專利名稱：Ace－抑制劑在治療消化不良癥中的新用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及ACE-抑制劑在預防和/或治療未知原因的消化不良癥中的用途，涉及對上述消化不良癥有效的藥物的制備。
背景技術：
腸胃道功能失調是很普遍的疾患，占據了很大數量的臨床病例。每年有大約30％的西方人患過從輕度消化不良到嚴重疼痛的功能性消化不良癥。這些病癥可由器官疾病引起(例如消化道潰瘍)，但更常見的是無任何原因(即通過各種診斷方法證明上消化道無器官病理反應)。臨床實踐中通常將后一種癥狀-綜合征稱為“無潰瘍性消化不良”，“功能性消化不良”，或“非器官性消化不良”。對未知原因的消化不良的通用治療方法包括各種藥理原則，例如中和胃酸或影響消化道壁的能動性，有的方法效果值得懷疑，有的具有嚴重的副作用。
由消化道潰瘍引起的消化不良可通過服用抗酸劑和胃酸分泌抑制劑治療。無粘膜病理作用的潰瘍樣消化不良癥通常具有相似的治療反應。因此，該消化不良癥的亞群體(與酸相關的消化不良)被定義為可通過服用中和制劑，或用質子注入抑制劑來抑制胃酸產生，或組胺H2-受體拮抗劑以緩和病情的亞群。但是前一種治療方法持續(xù)時間短，并且中和藥物必須每天中重復給藥。后一種治療方法的缺點是費用很高，以及對消化道生理過程產生不利影響，和使用抗胃酸藥物會增加腸道和/或全身感染的危險。激肽類藥物(如西沙必利)或抗膽堿能化合物也可用于治療消化不良癥，通常藥效差異大，副作用發(fā)生頻率高?，F有治療消化不良癥的藥物都有這樣那樣的缺點。
本發(fā)明涉及一種通過藥理學影響血管緊張肽原酶-血管緊張肽系統(tǒng)(RAS)治療未知原因的消化不良的新方法。在先技術本領域影響血管緊張肽原酶-血管緊張肽系統(tǒng)(RAS)的化合物是已知的，并已用它們治療心血管疾病，特別是動脈高血壓和心腦衰竭。首先，通過抑制合成血管緊張肽的酶或阻斷效應物部位的相應受體可影響RAS。現已發(fā)現血管緊張肽原酶拮抗劑，血管緊張肽轉化酶(ACE)抑制劑，和血管緊張膚II-受體(AII-受體)拮抗劑。除心血管作用外，某些上述化合物已在專利文獻中對其非特異性“腸胃失調癥”產生作用方面要求保護。
本發(fā)明的詳細描述現已令人驚喜地發(fā)現在使用血管緊張肽轉化酶(ACE)抑制劑治療高血壓時減輕了未知原因的消化不良癥(如“非潰瘍性消化不良”，功能性消化不良或“非器官性消化不良”)的發(fā)生頻率和嚴重程度，并可以預防這些疾病。本發(fā)明描述一種通過使用ACE-抑制劑影響血管緊張肽II合成治療未知原因的消化不良的新方法。
ACE-抑制劑可以中性形式或以鹽的形式被口服，直腸給藥或腸胃外給藥。盡管對消化不良癥的作用是通過口服途徑確定的，但顯然ACE-抑制劑的作用是系統(tǒng)作用。不依賴于給藥途徑。
治療消化不良癥時ACE-抑制劑的劑量取決于疾病的嚴重程度和患者的狀況諸因素?？诜?，直腸給藥和腸胃外給藥的劑量范圍優(yōu)選每天從0.01到50mg。
可用于預防或治療消化不良癥的ACE-抑制劑的例子包括阿拉普利alatrioprilaltiopril calciumancovenin貝那普利貝那普利鹽酸鹽benazeprilatbenzazeprilbenzoylcaptopril卡托普利卡托普利-半胱氨酸卡托普利-谷胱甘肽ceranaprilceranoprilceroanpril西拉普利西拉普利拉converstatin地拉普利地拉普利-二乙溴乙酰脲依那普利依那普利拉enalkirenenaprilepicaptoprilforoxymithinefosfenoprilfosenoprilfosenopril sodium福辛普利福辛普利鈉福辛普利拉福辛普利酸glycoprilhemorphin-4idrapril米達普利吲哚普利吲哚普利拉libenzapril賴諾普利lyciumin Alyciumin Bmixanpril莫西普利莫西普利拉moveltiprilmuracein A
muracein Bmuracein C噴托普利培哚普利培哚普利拉pivalopril匹伏普利喹那普利喹那普利鹽酸鹽喹那普利拉雷米普利雷米普利拉螺普利螺普利鹽酸鹽螺普利拉spiroprilspiropril hydrochloridetemocapriltemocapril hydrochlorideteprotide群多普利群多普利拉伏巴普利扎比普利扎比普利拉佐芬普利佐芬普利拉可以使用上面所列化合物的外消旋形式，或純的、基本上純的對映體形式。藥物制劑可使用常規(guī)藥物制劑。藥物制劑可為注射溶液，口服溶液，直腸溶液，懸浮液，口服或舌下片劑，或膠囊。
藥物制劑含0.001mg到100mg，優(yōu)選0.1到50mg活性物質。病例報告男性，37歲，快艇制造業(yè)雇員，長期感覺腹部不適，特別是在經濟衰退期。對該患者進行了單盲試驗。兩星期使用安慰劑，另兩星期使用ACE-抑制劑依那普利(每天一次2.5mg)。使用依那普利期間，患者感覺到有明顯的好轉，所使用安慰劑期間需更少的抗酸劑。
權利要求
1.ACE-抑制劑或其生理學上可接受的鹽在制備預防和/或治療未知原因的消化不良癥藥物中的用途。
2.權利要求1的用途，其中ACE-抑制劑選自阿拉普利alatrioprilaltiopril calciumancovenin貝那普利貝那普利鹽酸鹽benazeprilatbenzazeprilbenzoylcaptopril卡托普利卡托普利-半胱氨酸卡托普利-谷胱甘肽ceranaprilceranoprilceroanpril西拉普利西拉普利拉converstatin地拉普利地拉普利-二乙溴乙酰脲依那普利依那普利拉enalkirenenaprilepicaptoprilforoxymithinefosfenoprilfosenoprilfosenopril sodium福辛普利福辛普利鈉福辛普利拉福辛普利酸glycoprilhemorphin-4idrapril米達普利吲哚普利吲哚普利拉libenzapril賴諾普利lyciumin Alyciumin Bmixanpril莫西普利莫西普利拉moveltiprilmuracein Amuracein Bmuracein C噴托普利培哚普利培哚普利拉pivalopril匹伏普利喹那普利喹那普利鹽酸鹽喹那普利拉雷米普利雷米普利拉螺普利螺普利鹽酸鹽螺普利拉spiroprilspiropril hydrochloridetemocapriltemocapril hydrochlorideteprotide群多普利群多普利拉伏巴普利扎比普利扎比普利拉佐芬普利佐芬普利拉
3.一種適用于預防和/或治療未知原因的消化不良癥的藥物制劑，其中活性組分為權利要求1或2中任何一項定義的化合物。
4.單位劑量形式的權利要求1或2的藥物，或權利要求3的藥物制劑。
5.權利要求1或2的藥物，或權利要求3-4的藥物制劑，其中包含活性組分與藥學上可接受的載體相結合。
6.權利要求3-5的藥物制劑，其中活性組分為權利要求2列出的化合物。
7.一種預防或治療哺乳動物，包括人的未知原因的消化不良癥的方法，其中包括對需要預防或治療該疾病的患者使用有效量的權利要求1限定的化合物。
8.權利要求7的方法，其特征在于使用的化合物為權利要求2所列的化合物。
全文摘要
一種使用ACE－抑制劑以及包括此類化合物的藥物制劑預防和治療未知原因的消化不良癥的方法。
文檔編號A61P1/04GK1207685SQ9619963
公開日1999年2月10日 申請日期1996年12月20日 優(yōu)先權日1996年1月15日
發(fā)明者L·費恩德里克斯, A·佩特爾松 申請人:阿斯特拉公司