專利名稱：包含木糖醇的解熱制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種解熱制劑。
本發(fā)明還涉及一種包含木糖醇的解熱制劑，該制劑可以通過除口服給藥之外的任何給藥形式來進(jìn)行給藥。
更特別的，本發(fā)明涉及一種由解熱劑和協(xié)同量的木糖醇所組成的解熱制劑，該制劑可以通過口服給藥之外的任何給藥方法被給藥于人和動(dòng)物。
對于本發(fā)明的目的而言，“解熱”或“解熱劑”的定義指的是當(dāng)體溫異常的高于人或動(dòng)物體溫的生理值時(shí)，具有能降低人或動(dòng)物體溫的能力的化合物。
此外，對于本發(fā)明的目的而言，木糖醇的“有效量”指的是當(dāng)與解熱劑協(xié)同作用時(shí)，使之能最優(yōu)的降低體溫的木糖醇的量。
在廣義上而言，很早就知道許多具有致熱作用物質(zhì)。這些物質(zhì)有硫、牛奶、某些樹膠、某些甾類激素、2，4-二硝基苯酚、四-氫-β-萘基胺和胭脂紅。
很早就知道一些具有致熱能力的由某些微生物合成的代謝物，如革蘭氏陰性菌的內(nèi)毒素或念珠菌的RNA。
對于人或動(dòng)物暴露于這些物質(zhì)時(shí)所出現(xiàn)的溫度升高，可以使用能降低體溫，被稱為為解熱劑的活性成分。
為了將體溫恢復(fù)至正常的生理值(例如對人類而言為37℃)，生物體可以通過如在溫度調(diào)節(jié)中樞中的外周血管舒張、過量出汗和抑制腺素合成的機(jī)理來增加熱損失。
為了降低體溫，通常使用具有顯著抗炎作用的解熱鎮(zhèn)痛藥如阿司匹林及其衍生物，和事實(shí)上沒有抗炎作用的解熱鎮(zhèn)痛藥如對-氨基酚衍生物(如撲熱息痛)、吡唑酮衍生物和具有解熱鎮(zhèn)痛作用的各種藥物組合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以很容易的在VIDAL字典中發(fā)現(xiàn)這些解熱劑的給藥方法和給藥劑量。
但是，應(yīng)當(dāng)注意到除了這些具有解熱作用的物質(zhì)的研制外，還綜合多元醇進(jìn)行了特定量的研究。
特定地，除了其作為帶有甜味的結(jié)構(gòu)改造劑的性質(zhì)和其顯著的化學(xué)穩(wěn)定性外，尤其是其細(xì)菌學(xué)上的穩(wěn)定性和其不發(fā)酵性使得多元醇不僅可被用于食品領(lǐng)域，而且可以被用于人類的治療中。
因此，在木糖醇的特定情況中，除了可用作糖尿病患者的代糖和用作acariogenic agent外，還描述其可用于特定量的治療應(yīng)用中，由下述專利所闡述的教導(dǎo)-在EP 150,053中，木糖醇被混合到低滲透性的、低熱值的水性制劑中，通過輸注被傳遞給情況十分嚴(yán)重的病人，這些嚴(yán)重的情況由嚴(yán)重的外傷或應(yīng)激反應(yīng)、或腎病、或處于通風(fēng)情況下引起。木糖醇僅僅提供這些制劑的能源。
-在US 5,719,196中，木糖醇被混入到用于治療人的急性耳炎型感染、嚴(yán)重的呼吸感染、急性支氣管炎、竇炎和結(jié)膜炎的口服制劑中。固體形式的木糖醇以每天6至10g的量被給藥，其被描述為引起這些不同感染的病源微生物的生長抑制劑。
最后，木糖醇還有許多其它的醫(yī)藥應(yīng)用，如防止甾族化合物治療期間腎上腺皮質(zhì)的抑制、改善由某些藥物所誘導(dǎo)的溶血、減少肝和膽汁機(jī)能異常等等如K.K MKINEN在Medical Hypotheses(2000)，54-4，第603-613頁中的文章中所描述的情況。
但是，就申請人公司的了解，僅僅由A.SHIMOHIRA所進(jìn)行的研究涉及與木糖醇靜脈注射有關(guān)的體溫降低作用，見1996年TOKYO TORITSU EISEIKENKYUSHO KENKYO NEMPO(第1971卷，第83-88頁)中的報(bào)道。
該研究包含用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物測定的體溫下降，在這種情況中，使用健康的兔子，其遭受了各種靜脈給藥的分子的作用。
因此木糖醇與如乙基麻黃堿和甲基麻黃堿之類的分子一起進(jìn)行測試。
所得結(jié)果表明木糖醇與甲基麻黃堿一樣，可以降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的體溫，這一用健康實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行的研究教導(dǎo)人們木糖醇可以激發(fā)導(dǎo)致降低動(dòng)物體溫的“散熱”現(xiàn)象。
但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以從該實(shí)驗(yàn)得出的結(jié)論特別是木糖醇在實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物和尤其是人中具有降低健康個(gè)體體溫的作用。
但是，為了研制一種能在感染期間所誘發(fā)的發(fā)熱情況中降低體溫而不是降低健康個(gè)體體溫的制劑，申請公司對木糖醇進(jìn)行了研究。
特定地，本領(lǐng)域技術(shù)人員公知患病個(gè)體的降溫機(jī)制與直接降低健康個(gè)體體溫的機(jī)理有很大的不同。
就申請公司的了解，在現(xiàn)有技術(shù)中沒有任何關(guān)于木糖醇在這兩種不相同的生理情況中具有相同作用的描述或暗示。
因此，在進(jìn)行了許多調(diào)查研究后，申請公司表明當(dāng)存在由于免疫系統(tǒng)的刺激、感染或炎癥而導(dǎo)致的除發(fā)熱外還包括其它生理學(xué)機(jī)理的體溫升高時(shí)，通過除口服給藥外的其它給藥方法給予木糖醇可提供解熱作用。
更特別的，申請公司進(jìn)行了更多的研究，研制出一種以口服給藥的方式之外的任何方法進(jìn)行給藥的解熱制劑，這些制劑由木糖醇所組成或由解熱劑和協(xié)同量的木糖醇所組成。
申請公司事實(shí)上提供了一種生成不致熱的木糖醇的單元，所要申請的是如上所述的。
因此，申請公司為了研究已知具有解熱性質(zhì)的藥品的體溫降低作用而在表現(xiàn)出低溫的動(dòng)物身上進(jìn)行了比較性的實(shí)驗(yàn)，該實(shí)驗(yàn)是與單獨(dú)使用木糖醇或結(jié)合使用木糖醇的情況相比較而進(jìn)行的。
完全沒有預(yù)料到的是，發(fā)現(xiàn)在降低健康動(dòng)物的體溫，或另一方面降低低溫動(dòng)物的體溫中存在著復(fù)雜和多因子性的生理機(jī)理，申請公司已經(jīng)指出不僅可以用木糖醇顯著降低生病的兔子的體溫，而且可以通過木糖醇來加強(qiáng)一般解熱劑的降低體溫的作用。
因此木糖醇所提供的補(bǔ)充作用并不是兩種不同解熱劑的加和作用，而是一種明顯的聯(lián)合作用，所產(chǎn)生的體溫差異遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于由這兩種組分的制劑單獨(dú)給藥時(shí)所產(chǎn)生的體溫差異，這一點(diǎn)將在下面舉例說明。
因此，申請公司發(fā)現(xiàn)可以通過制備一種用口服給藥以外的任何方法進(jìn)行給藥的解熱制劑來獲得這一效果，其特征在于該制劑包含木糖醇。
令人吃驚和出乎意料的是，申請公司還發(fā)現(xiàn)可以使用一種由解熱劑和協(xié)同量的木糖醇組成的制劑來增加解熱的效果。
而且，申請公司還發(fā)現(xiàn)，該制劑的給藥途徑可以是靜脈給藥、肌肉給藥、腹膜內(nèi)給藥和直腸給藥。
該試驗(yàn)是用兔子進(jìn)行的，選擇參照動(dòng)物作為評估由某些分子引起的低溫的模型，使之可建立起木糖醇的比例和解熱劑的比例以證明單獨(dú)使用木糖醇的作用，或當(dāng)木糖醇與解熱劑結(jié)合使用時(shí)的協(xié)同作用。
特定地，兔子熱原試驗(yàn)是歐洲藥典所描述的用于驗(yàn)證某些分子非胃腸道給藥時(shí)不致熱的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。
因此，申請公司，即非胃腸道給藥的分子的制造商，用進(jìn)行了一些修改的該試驗(yàn)，在歐洲藥典所描述的條件下，對單獨(dú)使用木糖醇以及木糖醇與解熱劑結(jié)合引用時(shí)的體溫降低作用進(jìn)行了研究。
申請公司發(fā)現(xiàn)，在口服以外的給藥方式給藥的本發(fā)明解熱制劑中，木糖醇的含量在0.5至15g之間，該含量應(yīng)理解為每天每kg體重的給藥量。
相似的，申請公司發(fā)現(xiàn)當(dāng)與每公斤體重2至100mg/kg的解熱劑一起應(yīng)用時(shí)，該量的木糖醇可以顯著增加低溫狀態(tài)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的體溫的降低作用，這種體溫降低作用是由解熱劑單獨(dú)造成的。
一族具有抗炎作用的解熱鎮(zhèn)痛劑的化合物，阿司匹林族化合物，在這種情況中選擇ASPEGIC作為解熱物質(zhì)。
所觀察到的顯著的體溫降低作表明本發(fā)明的可注射制劑可用于藥學(xué)應(yīng)用，其中的木糖醇可被用作具有解熱作用的藥品，例如可以與其它具有或不具有抗炎作用的解熱鎮(zhèn)痛族的藥品結(jié)合應(yīng)用。
還可以用本發(fā)明的制劑來治療由寄生蟲引起的感染、病毒和細(xì)菌感染，還可以用于治療中暑、燒傷、化學(xué)品中毒、或任何體溫調(diào)節(jié)功能紊亂。
在閱讀下面的實(shí)施例后，本發(fā)明的其它特性和優(yōu)點(diǎn)會變得更加清楚。但是，這里所給出的實(shí)施例僅用于非限制性的說明。
實(shí)施例1在本實(shí)施例中，實(shí)驗(yàn)是用幾批實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物—兔子進(jìn)行的。
用于注射的溶液是用無菌用水制備的(可注射制劑用水——AGUETTANT).
內(nèi)毒素小瓶(標(biāo)準(zhǔn)對照Entotoxin或CSE-ENDOSAFE)在30EU/ml時(shí)包含包含5ml內(nèi)毒素和120ml可注射制劑用水。
計(jì)算污染物的量以便能觀察到兔子出現(xiàn)熱原休克。該污染物是通過靜脈注射1.2EU/ml，即12EU/lg的內(nèi)毒素而產(chǎn)生的。
解熱劑，在本實(shí)施例中是阿司匹林，是即用即制備的。將6.6ml加入到125ml的內(nèi)毒素中以獲得等于100mg/kg的劑量。所用的阿司匹林是可注射的ASPEGIC(DL-賴氨酸乙?；畻钏猁})，由Laboratoires SYNTHELABO(LEPLESSIS ROBINSON)制造，2g粉末被包裝于6瓶中，還有6個(gè)5ml注射用水的小瓶，用于用前即時(shí)溶解。
木糖醇是不致熱的XYLISORB，由申請公司制造。用不致熱的葡萄糖單水合物(由申請公司制造，商標(biāo)名為LYCADEXPF)作為對照。
將兔子用木糖醇溶液以150g/l的量進(jìn)行注射，該溶液是用被內(nèi)毒素所污染的或未被內(nèi)毒素所污染的注射用水進(jìn)行制備的。每批3只兔子，用5種實(shí)驗(yàn)來進(jìn)行研究。下面的表I給出了注射到5批各3只兔子中的溶液組合物。
表I
對5批兔子進(jìn)行的平均溫差測定結(jié)果見下面的表II。表II
當(dāng)差異大于5％時(shí)存在顯著差異。
因?yàn)?.5％的體溫降低是顯著的，所以確定木糖醇的注射已經(jīng)表現(xiàn)出顯著的作用。
下一個(gè)可觀察到的顯著作用是當(dāng)與阿司匹林結(jié)合給藥時(shí)，木糖醇可將與注射內(nèi)毒素有關(guān)的溫度增加降低72％，而當(dāng)單獨(dú)使用阿司匹林時(shí)，在相同的操作條件下，僅能將該增加降低46％。
因此在將木糖醇(此處為1.5g/lg)和ASPEGIC(此處為100mg/kg)靜脈注射以激活接受了劑量等于12EU/kg的內(nèi)毒素的家兔的散熱時(shí)，木糖醇和ASPEGIC之間存在明顯的協(xié)同作用。
因此，在解熱藥品用的賦形劑領(lǐng)域中可以利用木糖醇的這種性質(zhì)。
權(quán)利要求
1.一種用口服之外的任何方式給藥的解熱制劑，其特征在于該制劑由解熱劑和協(xié)同量的木糖醇所組成，其中解熱劑的含量在2至100mg之間，木糖醇的含量在0.5至15g之間，這些含量應(yīng)被理解為每公斤體重和每天的給藥量。
2.如權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于其給藥途徑選自靜脈給藥、肌肉給藥、腹膜內(nèi)給藥和直腸給藥。
3.如權(quán)利要求1或2所述的制劑，其特征在于所說的解熱劑選自具有顯著抗炎作用的解熱鎮(zhèn)痛劑，尤其是如阿司匹林及其衍生物、和基本沒有抗炎作用的解熱鎮(zhèn)痛劑，尤其是如對-氨基酚衍生物、吡唑酮衍生物以及各種具有解熱鎮(zhèn)痛作用的藥物組合物。
4.如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的制劑，作為一種具有解熱作用的藥品，與其它的具有抗炎作用的解熱鎮(zhèn)痛劑組的藥品結(jié)合應(yīng)用。
5.如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的制劑在治療感染中的應(yīng)用，其中所說的感染選自由寄生蟲引起的感染、病毒和細(xì)菌感染，和該制劑在治療中暑、化學(xué)品中毒或任何體溫調(diào)節(jié)功能紊亂中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通過除口服以外的其它給藥方法給藥的解熱制劑，其特征在于該制劑包含木糖醇，并且更給別的是一種由解熱劑和協(xié)同量的木糖醇所組成的解熱制劑。本發(fā)明還涉及這種解熱制劑在藥學(xué)應(yīng)用中的應(yīng)用，其中木糖醇可被用作具有解熱作用的藥品，例如與其它的具有或不具有抗炎作用的解熱鎮(zhèn)痛組的藥品結(jié)合應(yīng)用。還涉及其在治療由寄生蟲引起的感染、病毒和細(xì)菌感染中的應(yīng)用，以及在治療中暑、燒傷、化學(xué)品中毒或任何體溫調(diào)節(jié)功能紊亂中的應(yīng)用。
文檔編號A61K45/06GK1432357SQ02154259
公開日2003年7月30日 申請日期2002年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月10日
發(fā)明者D·韋爾斯, R·伯納德 申請人:羅凱脫兄弟公司