐不能(Cavallaro & Smeraldi，CNS Drugs 4278-293，1995)。僅有幾種抗精神病藥導(dǎo)致顯著很少的或者完全沒(méi)有錐體束外副作用，它們被描述為“非典型的精神抑制藥”(Kervin，Brit.JPsychiatry 1964，141-148，1994)。非典型的精神抑制藥原型氯氮平具有極低的錐體束外副作用，但是導(dǎo)致其他嚴(yán)重的并發(fā)癥，例如粒細(xì)胞缺乏癥，有時(shí)是致命的(Alvir等，New Engl.J.Med.329162-167，1993)。
因?yàn)?-HT1A激動(dòng)劑強(qiáng)化常規(guī)多巴胺D2拮抗劑對(duì)動(dòng)物的抗精神病性質(zhì)(Wadenberg & Ahlenios，J.Neural.Transm.74195-198，1988)和預(yù)防由多巴胺D2拮抗劑誘發(fā)的僵住癥(Costall等，Neuropharmacology 14859-868，1975)，5-HT1A激動(dòng)性質(zhì)可能是有利的。丁螺酮是一種具有5-HT1A激動(dòng)與多巴胺D2拮抗性質(zhì)的藥物，它的功效已經(jīng)在精神分裂癥患者中得到證明(Goff等，J.Clin，Psychopharmacol.11193-197，1991)。除了對(duì)5-HT1A受體也具有顯著親合性的多種多巴胺自身受體激動(dòng)劑以外，例如U-86170F(Lahti等，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.344509-513，1991)、PD1431188(Melzer等，J.Pharmacol.Exp.Ther.274912-920，1995)和羅新朵(Bartoszyk等，J.Pharmacol.，Exp.Ther.27641-48，1996)，僅已開(kāi)發(fā)了幾種對(duì)5-HT1A受體也具有親合性的多巴胺D2拮抗劑，例如mazapertine(Reiz等，J.Med.Chem.371060-1062，1994)、S16924(Millan等，Br.J.Pharmacol.114156 B，1995)或齊拉西酮(Seeger等，J.Pharmacol.Exp.Ther.275101-113，1995)。這些已知的化合物具有親合性或特異性方面的缺點(diǎn)。因而，mazapertine也對(duì)α1受體顯示親合性。S16924另外具有5-HT2A/C拮抗性質(zhì)，齊拉西酮還與5-HT1D/2A/2C受體結(jié)合。
本發(fā)明的目的是提供藥物，尤其是精神藥物。本發(fā)明的另一目的是提供化合物，它們既與多巴胺D2受體結(jié)合，也與5-HT1A受體結(jié)合。
通式I化合物和它們可耐受的鹽與溶劑化物達(dá)到了這個(gè)目的。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式I化合物和它們的鹽與溶劑化物具有非常重要的藥理性質(zhì)以及良好的可耐受性。它們尤其作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。它們特別是對(duì)5-HT1A型受體和/或多巴胺D2型受體具有很高的親合性。
式I化合物特別優(yōu)選地同時(shí)是5-HT1A受體的激動(dòng)劑和D2受體的拮抗劑。沒(méi)有觀察到與另外的5-HT1D/2A/2C受體的結(jié)合。
式I化合物的結(jié)合性質(zhì)可以借助已知的5-HT1A(5-羥色胺)結(jié)合試驗(yàn)和多巴胺結(jié)合試驗(yàn)加以測(cè)定；5-HT1A(5-羥色胺)結(jié)合試驗(yàn)Matzen等，J.Med.Chem.，43，1149-1157，(2000)，特別是第1156頁(yè)對(duì)Eur.J.Pharmacol.140，143-155(1987)的參考；多巴胺結(jié)合試驗(yàn)Bottcher等，J.Med.Chem.35，4020-4026，(1992)對(duì)J.Neurochem.46，1058-1067(1986)的參考。
式I化合物不同于上述非典型的精神抑制藥。
根據(jù)本發(fā)明的化合物能夠用于治療和預(yù)防與5-羥色胺和多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)有關(guān)并且其中牽涉高親合性5-羥色胺受體(5-HT1A受體)和/或多巴胺D2受體的疾病。通式I化合物給藥的最重要的適應(yīng)癥是任意類型的精神病，特別是也有精神分裂癥類型的精神障礙。而且，這些化合物還能夠用于減少認(rèn)知功能障礙，也就是提高學(xué)習(xí)能力和記憶。通式I化合物還適合于控制阿爾茨海默氏病的癥狀。根據(jù)本發(fā)明的通式I物質(zhì)而且適合于預(yù)防和控制腦梗塞(腦卒中)，例如腦中風(fēng)和腦缺血。這些物質(zhì)還適合于治療和預(yù)防病理性焦慮狀態(tài)、過(guò)度興奮、兒童與青少年活動(dòng)過(guò)多與注意障礙、發(fā)育障礙、伴有精神遲鈍的社會(huì)行為障礙、抑郁、狹義與廣義的強(qiáng)迫癥(OCD與OCSD)、某些性功能障礙、睡眠障礙和進(jìn)食障礙，以及老年性癡呆與阿爾茨海默型癡呆背景中的精神病樣癥狀，即廣義的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
它們此外能夠用于治療在高血壓、內(nèi)分泌學(xué)和婦科學(xué)治療中的副作用，例如用于治療肢端肥大癥、性腺機(jī)能減退、繼發(fā)性閉經(jīng)、經(jīng)前期綜合征或不需要的產(chǎn)后泌乳。
此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽與溶劑化物也對(duì)錐體束外運(yùn)動(dòng)障礙具有治療活性，例如自發(fā)性帕金森氏病、帕金森綜合征、運(yùn)動(dòng)障礙性、舞蹈病性或張力障礙性綜合征、震顫、圖雷特氏綜合征、顫搐、肌陣攣、多動(dòng)腿綜合征或威爾遜氏病，以及由精神抑制藥誘發(fā)的錐體束外運(yùn)動(dòng)原紊亂(同義詞為錐體束外癥狀(EPS))。
另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽與溶劑化物對(duì)抗帕金森藥在錐體束外運(yùn)動(dòng)障礙中的不利影響具有治療活性，特別是抗帕金森藥在自發(fā)性帕金森氏病或帕金森綜合征中的擬多巴胺不利影響。
此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽與溶劑化物顯示極低的誘發(fā)錐體束外副作用的傾向。例如在嚙齒動(dòng)物中，錐體束外運(yùn)動(dòng)副作用是借助藥物誘發(fā)僵住癥的能力來(lái)測(cè)量的。僵住癥被定義為這樣一種狀態(tài)，其中動(dòng)物長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)維持不正常的(非生理性“不舒服的”)姿勢(shì)(M.E.Stanley and S.D.Glick，Neuropharmacology，1996，15393-394；C.J.E.Niemegeers andP.Janssen，Life Sci.，1979，201-2216)。例如，如果大鼠的后爪被置于抬高的水平上，例如高出地面水平3cm的平臺(tái)，正常的大鼠立即從平臺(tái)撤回后爪至地面水平。僵住癥大鼠維持這種不自然的姿勢(shì)甚至達(dá)數(shù)分鐘。
盡管式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽與溶劑化物具有已知誘發(fā)錐體束外運(yùn)動(dòng)原副作用的多巴胺拮抗作用機(jī)理(C.J.E.Niemegeers and P.Janssen，Life Sci.，1979，201-2216)，不過(guò)式I化合物意外地不會(huì)誘發(fā)大鼠任何僵住癥，即時(shí)劑量高于在上述治療適應(yīng)癥動(dòng)物模型中有效的劑量。
進(jìn)而更意外地，式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽與溶劑化物而且能夠預(yù)防由常規(guī)抗多巴胺能藥誘發(fā)的僵住癥，甚至逆轉(zhuǎn)已經(jīng)存在的由常規(guī)抗多巴胺能藥誘發(fā)的僵住癥，例如氟哌啶醇；這種抗僵住效果的劑量與在上述治療適應(yīng)癥動(dòng)物模型中有效的劑量處于相同的劑量范圍。
以前已經(jīng)描述過(guò)其他具有5-HT1A激動(dòng)作用的藥物對(duì)錐體束外運(yùn)動(dòng)原系統(tǒng)的有益效果。例如丁螺酮，它本來(lái)是一種抗焦慮藥，對(duì)晚期帕金森患者也表現(xiàn)適度的抗運(yùn)動(dòng)障礙性質(zhì)(B.Kleedorfer等，JNeurol Neurosurg Psychiatry，1991，54376-377；V.Bonifati等，Clin Neuropha rmacol，1994，1773-82)。主要作用機(jī)理顯然是經(jīng)由黑質(zhì)縫與紋狀體縫途徑的5-HT1A受體的刺激作用。與丁螺酮相反，式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽與溶劑化物是更強(qiáng)大的5-HT1A受體激動(dòng)劑。
此外，式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽與溶劑化物在增加了的劑量下表現(xiàn)D2拮抗作用，與常規(guī)的5-HT1A激動(dòng)劑相比，象丁螺酮，這代表了額外的優(yōu)點(diǎn)。一方面，D2拮抗作用降低由5-羥色胺受體刺激作用所致精神病反應(yīng)的危險(xiǎn)，另一方面，間接加強(qiáng)共同給藥的非選擇性D1/D2激動(dòng)劑1-多巴的D1性質(zhì)。更加有選擇性地刺激D1受體已知有益于治療帕金森氏病中的運(yùn)動(dòng)障礙(P.J.Blanchet等，J Neural Transm，1995，45(Suppl.)103-112)。因此，式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的5-HT1A激動(dòng)與D2拮抗性質(zhì)歸因于對(duì)錐體束外運(yùn)動(dòng)原系統(tǒng)的有利效果。
式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽與溶劑化物的藥理學(xué)此外以對(duì)多巴胺D3受體的高親合性為特征。D3受體明顯參與運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)病機(jī)理。最近已經(jīng)報(bào)道了多巴胺D3受體的遺傳多樣性與發(fā)展為遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的素因之間的關(guān)聯(lián)(Segmann等1999，Mol-Psychiatry 4247)。另外，在患有1-多巴誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙的帕金森患者中明顯存在增加了密度的多巴胺D3受體。因此，式I化合物或它們的生理學(xué)上可接受的鹽與溶劑化物之一與多巴胺D3受體的相互作用是另外一項(xiàng)重要的機(jī)理，產(chǎn)生對(duì)錐體束外系統(tǒng)的有益效果，特別是在運(yùn)動(dòng)障礙的治療中。
非典型的精神抑制藥氯氮平在錐體束外效果上——而非結(jié)構(gòu)或副作用上——與式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽與溶劑化物一致，特別是在抗僵住性質(zhì)的范圍中。最近的研究證明，氯氮平改善帕金森氏病中的運(yùn)動(dòng)障礙(F.Perelli等，Acta Neurol Scan，1998，97295-299；P.Pollak等，Lancet，1999，3532041-2041)。此外，已知氯氮平對(duì)錐體束外運(yùn)動(dòng)障礙具有多種其他有益效果，象遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、震顫、亨廷頓氏病、圖雷特氏綜合征、靜坐不能和擬多巴胺性精神病(C.Pfeiffer and M.L.Wagner，Am J HospPharm，1994，513047-3053)。式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽與溶劑化物改善這些種類的運(yùn)動(dòng)障礙，沒(méi)有面臨氯氮平的致命副作用的危險(xiǎn)，象粒細(xì)胞缺乏癥和急性腎炎(J.Alvir等，N EnglJ Med，1993，329162-167；T.J.Elias等，Lancet，1999，3541180-1181)。
因此，本發(fā)明涉及式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在藥物制備中的用途，該藥物用于治療錐體束外運(yùn)動(dòng)障礙。
尤其優(yōu)選的式I化合物的鹽是鹽酸鹽。
另外，本發(fā)明涉及藥物組合物治療錐體束外運(yùn)動(dòng)障礙的用途，該組合物含有至少一種本發(fā)明化合物或其生物可相容性鹽與溶劑化物之一以及至少一種固體、液體或半固體賦形劑或助劑。
本發(fā)明式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽與溶劑化物尤其可用于治療錐體束外運(yùn)動(dòng)障礙、特別是治療自發(fā)性帕金森氏病、帕金森綜合征、運(yùn)動(dòng)障礙性、舞蹈病性或張力障礙性綜合征、精神抑制藥的錐體束外運(yùn)動(dòng)原不利影響、震顫、圖雷特氏綜合征、顫搐、肌陣攣、多動(dòng)腿綜合征或威爾遜氏病和/或可用于治療在自發(fā)性帕金森氏病或帕金森綜合征中的不利影響，包括如下所定義的藥用組合物，優(yōu)選地按0.1至100mg的劑量給藥，優(yōu)選地在大約1與20mg之間。組合物可以在一天中分一次或多次給藥，例如每日2、3或4次。關(guān)于每名患者的具體劑量依賴于各種因素，例如所采用的具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀態(tài)、性別、飲食、給藥的時(shí)間與途徑、排泄率、藥物物質(zhì)組合和療法所涉及的特定障礙的嚴(yán)重性?？诜o藥是優(yōu)選的，但是也可以采用腸胃外給藥途徑(例如靜脈內(nèi)或透皮)。
抗帕金森藥是常規(guī)藥，例如1-多巴(左旋多巴)和與芐絲肼或卡比多巴聯(lián)用的1-多巴；多巴胺激動(dòng)劑，例如溴隱亭、阿樸嗎啡、卡麥角林、普拉克索、羅匹尼羅、培高利特、二氫-α-麥角隱亭或麥角乙脲加各種經(jīng)由刺激多巴胺受體而發(fā)揮作用的藥物；兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑，例如恩他卡朋或托卡朋；單胺氧化酶(MAO)抑制劑，例如司來(lái)吉蘭；和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，例如金剛烷胺或布地品。
所述抗帕金森藥的不利影響是各種類型的運(yùn)動(dòng)障礙，例如舞蹈病性、張力障礙性、顫搐性與肌陣攣性運(yùn)動(dòng)障礙，以及運(yùn)動(dòng)原(響應(yīng))波動(dòng)或精神病狀態(tài)。
因此，本發(fā)明涉及式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽與溶劑化物在藥物制備中的用途，該藥物用于治療抗帕金森藥在自發(fā)性帕金森氏病中的不利影響。
治療如上所定義的常規(guī)抗帕金森藥的不利影響可以利用根據(jù)P.J.Blanchet等，Exp.Neurology 1998；153214-222的帕金森氏病食蟹猴(cynomolgus)的動(dòng)物模型的改進(jìn)方案加以測(cè)定。對(duì)猴子反復(fù)注射1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)，使其患上帕金森氏病。按照P.J.Blanchet等，Mov.Disord.，1998；13798-802，將帕金森氏病猴子用標(biāo)準(zhǔn)的1-多巴療法治療。借助異常的不隨意運(yùn)動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)(P.J.Blanchet等，Mov.Disord.1998；13798-802)評(píng)估不同的身體部位(面、頸、軀干、四肢)，并且通過(guò)觀察猴子的注意力、反應(yīng)性和運(yùn)動(dòng)性定性和定量評(píng)價(jià)長(zhǎng)期1-多巴治療而誘發(fā)錐體束外運(yùn)動(dòng)副作用和精神病狀態(tài)。式I化合物減少總體的舞蹈病樣運(yùn)動(dòng)障礙和張力障礙性運(yùn)動(dòng)障礙以及精神病狀態(tài)。
另外，本發(fā)明涉及藥物組合物治療抗帕金森藥在自發(fā)性帕金森氏病中的不利影響的用途，該組合物含有至少一種式I化合物和/或它們的生物可相容性鹽和/或溶劑化物之一以及至少一種固體、液體或半液體賦形劑或助劑。
此外，本發(fā)明涉及式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽與溶劑化物在藥物制備中的用途，該藥物用于治療自發(fā)性帕金森氏病。
自發(fā)性帕金森氏病的典型動(dòng)物模型是根據(jù)P.J.Blanchet等，Exp.Neurology 1998；153214-222的帕金森氏病食蟹猴。利用Laval University Disability Scale(B.Gomez-Mancilla等，1993；Mov.Disord.8144-150)定性評(píng)估帕金森氏病癥狀，測(cè)量下列癥狀姿勢(shì)、運(yùn)動(dòng)性、攀爬、步態(tài)、拿食物、發(fā)聲、做清潔、社會(huì)交往。式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽與溶劑化物減少所有的帕金森氏病癥狀，增加總體的活動(dòng)。
另外，本發(fā)明涉及藥物組合物治療自發(fā)性帕金森氏病的用途，該組合物含有至少一種式I化合物和/或它們的生物可相容性鹽和/或溶劑化物之一以及至少一種固體、液體或半液體賦形劑或助劑。
用1-多巴和/或多巴胺激動(dòng)劑治療帕金森氏病的限制因素經(jīng)常是精神病或運(yùn)動(dòng)障礙和其他運(yùn)動(dòng)原波動(dòng)的發(fā)生。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽與溶劑化物增強(qiáng)如上所定義的抗帕金森藥的抗帕金森效果，不會(huì)誘發(fā)錐體束外副作用。
因此，本發(fā)明化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的添加式療法現(xiàn)已打開(kāi)了增加1-多巴和/或多巴胺激動(dòng)劑和/或所有如上所定義的其他抗帕金森藥的劑量的可能性，以抵消不充分的運(yùn)動(dòng)性階段(“關(guān)閉”期)，不會(huì)引起上面提到的副作用。這代表了帕金森氏病的全新治療方法，為患者帶來(lái)顯著的益處。
因而，本發(fā)明涉及藥物組合物，包含作為活性成分的(i)至少一種式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，和(ii)至少一種抗帕金森藥，聯(lián)合一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
確切而言，本發(fā)明涉及藥物組合物，包含作為活性成分的(i)至少一種式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，和(ii)1-多巴或與芐絲肼或卡比多巴聯(lián)用的1-多巴，聯(lián)合一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
式I化合物和/或它們的生理學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物與常規(guī)抗帕金森藥的用量比例因結(jié)果而異。優(yōu)選地，式I化合物和/或它們的生理學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物與常規(guī)抗帕金森藥的重量比為1∶1至1∶100，優(yōu)選為1∶10至1∶90，進(jìn)而更好為1∶40至1∶60。
本發(fā)明的另一方面是式I化合物和/或它們的生理學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物與至少一種抗帕金森藥的組合在藥用組合制備中的用途，該藥用組合用于增強(qiáng)所述抗帕金森藥的抗帕金森效果。
按照本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)“藥用組合”打算表示如上所定義的藥物組合物，其中兩種活性成分或化合物是同一組合物的必要成分，或者表示包含兩種單獨(dú)的組合物的試劑盒，第一組合物包含式I化合物和/或它們的生理學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物作為單一的活性成分，第二組合物包含至少一種抗帕金森藥作為活性化合物。
當(dāng)藥用組合是試劑盒的形式時(shí)，構(gòu)成該試劑盒的兩種組合物的給藥——盡管是分開(kāi)進(jìn)行的——就聯(lián)合療法而言是同時(shí)的。
如上所定義的抗帕金森藥的不利后果另外已知特別是帕金森綜合征。
帕金森綜合征例如有多系統(tǒng)萎縮(MSA)、Steele-Richardson-Olszewski綜合征(＝進(jìn)行性核上性麻痹)、皮質(zhì)-基底變性、橄欖體-腦橋性小腦萎縮或Shy Drager綜合征。
式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽與溶劑化物可用于治療帕金森綜合征，特別是多系統(tǒng)萎縮。
因此，本發(fā)明涉及式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽與溶劑化物在藥物制備中的用途，該藥物用于治療帕金森綜合征中的不利影響。
本發(fā)明還涉及式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽與溶劑化物在藥物制備中的用途，該藥物用于治療帕金森綜合征。
典型動(dòng)物模型是利血平化的大鼠或小鼠(M.S.Starrand B.S.Starr，J.Neural.Transm.-Park.Dis.Dement.Sect.，1994；7133-142；M.Gossel等，J.Neural.Transm-Park.Dis.Dement.Sect.，1995；1027-39；N.R.Hughes等，Mov.Disord.，1998；13228-233)。利血平是有效的單胺消耗劑，在這兩種動(dòng)物中產(chǎn)生幾乎完全的運(yùn)動(dòng)不能。明顯在用藥24小時(shí)后，根據(jù)常規(guī)活動(dòng)計(jì)的測(cè)量，跨越的距離和活動(dòng)的時(shí)間幾乎為零。式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽與溶劑化物劑量依賴性地減少運(yùn)動(dòng)不能，也就是恢復(fù)跨越的距離和活動(dòng)的時(shí)間至大約正常動(dòng)物的水平。
另一更新的動(dòng)物模型是根據(jù)G.K.Wenning等，J.Neural.Transm.Suppl.，1999；55103-113的大鼠紋狀體黑質(zhì)變性法。向大鼠左中前腦束單側(cè)注射6-羥基多巴胺，然后向同側(cè)紋狀體注射喹啉酸，誘導(dǎo)黑質(zhì)紋狀體變性。變性導(dǎo)致響應(yīng)于擬多巴胺藥攻擊的轉(zhuǎn)體行為，例如阿樸嗎啡或苯丙胺。轉(zhuǎn)體行為是利用自動(dòng)記錄器測(cè)量的。式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物劑量依賴性地拮抗由阿樸嗎啡或苯丙胺誘發(fā)的轉(zhuǎn)體行為。
多系統(tǒng)萎縮(MSA)是由于錐體束外與自主神經(jīng)系統(tǒng)中的廣泛性神經(jīng)變性，這引起運(yùn)動(dòng)不能性帕金森綜合征，伴有植物性紊亂。與自發(fā)性帕金森氏病相反，中樞多巴胺受體的密度顯著降低，因此，MSA患者對(duì)多巴胺能藥的響應(yīng)性很差。由于式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物主要經(jīng)由5-羥色胺受體而作用于錐體束外系統(tǒng)，它們能夠提高這些最不可治療的患者的運(yùn)動(dòng)原性能。
因此，本發(fā)明涉及式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在藥物制備中的用途，該藥物用于治療抗帕金森藥在帕金森綜合征中的不利影響。
另外，本發(fā)明涉及藥物組合物治療抗帕金森藥在帕金森綜合征中的不利影響的用途，該組合物含有至少一種式I化合物或它們的生物可相容性鹽或溶劑化物之一以及至少一種固體、液體或半液體賦形劑或助劑。
另外，本發(fā)明涉及藥物組合物治療帕金森綜合征的用途，該組合物含有至少一種式I化合物或其生物可相容性鹽或溶劑化物之一以及至少一種固體、液體或半液體賦形劑或助劑。
本發(fā)明涉及式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在藥物制備中的用途，該藥物用于治療運(yùn)動(dòng)障礙和/或舞蹈病綜合征。
運(yùn)動(dòng)障礙和/或舞蹈病綜合征例如有亨廷頓氏病、輕微舞蹈病或妊娠舞蹈病。式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物特別可用于治療亨廷頓氏病。
典型動(dòng)物模型是根據(jù)C.V.Borlongan等，Brain Res.，1995；697254-257的大鼠的系統(tǒng)性3-硝基丙酸(3-NP)模型。每四天向大鼠i.p.注射選擇性紋狀體神經(jīng)毒素3-NP(C.V.Borlongan等，Brain Res.Protocols，1997；1253-257)。注射兩次3-NP后，大鼠顯示夜間活動(dòng)過(guò)多，這反映早期亨廷頓氏病的癥狀，而經(jīng)過(guò)四次3-NP注射的大鼠顯示夜間運(yùn)動(dòng)不能(活動(dòng)減退)，這反映晚期亨廷頓氏病的癥狀。借助紅外光束，在常規(guī)的活動(dòng)籠內(nèi)自動(dòng)測(cè)量夜間活動(dòng)。式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物減少夜間活動(dòng)過(guò)多和運(yùn)動(dòng)不能。
因此，本發(fā)明涉及式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在藥物制備中的用途，該藥物用于治療運(yùn)動(dòng)障礙和/或舞蹈病綜合征，特別是治療亨廷頓氏病。
另外，本發(fā)明涉及藥物組合物治療運(yùn)動(dòng)障礙和/或舞蹈病綜合征的用途，該組合物含有至少一種式I化合物或其生物可相容性鹽或溶劑化物之一以及至少一種固體、液體或半液體賦形劑或助劑。
張力障礙綜合征例如有痙攣性斜頸、書寫痙攣、瞼痙攣、邁熱綜合征或多巴敏感性張力障礙。式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物特別可用于治療痙攣性斜頸和/或瞼痙攣。
典型動(dòng)物模型是根據(jù)A.Richter和W.Lscher，Prog.Neurobiol.，1998；54633-677的突變型張力障礙倉(cāng)鼠。在這種遺傳性張力障礙的倉(cāng)鼠中，從籠中取出動(dòng)物，置于天平上，激起張力障礙發(fā)作。張力障礙綜合征由一系列異常運(yùn)動(dòng)組成，借助評(píng)分系統(tǒng)評(píng)價(jià)各癥狀的嚴(yán)重性。式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物劑量依賴性地減少?gòu)埩φ系K癥狀的嚴(yán)重性。
因此，本發(fā)明涉及式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在藥物制備中的用途，該藥物用于治療張力障礙綜合征，特別是痙攣性斜頸和/或瞼痙攣。
另外，本發(fā)明涉及藥物組合物治療張力障礙綜合征的用途，該組合物含有至少一種式I化合物或其生物可相容性鹽或溶劑化物之一以及至少一種固體、液體或半液體賦形劑或助劑。
本發(fā)明涉及式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在藥物制備中的用途，該藥物用于治療由精神抑制藥誘發(fā)的錐體束外癥狀。
由精神抑制藥誘發(fā)的錐體束外運(yùn)動(dòng)原紊亂例如有早期運(yùn)動(dòng)障礙、張力障礙、靜坐不能、類帕金森氏病，特別是運(yùn)動(dòng)過(guò)慢，或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物特別可用于治療靜坐不能和/或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙和/或類帕金森氏病。
典型動(dòng)物模型是根據(jù)S.Wolfarth等，Arch.Pharmacol.，1992；345209-212的精神抑制藥誘發(fā)的大鼠肌肉僵硬。利用常規(guī)的精神抑制藥氟哌啶醇攻擊大鼠，該藥增強(qiáng)肌肉的張力。以機(jī)電方式測(cè)量肌肉張力，表現(xiàn)為對(duì)后肢被動(dòng)彎曲和伸展的抗性。式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物減少由氟哌啶醇增強(qiáng)的肌肉張力。
另一典型動(dòng)物模型是根據(jù)D.E.Casey，Psychopharmacology，1996；124134-140的精神抑制藥致敏的猴子。用常規(guī)精神抑制藥反復(fù)處理過(guò)的猴子對(duì)隨后攻擊劑量的精神抑制藥是高度敏感的。當(dāng)被攻擊時(shí)，猴子立即顯示錐體束外運(yùn)動(dòng)原副作用，例如張力障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、靜坐不能和運(yùn)動(dòng)過(guò)慢，借助評(píng)分系統(tǒng)評(píng)價(jià)它們。以常規(guī)的精神抑制藥氟哌啶醇作為攻擊。當(dāng)發(fā)生前述錐體束外運(yùn)動(dòng)原副作用時(shí)，將式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物給藥；本發(fā)明化合物劑量依賴性地減少錐體束外運(yùn)動(dòng)原副作用。
遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙是用精神抑制藥長(zhǎng)期治療的常見(jiàn)不利影響。
因此，本發(fā)明涉及式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在藥物制備中的用途，該藥物用于治療由精神抑制藥誘發(fā)的錐體束外癥狀，特別是靜坐不能和/或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。
另外，本發(fā)明涉及藥物組合物治療由精神抑制藥誘發(fā)的錐體束外癥狀的用途，該組合物含有至少一種式I化合物或其生物可相容性鹽或溶劑化物之一以及至少一種固體、液體或半液體賦形劑或助劑。
本發(fā)明化合物和它們的鹽與溶劑化物還可用于治療震顫。震顫包括各種類型的震顫，例如特發(fā)性震顫、活動(dòng)型生理性震顫、小腦性震顫、直立性震顫或藥物誘發(fā)的震顫。式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物特別可用于治療特發(fā)性震顫和/或藥物誘發(fā)的震顫。
典型動(dòng)物模型是遺傳突變型動(dòng)物或者是其中震顫是由藥理成分誘發(fā)的模型(H.Wilms等，Mov.Disord.，1999；14557-571)。
典型的遺傳突變型動(dòng)物模型是根據(jù)A.Richter等(Exp.Neurology，1995；134205-213)的Pietrain豬校園綜合征或根據(jù)J.R.Simon和B.Ghetti(Mol.Neurobiol.，1994；9183-189)的Weaver突變小鼠。在校園綜合征模型中，這些突變型豬在站立和運(yùn)動(dòng)期間顯示高頻率的震顫，但在靜臥時(shí)則沒(méi)有。借助加速度計(jì)的記錄進(jìn)行震顫的評(píng)估。在Weaver突變型小鼠中，見(jiàn)到與震顫、步態(tài)不穩(wěn)和走幾步后側(cè)倒有關(guān)的變性性小腦萎縮。步態(tài)不穩(wěn)和側(cè)倒戲劇性地導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)活動(dòng)減少，反映在常規(guī)活動(dòng)籠內(nèi)跨越的距離和移動(dòng)所花費(fèi)的時(shí)間上。
式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物改善Pietrain豬的校園綜合征，也就是減少站立和運(yùn)動(dòng)時(shí)的無(wú)效震顫，增強(qiáng)Weaver突變型小鼠的運(yùn)動(dòng)活動(dòng)。
藥物誘發(fā)震顫的典型動(dòng)物模型是氧化震顫素誘發(fā)的震顫(H.Hallberg and O.Almgren，Acta Physiol.Scand.，1987；129407-13；J.G.Clement and W.R.Dyck，J.Pharmacol.Meth.，1989；2225-36)。氧化震顫素誘發(fā)震顫，借助評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)加以測(cè)量。式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物抑制氧化震顫素誘發(fā)的震顫。
因此，本發(fā)明涉及式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在藥物制備中的用途，該藥物用于治療震顫，特別是特發(fā)性震顫和/或藥物誘發(fā)的震顫。
另外，本發(fā)明涉及藥物組合物治療震顫的用途，該組合物含有至少一種式I化合物或其生物可相容性鹽或溶劑化物之一以及至少一種固體、液體或半液體賦形劑或助劑。
本發(fā)明涉及式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在藥物制備中的用途，該藥物用于治療錐體束外運(yùn)動(dòng)障礙，選自由圖雷特綜合征、顫搐、肌陣攣、多動(dòng)腿綜合征和威爾遜氏病組成的組。
肌陣攣的典型動(dòng)物模型是根據(jù)D.D.Truong等(Mov.Disord.，1994；9201-206)由急性缺氧發(fā)作誘發(fā)的肌陣攣。在這種缺氧后肌陣攣的模型中，大鼠經(jīng)歷心搏停止達(dá)8分鐘，然后使復(fù)蘇。自發(fā)地發(fā)生肌陣攣反射，但是也能由聽(tīng)覺(jué)刺激激起，在心搏停止后的日子里惡化。式I化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物之一劑量依賴性地減少自發(fā)性與聽(tīng)覺(jué)喚起的肌陣攣反射的次數(shù)。
因此，本發(fā)明涉及式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在藥物制備中的用途，該藥物用于治療錐體束外運(yùn)動(dòng)障礙，選自由圖雷特綜合征、顫搐、肌陣攣、多動(dòng)腿綜合征和威爾遜氏病組成的組。
另外，本發(fā)明涉及藥物組合物治療錐體束外運(yùn)動(dòng)障礙的用途，選自由圖雷特綜合征、顫搐、肌陣攣、多動(dòng)腿綜合征和威爾遜氏病組成的組，該組合物含有至少一種式I化合物或其生物可相容性鹽或溶劑化物之一以及至少一種固體、液體或半液體賦形劑或助劑。
有些錐體束外運(yùn)動(dòng)障礙不太常見(jiàn)，例如Steele-Richardson-Olszewski綜合征(＝進(jìn)行性核上性麻痹)、皮質(zhì)-基底變性、橄欖體-腦橋性小腦萎縮、Shy Drager綜合征、輕微舞蹈病、妊娠舞蹈病、書寫痙攣、瞼痙攣、邁熱綜合征、多巴敏感性張力障礙、圖雷特綜合征、顫搐、肌陣攣、多動(dòng)腿綜合征和威爾遜氏病，不足以進(jìn)行正式的雙盲試驗(yàn)。不過(guò)，本領(lǐng)域中的醫(yī)藥需求仍然是迫切的，因?yàn)槠裆袩o(wú)充分的療法可以利用。
所有用于治療錐體束外運(yùn)動(dòng)障礙和/或用于治療抗帕金森藥在錐體束外運(yùn)動(dòng)障礙中的不利影響的藥物制劑、包括藥用組合都能夠在人類或獸醫(yī)學(xué)中用作藥物。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選地被腸胃外給藥，或者更好口服給藥，不過(guò)也不排除其他給藥途徑，例如直腸給藥。
適合的賦形劑有有機(jī)或無(wú)機(jī)的物質(zhì)，它們適合于腸內(nèi)(例如口服)、腸胃外或局部給藥，并且不與式I化合物和/或其生物可相容性鹽或溶劑化物反應(yīng)，例如水、植物油、苯甲醇、亞烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸鎂、滑石、石油凝膠。用于口服給藥的劑型尤其為片劑、丸劑、糖衣片、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、糖漿劑、液體劑或滴劑，直腸給藥劑型尤其為栓劑，腸胃外給藥劑型尤其為溶劑，優(yōu)選油性或水性溶液，此外還有混懸劑、乳劑或植入劑，局部給藥劑型有透皮硬膏劑、軟膏劑、霜?jiǎng)┗蚍蹌?-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲?；讲⑦秽?5-基)哌嗪和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物之一還可以被冷凍干燥，所得凍干產(chǎn)物例如用于制備可注射產(chǎn)品。上述制劑可以是經(jīng)過(guò)滅菌的形式，和/或包含助劑，例如滑動(dòng)劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤(rùn)濕劑、乳化劑、改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑、矯味劑和/或其他活性成分，例如一種或多種維生素。如果需要的話，制劑可以被設(shè)計(jì)為緩慢釋放式I化合物或其生物可相容性鹽。
式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物尤其可用于預(yù)防和治療病理性焦慮狀態(tài)、抑郁、精神病和運(yùn)動(dòng)障礙，例如帕金森病、運(yùn)動(dòng)障礙或靜坐不能，它們是由精神抑制藥或?qū)Χ喟桶纺芟到y(tǒng)具有直接或間接效果的藥物所誘發(fā)的。
式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物可以用作藥物的活性成分，這些藥物例如抗焦慮藥、抗抑郁藥、精神抑制藥、抗高血壓藥、抗精神病藥和/或預(yù)防和治療強(qiáng)迫癥、睡眠障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、學(xué)習(xí)能力喪失與年齡依賴性記憶障礙、進(jìn)食障礙(例如食欲過(guò)盛)和/或性機(jī)能障礙的藥物。
此外，式I化合物可用作藥物活性成分制備的中間體。
因此，本發(fā)明涉及式I化合物和它們的鹽或溶劑化物、尤其是它們的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，和它們?cè)谌祟惢颢F醫(yī)中的用途。
通式I化合物和它們可耐受的鹽或溶劑化物因而能夠用作藥物的活性成分，這些藥物例如抗焦慮藥、抗抑郁藥、精神抑制藥和/或抗高血壓藥。
R1優(yōu)選地是H或具有1至6個(gè)C原子的烷基，其中1至7個(gè)氫原子可選地被氟代替。R1可以是分支的或不分支的，優(yōu)選地是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基，此外還有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。特別優(yōu)選地，R1是甲基。
R2優(yōu)選地是H或具有1至6個(gè)C原子的烷氧基。R2可以是分支的或不分支的，優(yōu)選地是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基，此外還有戊氧基、1-、2-或3-甲基丁氧基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-、2-、3-或4-甲基戊氧基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁氧基、1-或2-乙基丁氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙氧基。特別優(yōu)選地，R2是甲氧基或乙氧基，尤其是乙氧基。
X優(yōu)選地是N。
基團(tuán)Z優(yōu)選地由9或10個(gè)環(huán)成員組成，尤其優(yōu)選9個(gè)環(huán)成員。Z優(yōu)選地選自下組
或
其中R2具有如上所定義的含義。
尤其優(yōu)選地，Z代表下列基團(tuán)之一 或 鹵素優(yōu)選地是F、Cl、Br或I。F和Cl是尤其優(yōu)選的。
n優(yōu)選地是1、2或3。n尤其優(yōu)選地是2。
取代基R1、R2、X、Z、A和n可以彼此獨(dú)立地呈現(xiàn)上述含義之一。通式I化合物因而越是更強(qiáng)烈優(yōu)選的，它們的取代基越是具有優(yōu)選的含義，這些含義也越是優(yōu)選的。
選自下組化合物Ia至Ik的化合物和它們的鹽或溶劑化物是特別優(yōu)選的

如果通式I化合物是旋光活性的，那么式I包括任意可以想象的組合物中任意所分離的旋光對(duì)映體和對(duì)應(yīng)的可選外消旋混合物。
通式I化合物可以用酸轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的鹽(也就是酸加成鹽)。提供可耐受的(也就是生物可相容的和生物可充分利用的)鹽或溶劑化物的酸適合于這種反應(yīng)。因而有可能使用無(wú)機(jī)酸，例如硫酸，或氫鹵酸，例如鹽酸、溴酸，或磷酸，例如正磷酸，硝酸；氨磺酸；脂族、脂環(huán)族、芳脂族、芳族或雜環(huán)的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸衍生物，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、苯甲酸、水楊酸、2-苯基丙酸、枸櫞酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、萘一磺酸、萘二磺酸和硫酸月桂基酯，目的是得到對(duì)應(yīng)的酸加成鹽。
如果需要的話，將鹽或溶劑化物用強(qiáng)堿處理，可以釋放對(duì)應(yīng)的通式I游離堿，強(qiáng)堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或者鈉或鉀的碳酸鹽，其條件是沒(méi)有其他酸性基團(tuán)存在于分子中。在最后提到的情況下，其中通式I化合物攜帶酸性基團(tuán)，用強(qiáng)堿處理也可以引起成鹽。適合的堿有堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物或伯胺、仲胺或叔胺形式的有機(jī)堿。
通式I化合物的溶劑化物被理解為表示溶劑分子與式I化合物的加合物，由于它們相互之間的吸引力而生成。溶劑化物例如有一水合物和二水合物，或者與醇生成的加成化合物，醇例如甲醇或乙醇。
已知藥物在合成上可以轉(zhuǎn)化為衍生物(例如烷基或?；苌铩⑻腔蚬央难苌锖推渌?，后者在體內(nèi)在代謝上被細(xì)胞外或細(xì)胞內(nèi)酶轉(zhuǎn)化回通式I活性化合物。本發(fā)明還涉及通式I化合物的這類“前體藥物衍生物”。
本發(fā)明的另一客體是通式I化合物或其可耐受的鹽或溶劑化物之一在藥物生產(chǎn)中的用途，該藥物適合于治療人類或動(dòng)物障礙，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的障礙，例如病理性緊張狀態(tài)、抑郁和/或精神病，減少高血壓治療期間的副作用(例如用α-甲基多巴治療)，治療內(nèi)分泌學(xué)和/或婦科學(xué)障礙，例如肢端肥大癥、性腺機(jī)能減退、繼發(fā)性閉經(jīng)、經(jīng)后期綜合征和不需要的青春期泌乳，預(yù)防和治療腦障礙(例如偏頭痛)，特別是在老年醫(yī)學(xué)中，作用方式類似于特異性麥角生物堿，控制和預(yù)防腦梗塞(腦卒中)，例如腦中風(fēng)和腦缺血。而且，含有通式I化合物的藥物制劑和藥物適合于提高認(rèn)知功能能力，治療阿爾茨海默氏病癥狀。尤其是，這類藥物適合于治療精神分裂癥類型的精神障礙，控制精神病性焦慮狀態(tài)。術(shù)語(yǔ)治療在本發(fā)明背景中包括人類或動(dòng)物疾病的預(yù)防和治療。
通式I物質(zhì)通常按照類似于已知的、商業(yè)上可得到的藥物制劑(例如溴隱亭和二氫麥角柯寧堿)的方式給藥，劑量?jī)?yōu)選地在0.2與500mg之間，特別是在0.2與15mg每劑量單元之間。每日劑量單元在0.001與10mg每kg體重之間。低劑量(在0.2與1mg每劑量單元之間，0.001至0.005mg每kg體重)特別適合于治療偏頭痛的藥物制劑。其他適應(yīng)癥優(yōu)選在10與50mg每劑量單元之間的劑量。不過(guò)，所要給藥的劑量依賴于大量因素，例如相應(yīng)組分的功效、患者的年齡、體重和一般狀況。
本發(fā)明還涉及作為藥物活性化合物的式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明此外涉及作為D2受體拮抗劑與5-HT1A激動(dòng)劑的式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物而且，本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防疾病的式I化合物和/或它們的生理學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物，具有D2受體拮抗性質(zhì)和/或5-HT1A激動(dòng)性質(zhì)的化合物能夠?qū)够蛴绊戇@些疾病。
本發(fā)明還涉及用在疾病控制中的式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的另一客體是藥物制劑的生產(chǎn)方法，該方法包含將通式I化合物或其可耐受的鹽或溶劑化物之一與適合的載體一起制成適合的劑型。可以將通式I化合物與至少一種載體或賦形劑、如果適當(dāng)?shù)脑捖?lián)合另一種活性成分一起制成適合的劑型。
適合的載體有有機(jī)或無(wú)機(jī)物，它們適合于腸內(nèi)(例如口服)或腸胃外或局部給藥，并且不會(huì)與根據(jù)本發(fā)明的通式I物質(zhì)反應(yīng)。這類載體的實(shí)例有水、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、明膠、碳水化合物(例如乳糖和淀粉)、硬脂酸鎂、滑石和生石油凝膠。尤其是，腸內(nèi)給藥采用片劑、包衣片、膠囊劑、糖漿劑、口服液、滴劑或栓劑。溶液劑用于腸胃外給藥，優(yōu)選油性或水性溶液，例如懸液、乳液或者植入物。在外部用藥的情況下采用軟膏劑、霜?jiǎng)┗蚍蹌?。還可以將通式I化合物冷凍干燥，加工所得凍干產(chǎn)物，得到可注射的制劑。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及藥物，該藥物含有至少一種通式I化合物或其可耐受的鹽或溶劑化物之一，如果適當(dāng)?shù)脑?，還有其他成分，例如載體、賦形劑等?？梢圆捎眠@些制劑作為治療人類或動(dòng)物疾病的藥物。
可以將上述藥物滅菌，與賦形劑一起加工得到其他藥物制劑，賦形劑例如潤(rùn)滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或濕潤(rùn)劑、乳化劑、滲透活性物質(zhì)、緩沖劑、著色劑或口味增強(qiáng)劑。
本發(fā)明的另一客體是式I化合物和它們的鹽或溶劑化物的制備方法，其特征在于使式II化合物 其中Z和X具有上述含義，與式III化合物反應(yīng)， 其中R1和n具有上述含義，L是離去基團(tuán)，尤其是Cl、甲苯磺酸酯或Br，如果適當(dāng)?shù)脑?，將堿性或酸性的式I化合物用酸或堿處理，轉(zhuǎn)化為它的鹽或溶劑化物之一。
式I化合物和它們的制備起始物質(zhì)也可以借助本身已知的方法制備，例如文獻(xiàn)所述(例如在標(biāo)準(zhǔn)著作中，例如Houben Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，也就是在已知并適合于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下。在這種情況下還可以采用本身已知但是這里沒(méi)有詳細(xì)提到的變化方案。
如果需要的話，原料物質(zhì)還可以是就地生成的，以便不從反應(yīng)混合物中分離它們，而是立即進(jìn)一步反應(yīng)，得到式I化合物。
式I吡唑衍生物優(yōu)選地是按照下列流程制備的流程1

其中A、R1和R2具有上述含義。
下列實(shí)施例描述本發(fā)明。
分子量(M+H+)是借助電噴霧電離質(zhì)譜法測(cè)定的。質(zhì)譜數(shù)據(jù)來(lái)自HPLC/MSC(HPLC與電噴霧電離質(zhì)譜計(jì)連接)。按照這種方法的慣例，數(shù)值不是未經(jīng)修飾的化合物的分子量，而是質(zhì)子化的化合物的分子量(以下[M+H+])。方法如下列參考文獻(xiàn)所述M.Yamashita，J.B.Fenn，J.Phys.Chem.88，1984，4451-4459；C.K.Meng等，Zeitschrift für Physik D 10，1988，361-368；J.B.Fenn等，Science 246，1989，64-71。
實(shí)施例1 向60.0g1的200ml 1-甲基-2-吡咯烷酮溶液滴加142.8g2的200ml 1-甲基-2-吡咯烷酮溶液。將混合物攪拌過(guò)夜。借助常規(guī)后處理得到化合物3(m.p.238-241℃)。
實(shí)施例2 將1.44g4、2.56g3與2.52g碳酸氫鈉的混合物懸浮在20ml乙腈中，在回流下加熱52小時(shí)。冷卻后，堿化混合物，進(jìn)行常規(guī)后處理。將所得油用鹽酸處理后，得到5(m.p.198-201℃)。
實(shí)施例3 將0.390g4、0.750g6、0.91g碳酸氫鈉與10ml乙腈的混合物如實(shí)施例2所述在回流下加熱和進(jìn)行后處理，由此得到7(m.p.248-250℃)。
實(shí)施例4 將0.520g4、0.900g8、0.91g碳酸氫鈉與20ml乙腈的混合物如實(shí)施例2所述進(jìn)行加熱和后處理，由此得到9(m.p.257-259℃)。
實(shí)施例5
將1.290g4、2.800g10、2.99g碳酸氫鈉與250ml乙腈的混合物如實(shí)施例2所述加熱回流和進(jìn)行后處理，由此得到11(m.p.221-223℃)。
使用適當(dāng)?shù)那绑w，類似地制備下列化合物和它們的酸加成鹽或溶劑化物
實(shí)施例6-34 R1R2X n(6) 甲基 Br N 2(7) 甲基 甲基N 2(8) 甲基 乙基N 2(9) 甲基 甲氧基 N 2(10) 甲基 乙氧基 N 2(11) 甲基 CF3N 2(12) 甲基 OCF3N 2(13) 甲基 Cl N 2(14) 甲基 F N 2(15) 乙基 Br N 2(16) 乙基 甲基N 2(17) 乙基 乙基N 2(18) 乙基 甲氧基 N 2(19) 乙基 乙氧基 N 2(20) 乙基 CF3N 2(21) 乙基 OCF3N 2(22) 乙基 Cl N 2(23) 乙基 F N 2(24) 甲基 H CH 2(25) 甲基 甲基CH 2(26) 甲基 乙基CH 2
(27)甲基甲氧基 CH2(28)甲基乙氧基 CH2(29)甲基CF3CH2(30)甲基OCF3CH2(31)甲基Cl CH2(32)甲基F CH2(33)甲基H N 3(34)甲基H N 4實(shí)施例35-63 R1R2X n(35)甲基Br N 2(36)甲基甲基N 2(37)甲基乙基N 2(38)甲基甲氧基 N 2(39)甲基乙氧基 N 2(40)甲基CF3N 2(41)甲基OCF3N 2(42)甲基Cl N 2(43)甲基F N 2(44)乙基Br N 2(45)乙基甲基N 2
(46) 乙基 乙基N2(47) 乙基 甲氧基 N2(48) 乙基 乙氧基 N2(49) 乙基 CF3N2(50) 乙基 OCF3N2(51) 乙基 Cl N2(52) 乙基 F N2(53) 甲基 Br CH 2(54) 甲基 甲基CH 2(55) 甲基 乙基CH 2(56) 甲基 甲氧基 CH 2(57) 甲基 乙氧基 CH 2(58) 甲基 CF3CH 2(59) 甲基 OCF3CH 2(60) 甲基 Cl CH 2(61) 甲基 F CH 2(62) 甲基 H N3(63) 甲基 H N4
實(shí)施例64-92 R1R2Xn(64) 甲基Br N2(65) 甲基甲基N2(66) 甲基乙基N2(67) 甲基甲氧基 N2(68) 甲基乙氧基 N2(69) 甲基CF3N2(70) 甲基OCF3N2(71) 甲基Cl N2(72) 甲基F N2(73) 乙基Br N2(74) 乙基甲基N2(75) 乙基乙基N2(76) 乙基甲氧基 N2(77) 乙基乙氧基 N2(78) 乙基CF3N2(79) 乙基OCF3N2(80) 乙基Cl N2(B1) 乙基F N2(82) 甲基H CH 2(83) 甲基甲基CH 2
(84) 甲基 乙基 CH2(85) 甲基 甲氧基 CH2(86) 甲基 乙氧基 CH2(87) 甲基 CF3CH2(88) 甲基 OCF3CH2(89) 甲基 Cl CH2(90) 甲基 FCH2(91) 甲基 HN 3(92) 甲基 HN 4實(shí)施例93-121 R1R2X n(93) 甲基 Br N 2(94) 甲基 甲基 N 2(95) 甲基 乙基 N 2(96) 甲基 甲氧基 N 2(97) 甲基 乙氧基 N 2(98) 甲基 CF3N 2(99) 甲基 OCF3N 2(100) 甲基 Cl N 2(101) 甲基 FN 2
(102) 乙基Br N2(103) 乙基甲基 N2(104) 乙基乙基 N2(105) 乙基甲氧基 N2(106) 乙基乙氧基 N2(107) 乙基CF3N2(108) 乙基OCF3N2(109) 乙基Cl N2(110) 乙基F N2(111) 甲基H CH 2(112) 甲基甲基 CH 2(113) 甲基乙基 CH 2(114) 甲基甲氧基 CH 2(115) 甲基乙氧基 CH 2(116) 甲基CF3CH 2(117) 甲基OCF3CH 2(118) 甲基Cl CH 2(119) 甲基F CH 2(120) 甲基H N3(121) 甲基H N4
實(shí)施例122-150 R1R2X n(122) 甲基 r N 2(123) 甲基 甲基N 2(124) 甲基 乙基N 2(125) 甲基 甲氧基 N 2(126) 甲基 乙氧基 N 2(127) 甲基 CF3N 2(128) 甲基 OCF3N 2(129) 甲基 Cl N 2(130) 甲基 F N 2(131) 乙基 Br N 2(132) 乙基 甲基N 2(133) 乙基 乙基N 2(134) 乙基 甲氧基 N 2(135) 乙基 乙氧基 N 2(136) 乙基 CF3N 2(137) 乙基 OCF3N 2(138) 乙基 Cl N 2(139) 乙基 F N 2(140) 甲基 Br CH2(141) 甲基 甲基CH2(142) 甲基 乙基CH2
(143) 甲基 甲氧基 CH 2(144) 甲基 乙氧基 CH 2(145) 甲基 CF3CH 2(146) 甲基 OCF3CH 2(147) 甲基 Cl CH 2(148) 甲基 FCH 2(149) 甲基 HN 3(150) 甲基 HN 4實(shí)施例151-179 R1R2X n(151) 甲基 Br N 2(152) 甲基 甲基 N 2(153) 甲基 乙基 N 2(154) 甲基 甲氧基 N 2(155) 甲基 乙氧基 N 2(156) 甲基 CF3N 2(157) 甲基 OCF3N 2(158) 甲基 Cl N 2(159) 甲基 FN 2(160) 甲基 Br N 2(161) 乙基 甲基 N 2
(162) 乙基 乙基 N 2(163) 乙基 甲氧基N 2(164) 乙基 乙氧基N 2(165) 乙基 CF3N 2(166) 乙基 OCF3N 2(167) 乙基 ClN 2(168) 乙基 F N 2(169) 甲基 BrCH2(170) 甲基 甲基 CH2(171) 甲基 乙基 CH2(172) 甲基 甲氧基CH2(173) 甲基 乙氧基CH2(174) 甲基 CF3CH2(175) 甲基 OCF3CH2(176) 甲基 ClCH2(177) 甲基 F CH2(178) 甲基 H N 3(179) 甲基 H N 4
實(shí)施例180-208 R1R2Xn(180) 甲基Br N2(181) 甲基甲基 N2(182) 甲基乙基 N2(183) 甲基甲氧基 N2(184) 甲基乙氧基 N2(185) 甲基CF3N2(186) 甲基OCF3N2(187) 甲基Cl N2(188) 甲基FN2(189) 乙基Br N2(190) 乙基甲基 N2(191) 乙基乙基 N2(192) 乙基甲氧基 N2(193) 乙基乙氧基 N2(194) 乙基CF3N2(195) 乙基OCF3N2(196) 乙基Cl N2(197) 乙基FN2(198) 甲基HCH 2(199) 甲基甲基 CH 2
(200) 甲基 乙基CH 2(201) 甲基 甲氧基 CH 2(202) 甲基 乙氧基 CH 2(203) 甲基 CF3CH 2(204) 甲基 OCF3CH 2(205) 甲基 Cl CH 2(206) 甲基 F CH 2(207) 甲基 H N3(208) 甲基 H N4實(shí)施例209-237 R1R2Xn(209) 甲基 Br N2(210) 甲基 甲基N2(211) 甲基 乙基N2(212) 甲基 甲氧基 N2(213) 甲基 乙氧基 N2(214) 甲基 CF3N2(215) 甲基 OCF3N2(216) 甲基 Cl N2(217) 甲基 F N2(218) 乙基 Br N2
(219) 乙基 甲基N 2(220) 乙基 乙基N 2(221) 乙基 甲氧基 N 2(222) 乙基 乙氧基 N 2(223) 乙基 CF3N 2(224) 乙基 OCF3N 2(225) 乙基 Cl N 2(226) 乙基 F N 2(227) 甲基 Br CH2(228) 甲基 甲基CH2(229) 甲基 乙基CH2(230) 甲基 甲氧基 CH2(231) 甲基 乙氧基 CH2(232) 甲基 CF3CH2(233) 甲基 OCF3CH2(234) 甲基 Cl CH2(235) 甲基 F CH2(236) 甲基 H N 3(237) 甲基 H N 4
實(shí)施例238-266 R1R2X n(238) 甲基 H N 2(239) 甲基 甲基N 2(240) 甲基 乙基N 2(241) 甲基 甲氧基 N 2(242) 甲基 乙氧基 N 2(243) 甲基 CF3N 2(244) 甲基 OCF3N 2(245) 甲基 Cl N 2(246) 甲基 F N 2(247) 乙基 H N 2(248) 乙基 甲基N 2(249) 乙基 乙基N 2(250) 乙基 甲氧基 N 2(251) 乙基 乙氧基 N 2(252) 乙基 CF3N 2(253) 乙基 OCF3N 2(254) 乙基 Cl N 2(255) 乙基 F N 2(256) 甲基 H CH 2(257) 甲基 甲基CH 2
(258) 甲基 乙基 CH2(259) 甲基 甲氧基CH2(260) 甲基 乙氧基CH2(261) 甲基 CF3CH2(262) 甲基 OCF3CH2(263) 甲基 ClCH2(264) 甲基 F CH2(265) 甲基 H N 3(266) 甲基 H N 4實(shí)施例267-295 R1R2X n(267) 甲基 H N 3(268) 甲基 甲基 N 2(269) 甲基 乙基 N 2(270) 甲基 甲氧基N 2(271) 甲基 乙氧基N 2(272) 甲基 CF3N 2(273) 甲基 OCF3N 2(274) 甲基 ClN 2(275) 甲基 F N 2
(276) 乙基H N 4(277) 乙基甲基 N 2(278) 乙基乙基 N 2(279) 乙基甲氧基N 2(280) 乙基乙氧基N 2(281) 乙基CF3N 2(282) 乙基OCF3N 2(283) 乙基ClN 2(284) 乙基F N 2(285) 甲基H CH2(286) 甲基甲基 CH2(287) 甲基乙基 CH2(288) 甲基甲氧基CH2(289) 甲基乙氧基CH2(290) 甲基CF3CH2(291) 甲基OCF3CH2(292) 甲基ClCH2(293) 甲基F CH2(294) 甲基H N 3(295) 甲基H N 4
實(shí)施例A注射用安瓿將100g通式I化合物與5g磷酸氫二鈉的3L重蒸餾水溶液溶液用2N鹽酸調(diào)至pH6.5，無(wú)菌過(guò)濾，灌裝在注射安瓿內(nèi)，冷凍干燥。無(wú)菌條件附在這里。每支注射安瓿含有5mg通式I活性組分。
實(shí)施例B在加熱下，將20g通式I化合物與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂混合，倒入中空模具內(nèi)。每支栓劑含有20mg活性組分。
實(shí)施例C使用940ml重蒸餾水制備包含1g通式I化合物、9.38g NaH2PO4×2H2O、28.48g Na2HPO4×12H2O和0.1g苯扎氯銨的溶液。將溶液調(diào)至pH6.8，用重蒸餾水加至1L，照射滅菌。該溶液可以以滴眼劑的形式使用。
實(shí)施例D軟膏劑將500mg通式I化合物與99.5g生石油凝膠在無(wú)菌條件下?lián)交臁?br> 實(shí)施例E片劑將100g通式I化合物、1kg乳糖、600g微晶纖維素、600g玉米淀粉、100g聚乙烯吡咯烷酮、80g滑石和10g硬脂酸鎂混合，按慣用方式壓制成片，每片含有100mg活性組分。
實(shí)施例F包衣片如實(shí)施例7制備片劑，然后按已知方式用蔗糖、玉米淀粉、滑石、黃蓍膠和著色劑包衣。
實(shí)施例G膠囊劑按已知方式向硬明膠膠囊填充通式I化合物，每粒膠囊含有5mg活性組分。
實(shí)施例H吸入噴霧劑將14g通式I化合物溶于10L等滲鹽酸溶液。將溶液灌裝到商業(yè)上可得到的具有泵機(jī)構(gòu)的噴霧容器內(nèi)。溶液可以噴于口腔或鼻內(nèi)。每撳(大約0.1ml)相當(dāng)于大約0.14mg的通式I化合物。
權(quán)利要求
1.式I吡唑衍生物和它們的鹽和溶劑化物， 其中X是N或CH，Z是 A是芳族或脂族環(huán)，其中一個(gè)或多個(gè)CH-基團(tuán)可以被N或CR2代替，或者其中一個(gè)或多個(gè)CH2-基團(tuán)可以被NH、CO、SO、SO2、S或O代替，R1是H或具有1至10個(gè)C原子的烷基，R2是H、鹵素或具有1至10個(gè)C原子的烷基或烷氧基，其中一個(gè)或多個(gè)H原子可以被F代替，和n是1、2、3或4。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其特征在于基團(tuán)Z具有下列含義之一
3.根據(jù)在先權(quán)利要求一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物，其特征在于X是N。
4.根據(jù)在先權(quán)利要求一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物，其特征在于R1是甲基。
5.根據(jù)在先權(quán)利要求一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物，其特征在于n是2。
6.選自下組化合物Ia至Ik的化合物和它們的鹽或溶劑化物
7.作為藥物活性化合物的根據(jù)在先權(quán)利要求一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
8.作為D2受體拮抗劑和/或5-HT1A激動(dòng)劑的根據(jù)權(quán)利要求1至6一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
9.治療或預(yù)防疾病的根據(jù)權(quán)利要求1至6一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，具有D2受體拮抗性質(zhì)和/或5-HT1A激動(dòng)性質(zhì)的化合物能夠?qū)够蛴绊戇@些疾病。
10.用在疾病控制中的根據(jù)權(quán)利要求1至6一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
11.藥物制劑，其特征在于它含有根據(jù)權(quán)利要求1至6一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物之一。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至6一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或它們的生理學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物在藥物制備中的用途。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至6一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物和/或它們的生理學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物在藥物制備中的用途，該藥物用于預(yù)防和治療錐體束外運(yùn)動(dòng)障礙和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至6一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物和/或它們的生理學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物在藥物制備中的用途，該藥物用于預(yù)防和治療抑郁、阿爾茨海默氏病、腦梗塞、過(guò)度興奮、活動(dòng)過(guò)多、注意障礙、發(fā)育障礙、強(qiáng)迫癥、性功能障礙、睡眠與進(jìn)食障礙、精神分裂癥類型的精神障礙，用于控制精神病性焦慮狀態(tài)、自發(fā)性帕金森氏病、抗帕金森藥在自發(fā)性帕金森氏病中的不利影響、帕金森綜合征、抗帕金森藥在帕金森綜合征中的不利影響、運(yùn)動(dòng)障礙性、舞蹈病性與張力障礙性綜合征、由精神抑制藥誘發(fā)的錐體束外癥狀、震顫、圖雷特氏綜合征、顫搐、肌陣攣、多動(dòng)腿綜合征和威爾遜氏病。
15.藥物組合物，包含作為活性成分的(i)至少一種式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物，和(ii)至少一種常規(guī)的抗帕金森藥，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
16.用于增強(qiáng)抗帕金森藥的抗帕金森效果的根據(jù)權(quán)利要求15的組合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的組合物，其中(i)活性成分是其鹽酸鹽的形式，(ii)常規(guī)抗帕金森藥是1-多巴。
18.根據(jù)權(quán)利要求15的組合物，其中(i)活性成分是其鹽酸鹽的形式，(ii)常規(guī)抗帕金森藥是與芐絲肼和/或卡比多巴聯(lián)用的1-多巴。
19.式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物與至少一種抗帕金森藥的組合在藥用組合制備中的用途，該組合用于增強(qiáng)常規(guī)抗帕金森藥的抗帕金森效果。
20.式I化合物和它們的鹽與溶劑化物的制備方法，其特征在于使式II化合物 其中Z和X具有如權(quán)利要求1所述含義，與式III化合物反應(yīng)， 其中R1和n具有如權(quán)利要求1所述含義，L是離去基團(tuán)，如果適當(dāng)?shù)脑?，將堿性或酸性的式I化合物用酸或堿處理，轉(zhuǎn)化為它的鹽或溶劑化物之一。
21.式II化合物 其中Z和X具有如權(quán)利要求1所述含義。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)吡唑衍生物，其中R
文檔編號(hào)A61P25/24GK1585768SQ02822566
公開(kāi)日2005年2月23日 申請(qǐng)日期2002年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月14日
發(fā)明者H·布特徹爾, C·賽福里德, C·范阿姆斯特丹, G·巴托茨克 申請(qǐng)人:默克專利股份有限公司