專利名稱：用于輸送藥劑的連續(xù)氟化合物微彌散體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及施藥到生理的靶位置的制劑與方法。在特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的目的是提供能用于提高在含水的物理環(huán)境中具有有限溶解度的親脂化合物的生物活性與效力的改進(jìn)的氟化合物微彌散體。這些微彌散體可以這樣配制以便能促進(jìn)給藥、提供長的輸送方式和增加藥物穩(wěn)定性，使其特別適用于親脂藥劑的持續(xù)與受控的輸送。
背景技術(shù)：
許多藥劑的效力是基于其進(jìn)入到選定的靶位置和在充分長的時期內(nèi)在該位置上保持有效濃度以達(dá)到理想的治療與診斷目的的能力而定的。達(dá)到有效性的困難可能被靶位置、環(huán)境和被發(fā)施的化合物的固有物理性質(zhì)所加重。例如，藥物輸送途徑會受到作為人體的天然生理作用的一部分反復(fù)排泄或沖洗而對藥劑效力造成很大的損失。在這方面，當(dāng)通過呼吸或胃腸途徑輸送化合物時，常常會遇到其輸送與保持的問題。通常需要相當(dāng)大的劑量以補(bǔ)償被洗掉的藥量，并在使用這樣途徑時保持有效的劑量。此外，藥物化合物的分子性質(zhì)可能減弱通過給定的輸送途徑的吸收，由此導(dǎo)致藥效被大大地降低。雖然任何藥劑的有效輸送可能被減弱，但是對不溶于含水環(huán)境中的親脂化合物來說這一點是確實無疑的。這樣的輸送和保留時間的減少加大了口服劑量和浪費藥物資源，并且通常會降低被施給藥物的總有效性。
與許多親水化合物不同，通過常規(guī)方式的許多親脂性的治療和診斷藥劑的輸送已存在并不斷地遇到問題。不幸的是，最近開發(fā)的許多最有前途的治療和診斷劑是具有巨大分子的而且往往相當(dāng)?shù)牟蝗苡谒?。這些化合物大的分子尺寸與其分子結(jié)構(gòu)的親脂性已嚴(yán)重地限制其在特定藥物方面的應(yīng)用。例如，使用常規(guī)的片劑和膠囊的口服親脂藥劑具有被發(fā)施藥物的可變的吸收率限制和取決于許多因素的缺點，這些因素包括，例如，存在或不存在食物、消化液的pH值和胃的排空率。此外，大的親脂顆粒的不溶性往往會由于少量藥物溶解于消化液中和在被排出之前要越過上皮層而降低輸送率。最后，易變藥物被胃液和藥物代謝酶所降解，可能性會將藥的生物活性降低到喪失治療作用的水平(Prescott，L.F.，in“Novel Drug andits Tharapeutic Application”，John Wiley & Sons，New York，1989，pp.3～4.)。
當(dāng)親脂性化合物是使用常規(guī)的輸送載體被給藥時，其它的輸送途徑遭遇稍好些，這些水不溶的藥物的不經(jīng)過胃腸的給藥要求它們被配制成水包油的乳液形式或?qū)⑺鼈冊鋈艿剿扇芑斓南嘀?。這將遭遇到與能被此途徑輸送的適用的穩(wěn)定制劑有關(guān)的缺陷；這樣的制劑通常含有表面活性劑體系，而表面活性劑體系本身可能會引起毒性的副作用。例如，用于靜脈注射高親脂性抗癌藥Taxol的最新方法涉及使用多乙氧基化蓖麻油，而多乙氧基化代蓖麻油會引起包括氣喘、支氣管痙攣、蕁麻疹和低血壓的超敏性反應(yīng)(R owinsky，E.K.and Donehower，R.C.，New Eng.J.Med.，1995 332，8941)。此外，靜脈注射藥物諸如紅豆杉醇(它顯示出高的全身性毒性)嚴(yán)重地限制了其治療能力(Balasubramanian，S.V.and Straubinger，R.M.，Biochemistry，1994，33，8941)。于是，不管該輸送體系取得如何令人鼓午的結(jié)果，由于不充分或毒性的輸送體系大大地降低了其效力之故，這些親脂性化合物在靶位置處具有固有的低生物活性。
盡管與親脂性藥物輸送有關(guān)的困難很多，但是在開發(fā)與其有關(guān)的方法中潛在的好處是巨大的。就此已進(jìn)行的充分研究顯示，藥物的膜滲透性、生物活性和效果通常是隨著親脂性增加而增加的(Banker G.S.and Rhodes，C.T.in“Modern Pharmaceutics”，Marcel Dekker，Inc.，New York，1979，pp.31～49；Hughes，P.M.and Mitra，A.K.，J.Ocul.pharmac.，1993，9，299；Yokogawa，K.，Nashima，E.，Ishizaki，J.，Maeda，H.，Nagano，T.and Ichimura，F(xiàn).，Pharm..Res.1990，7，691；Hageluken，A.，Grubaum，L.，Nurnberg，B.，Harhammer，R.，Schunack，W.and Seifert，R.，Biochem.Pharmac.，1994，471789)。因此，開發(fā)用于輸送這些化合物的新體系能大大地增加在處理各種適應(yīng)癥中的治療效果。
在這方面，一類當(dāng)用于輸送治療藥劑時顯示良好前景的輸送載體是氟化合物。近年來，氟化合物在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)作為治療和診斷劑具有廣范圍的用途。使用氟化合物的治療條件，在很大程度上，是基于這些物質(zhì)的珍貴的物理和化學(xué)性質(zhì)。特別是，氟化合物的相對低的反應(yīng)性使它們能與各種化合物相混合而不會改變被摻合的藥劑的性質(zhì)。當(dāng)此相對惰性與其它的有利特性諸如攜帶大量氧、對某些形式輻射的不透射線性和低的表面能相結(jié)合時使氟化合物對許多治療和論斷應(yīng)用是十分寶貴的。
例如，各種氟化合物乳液已被用作醫(yī)學(xué)過程中的氧載體。常規(guī)的水包油乳液，它們可被直接注入到血流中，是由以微滴形式被分散在連續(xù)的水相中的選定的氟化合物組成的。由于氟化合物的高攜帶氧的能力，這樣的乳液特別被用作對血管系統(tǒng)提供氧的血替代物。在乳液被輸送之后，溶于分散的氟化合物相中的氧被輸送到血液中。Fluosol(Green Cross Corp.，Osaka，Japan)，一種商業(yè)上可購得的含有氟化合物的水包油乳液，已在經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀動脈成形術(shù)期間被用作氣體載體以氧化myocardium(R.Naito，K.Yokoyama，Technical Information Series № 5 and 7，1981)。氟化合物還被Long在輻射成像中(美國專利№ 3975512)和核磁共振成像中(美國專利№ 5114703)用作對比度增強(qiáng)介質(zhì)。其它被建議的醫(yī)學(xué)用途包括治療心血管和腦血管疾病，冠狀動脈成形術(shù)，器官保存和癌治療；診斷超聲成像和獸醫(yī)治療(Riess J.G.，“Blood Compatible Materialsand Devices”Perspective Towards the 21st Century，TechnomicsPublishing Co.，Lancaster，PA，Ch.14，1991；Riess，J.G.，Vox.Sang.，61225，1991)。常規(guī)的直接的碳氟化合物已被介紹于，例如，EP-A-0255443，F(xiàn)R-A-2665705，F(xiàn)R-A-2677360，F(xiàn)R-A-2694559，F(xiàn)R-A-2679150，PCT/W090/15807，EP-A-311473T和US3975512中。
除了上述的水包油乳液體系外，純碳氟化合物和具有連續(xù)碳氟化合物相的乳液也已被用在各種醫(yī)學(xué)應(yīng)用。例如，正在評估用于純碳氟化合物在液體換氣中的應(yīng)用。最新的一種產(chǎn)品，LiquiVent(AlliancePharmaceutical Corp.，San Diego，CA)，正在進(jìn)行用于呼吸窘迫癥(RDS)的臨床實驗。這樣的組合物可能還被用在治療肺發(fā)育不全的早產(chǎn)兒。另一種產(chǎn)品，Imagent GI(Alliance Pharmaceutical Corp.，SanDiego，CA)，一種FDA批準(zhǔn)的、由純氟化合物組成的診斷劑，是特別適用于定影胃腸(GI)道的診斷劑。碳氟化合物液體還正在外科應(yīng)用方面尋找可能的用途，例如后錯位眼內(nèi)透鏡的復(fù)位和在治療眼缺血中的應(yīng)用(Lewis，H.and Sanchez，G.，Ophthalmology，1993，100，1055；Blair，N.P.，Baker，D.S.，Rhode J.P.，AND sOLOMON，m.，Arch Ophthalmol，1989，417)。
盡管這樣的應(yīng)用是令人鼓舞的，但是使用碳氟化合物以可靠地輸送處于與治療方法之中或以分離的劑量方式的可靠的有效量的藥劑將具有大的好處。使用碳氟化合物藥物輸送載體對不溶于含水的溶液的和在含水的生理環(huán)境中存在特殊問題的親脂性藥物來說是特別有利的。例如，親脂或親水藥物化合物的有效肺部給藥是特別有利的。但是肺部給藥構(gòu)成的一個困難問題是，由于要將化合物直接引入到肺部是不能通過含水溶液或通過其中連續(xù)相也是含水的氟化合物乳液來實現(xiàn)的。而且，如從以上的應(yīng)用中所見，碳氟化合物能容易被導(dǎo)入到肺部。在治療肺部疾病中這樣的直接給藥是的關(guān)鍵是由于肺的疾患部分脈管循環(huán)不良而降低了靜脈藥物輸送的效果。除了治療肺部疾病外，將碳氟化合物藥物制劑輸送到肺部在治療和/或診斷某些疾病例如RDS、肺循環(huán)障礙、胞囊纖維化和肺癌也被證明是有效的。除了肺部途徑給藥外，氟化合物能被有利地用于通過其它途徑諸如局部的、口服的、腹腔內(nèi)的、或眼內(nèi)的途徑等的給藥。
這方面的工作已經(jīng)表明，當(dāng)與液體換氣相結(jié)合時生物劑通過肺泡表面的肺部給藥可被促進(jìn)(Wolfson，M.R.and Shaffer，T.H.，The FASEB J.，1990，4，A1105)，即，使用具有富氧的氟化合物的連續(xù)相。在以與液體換氣相結(jié)合的輸送化合物到疾患的肺部時所觀察到的增加的效果，可能是由于下述諸因素之故，它們包括某些氟化合物在肺表面上的高擴(kuò)展系數(shù)、由于更有效的肺膨脹而引起的肺胞表面積的增加以及由碳氟化合物對氧的輸送。Shaffer等人還顯示，當(dāng)與靜脈注射相比時。肺給藥可以增加某些藥物的生物特性(Shafier，T.H.，Wolfson，M.R.，Greenspan，J.S.andRubenstein，S.D.，Art.Cells，Blood Sub.& Immob.Biotech.，1994，22，315)。
同樣，Kirkland(WO 92/18165)已表明，不溶粒子的碳氟化合物液體混合物可被用作核磁共振定影或放射照相的定影劑。Kirkland通過添加將使用常規(guī)的制造工藝所形成的泡沫狀粉末組分而生產(chǎn)出這些碳氟化合物，并發(fā)現(xiàn)脫氣能大大地改進(jìn)所得到的圖像。
還有，盡管取得這些成就，但是發(fā)施藥物化合物、特別是通過人體吸收的治療劑并不是沒有困難的。與常規(guī)氟化合物治療藥輸送有關(guān)的實質(zhì)性問題在于大部分的藥物(親脂或親水的)是不溶于碳氟化合物相中的。這可能產(chǎn)生許多問題，它們涉及被輸送藥物的穩(wěn)定性、粒徑、劑量可靠性、彌散體的組成和最終的生物有效性等。例如，最新的肺部給藥的方法涉及制備氟化合物不溶材料的粗彌散體和通過湍流輸送(Shaffer，T.H.，Wolfson，M.R.and Clark，L.C.，Pediatric Pulmonology，1992，14，102)。還有，使用這樣的工藝來輸送氟化合物不溶的藥物(Shaffer et al.，Art.Blood Subsand Cells Immob.Biotech.，221994；Pediatr.Pulmonol.，14102，1992)會形成非均勻的、不可靠的和無再現(xiàn)性的藥物輸送，因為在氟化合物相中粉末狀藥劑的分散是不均勻的。而且，雖然相當(dāng)有效的適用的輸送載體通常是為親水化合物提供的，而可供選用于親脂藥劑的適用的輸送載體卻要少得多。
藥物在最新工藝的揮發(fā)性氯氟碳推進(jìn)劑中的懸浮體常常是一種不均勻的體系，因此在使用之前它們通常需要被再分散。還有，要得到在“油狀”氟化合物中的藥物化合物的相當(dāng)均勻的彌散體并不總是很容易的。此外，這些制劑的缺點在于它們易于發(fā)生顆粒的聚集，這在氣溶膠情況中能造成推進(jìn)劑的閉合和不適當(dāng)?shù)乃幬镙斔?。由于奧斯瓦德熟化而出現(xiàn)的懸浮體結(jié)晶生長還導(dǎo)致粒徑不均勻并能大大地降低制劑的生存期。另一個與常規(guī)的彌散體(不管它們是乳液還是懸浮體)有關(guān)的問題是粒子粗化。粗化可能是通過幾種機(jī)理而發(fā)生的，例如由于絮凝、稠合、分子擴(kuò)散、和聚結(jié)而發(fā)生的。在相當(dāng)短的時間內(nèi)這些過程能使制劑粗化到不再能使用的程度。類似的問題可能出現(xiàn)在用于其它途徑輸送例如通過胃腸道或眼的環(huán)境用的氟化合物懸浮體中。
對這樣的常規(guī)彌散體的另一種約束涉及粒徑分布。就口服施藥來說，小的藥物粒子或晶體(通常為10nm～100nm的數(shù)量級和具有大的表面積)由于其對輸送載體的快速擴(kuò)散到作用位置而被優(yōu)先選用。不幸的是，使用常規(guī)手段例如氣流粉碎或研磨實際上是不能產(chǎn)生具有最佳特性的顆粒的。因此，許多最新的制劑包含具有幾微米或以更大的平均粒徑的藥物顆粒。
迄今已進(jìn)行不少的努力以解決這些問題和提供有效的氟化合物輸送載體。例如，Evans等人(Pharm.Res.，1991，8，629；美國專利5292499；美國專利5230884)和Jinks等人(美國專利4814161)披露使用被類脂穩(wěn)定化的揮發(fā)性推進(jìn)劑對肺部施藥。然而，他們沒有教導(dǎo)使用非揮發(fā)性氟化合物液體連續(xù)相于這些氣溶膠的制劑中，他們只說在這些制劑中包含大量的高沸點組分是不理想的。而且，Evans等人將他們的公開內(nèi)容限止在親水藥物組分的增溶作用而沒有提及包含憎水性化合物。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供包含治療或診斷化合物的高生物有效性的氟化合物微彌散體，所說的微彌散體顯示改進(jìn)的生存期與穩(wěn)定性。
本發(fā)明的另一目的是提供能有效地輸送親脂藥劑的藥物制劑。
本發(fā)明再一個目的是提供一種配制顯示增大的生物有效性的藥物微彌散體的方法。
發(fā)明概述一般說，本發(fā)明是通過提供能用于將藥劑輸送到選定的生理靶的位置的新穎氟化合物微彌散體而實現(xiàn)上述的目的的。在優(yōu)選的實施方案中藥劑是親脂性的。更具體地說，本發(fā)明提供具有液體氟化合物連續(xù)相和含藥劑的不連續(xù)相的高生物有效性的藥物微彌散體。與現(xiàn)有技術(shù)明顯不同，本發(fā)明的優(yōu)選的示例性實施方案容易包含供微彌散體發(fā)藥用的水不溶的、親脂的藥物治療劑和診斷用化合物。這有利地提供在輸送位置處親脂藥劑的增大了的生物有效性，導(dǎo)致更有效的輸送。雖然本發(fā)明特別有用于輸送水不溶的化合物，但是必須強(qiáng)調(diào)的是，各種實施方案可被用于有利地輸送溶于或至少某種程度溶于水的藥物化合物。
此處所公開的藥物微彌散體既可以具有懸浮體形式也可以具有乳液形式并且能促進(jìn)不同親脂性藥劑的有效輸送。本發(fā)明特別適用于在包括溶膠或乳液的微彌散體中包含的較高親脂性藥劑。在另一些優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明可被用于形成具有較少親脂性藥劑的各向同性的微粒溶膠。不管藥物化合物的親脂性如何，使用這樣的制劑能增加活性劑的生物有效性與效果。此外，本發(fā)明的藥物微彌散體可被配制成具有抗粗化和其它降級能力的，由此提供增大的穩(wěn)定性和延長的生存期。
必須強(qiáng)調(diào)的是，與現(xiàn)有技術(shù)的在氟化合物中的藥物化合物懸浮體不同，本發(fā)明的新穎微彌散體是通過誘發(fā)的相分離而形成的。更具體地說，在本發(fā)明的一個方面中，包括親脂化合物的選定的藥劑首先被摻入到熱力學(xué)穩(wěn)定的、包括至少一種親脂化合物如氟化合物和任選的至少一種的共溶劑的組合物中。此組合物可以是分子溶液。在優(yōu)選的實施方案中共溶劑是短鏈醇或烷基亞砜。然后將組合物與稀釋劑相混合，優(yōu)選的稀釋劑是與熱力學(xué)穩(wěn)定的組合物相溶混的。因此，當(dāng)以足量相混合時，稀釋劑引發(fā)相分離，迫使藥劑進(jìn)入不連續(xù)相，并形成具有增大的生物有效性的藥物微彌散體。本發(fā)明是與任何可在熱力學(xué)穩(wěn)定的包括親脂和親水劑的組合物中被增溶的藥劑相容的。
如以上所指出的，根據(jù)預(yù)期的劑量方式和施藥方法的各別的要求，本發(fā)明的藥用微彌散體可被形成為乳液或懸浮體。微彌散體的最終形式可通過在它與氟化合物稀釋劑混合前改變非氟化的共溶劑在熱力學(xué)穩(wěn)定的藥物組合物中的濃度來選定。更具體地說，如果共溶劑的最終濃度不超過其在混合的制劑中的溶度限度的話，它將仍被保持在氟化合物的連續(xù)相中同時藥劑經(jīng)受相分離而形成不連續(xù)的懸浮體。即，包括親脂化合物的藥劑將被分散成高各相同性的微粒懸浮體或溶膠。反之，如果非氟化的共溶劑的濃度超過其在混合的制劑中的溶度限度的話，過量的非氟化的共溶劑將被從氟化合物的連續(xù)相中迫出。在此情況下，非氟化的共溶劑將與親脂的藥劑相結(jié)合而產(chǎn)生形成乳液的液體不連續(xù)相。
本發(fā)明的另一方面涉及根據(jù)上述方法生產(chǎn)的具有增大的生物有效性的藥物制劑。在一優(yōu)選的實施方案中，這些制劑包含在由至少一種或多種生理上可接受的親脂氟化合物、至少一種共溶劑和至少一種稀釋劑組成的水連續(xù)相中基本上均勻的、有效藥物量的至少一種藥劑。在較少親脂性的生物活性劑的情況中，在形成彌散體前，水可有利地被用作共溶劑而形成熱力學(xué)穩(wěn)定的組合物。
如在先前所解釋的那樣，彌散體可被形成為懸浮體或反相乳液。在每一種制劑中，不連續(xù)相優(yōu)選包含具有平均粒徑為3μm或以下、并且更優(yōu)選為具有平均粒徑為大大地小于1μm的微粒。在特別優(yōu)選的方案中，懸浮顆粒的的平均直徑為小于500nm和更優(yōu)選為小于200nm或小于100nm。
本發(fā)明的基本均勻的彌散體的膠態(tài)性由于其在靶位置的快速溶解而提供了增大的生物有效性。此外，作為本發(fā)明的微彌散體是通過沉積而不是通過機(jī)械粉碎生產(chǎn)的，制劑的均勻性大大地好于常規(guī)的制劑。即，本發(fā)明的彌散體是高度各向同性的。
本發(fā)明的微彌散體還可包含一種或多種的添加劑，所說的添加劑存在于不連續(xù)的藥物相中、氟化合物連續(xù)相中、所說的二相中、或在這些相間的界面上。添加劑可包括，例如，礦物鹽、緩沖劑、腫脹劑和滲透劑、增香劑或適口劑、營養(yǎng)劑、或任何其它能促進(jìn)微彌散液的包括其穩(wěn)定性、治療效果和耐藥量等的良好特性的成份。特別是，微彌散液可以含有氟化或非氟化的表面活性劑以便提供制劑以另外的穩(wěn)定性和延緩?fù)ㄟ^粗化的降解。
本發(fā)明的再一個方面涉及一種輸送一種或多種的包括親脂化合物的藥物到生理的靶位置的方法。此方法包括以下步驟提供一種包含至少一種藥劑在包含至少一種或多種親脂的氟化合物的液體連續(xù)相中的基本均勻的微彌散體，至少一種非氟化的共溶劑和至少一種氟化合物稀釋劑；和導(dǎo)入藥物有效量的藥物制劑到生理的靶位置。
應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)的是，在優(yōu)選的實施方案中，所說的制劑可以是使用許多不同的途徑包括，但并不限于，胃腸道、呼吸道、局部的、肌肉內(nèi)的、腹腔的、鼻的、肺的、陰道的、直腸的、耳的、口的或眼內(nèi)等的途徑被輸送的。如先前所指出的，任何能被包含在熱力學(xué)穩(wěn)定的組合物中的親脂或親水的藥劑均可使用上述的方法被輸送。最好，藥劑具有的辛醇/水分配系數(shù)的對數(shù)至少為-3、優(yōu)選為至少0.5和更優(yōu)選為至少2，而同時占制劑的20％W/V以下。
于是，本發(fā)明的一個方面是一種制備顯示增大的生物有效性的藥物微彌散體的方法，它包括以下步驟提供在單一連續(xù)相中的親脂的第一種液體和藥劑的第一種組合物，和向所說的第一種液體添加有效量的親脂性少于所說的第一種液體能與所說的第一種液體溶混的第二種液體，引起所說的藥劑的相分離而形成微彌散的不連續(xù)相。
優(yōu)選的親脂的全氟化合物是鹵化的氟化合物，碳氟化合物/烴二嵌段或三嵌段化合物，鹵化的醚，聚醚，碳氟化合物/烴酯，碳氟化合物/烴硫酯，碳氟化合物/烴胺和碳氟化合物/烴酰胺。根據(jù)另一種定義，優(yōu)選的親脂的氟化合物是CnF2n+1，XCnF2n，X，其中n＝3～8，X＝Br，Cl，或I；CnF2n+1-CmH2m+1，CnF2n+1CH＝CHCmH2m+1，其中n＝2～8，m＝2～6；CpH2p+1-CnF2n-CmH2m+1，其中p＝2～6，m＝2～6和n＝2～8；XCnF2nOCmF2mX，XCF2OCnF2nOCF2X，其中n＝1～4，m＝1～4，X＝Br，Cl，或I；CnF2n-O-CmH2m+1，其中n＝2～8，m＝2～6；CpH2p+1-O-CnF2n-O-CmH2m+1，其中p＝2～6，m＝2～6和n＝2～8；1-溴-氟-辛烷(n-C8F17Br)；1-溴-氟-庚烷(n-C7F15Br)；1-溴-氟-己烷(n-C6F13Br)；全氟辛基氯(n-C7F15Cl)；1，6-二氯-氟-己烷(n-ClC6F12Cl)；1，4-二氯-氟-丁烷(n-ClC4F8Cl)；1，4-二溴-氟-丁烷和1，6-二溴-氟-己烷。
在所說方法的一實施方案中，較親脂的藥劑選自呼吸劑、抗病毒藥、消炎藥、抗腫瘤藥、麻醉藥、眼藥、化學(xué)治療劑、心血管藥、顯影劑和它們的混合物。最好，親脂的藥劑的辛醇/水分配系數(shù)的對數(shù)(LogPo/w0)大于-3。
氟化合物稀釋劑優(yōu)先選自雙(F-烷基)乙烯，環(huán)狀碳氟化合物，全氟化胺，溴化全氟碳化合物，碘化全氟碳化合物，氯化全氟碳化合物，全氟辛基氯，全氟辛基氫化物，全氟烷基化醚，全氟烷基化聚醚，碳氟化合物/烴化合物以及它們的混合物。所說的稀釋劑是比親脂的氟化合物較不親脂的。共溶劑最好選自醚、醇、烷基亞砜、水、其它的非氟化的生物相容的溶劑以及它們的混合物。
所說的方法還可包括將治療有利量的生理上可以接受的氣體導(dǎo)入到藥物微彌散體中。另外，氟化或非氟化的表面活性劑可被用在組合物中。在特別優(yōu)選的實施方案中，親脂的藥劑占少于約20％W/V和親脂的氟化合物的濃度為小于約50％V/V。所說的微彌散體可有利地具有小于約3μm、更優(yōu)選為小于約1μm的平均粒徑。特別優(yōu)選的實施方案包含500nm、200nm、100nm或以下和特別優(yōu)選為10nm的微粒。
本發(fā)明還包括根據(jù)前面的方法制備的顯示增大的生物有效性的藥物微彌散體。它包括一種高生物有效量的制劑，所說的制劑包含至少一種藥物有效量的藥劑在包含至少一種或多種在生理上可接受的親脂的氟化合物液體連續(xù)相中的基本均勻的微彌散體，至少一種的共溶劑和至少一種的氟化合物稀釋劑。如上所述，所說的微彌散體可以是懸浮體或乳液。在制劑中的各種材料可以是與所說的方法有關(guān)的上述材料。在一優(yōu)選的方案中，較親脂的藥劑的濃度為少于約20％W/V而一種或多種的親脂的氟化合物的濃度為50％V/V。優(yōu)選的是，微彌散體具有平均粒徑為小于約3或1μm。更優(yōu)選的是，顆粒具有平均粒徑為小于200nm并且可以處在窄的范圍內(nèi)；例如，1、2、3、4、5、7、8或10nm。
在一實施方案中，治療有效量的一種在生理上可接受的氣體可摻合在液體連續(xù)相中。在另一實施方案中，所說的制劑包括一種氟化或非氟化表面活性劑。
本發(fā)明還包括一種輸送一種或多種較親脂的藥劑到生理的靶位置的方法，該方法包括以下步驟提供一種高生物有效性的藥物制劑，所說的制劑包括至少一種的較親脂的藥劑在包含至少一種或多種的較親脂性的氟化合物液體連續(xù)相中的基本均勻的微彌散體，至少一種的氟化的共溶劑和至少一種的氟化合物稀釋劑；和將藥物有效量的藥物制劑導(dǎo)入到生理的靶位置。制劑的各組分可以是如上所述，將藥物制劑導(dǎo)入到生理的靶位置可以經(jīng)局部的、皮下的、肌肉內(nèi)的、腹腔的、鼻的、肺的、陰道的、直腸的、耳的、口的或眼內(nèi)的途徑等。
在本發(fā)明的再一個的實施方案中提供一種制備藥劑的方法，該方法包括以下步驟提供在單一連續(xù)相中的第一種親脂的液體和藥劑相混合的第一種組合物，和向所說的第一種組合物添加足夠量的親脂性少于所說的第一種液體的、能與所說的第一種液體溶混的第二種液體，引起所說的藥劑的相分離而形成微彌散的不連續(xù)相。不連續(xù)相可以是乳液或彌散體。最好，第一液體和/或第二液體是碳氟化合物。所說的組合物可隨意地包括共溶劑以促進(jìn)藥劑與第一液體的結(jié)合，雖然這樣做并不是所要求的。所說的共溶劑優(yōu)選為碳氟化合物。分散相可以包含共溶劑和藥劑，或它只包含共溶劑。
在所說的方法的一實施方案中，第一種組合物在其與第二種液體相混合之前被貯存6、12或18小時。在另一實施方案中，在添加步驟前的使用前，它被貯存2、3或5天，或1、2、4、10，或20周，或6個月、12個月、18個月、24個月直至到無限長時間.。
最后，本發(fā)明包括一組制備藥劑用的設(shè)備，它們包括第一容器，其中裝有包含在單一連續(xù)相中的第一種親脂液體碳氟化合物和藥劑的第一種組合物；和第二容器，其中裝有與第一種液體溶混的第二種液體，所說的第二種液體是比第一種液體較少親脂性的，以致當(dāng)?shù)谝环N組合物與第二種液體相混合時，發(fā)生藥劑的相分離而形成微彌散的不連續(xù)相。第一種組合物最好還包括能溶解藥劑的非碳氟化合物共溶劑。在一實施方案中，當(dāng)混合時生成的連續(xù)相包含藥劑和共溶劑。在另一實施方案中，它主要是由藥劑組成的，或它包含藥劑的懸浮體。
本發(fā)明的其它目的、特征和優(yōu)點對本領(lǐng)域熟人員來說，在考慮下面詳述的本發(fā)明優(yōu)選的示例性實施方案的說明后是顯而易見的。
示例性實施方案的詳細(xì)說明從廣義上說，本發(fā)明的穩(wěn)定的高生物有效性的藥物微彌散體包含一具有連續(xù)的液體碳氟化合物相和不連續(xù)的親脂性藥物相的兩相體系。不連續(xù)相優(yōu)選是作為在連續(xù)相中超過藥物的溶度的結(jié)果而自發(fā)地形成的。根據(jù)在不連續(xù)相中是否包含藥物，微彌散體的形式可以是反相乳液(共溶劑存在于不連續(xù)相中)或是懸浮體(共溶劑不存在于不連續(xù)相中)。與現(xiàn)有技術(shù)碳氟化合物輸送載體不同，本發(fā)明能在均勻的微彌散體中摻入較親脂性藥劑使有可能把它們輸送到含水的生理的靶位置。本發(fā)明的其他方面涉及形成被公開的微彌散體的方法和將它們給藥到生理的靶位置的方法。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員會考慮到，由于氟化合物的抑菌性、非刺激性、和事實上的平滑性、和潤滑性，本發(fā)明的制劑是非常適于需要反復(fù)和長期施藥方面的應(yīng)用的。
為了評估本發(fā)明的珍貴和意料不到的特性，必須強(qiáng)調(diào)的是，穩(wěn)定、均勻的微彌散體的形成涉及到的是各組分的相對親脂性而不是絕對的親脂性。也就是說，一種組分的親脂性將影響另一種組分的選擇是符合本發(fā)明的要求的。因此，任何可被增溶和隨后被從溶液中逐出的藥物化合物均是適用于本發(fā)明的。在優(yōu)選的實施方案中，當(dāng)與至少一種的共溶劑相結(jié)合時用于液體載體的親脂性氟化合物必須是充分的憎水性的，以便將親水性的重要的藥劑摻入到熱力學(xué)穩(wěn)定的組合物中。
此熱力學(xué)穩(wěn)定的組合物可以但并不要求是分子溶液。因此，被選的親脂化合物將受到預(yù)期被摻入的藥劑的親脂性的影響。同樣，被用來實行理想的相分離的氟化合物的選擇將受到選定的被用來在熱力學(xué)穩(wěn)定的組合物中摻入藥劑的親脂的載體的影響。任何能從熱力學(xué)穩(wěn)定的組合物產(chǎn)生理想的微彌散體的氟稀釋劑均可被選用。換句話說，當(dāng)高親脂的氟化合物被用來摻入藥劑(優(yōu)選也是高親脂性的)時，可以使用更高親脂性的稀釋劑(但其親脂性小于在熱力學(xué)穩(wěn)定的溶液中的氟化合物)來引發(fā)相分離。反之，當(dāng)在熱力學(xué)穩(wěn)定的組合物中所用的氟化合物是較不親水的(就較不親脂的生物活性劑而言)，被要求產(chǎn)生理想的微彌散體的氟化合物稀釋劑一般應(yīng)是較低親脂性的。從本質(zhì)上說，產(chǎn)生理想的微彌散體的親脂的氟化合物與氟化合物稀釋劑的任何結(jié)合均被認(rèn)為是本發(fā)明的構(gòu)成部分。
雖然本發(fā)明的范圍是通過形成理想的微彌散體來限定，但是其各組分一起作用產(chǎn)生最佳結(jié)果的某些征兆，可以通過比較根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中熟知方法測定的它們的親脂性來得悉?；衔锏挠H脂性能涉及到的幾種不同的參數(shù)在正己烷中的臨界溶液溫度(CSTH)，摩爾折射度(Rm)和辛醇—水分配系數(shù)的對數(shù)(log Po/w)。雖然這些方法中的每一種都是被常用來測定不同試劑的親脂性的，但是對不同類的化合物來說某些方法被優(yōu)選。例如，藥物化合物的親脂性一般是使用辛醇—水分配系數(shù)的對數(shù)(log Po/w)來測定與記錄的。反之，液體化合物的親脂性可能常涉及在正己烷(CSTH)中的臨界溶液溫度，而摩爾折射度(Rm)和CSTH標(biāo)準(zhǔn)是二種更常用的方法。為了介紹本發(fā)明，將遵循此慣例。因此，僅僅為了解釋起見，對于藥劑來說示例性的親脂性值通常是通過辛醇—水分配系數(shù)測定來提供的，而對于液體氟化合物來說，示例性的親脂性值通常是通過使用摩爾折射度和CSTH測定來提供的。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員知道，所定義的在正己烷中的臨界溶液溫度，是指在該溫度下正己烷與被測定的物質(zhì)的等體積混合物從單一的液相中形成兩個不溶混的液相的溫度。摩爾折射度是通過下面的方程式計算的方程式1Rm＝Vm(n2·1)/(n2+2)
其中，Vm和n分別為摩爾體積和折射指數(shù)。一般說，對于一類具有相同數(shù)目碳原子數(shù)的化合物來說，所得的值越低、化合物的親脂性就越高。就此方面的應(yīng)用而言，Rm值是基于組貢獻(xiàn)-可加性(groupcontribution-additivity)的計算機(jī)模式和基于實驗觀察的量子力學(xué)特性來計算的。因此，此處所含的值是僅僅為了解釋目的提供的親脂性的估計值，對本發(fā)明的范圍并不加以限制。
最后，辛醇—水分配系數(shù)(Po/w)是分配在等體積的辛醇與水之間的物質(zhì)的量。即，將測定的親脂物質(zhì)是被轉(zhuǎn)移到辛醇/水混合物而在每一相中所說的物質(zhì)量隨后被測定。如在文獻(xiàn)中所報導(dǎo)，所得的值越高，如上所述物質(zhì)的親脂性就越強(qiáng)。在優(yōu)選的實施方案中本發(fā)明與具有辛醇—水分配系數(shù)大城0.3的藥物化合物一起使用。
由于高氟化化合物的低極化度，低氟化物質(zhì)(包括許多親脂的藥物)在氟化合物中的溶度是非常低的。為了在氟化合物中摻入藥物有效量的親脂性藥劑，所用的氟化合物本身必須是較高親脂性的。氟化合物的親脂性可以通過用更易極化的基團(tuán)取代氟原子而被大大地提高。特別有效的取代物是可極化的鹵原子(即，Br、Cl、I)和烴鏈。
更具體地說，能夠促進(jìn)被選定藥劑的溶解并進(jìn)入到本發(fā)明的熱力學(xué)穩(wěn)定的組合物中的親脂性氟化合物或親脂性氟化合物的混合物被優(yōu)選。特別適用于本發(fā)明的示例性親脂性氟化合物含有一個或多個的非氟的鹵素原子(即，溴、氯、碘)，或烴取代基(即，-C2H5)。在優(yōu)選的實施中，氟化合物含有多達(dá)八個的碳原子。在優(yōu)選的實施中，氟化合物含有四到六個碳原子。被用來形成熱力學(xué)穩(wěn)定的組合物的氟化合物的分子結(jié)構(gòu)可以是線型、支化或含有環(huán)狀結(jié)構(gòu)。它們還可以是飽和的、不飽和的或含有芳基。
如上所述，能將選定的藥劑摻入到熱力學(xué)穩(wěn)定的組合物中的任何親脂性氟化合物是與此處的教導(dǎo)相符合的并且均屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。即，能被用于本發(fā)明的親脂性氟化合物是被所選定的藥劑限定的。還有，可以考慮作為特別有利的氟化合物的標(biāo)志的摩爾折射度值(Rm)和在正己烷中的臨界溶液溫度(CSTH)。摻入藥劑用的較高親脂性氟化合物優(yōu)選具有摩爾折射度值為小于約45cm3或CSTH值為小于約10℃。在特別優(yōu)選的實施方案，較高親脂性氟化合物具有摩爾折射度值為小于約40cm3或CSTH值為小于約-20℃。在本發(fā)明的一示例性實施方案中，親脂性氟化合物是具有摩爾折射度值為約36.68cm3的1，4-二溴-F-丁烷。下面的表1列出這種親脂性氟化合物和符合本發(fā)明的另外親脂性氟化合物的摩爾折射度值。
表1較親脂性氟化合物的摩爾折射度值氟化合物估計的摩爾折射度(Rm)(cm3)n-BrC4F8Br 36.68n-C4F9C4H840.59n-C4F9C2H531.38n-C4F8Cl 32.26更具體的說，被考慮用于形成本發(fā)明的熱力學(xué)穩(wěn)定的組合物的示例親脂的氟化合物包括鹵化的氟化合物(即，CnF2n+1，XCnF2n，X，其中n＝3～8，x＝Br，Cl，或I)，碳氟化合物-烴二嵌段或三嵌段化合物(即，CnF2n+1-CmH2m+1，CnF2n+1CH＝CHCmH2m+1，其中n＝2～8，m＝2～6)或CpH2p+1CnF2nCmH2m+1，(其中p＝1～6，m＝1～6和n＝2～6)；鹵化的醚或酯(即，XCnF2nOCmF2mX，XCF2OCnF2nOCF2X，其中n＝1～4，m＝1～4，X＝Br，Cl，或I)和碳氟化合物-烴醚二嵌段或三嵌段化合物(即，CnF2n-O-CmH2m+1，其中n＝2～8，m＝2～6或CpH2p+1-O-CnF2n-O-CmH2m+1，其中p＝2～6，m＝2～6和n＝2～8)。
碳氟化合物-烴化合物和含有其他連接基諸如酯、硫酯、胺和酰胺的鹵化的碳氟化合物均適用于形成本發(fā)明的熱力學(xué)穩(wěn)定的組合物。還考慮氟化合物的混合物。其他適用的氟化合物還包括溴化的全氟化碳，諸如n-C4F8Br、1-溴-F-庚烷(n-C7F15Br)和1-溴-F-己烷(n-C6F13Br)。還考慮使用具有非氟化的取代基的氟化合物，諸如全氟辛基氯(n-C7F15Cl)、1，6-二氯-F-己烷(n-ClC6F12Cl)和1，4-二氯-F-己烷(n-ClC4F8Cl)。1，4-二溴-F-己烷和1，6-二溴-F-己烷被特別優(yōu)選。
在優(yōu)選的實施方案中，較親脂性的氟化合物占被公開的藥物微彌散體的50％v/v。還有，優(yōu)選的親脂的氟化合物具有足夠低的蒸汽壓以防止在貯存或輸送期間通過蒸發(fā)而引起的大量液體損失。更具體地說，具有在常壓下沸點為高于約37℃的親脂性氟化合物被優(yōu)選。
如以上所詳述，任何生理上可接受的氟化合物稀釋劑只要它能夠引發(fā)所要求的相分離均可適用特定的微彌散體中。一般說，這意味氟化合物稀釋劑的親脂性應(yīng)低于組成熱力學(xué)穩(wěn)定的組合物的氟化合物的親脂性。能夠使用各種氟化合物作為稀釋劑是特別有好處的因為它們可以根據(jù)生物相容性來選擇以適應(yīng)微彌散體的某些特性諸如平均粒徑或連續(xù)相的粘度，或者它們可以根據(jù)非技術(shù)性約束因素如成本或可得性來選擇。生物相容的(優(yōu)選的PFC類)包括F-萘烷、F-全氫化菲、F-辛烷、F-三丙胺、F-三丁胺、PFOB、F44E。
雖然作為稀釋劑氟化合物的測定的親脂性范圍一般低于作為組成熱力學(xué)穩(wěn)定的組合物的氟化合物測定的親脂性的范圍，但是可以有某些重疊。例如，當(dāng)使用高親脂性氟化合物赤形成穩(wěn)定的組合物時，具有某種程度親脂性(但并不如高親脂性氟化合物那么高)氟化合物可被用作稀釋劑以引發(fā)相分離和產(chǎn)生理想的微彌散體。在另一制劑中可能使用具有某種程度親脂性的氟化合物以組成熱力學(xué)穩(wěn)定的組合物和使用極端非親脂性的氟化合物來生產(chǎn)微彌散體。甚至在一種情況中氟化合物被用作稀釋劑，而在另一種情況中相同的氟化合物被用于形成熱力學(xué)穩(wěn)定的組合物，但是這兩種微彌散體均屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
盡管如此，當(dāng)就以上所討論的親脂化合物而言，摩爾折射度值和在正己烷中的臨界溶液(CSTH)可被用來指出哪些氟化合物是符合本發(fā)明的。當(dāng)測定值與親脂性氟化合物的測定值相比時這是特別真實的。被用來引發(fā)理想的相分離的氟化合物優(yōu)選具有摩爾折射度值為大于約38cm3和CSTH值為大于-40℃。在特別優(yōu)選的實施方案中，稀釋劑氟化合物具有摩爾折射度值為大于約45cm3和CSTH值為大于20℃。下面的表2列出在本發(fā)明中被用作稀釋劑的氟化合物的摩爾折射度值。
表 2較非親脂性的氟化合物的摩爾折射度值氟化合物 估計的摩爾折射度(Rm)(cm3)n-C8F17Br 50.210n-C7F15Br 44.90n-C6F13Br 39.59C4F9CH＝CHC4F951.86n-C8F17C2H552.62n-C8F1842.50n-BrC8F16Br 57.92n-ClC8F16Cl 53.50在本發(fā)明中用作稀釋劑的氟化合物包括雙(F-烷基)例如C2F9CH＝CHC4F9(有時被稱為“F-44E”)、異-C3F9CH＝CHC6F13(“F-i36E”)、C6F13CH＝CHC6F13(F-66E)；環(huán)狀氟化合物，例如C10F18(“F-萘烷”，“全氟萘烷”或“FDC”)、F-金剛硼(“FA”)、F-甲基金剛烷(“FMA”)、F-1，3-二甲基金剛烷(“FDMA”)、F-二或三甲基雙環(huán)[3，3，1]壬烷(“壬烷”)；全氟化胺，諸如，F(xiàn)-三丙胺(“FTPA”)和F-三丁胺(“FTBA”)、F-4-甲基辛基氫喹嗪(“FMOQ”)、F-N-甲基-癸基異氫喹嗪(“FMIQ”)、F-N-甲基-癸基氫喹嗪(“FHQ”)、F-N-環(huán)己基吡咯烷酮(“FCHP”)和F-2-丁基四氫呋(“FD-75”或“FC-77”)。
可被用作稀釋劑的其他氟化合物包括溴化的氟化合物，諸如1-溴-17氟-辛烷(C8F17Br，有時稱為全氟辛基溴或“PFOB”)、1-溴-15氟-庚烷(C7F15Br，有時稱為全氟辛基溴或“PFOB”)、1-溴-13氟-己烷(C6F13Br，有時稱為全氟己基溴或“PFHB”)。其他溴化的氟化合物被公開在Long的美國專利№ 3975512中。還被考慮的氟化合物具有非氟的取代基，諸如全氟辛基氯、全氟辛基氫、以及具有不同數(shù)目碳原子的類似物。
根據(jù)本發(fā)明被考慮的另外氟化合物包括全氟烷基化醚或聚醚，諸如(CF3)2CFO(CF2CF2)2OCF(CF3)2，(CF3)2CFO-(CF2CF2)3OCF(CFRM1013)2，(CF3)2CFO(CF2CF2)xF(此處x＝1～6)，(CF3)2CFO(CF2CF2)2F，(C6F13)2O。此外，氟化合物/烴化合物包括，例如，具有通式為CnF2n+1-Cn’F2n’+1，CnF2n+1O Cn’F2n’+1，或CnF2n+1CH＝CHCn’F2n’+1，其中n和n’可以相同或不同并且為約1～約10(條件是化合物在室溫下為液體)。這樣的化合物包括，例如，C8F17C2H5和C6F13CH＝CHC6H13。適用于本發(fā)明的氟化合物的從廣義上說還包括醚、硫酯、其他各種改性的混合的氟化合物/烴化合物和碳氟化合物。在優(yōu)選的實施方案中，稀釋劑占公開的微彌散體的50％v/v。還考慮氟碳化合物的混合物。在此未被列出的、但具有本公開中所述的性質(zhì)的、其本身能導(dǎo)致形成微彌散體另外的氟碳化合物也被在考慮之列。
如先前所述，某些具有較高蒸汽壓和相應(yīng)地具有低的沸點的氟碳化合物使其本身不適用作本發(fā)明中的稀釋劑。特別是，這樣的揮發(fā)性化合物是不適用于肺部的局部液體供氧和施藥的。它們包括1-溴十三氟己烷(C6F13Br)和F-2-丁基四氫呋喃(“FC-75”或“RM101”)。更具體地說，具有常壓下沸點大于37℃的親脂的氟化合物是特別有利的。
作為本發(fā)明的一個重要方面是藥物的肺部輸送而言，被選作稀釋劑(和稍低程度作為親脂性氟碳化合物)的氟碳化合物最好應(yīng)具有以下幾方面的功能特性臨時用于肺表面，輸送氧，清除肺內(nèi)部的物質(zhì)，或膨脹肺的塌縮部分。氟化合物是生物相容性的并且大部分是適于進(jìn)行殺菌處理的。例如，它們能被熱殺菌(諸如高壓蒸煮殺菌)或輻射殺菌。此外，也可考慮用超過濾法處理。
在正常的生理系統(tǒng)中表面活性劑起減少降低肺泡組織的表面張力的作用。發(fā)現(xiàn)肺表面活性劑是處在肺泡表面和水連續(xù)液中。一般說，在沒有肺表面活性劑時表面張力約為70達(dá)因/厘米，而在肺表面活性劑存在時減少到0達(dá)因/厘米。氟化合物具有低表面張力值(一般為20達(dá)因/厘米)并具有溶解超大量的氣體例如氧和二氧化碳的另外好處。全氟化合物是適用于此用途的，并且溴化的氟化合物特別被優(yōu)選。此外，由本發(fā)明的氟化合物連續(xù)相而賦于的低的表面張力可以增加被摻入的藥劑的生物有效性并由此增大其效果。
盡管在評估氟化合物和全氟化合物作為肺部輸送載體或用于部分液體供氧時，表面張力的降低是一個重要參數(shù)，但是某些氟化合物的新而不可見的特性是它們能明顯地分布在整個呼吸膜上的能力。像氟化合物能減少表面張力一樣，某些氟化合物能均勻和有效地分布在整個呼吸膜上的能力可以增加生物有效性和從而攝入被摻入的藥劑。
呼吸膜的總表面積非常大(成人為約160平方米)。于是，部分液體輸氧用的有效的氟化合物和同時的藥物輸送應(yīng)能用較少的體積覆蓋肺表面。
一種給定的物質(zhì)覆蓋被測定表面區(qū)的能力能通過其鋪展系數(shù)來表示。氟化合物的油包水鋪展系數(shù)可由下面的方程式表示方程式2S(油包水)＝γw/a·(γw/o+γo/a)式中S(油包水)代表鋪展系數(shù)；γ＝界面張力；w/a＝水/空氣；w/o＝水/油；而o/a＝油/空氣。
如果氟化合物顯示正分布系數(shù)的話，那么它將自發(fā)地分布在整個的呼吸膜表面。具有分布系數(shù)至少為一的氟化合物，例如全氟辛基溴，是特別被優(yōu)選用于肺部給藥的微彌散體的稀釋劑。當(dāng)然，必須強(qiáng)調(diào)的是，具有低系數(shù)的氟化合物可被用于配制本發(fā)明的微彌散體和用于包括肺部給藥的有效的施藥。除了增大被摻入藥劑的生物有效性，肺表面的適當(dāng)覆蓋對貯存氧和二氧化碳轉(zhuǎn)移以及潤滑肺表面以進(jìn)一步將肺創(chuàng)傷縮減至最少程度是有好處的。在這方面被用作稀釋劑的氟化合物一般能促進(jìn)氣體交換。先前所列的親脂性氟化合物也是一樣的。因此，在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的微彌散體將通過引入生理上可接受的氣體而被富化。
除了在本發(fā)明中使用氟化合物外，微彌散體最好含有至少一種非氟化的共溶劑以促進(jìn)在熱力學(xué)穩(wěn)定的藥物組合物中摻入親脂性藥劑。這種共溶劑優(yōu)選是與所選定的親脂性藥物完全相溶混的并高達(dá)占熱力學(xué)穩(wěn)定的組合物的約50％v/v。
本發(fā)明的示例性實施例包括選自醚、醇、烷基亞砜、水或它們的混合物的共溶劑。特別適用于本發(fā)明的共溶劑是短鏈醇(即，碳鏈長度≤4個碳原子)或烷基亞砜諸如二甲基亞砜。在特別優(yōu)選的實施方案中，此共溶劑是乙醇。水可被用于包含適當(dāng)?shù)挠H脂性氟化合物和/或藥物化合物的選定的實施方案中。如先前所討論，在確定微彌散體是作為懸浮體(固體不連續(xù)相)還是作為乳液(一種被分散在另一種液體不連續(xù)相中的液體)而產(chǎn)生時，非氟化共溶劑的濃度是一重要因素。一般說，當(dāng)在藥物微彌散體中共溶劑的濃度不超過其溶度或相同時將形成懸浮體。在此情況下隨著親脂性藥物化合物與稀釋劑一起被迫出共溶劑仍留在氟化合物連續(xù)相中。反之，當(dāng)在添加稀釋劑后共溶劑的濃度超過其在藥物微彌散體中的溶度時，不溶的體積將與藥劑一起被迫入不連續(xù)相由此形成乳液。微彌散體的這種固有的易改變形式的能力可根據(jù)預(yù)定的給藥途徑來確定是本發(fā)明的一個主要優(yōu)點允許改變藥物的輸送形式和沖淡劑量。
如前面討論的，非氟化共溶劑的濃度在決定該微分散體是作為懸浮體(一種固體連續(xù)相)還是作為乳液(一種分散在另一種液體不連續(xù)相中的液體)生成是重要因素。一般懸浮體是當(dāng)在藥物微分散體中該共溶劑的濃度不超過在其中的溶解度時形成的。此時，由于親脂的藥物化合物通過與稀釋劑的結(jié)合被逐出來，共溶劑保留在氟化合物連續(xù)相中。相反，當(dāng)加進(jìn)稀釋劑后共溶劑濃度超過它在藥物微分散體中的溶解度時，該不溶性的部分被迫與藥劑一起進(jìn)入不連續(xù)相，因而形成一種乳液。這種容易改變該微分散體形式的固有能力，這取決于準(zhǔn)備給藥的方式，是本發(fā)明的一個主要優(yōu)點，允許藥物傳遞模式和計量體系的弱化。
如先前所討論的，本發(fā)明的微彌散體還可包含一種或多種的添加劑，添加劑存在于不連續(xù)的藥物相中、存在于氟化合物連續(xù)相中、或存在于這兩相的界面處。在另外的添加劑中，一種或多種的氟化或非氟化的表面活性劑可存在于熱力學(xué)穩(wěn)定的組合物中。表面活性劑是含有親水的“首基”和親脂的“尾部”的兩親分子。通常表面活性劑在液-液或液-固界面形成降低界面張力的單分子層。這種界面張力的降低大大地減少了微彌散體的粗化和急劇地增加生存期。在被考慮用于本發(fā)明的表面活性劑是氟化或非氟化的磷脂，它們包括磷脂酰乙醇胺、磷脂酸和磷脂酰膽堿。適用于本發(fā)明的其他乳化劑包括，但并不限于氟化或非氟化的糖脂、蛋黃卵磷脂、脂肪酸鹽醚交聯(lián)的磷脂和二?；姿猁}。
本發(fā)明的藥物微彌散體是能輸送可被摻混到熱穩(wěn)定的組合物中并通過添加氟化合物稀釋劑而被迫入到不連續(xù)相中的任何理想的藥劑。就此處所用的，所定義的術(shù)語意指可被施藥給動物的任何治療或診斷化合物或組合物。優(yōu)選的藥劑包括具有在乙醇中可溶性的非離子的親水性藥劑和親脂性藥劑。最好，被摻混的藥劑是親脂性藥劑。
優(yōu)選的是，本發(fā)明的藥物微彌散體包含少于約10％w/v的治療或診斷劑被摻入在本發(fā)明的微彌散體中的藥劑的精確量取決于所選的藥劑、所要求的劑量、和實際上被摻入在微彌散體中的藥的形式。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員知道，這種確定可以通過公知技術(shù)與本發(fā)明的教導(dǎo)相結(jié)合而作出。
被優(yōu)選的藥劑包括呼吸劑、抗菌素、抗病毒藥、散瞳藥、抗青光眼藥，消炎藥、抗組胺藥、抗癌藥、麻醉藥、眼藥、心血管藥、活性物質(zhì)、核酸、基因物質(zhì)、免疫活性劑、定影劑、免疫抑制劑、胃腸道藥和它們的混合物。本發(fā)明的另一些示例性實施方案包含消炎藥例如消炎劑諸如糖皮質(zhì)激素(即，氫化可的松、強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍、地塞米松、倍他米松、二丙酸倍他米松、氟羥脫氧皮質(zhì)甾醇、丙酮化合物、氟尼縮松)，黃嘌呤(即，茶堿、咖啡因)，化學(xué)治療劑(即，環(huán)磷酰胺、環(huán)己亞硝脲、氨甲蝶呤、順鉑、taxane derivate)；抗菌素(即，氨基糖苷類、青霉素、頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯、醌、四環(huán)素、氯霉素)；支氣管擴(kuò)張藥諸如B2-興奮劑(即，腎上腺素、異丙腎上腺素、salmeterol、舒喘寧、舒喘靈、間羥叔丁腎上腺素、formoterol)和表面活性劑。另外其他的示例性藥劑包括α/β腎上腺素能阻斷劑(即，NormodyneTM，TrandateTM)，血管緊張素轉(zhuǎn)移酶抑制劑(即，VasotecTM)，抗心律失常藥，β-阻斷劑，鈣阻塞劑，變力劑，血管擴(kuò)張劑，后葉加壓素，麻醉劑(即，嗎啡)和眼藥(即，多粘菌素B，新霉素、短桿菌肽)。
最優(yōu)選的藥劑包括糖皮質(zhì)激素、taxane derivate(即，TaxaneTM，TaxotereTM)和一般被輸送藥物的基本形式如鹽衍生物(即，Gentimicin，Ciprofloxacin)。根據(jù)本發(fā)明，本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員知道，各種形式的這些化合物可被用來改進(jìn)藥物活性劑的治療指數(shù)。
與上述所討論的氟化合物一樣，選擇藥劑和，特別是親脂化合物不僅僅受它們能否被摻入到如本發(fā)明所述的理想的微彌散體中所限制。另外，各別藥物相容性的某些指示可以從其所測定的親脂性推導(dǎo)出。與本發(fā)明的氟化合物組分不同，測定與報導(dǎo)的藥物的親脂性通常是使用辛醇/水分配系數(shù)(Log Po/w)而得到的。在此體系中增加親脂性相應(yīng)地得到高的LogPo/w值。最好，在本發(fā)明中所摻入的藥劑具有大于約0.3的Log Po/w值。更優(yōu)選的是，藥劑具有大于約0.5的Log Po/w值，并且最優(yōu)選為具有大于約2的Log Po/w值。本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員知道，高于0.5的值指出化合物具有在水環(huán)境中有限的溶度。若干種符合本發(fā)明的示例性親脂藥物的辛醇/水分配系數(shù)被列于表3中。
表3各種藥物的辛醇/水分配系數(shù)(Log Po/w)藥 物Po/wLog Po/w蒽13.16×1044.5丁萘酮心安12.51×1022.4甲腈咪胍12.51 0.4六亞甲基月桂酰胺12.00×1077.3二甲胺基苯甲酸戊酯-O13.98×1066.6孕酮17.9×1033.9睪丸素12.00×1033.3可樂寧125.1 1.4己烯雌酚11.26×1055.1氟米龍11.26×1022.1parsol 178915.0×1066.7valeryl acyclovir22.01 0.30ahexanoyl acyclovir28.58 0.93a利多卡因32.88 0.46丁哌卡因328.2 1.45丁卡因379.4 1.90氟烷42.00×1022.30氨芐青霉素411.5 1.06去甲羥安定41.78×1022.25鎮(zhèn)痛新5150 2.18a硝基安定5162 2.21a氟哌定醇5485 2.69a安克痙5678 2.8A安定5970 2.99a異丙嗪51.27×1033.10a苯海索51.47×1033.17a氯丙嗪51.90×1033.28a氯安定53.06×1033.49a氯米帕明53.80×1033.58a
1 Tang-Liu，D.D.S.，Richman，J.B.and Liu，S.S.，J.Ocul.Phrmac.，1992，8，267.
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a 在37℃辛醇/ph 7.4等滲磷酸鹽緩沖劑中。
因為本發(fā)明的微彌散體是特別適用于各種不同的生理部位應(yīng)用諸如目、口、肺、直腸、皮下、肌肉內(nèi)、腹腔、鼻、陰道、或耳等輸送的治療或診斷化合物。因此，上列的藥劑僅是示例性的而并不是限于這些藥劑。
本發(fā)明的微彌散體所提供的另一珍貴的特性是能使用被摻入藥物的游離的基本形式而不是其較小效力的鹽形式。即，在許多情況中已顯示親脂性形式藥物的效果是遠(yuǎn)大于非親脂性形式藥物即鹽的效果。氟化合物微彌散體的惰性使有可能摻入特別有效的基本形式的選定的藥物。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員知道，使用這此更有潛力形式的藥物來增大被摻入藥劑的生物有效性和減少必須被輸送的劑量。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員還知道，這些制劑的合適的藥量和施藥時間可以根據(jù)已有的資料來確定，無須進(jìn)行實驗。
注意，氟化合物微彌散體可以通過若干不同途徑被發(fā)施，這應(yīng)根據(jù)視治療的情況而定。例如，可以考慮鼻內(nèi)或肺內(nèi)施藥(即，氣管插管或肺導(dǎo)管)來治療呼吸或全身疾患。其例子包括通過肺部發(fā)施這些藥物用taxane來治療肺癌或其它全身性癌。由于其低水溶性而在多乙氧基化蓖麻油和乙醇的混合物中配制paclitaxel(即，紅豆杉醇)(Bristol-Myyers Squibb)以用于靜脈注射。除了表現(xiàn)出與輸送載體本身有關(guān)的超敏性(即，支乞管痙攣和低血壓)外，其他與paclitaxel有關(guān)的全身性毒性諸如心臟毒性和神經(jīng)毒性限制此種藥物的潛在的用途(Arabic，S.G.，Christian，M.C.，F(xiàn)isherman，J.S.，Cazenave，.A.，Sarosy，G.，Suffeness，M.，Adams，J.，Canetta，R.，Cole，K.E.，andFriedman，M.A.，J.Natl.Cane.Inst.Monogr，1993，№ 15，11)。通過肺內(nèi)途徑輸送氟化合物懸浮體形式的paclitaxel能通過避免使用生物活性的輸送載體和通過在循環(huán)中減少所需的有效藥物濃度而大大地提高藥物的安全性。還考慮使用腹腔內(nèi)、皮下和眼內(nèi)施藥。本發(fā)明的氟化合物微彌散體還可被用于通過口施藥途徑將治療或診斷劑輸送到胃腸道。一個被預(yù)期的例子是在治療Heliobacter pylori感染中輸送抗菌素到胃腸道皮膜。H.pylori已被認(rèn)明是引起胃潰瘍和胃癌的原因。治療H.pylori感染有效的抗菌素能以亞微粒大小的氟化合物懸浮體或鹽形式被施藥。
如先前所討論的那樣，本發(fā)明的微彌散體可以通過將親脂性藥劑摻入到由至少一種的親脂藥劑和至少一種的非氟化共溶劑組成的熱力學(xué)穩(wěn)定的組合物中來制備。根據(jù)隨意地存在的添加劑例如表面活性劑的不同，所說的熱力學(xué)穩(wěn)定的組合物可以是或不是分子溶劑。在任何的情況下，一旦形成熱力學(xué)穩(wěn)定的組合物它可以與氟化合物稀釋劑相混合。稀釋劑的體積通常大于熱力學(xué)穩(wěn)定的組合物的體積。當(dāng)混合物達(dá)到平衡時，由于整個體系親脂性被降低而引發(fā)相分離，這引起親脂藥劑和可能的一部分共溶劑被迫入到分散相，而形式微彌散體。
不連續(xù)相可以是反相乳液或懸浮體形式。在每一種情況中，本發(fā)明的基本均勻的微彌散體可以包含甚少量的具有平均粒徑為十納米的粒子。作為此處所使用的術(shù)語“顆襪”或“襪子”是指不管是液體或是固體的微彌散體的不連續(xù)相。在本發(fā)明中，這樣小(優(yōu)選具有小于500nmr平均粒徑)的、均勻分布的粒子，由于其相當(dāng)大的表面積和相應(yīng)的快速溶解時間而大大地增加了被摻入的藥劑在生理的靶位置的生物有效性。反之，通過改變進(jìn)行反應(yīng)的微彌散體的各組分、反應(yīng)條件、或時間，被摻入的粒子可成長變大到幾微米。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員知道，可以用控制被摻入粒子的粒徑來減弱或藥物的輸送而過到最佳的施藥量。平均粒徑優(yōu)選為為小于約3μm，更優(yōu)選為小于1μm。在許多優(yōu)選的實施方案中，平均粒徑可以小于幾納米，例如，2、3、4、5、7或10納米。
如先前所討論的，本發(fā)明的反相乳液包含不連續(xù)的共溶劑相和全氟化合物的連續(xù)相。正如懸浮體的情況一樣，本發(fā)明的反相乳液可以摻入氟化或非氟化的表面活性劑以促進(jìn)穩(wěn)定性。使用的表面活性劑的量一般為少于總體積的約10％(w/v)。隨著使用本技術(shù)領(lǐng)域已知的工藝將混合稀釋劑與熱力學(xué)穩(wěn)定的組合物可以形成乳液。例如，本發(fā)明的反相乳液一般是通過用常規(guī)的均化作用諸如微液化作用、超聲作用或加壓均化作用乳化制劑來制備。
本發(fā)明的反相乳液和懸浮體可以通過，例如，輻照或過濾來消毒。
本發(fā)明的高生物有效性的藥物制劑可以預(yù)先殺菌包裝的形式而被方便地供應(yīng)給醫(yī)生。更具體地說，所說的制劑可以作為穩(wěn)定的、預(yù)成形的、已準(zhǔn)備施藥的微彌散體，或作為分離而待混合的各組分被供應(yīng)。通常，當(dāng)作為各組分被供應(yīng)時，氟化合物將與熱力學(xué)穩(wěn)定的藥組合物分開包裝。然后在使用前的任何時間通過在一容器中簡單地混合各組分來形成微彌散體。
在一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明可作一組設(shè)備被提供，所說的一組設(shè)備包括第一容器，其中裝有包含在單一連續(xù)相中的第一種親脂液體碳氟化合物和藥劑的第一種組合物；和第二容器，其中裝有與所說的第一種液體相溶混的第二種液體，所說的第二種液體是比第一種液體較少親脂性的，以致當(dāng)所說的第一種組合物與所說的第二種液體相混合時所說的藥劑發(fā)生相分離而形成的微彌散的不連續(xù)相。
下面非限制性的本發(fā)明的各種示例性的實施方案說明用于其制劑的方法和特性。為了清楚說明地說明下面示例性的實施方案起見，本發(fā)明的熱力學(xué)穩(wěn)定的組合物被稱為“組合物1”。為了說明本發(fā)明的優(yōu)點及其廣泛的應(yīng)用，使用若干種親脂性藥劑來形成上述的藥物懸浮體。對每一種生成的藥物微彌散體進(jìn)行粒徑分布測定。
實施例1制備在氟化合物中的強(qiáng)的松懸浮體制備三毫升下面的氟化合物的連續(xù)懸浮體組合物10.38％，w/v，強(qiáng)的松(Sigma，Chemical Co.)被溶于由1，4-二溴-F-丁烷(50％，v/v；Exfluor，Austin，TX)和NF級乙醇(50％，v/v；SpectrumChemieal Co)組成的溶液中。
氟化合物稀釋劑全氟辛基溴(Atochem，F(xiàn)rance)。
用注射器將一部分(60μL)組合物1注射到含在12×100mm試管中的全氟辛基溴(PFOB；3mL)試樣中。蓋上試管并通過倒轉(zhuǎn)試管對內(nèi)容物進(jìn)行輕度混合。得到在碳氟化合物懸浮體中的乳白色亞微級大小的藥物。使用在Nicomp 270光相關(guān)光譜儀(Pacific Scientific)上的光相關(guān)光譜(PCS)測定彌散體的粒徑分布。生成的藥物彌散體具有平均粒徑為60 42nm。
實施例2制備在氟化合物中的Paclitaxel懸浮體制備三毫升下面的氟化合物連續(xù)的懸浮體組合物10.40％，w/v，(Sigma，Chemical Co.)被溶于由1，4-溴-F-丁醇(50％，v/v；Exfluor，Austin，TX)和NF級乙醇(50％，v/v；Spectrum Chemical Co)組成的溶液中。
氟化合物稀釋劑全氟辛基溴(Atochem，F(xiàn)rance)。
用注射器將一部分(60μL)組合物1注射到被含在12×100mm試管中的全氟辛基溴(PFOB；3mL)試樣中。蓋上試管并通過倒轉(zhuǎn)試管對內(nèi)容物進(jìn)行輕度混合。得到在碳氟化合物懸浮體中的乳白色亞微級大小的藥物。使用在Nicomp 270光相關(guān)光譜儀(Pacific Scientific)上的光相關(guān)光譜(PCS)測定彌散體的粒徑分布。生成的藥物彌散體具有平均粒徑為50±32nm。
實施例3制備在氟化合物中的醋酸潑尼松懸浮體制備三毫升下面的氟化合物的連續(xù)懸浮體組合物10.38％，w/v，醋酸潑尼松(Sigma，Chemical Co.)被溶于由1，4-溴-F-丁醇(80％，v/v；Exfluor，Austin，TX)和NF級乙醇(20％，v/v；SpectrumChemical Co)組成的溶液中。
氟化合物稀釋劑全氟辛基溴(Atochem，F(xiàn)rance)。
用注射器將一部分(60μL)組合物1注射到被含在12×100mm試管中的全氟辛基溴(PFOB；3mL)試樣中。蓋上試管并通過倒轉(zhuǎn)試管對內(nèi)容物進(jìn)行輕度混合。得到在碳氟化合物懸浮體中的乳白色亞微級大小的藥物。使用在Nicomp 270光相關(guān)光譜儀(Pacific Scientific)上的光相關(guān)光譜(PCS)測定彌散體的粒徑分布。生成的藥物彌散體具有平均粒徑為57±32nm。
實施例4制備在氟化合物中的安定懸浮體制備三毫升下面的氟化合物的連續(xù)懸浮體組合物10.38％，w/v，安定(Sigma，Chemical Co.)被溶于由1，4-溴-F-丁醇(90％，v/v；Exfluor，Austin，TX)和NF級乙醇(10％，v/v；SpectrumChemical Co)組成的溶液中。
氟化合物稀釋劑全氟辛基溴(Atochem，F(xiàn)rance)。
用注射器將一部分(180μL)組合物1注射到被含在12×100mm試管中的全氟辛基溴(PFOB；3mL)試樣中。蓋上試管并通過倒轉(zhuǎn)試管對內(nèi)容物進(jìn)行輕度混合。得到在碳氟化合物懸浮體中的乳白色亞微級大小的藥物。使用在Nicomp 270光相關(guān)光譜儀(Pacific Scientific)上的光相關(guān)光譜(PCS)測定彌散體的粒徑分布。生成的藥物彌散體具有平均粒徑為65±28nm。
前面的各實施例說明本發(fā)明對各種親脂性藥劑的可再演性和可使用性。重要的是必須指出，在上述的每一實施例中在沒有強(qiáng)烈混合和不使用復(fù)雜的加工設(shè)備的條件下形成基本均勻和各向同性的微彌散體。而且，粒徑分布的一致性與懸浮體的均勻性均優(yōu)于使用添加干粉末到連續(xù)相的常規(guī)方法。此外，粒徑非常微小而使有可能快速地溶解在靶位置的含水環(huán)境中。
還進(jìn)行了另外的研究以確定共溶劑的濃度對粒徑的影響。
實施例5乙醇濃度對粒徑的影響制備一系列的強(qiáng)的松在PFOB中的懸浮體以評估乙醇濃度對粒徑分布的影響。試樣制備與粒徑分析如實施例1中所述，而與組合物1的差別僅在于1，4-溴-F-丁醇與乙醇的相對濃度方面。溶液濃度與粒徑分布的結(jié)果被示于下面的表4中。
表4乙醇濃度對藥物平均粒徑的影響在溶液1中的 強(qiáng)的松的組合 被注入到PFOB 平均粒徑 標(biāo)準(zhǔn)偏差乙醇濃度，％v物1中的濃度 (3mL)中的組合 (nm) (nm)/v (％w/v)物1的微升數(shù)10 0.17 130 603520 0.22 108 502550 0.38 60 604270 0.49 46 300 950對在組合物1中高達(dá)50％，v/v，的乙醇濃度來說，最終彌散體中強(qiáng)的松的粒徑分布沒有重大的差別。就用70％，v/v的乙醇的含藥物溶液來說，觀察到平均粒徑的重大增加。
盡管不希望受到某種操作理論的限制，但是據(jù)信所觀察到的結(jié)果可以作下面的解釋。一旦在超飽和的溶液中形成，它們由于粘連而繼續(xù)生長使溶質(zhì)的濃度降低。因此，在成核過程與晶體成長之間出現(xiàn)競爭并且更快的成核過程導(dǎo)致出現(xiàn)更小的粒子。在含有較少量乙醇的溶液中的強(qiáng)的松濃度是更接近其在親脂性碳氟化合物中的濃度，以致使組合物1與氟化合物稀釋劑相混合，含藥物的溶液不得不很快擴(kuò)散以達(dá)到超飽和。結(jié)果，當(dāng)與含高濃度乙醇的溶液相比時成核速率更快而粒徑變得更小。通過使親脂性藥劑在熱力學(xué)穩(wěn)定的組合物中的深度接近其溶度限，它應(yīng)有可能進(jìn)一步減少平均粒徑和增加生物有效性。在任何情況下上述的例子說明能夠控制所產(chǎn)生的粒子的尺寸以優(yōu)化被摻入的藥物的效力。
進(jìn)行下面的研究以說明不同的共溶劑與本發(fā)明的教導(dǎo)是相符合的。
實施例6在制備強(qiáng)的松在氟化合物中的懸浮體中使用作為其溶劑的二甲基亞砜制備三毫升下面的氟化合物的連續(xù)懸浮體組合物10.38％，w/v，強(qiáng)的松(Sigma，Chemical Co.)被溶于由1，4-溴-F-丁醇(75％，v/v；Exfluor，Austin，TX)和NF級乙醇(20％，v/v；SpectrumChemical Co)和二甲基亞砜(5％，v/v；Aldrich Chemical Co.)組成的溶液中。
氟化合物稀釋劑全氟辛基溴(Atochem，F(xiàn)rance)。
用注射器將一部分(60μL)組合物1注射到被含在12×100mm試管中的全氟辛基溴(PFOB；3mL)試樣中。蓋上試管并通過倒轉(zhuǎn)試管對內(nèi)容物進(jìn)行輕度混合。得到在碳氟化合物懸浮體中的乳白色亞微級大小的藥物。使用在Nicomp 270光相關(guān)光譜儀(Pacific Scientific)上的光相關(guān)光譜(PCS)測定彌散體的粒徑分布。生成的藥物彌散體具有平均粒徑為41±38nm。
此實驗說明，根據(jù)此處的教導(dǎo)，不同的共溶劑或它們的混合物可被用來生產(chǎn)亞微級粒子的高生物有效性微彌散體。同樣下面所述的實驗也說明能夠使用不同的全氟化物稀釋劑。
實施例7制備在各種氟化合物稀釋劑中的強(qiáng)的松微彌散體用注射器將一部分(60μL)根據(jù)實施例1制備的組合物1注射到被含在12×100mm試管中的不同的氟化合物稀釋劑(3mL)中。蓋上試管并通過倒轉(zhuǎn)試管對內(nèi)容物進(jìn)行輕度混合。得到在碳氟化合物懸浮體中的乳白色亞微級大小的藥物。使用在Nicomp 270光相關(guān)光譜儀(PacificScientific)上的光相關(guān)光譜(PCS)測定彌散體的粒徑分布。全部被試的氟化合物輸送載體均產(chǎn)生亞微級尺寸的氟化合物連續(xù)的懸浮體。結(jié)果被概括于下表中。
表 5在不同氟化合物稀釋劑中強(qiáng)的松懸浮體的粒徑碳氟化物平均粒徑標(biāo)準(zhǔn)偏差(nm) (nm)n-C6F13Br 51 26n-C7F15Br 50 26n-C8F17C2H571 67n-C8F17Br 60 42可以從上表中看出，本發(fā)明的有效的懸浮體可以使用各種氟化合物稀釋劑來形成。作為這樣不同的稀釋劑可以根據(jù)技術(shù)與非技術(shù)的準(zhǔn)則例如輸送氣體的能力、粘度和成本來選擇。這使制劑能易適合于適應(yīng)不同的情況。
除了在上述的實施例中所討論的懸浮體外，微彌散體還可像下面提供的實施例那樣形成乳液。
實施例8a制備無表面活性劑的含強(qiáng)的松乳液制備三毫升下面的含亞微級大小的氟化合物的連續(xù)乳液組合物10.49％，w/v，強(qiáng)的松(Sigma，Chemical Co.)被溶于由1，4-溴-F-丁醇(70％，v/v；Exfiuor，Austin，TX)和NF級乙醇(30％，v/v；SpectrumChemical Co)組成的溶液中。
用注射器將一部分(60μL)的組合物1注射到被含在12×100mm試管中的不同的氟化合物稀釋劑(3mL)中。蓋上試管并在超聲發(fā)生器浴(Branson Model 3200)中浸沒5秒鐘以得到在氟化合物連續(xù)的介質(zhì)中的乳狀彌散體。使用在Nicomp 270光相關(guān)光譜儀(Pacific Scientific)上的光相關(guān)光譜(PCS)測定彌散體的粒徑分布。全部被試的氟化合物輸送載體均產(chǎn)生亞微級尺寸的氟化合物連續(xù)的懸浮體。結(jié)果被概括于下表6中。
表 6氟化合物連續(xù)的藥物乳液的平均粒徑氟化合物平均粒徑標(biāo)準(zhǔn)偏差(nm)(nm)F-萘烷 88 243n-C8F1852 34F-三丁胺 71 315此數(shù)據(jù)顯示，納米級液?？梢允褂么颂幩_的方法方便地形成。本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員知道，這樣的乳液會大大地降低被摻入藥劑的生物有效性。重要的是必須指出，盡管乳液是不用表面活性劑形成的，但是就包括許多氟化或非氟化的表面活性劑而言可以得類似的結(jié)果。
實施例8b在制備無表面活性劑的藥物連續(xù)的乳液中使用二甲基亞砜制備三毫升下面的亞微級大小的氟化合物的連續(xù)乳液組合物12.4％，w/v，強(qiáng)的松(Sigma，Chemical Co.)被溶于由二甲基亞砜(50％，v/v；Aldrich Chemical Co.)和NF級乙醇(50％，v/v；Spectrum ChemicalCo)組成的溶液中。
用注射器將一部分(30μL)的組合物1注射到被含在12×100mm試管中的不同的氟化合物輸送載體(3mL)中。蓋上試管并在超聲發(fā)生器浴(Branson Model 3200)中浸沒5秒鐘。得到在氟化合物連續(xù)的介質(zhì)中的乳狀乳液。使用在Nicomp 270光相關(guān)光譜儀(Pacific Scientific)上的光相關(guān)光譜(PCS)測定彌散體的粒徑分布。結(jié)果被概括于下表7中。
表 7氟化合物連續(xù)乳液的平均粒徑氟化合物平均粒徑標(biāo)準(zhǔn)偏差(nm)(nm)n-C8F17C2H5169 243n-C8F17Br178 136C4F9CH＝CHC485 250F9作為懸浮液而言，實施例8a與8b的數(shù)據(jù)顯示，各組分的不同的結(jié)合可被用來有效地形成本發(fā)明的乳液。由于在氟化合物與含藥物的共溶劑相之間的低的界面張力，因此在不使用表面活性劑的情況下形成相當(dāng)穩(wěn)定的液-液彌散體(即，反相乳液)是可能的。
實施例9制備在氟化合物中的亞微級大小的Ciprofloxacin懸浮體制備三毫升下面的亞微級大小的氟化合物的連續(xù)的懸浮體組合物10.35％，w/v，Cyprofloxaxin-HCl(Miles，Inc.)在100mg Na2CO3(NF級，Spectrum Chemical)存在下被溶于由1，4-溴-F-丁烷(50％，v/v；Exfluor，Austin，TX)和NF級乙醇(50％，v/v；Spectrum Chemical Co)組成的溶液中。
氟化合物稀釋劑全氟辛基溴(Atochem，F(xiàn)rance)。
用注射器將一部分(90μL)組合物1注射到被含在12×100mm試管中的全氟辛基溴(PFOB；3mL)試樣中。蓋上試管并通過倒轉(zhuǎn)試管對內(nèi)容物進(jìn)行輕度混合。得到在碳氟化合物懸浮體中的乳白色亞微級大小的藥物。使用在Nicomp 270光相關(guān)光譜儀(Pacific Scientific)上的光相關(guān)光譜(PCS)測定彌散體的粒徑分布。生成的藥物彌散體具有平均粒徑為55±47nm。
此實施例進(jìn)一步顯示本發(fā)明能形成含有各種藥劑的高生物有效性的藥物微彌散體。
實施例10亞微級大小的抗菌素(Ciproxacin)懸浮體的在活體外的效果使用本技術(shù)領(lǐng)域中的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)評估在實施例9中制備的Ciproxacin)懸浮體的效果。對每一種被評估的試樣進(jìn)行模擬的肺部細(xì)菌感染，將E.coli懸浮液培養(yǎng)物保持在具有單層正常人體支氣管/氣管上皮細(xì)胞的培養(yǎng)皿(well)中。試驗的程序如下a).準(zhǔn)備單層正常人肺上皮細(xì)胞。
b).添加60μL E.coli培養(yǎng)物到96-培養(yǎng)皿板上具有單層正常人肺上皮細(xì)胞的培養(yǎng)皿(well)中。
c).在37IC培養(yǎng)一小時，然后添加100μL Ciproxacin/PFOB懸浮液或?qū)φ杖芤旱矫恳慌囵B(yǎng)皿中，皿中有總量為1mL培養(yǎng)介質(zhì)。在371C培養(yǎng)隔夜。
d).抽出培養(yǎng)過的混合物并有LB介質(zhì)稀釋(2∶1)。
e).取20μL稀釋的混合物并涂覆在LB板上供E.coli滴定用。
f).根據(jù)初始滴定度配成不同的稀釋度以便測定在每一皿中的正確的滴定度。對每一次處理進(jìn)行雙組試驗。
g).E.coli滴定度是通過生長在每塊板上的菌落數(shù)徹乘以每塊被測試板的稀釋因素而計算得到的。
h).在顯微鏡下通過細(xì)胞形狀、壽命和密度評估細(xì)胞毒性的級別。
結(jié)果被示于下面的表8中
表8在全氟辛基溴中Ciprofloxacin懸浮液的抗菌效果與有關(guān)的人肺上皮細(xì)胞毒性培養(yǎng)皿 Ciprofloxacin 濃度 有關(guān)的細(xì)胞毒性 E.coli滴定度№ (mg/mL)/試樣 * (菌落數(shù)/mL)10.03/溶液 0.1 1020.06/溶液 0.1 030.01/溶液 0.1 040.05/鹽水 0.1 050.1/鹽水 1060/負(fù)對照物未添加上皮細(xì)胞 60(沒有添加 E.coli)70.6/鹽水0.1 080/鹽水 5 7.04×1 0790/PFOB 3～4 1.82×10710 0/1，4-溴-F-丁烷 3 9.7×10611 0/在PFOB中的1％， 3～4 1.25×107v/v，1，4-二溴-F-丁烷120/未添加溶液5 6.28×107*較高的值指示較高的毒性。
本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員知道，上述數(shù)據(jù)表明1).所有的Ciprofloxacin在PFOB中的懸浮液說明，它們具有與其相應(yīng)的正對照物即溶解在鹽水或緩沖劑中相等的抗菌能力。
2).觀察到抗菌性的劑量響應(yīng)。
3).負(fù)對照物，即，對E.coli懸浮液培養(yǎng)物用鹽水和載體單獨處理或均未處理的，顯示出不能抑制細(xì)菌生長。
4).用PFOB，二溴-F-丁烷，和在PFOB中的1，4-二溴-F-丁烷處理的對照物表明，未顯示出增加的細(xì)菌生長或稍為減少的細(xì)菌生長。
5).被試的制劑對上皮細(xì)胞沒有施加大的毒性。
因此，上述數(shù)據(jù)表明，根據(jù)本發(fā)明制備的基本均勻的微彌散體對被摻入的藥劑之效果沒有負(fù)面影響。另外，該實施例清楚地說明微彌散體本身的安全性與作用。本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員知道，這樣的結(jié)果強(qiáng)有力地表明這些藥物微彌散體在體內(nèi)將發(fā)揮相同的抗菌作用。
本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員還知道，在不背離本發(fā)明的精神和主要特性的前提下本發(fā)明可以以其他特定形式來實施。就此而言，本發(fā)明的上述的說明書僅公開了其示例性的實施方案，當(dāng)然，在本發(fā)明精神的范圍內(nèi)預(yù)期能對本發(fā)明作出各種改型。因此，本發(fā)明并不限于此處所詳述的特定的實施方案。更確切地說，本發(fā)明的范圍應(yīng)根據(jù)權(quán)利要求書來確定。
權(quán)利要求
1.一種制備顯示增大的生物有效性的藥物微彌散體的方法，所說的方法包括以下步驟提供一種至少包含一種被摻入在生理上可接受的液體載體中的熱力學(xué)穩(wěn)定的藥物組合物，所說的液體載體包括一種或多種的親脂性藥物和至少一種非氟化的共溶劑；和將所說的穩(wěn)定的藥物組合物與一定量的至少一種氟化合物稀釋劑合并，稀釋劑足以引起所說的至少一種藥劑從熱力學(xué)穩(wěn)定的藥物組合物中的相分離而形成藥物微彌散體。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所說的藥物微彌散體是懸浮體。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所說的藥物微彌散體是乳液。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所說的一種或多種的親脂性全氟化合物藥物選自鹵化的氟化合物，碳氟化合物/烴二嵌段或三嵌段化合物，鹵化的醚，聚醚，碳氟化合物/烴酯，碳氟化合物/烴硫酯，碳氟化合物/烴胺和碳氟化合物/烴酰胺。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所說的一種或多種的親脂性藥物選自CnF2n+1X，CnF2nX，其中n＝3～8，x＝Br，Cl，或I；CnF2n+1-CmH2m+1，CnF2n+1CH＝CHCmH2m+1，其中n＝2～8，m＝2～6；CpH2p+1CnF2nCmH2m+1，其中p＝2～6，m＝2～6和n＝2～8；XCnF2nOCmF2mX，XCF2OCnF2nOCF2X，其中n＝1～4，m＝1～4，X＝Br，Cl，或I；CnF2n-O-CmH2m+1，其中n＝2～8，m＝2～6；CpH2p+1-O-CnF2n-O-CmH2m+1，其中p＝2～6，m＝2～6和n＝2～8；1-溴-F-辛烷(n-C8F17Br)；1-溴-F-庚烷(n-C7F15Br)；1-溴-F-己烷(n-C6F13Br)1-溴-F-丁烷(n-C4F9Br)；全氟辛基氯(n-C7F15Cl)；1，6-二氯-F-己烷(n-ClC6F12Cl)；1，4-二氯-F-丁烷(n-ClC4F8Cl)；1，4-二溴-F-丁烷和1，6-二溴-F-己烷。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所說的至少一種的藥劑選自呼吸劑、抗病毒藥、消炎藥、抗腫瘤藥、麻醉藥、眼藥、化學(xué)治療劑、心血管藥、顯影劑和它們的混合物。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所說的至少一種的藥劑顯示出辛醇/水分配系數(shù)的對數(shù)(LogPo/w)為大于-3。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所說的至少一種的氟化合物稀釋劑選自雙(F-烷基)乙烯，環(huán)狀碳氟化合物，全氟化胺，溴化全氟碳化合物，全氟辛基氯，全氟辛基氫，全氟烷基化醚，全氟烷基化聚醚，碳氟化合物/烴化合物以及它們的混合物。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所說的至少一種的非氟化的共溶劑選自醚、醇、烷基亞砜、水以及它們的混合物。
10.權(quán)利要求1的方法，另外包括將治療有效量的生理上可接受的氣體導(dǎo)入到所說的藥物彌散體中的步驟。
11.權(quán)利要求1的方法，另外包括添加氟化或非氟化的表面活性劑的步驟。
12.權(quán)利要求1的方法，其中所說的至少一種的藥劑的濃度為小于約10％v/v和所說的親脂性氟化合物的濃度為小于約50％v/v。
13.權(quán)利要求1的方法，其中所說的微彌散體具有平均粒徑為小于約3μm。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所說的微彌散體具有平均粒徑為小于約1μm。
15.一種根據(jù)權(quán)利要求1的方法制備的顯示增大的生物有效性的藥物微彌散體。
16.一種根據(jù)權(quán)利要求2的方法制備的顯示增大的生物有效性的藥物微彌散體。
17.一種根據(jù)權(quán)利要求3的方法制備的顯示增大的生物有效性的藥物微彌散體。
18.一種根據(jù)權(quán)利要求14的方法制備的顯示增大的生物有效性的藥物微彌散體。
19.一種高生物有效性的藥物制劑，包括一種藥物有效量的至少一種的藥劑在液體連續(xù)相中的基本均勻的微彌散體，所說的液體連續(xù)相包括一種或多種的生理上可接受的親脂性氟化合物、至少一種的共溶劑和至少一種的氟化合物稀釋劑。
20.權(quán)利要求19的高生物有效性的藥物制劑，其中所說的基本均勻的微彌散體是懸浮體。
21.權(quán)利要求19的高生物有效性的藥物制劑，其中所說的基本均勻的微彌散體是乳液。
22.權(quán)利要求19的高生物有效性的藥物制劑，其中所說的一種或多種的生理上可接受的親脂性全氟化合物選自鹵化的氟化合物，碳氟化合物/烴二嵌段或三嵌段化合物，鹵化的醚，聚醚，碳氟化合物/烴酯，碳氟化合物/烴硫酯，碳氟化合物/烴胺和碳氟化合物/烴酰胺。
23.權(quán)利要求19的高生物有效性的藥物制劑，其中所說的至少一種的藥劑選自呼吸劑、抗病毒藥、消炎藥、抗腫瘤藥、麻醉藥、眼藥、心血管藥、顯影劑和它們的混合物。
24.權(quán)利要求19的高生物有效性的藥物制劑，其中所說的至少一種的藥劑顯示出辛醇/水分配系數(shù)的對數(shù)(Log Po/w)為大于0.3。
25.權(quán)利要求19的高生物有效性的藥物制劑，其中所說的至少一種的氟化合物稀釋劑選自雙(F-烷基)乙烯，環(huán)狀碳氟化合物，全氟化胺，溴化全氟碳化合物，全氟辛基氯，全氟辛基氫，全氟烷基化醚，全氟烷基化聚醚，碳氟化合物/烴化合物以及它們的混合物。
26.權(quán)利要求19的高生物有效性的藥物制劑，其中所說的至少一種的非氟化合物共溶劑選自醚、醇、烷基亞砜、水以及它們的混合物。
27.權(quán)利要求19的高生物有效性的藥物制劑，其中所說的至少一種的藥劑的濃度為小于約10％w/v和所說的一種或多種親脂性氟化合物的濃度為小于約50％v/v。
28.權(quán)利要求19的高生物有效性的藥物制劑，其中所說的微彌散體具有平均粒徑為小于約1μm。
29.權(quán)利要求19的高生物有效性的藥物制劑，其中藥物有效量的生理上可接受的氣體被摻入在所說的液體連續(xù)相中。
30.權(quán)利要求19的高生物有效性的藥物制劑，還包含氟化或非氟化的表面活性劑。
31.一種輸送一種或多種親脂性藥劑到生理的靶位置的方法，所說的方法包括以下步驟提供一種包含至少一種藥劑在包含至少一種在液體連續(xù)相中的基本均勻的微彌散體，所說的液體連續(xù)相包括一種或多種親脂的氟化合物、至少一種的非氟化的共溶劑和至少一種的氟化合物稀釋劑的高生物有效性的藥物制劑；和將藥物有效量的所說的高生物有效性的藥物制劑導(dǎo)入到生理的靶位置。
32.權(quán)利要求31的方法，其中所說的藥物制劑是懸浮體。
33.權(quán)利要求31的方法，其中所說的藥物制劑是乳液。
34.權(quán)利要求31的方法，其中所說的一種或多種親脂性全氟化合物選自鹵化的氟化合物，碳氟化合物/烴二嵌段或三嵌段化合物，鹵化的醚，聚醚，碳氟化合物/烴酯，碳氟化合物/烴硫酯，碳氟化合物/烴胺和碳氟化合物/烴酰胺。
35.權(quán)利要求31的方法，其中所說的至少一種的親脂性藥劑選自呼吸劑、抗病毒藥、消炎藥、抗腫瘤藥、麻醉藥、眼藥、化學(xué)治療劑、心血管藥、顯影劑和它們的混合物。
36.權(quán)利要求31的方法，其中所說的至少一種的親脂性藥劑顯示出辛醇/水分配系數(shù)的對數(shù)(Log Po/w)為大于0.3。
37.權(quán)利要求31的方法，其中所說的至少一種的氟化合物稀釋劑選自雙(F-烷基)乙烯，環(huán)狀碳氟化合物，全氟化胺，溴化全氟碳化合物，碘化全氟碳化合物，氯化全氟碳化合物，全氟辛基氯，全氟辛基氫，全氟烷基化醚，全氟烷基化聚醚，碳氟化合物/烴化合物以及它們的混合物。
38.權(quán)利要求31的方法，其中所說的至少一種的非氟化共溶劑選自醚、醇、烷基亞砜、水以及它們的混合物。
39.權(quán)利要求31的方法，其中所說的至少一種的親脂性藥劑的濃度為小于約10％w/v和所說的一種或多種的親脂性氟化合物的濃度為小于約50％v/v。
40.權(quán)利要求31的方法，其中所說的高生物有效性的藥物制劑具有平均粒徑為小于約1μm。
41.權(quán)利要求31的方法，還包括將治療有效量的生理上可接受的氣體導(dǎo)入到所說的藥物彌散體中的步驟。
42.權(quán)利要求31的方法，其中將治療有效量的生理上可接受的氣體導(dǎo)入到所說的藥物彌散體中是經(jīng)局部的、皮下的、肌肉內(nèi)的、腹腔的、鼻的、肺的、陰道的、直腸的、耳的、口的或眼內(nèi)的途徑而實現(xiàn)的。
43.一種制備藥物材料的方法，包括以下步驟提供在單一連續(xù)相中的第一種親脂性液體和藥劑的第一種組合物，和向所說的第一種組合物添加充分量的親脂性少于所說的第一種液體并能與所說的第一種液體溶混的第二種液體，以引起所說的藥劑的相分離而形成微彌散的不連續(xù)相。
44.權(quán)利要求43的方法，其中所說的相分離形成反相乳液。
45.權(quán)利要求43的方法，其中所說的相分離形成懸浮體。
46.權(quán)利要求43的方法，其中所說的第一種組合物還包括其中能溶解所說的藥劑的共溶劑。
47.權(quán)利要求46的方法，其中所說的共溶劑是非碳氟化合物。
48.權(quán)利要求47的方法，其中所說的不連續(xù)相包括所說的共溶劑和所說的藥劑。
49.權(quán)利要求43的方法，還包括在所說的添加步驟之前貯存所說的第一種組合物至少為一周的步驟。
50.權(quán)利要求43的方法，其中所說的第一種液體是碳氟化合物。
51.一種制備藥物制劑的設(shè)備，包括第一容器，其中裝有包含在單一連續(xù)相中的第一種親脂液體碳氟化合物和藥劑的第一種組合物；和第二容器，其中裝有與所說的第一種液體溶混的第二種液體，所說的第二種液體是比第一種液體較少親脂性的，以致當(dāng)所說的第一種組合物與第二種液體相混合時，藥劑發(fā)生相分離而形成所說的藥劑的微彌散的不連續(xù)相。
52.權(quán)利要求51的設(shè)備，其中所說的第一種組合物還包括其中所說的藥劑可溶的非碳氟化合物共溶劑。
53.權(quán)利要求52的設(shè)備，其中所說的不連續(xù)相包含所說的藥劑和所說的共溶劑。
54.權(quán)利要求52的設(shè)備，其中所說的不連續(xù)相包含所說的藥劑的懸浮體。
全文摘要
一種制備顯示增大的生物有效性的藥物微彌散體的方法,包括:提供一種至少包含一種被摻入在生理上可接受的液體載體中的熱力學(xué)穩(wěn)定的藥物組合物,所說的液體載體包含一種或多種的親脂性溶劑諸如氟化合物并且優(yōu)選至少包含一種非氟化的共溶劑;將穩(wěn)定的藥物組合物與一定量的、足以從藥物組合物中引發(fā)藥劑的相分離的至少一種可溶混的稀釋劑;和將所說的穩(wěn)定的藥物組合物與一定量的至少一種的、足以引起所說的至少一種的藥劑從熱力學(xué)穩(wěn)定的藥物組合物中的相分離而形成藥物微彌散體。本說明書還公開微彌散的藥物組合物和制備這樣的組合物的一組設(shè)備。
文檔編號A61K9/10GK1192135SQ96195982
公開日1998年9月2日 申請日期1996年6月5日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月7日
發(fā)明者L·A·特霍維諾, L·A·德拉馬賴, T·E·塔拉拉, J·G·維爾斯, H·M·蘭納 申請人:聯(lián)合藥品公司