專利名稱：含有鋅化合物和對乙酰氨基苯乙酸的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有鋅化合物和對乙酰氨基苯乙酸的組合物。組合物主要由藥學可接受的鋅化合物和對乙酰氨基苯乙酸組成。本組合物具有免疫調(diào)節(jié)作用、消化系統(tǒng)細胞保護作用和給機體補充鋅作用。本組合物作為預防、控制或治療類風濕性關(guān)節(jié)炎藥物的有效成份；作為預防、控制或治療消化性潰瘍藥物的有效成份；作為預防、控制或治療非甾體抗炎藥誘發(fā)消化性潰瘍藥物的有效成份以及作為預防、控制或治療機體鋅缺乏而引起有關(guān)疾病藥物的有效成份。鋅化合物和對乙酰氨基苯乙酸及藥用輔料，或其它藥物，制成一系列藥學可接受的組合物。
非甾體抗炎藥雖然對類風濕性關(guān)節(jié)炎病情的發(fā)展無遏止作用，但是能改善病情的癥狀，因此類風濕性關(guān)節(jié)炎患者或其它有關(guān)疾病的患者，需服非甾體抗炎藥以解除疼痛帶的諸多煩惱，提高生活質(zhì)量。
非甾體抗炎藥是通過抑制前列腺素合成機理而發(fā)揮抗炎作用，同時非甾體抗炎藥的副作用亦來自于和它們的治療作用相同的機理，非甾體抗炎藥最常見和最嚴重的副作用當數(shù)胃腸粘膜病變，這種病變表現(xiàn)為隱襲性和無癥狀性，直至出現(xiàn)出血或穿孔才被發(fā)現(xiàn)，如處理不及時易危及生命。資料介紹服用過非甾體抗炎藥的患者，通過內(nèi)窺鏡證實的胃潰瘍患病率為20～25％；因胃腸病變住院的患者中，服用非甾體抗炎藥者的例數(shù)為未服用者的6倍；非甾體抗炎藥不僅全身用藥，而且局部用藥同樣引起胃腸粘膜病理損傷，因此有人提出，對所有服用非甾體抗炎藥的患者都要假定有發(fā)生潰瘍及并發(fā)出血或穿孔的可能性，因此預防非甾體抗炎藥誘發(fā)潰瘍比治療更重要。除嚴格掌握使用非甾體抗炎藥的適應(yīng)癥和劑量外，為了預防非甾體抗炎藥所致胃潰瘍，國外是同時服用米索前列醇或奧美拉唑，預防非甾體抗炎藥對胃粘膜損傷，但藥品極其昂貴，在近期內(nèi)難以廣泛使用。
目前對乙酰氨基苯乙酸做為免疫調(diào)節(jié)劑，用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎，療效確切，安全性好，無嚴重副作用，是適合類風濕性關(guān)節(jié)炎患者長期服用的治療藥物，療效優(yōu)于金制劑。由于疾病特點和對乙酰氨基苯乙酸即無鎮(zhèn)痛作用，也無抗?jié)冏饔?，需與非甾體抗炎藥一同服用，而非甾體抗炎藥具有導致潰瘍的缺點，因此對乙酰氨基苯乙酸在臨床使用過程中存在一定的缺陷。
本發(fā)明的目的，是針對在治療有關(guān)疾病時，對乙酰氯基苯乙酸在臨床使用過程中存在一定的缺陷，提出一種可供藥用的組合物，組合物主要由鋅化合物和對乙酰氨基苯乙酸組成，即主要由藥學可接受的鋅化合物和對乙酰氨基苯乙酸或者是堿金屬、堿土金屬鹽或鋅化合物組成。
鋅是生命元素，屬于必需微量元素，在人體中含量僅次于鐵而居第二位，具有很重要的營養(yǎng)作用，已知鋅存在于二百多種酶中，鋅與核酸和蛋白質(zhì)代謝密切相關(guān)，促進生長發(fā)育，保持視力和味覺功能，提高機體的免疫能力，促進創(chuàng)傷愈合；鋅缺乏可致免疫器官發(fā)育障礙，并影響體液免疫、細胞免疫、補體系統(tǒng)、機體的天然防御系統(tǒng)，通過補充適量的鋅，可使機體的免疫功能恢復，口服鋅化合物可抑制大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎誘發(fā)的堿性磷酸酶活性降低及股骨骨干鈣含量的減少，鋅促進骨質(zhì)的形成，使佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠的血液生化指標的改變得以顯著恢復，鋅化合物透皮給藥時，而鋅由于不形成金屬巰基蛋白，進入體內(nèi)的鋅較多，對兩種不同的佐劑性關(guān)節(jié)炎的大鼠均有預防和治療的免疫作用，有一定的抗類風濕性關(guān)節(jié)炎的作用，可與注射的金制劑效果相比，因此鋅化合物具有免疫作用。已經(jīng)有四種有機鋅類藥物[甘草酸鋅、醋氨己酸鋅、甘油鋅和肌肽鋅]用于治療消化性潰瘍疾病，鋅治療消化性潰瘍的主要機理是生物細胞膜穩(wěn)定作用，能夠穩(wěn)定肥大細胞，抑制組胺的釋放，預防或治療非甾體抗炎藥如阿司匹林、吲哚美辛等造成胃粘膜屏障的破壞及PGE2和粘液減少的保護作用，增加胃腸粘膜的PGE2濃度和粘液量，保護胃腸粘膜屏障，維持粘膜形態(tài)和結(jié)構(gòu)的完整性，具有細胞保護作用，鋅具有中等程度的抑制胃酸和胃蛋白酶分泌的作用，鋅通過促進合成谷胱甘肽，具有清除自由基的作用。
組合物中有效成份之一鋅化合物是指醋酸鋅、氯化鋅、硫酸鋅、磷酸鋅、[堿式]碳酸鋅、氧化鋅、氫氧化鋅、乙酰水楊酸鋅、吲哚美辛鋅、葡萄糖酸鋅、枸櫞酸鋅、賴氨酸鋅、天門冬氨酸鋅、甘草酸鋅、甘油鋅、丙氨酰組氨酸鋅、乙酰氨基己酸鋅、乙酰谷氨酰胺鋅、硬脂酸鋅或丙酸鋅等無機鋅化合物或者有機鋅化合物。
組合物中有效成份之一是指對乙酰氨基苯乙酸或者是堿金屬、堿土金屬鹽或鋅化合物。
鋅化合物和對乙酰氨基苯乙酸組合物具有一定生理活性，本組合物同時具有免疫調(diào)節(jié)作用、消化系統(tǒng)細胞保護作用和給機體補充鋅的作用。
實驗結(jié)果表明通過減輕無水乙醇誘發(fā)胃粘膜的損傷，說明組合物對消化系統(tǒng)具有細胞保護作用；通過減輕非甾體抗炎藥吲哚美辛誘發(fā)胃粘膜的損傷，說明組合物具有預防或治療非甾體抗炎藥對胃粘膜造成的損傷而產(chǎn)生的消化性潰瘍的作用。與單個有效成份相比，在免疫調(diào)節(jié)作用、消化系統(tǒng)細胞保護作用和給機體補充鋅作用方面，組合物藥理作用更加完善、更加全面、更加合理，組合物具有突出的實質(zhì)性特點和顯著的技術(shù)進步。
含有鋅化合物和對乙酰氨基苯乙酸的組合物的用途是作為預防、控制或治療類風濕性關(guān)節(jié)炎藥物的有效成份；作為預防、控制或治療消化性潰瘍藥物的有效成份；作為預防、控制或治療非甾體抗炎藥誘發(fā)消化性潰瘍藥物的有效成份以及作為預防、控制或治療機體鋅缺乏而引起有關(guān)疾病藥物的有效成份。
為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，將鋅化合物和對乙酰氨基苯乙酸，按照藥劑學可接受的方法進行處理，制備成一系列藥學上可接受的制劑。
鋅化合物和對乙酰氨基苯乙酸組合物的使用形式是鋅化合物和對乙酰氨基苯乙酸不加或者加入藥用輔料如賦形劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑、甜味劑、穩(wěn)定劑、控釋劑、包衣劑、等滲劑等藥用輔料，制成經(jīng)口或非經(jīng)口如口服、肌肉注射、皮下注射、靜脈注射、直腸、陰道和皮膚等使用的固體、半固體和液體等給藥形式的組合物如片劑、包衣片、糖衣片、咀嚼片、口含片、硬膠囊、軟膠囊、調(diào)釋制劑、丸劑、顆粒劑、細粉劑、散劑、溶液劑、口服液、混懸液、乳劑、注射劑[液]、無菌[凍干]粉針、油[水]溶性基質(zhì)栓劑、油[水]溶性基質(zhì)陰道栓劑、膜劑、油[水]溶性軟膏、硬膏等等各種藥學上可接受的劑型。
主要由鋅化合物和對乙酰氨基苯乙酸組成的組合物，作為有效成份也可含有L-谷氨酰胺、N-乙酰-L-谷氨酰胺、N-丙氨酰-L-谷氨酰胺、谷胱甘肽等或是它們的堿金屬、堿土金屬鹽或鋅化合物、組氯酸或N-丙氨酰-L-組氨酸或是它們的堿金屬、堿土金屬鹽或鋅化合物、亮氨酸、異亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、乙酰蛋氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸、纈氨酸、瓜氨酸、鳥氨酸、甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、乙酰羥脯氨酸、葡萄糖、果糖、半乳糖、米索前列醇、維生素E、維生素D、含鈣藥物、異丙氨基異黃酮、解熱鎮(zhèn)痛藥、非甾體抗炎藥、金制劑或其它抗類風濕性關(guān)節(jié)炎藥等藥物及藥用輔料等，制成經(jīng)口或非經(jīng)口如口服、肌肉注射、皮下注射、靜注射脈、直腸、陰道和皮膚等使用的固體、半固體和液體等藥學可接受給藥形式的組合物，具有免疫調(diào)節(jié)作用、消化系統(tǒng)細胞保護作用和給機體補充鋅作用，并且作為預防、控制或治療類風濕性關(guān)節(jié)炎藥物的有效成份；作為預防、控制或治療消化性潰瘍藥物的有效成份；作為預防、控制或治療非甾體抗炎藥誘發(fā)消化性潰瘍藥物的有效成份以及作為預防、控制或治療機體鋅缺乏而引起有關(guān)疾病藥物的有效成份。
本組合物每目有效成分的使用量分別是經(jīng)口服用鋅化合物為1mg～1000mg[以鋅含量計算]和對乙酰氨基苯乙酸為1mg～3000mg[以對乙酰氨基苯乙酸含量計算]；非經(jīng)口使用鋅化合物為1mg～3000mg[以鋅含量計算]和對乙酰氨基苯乙酸為1mg～1000mg[以對乙酰氨基苯乙酸含量計算]，根據(jù)年齡、體重、疾病類型、疾病的癥狀和程度等具體情況，每日分數(shù)次使用。
本組合物對人體健康無明顯的副作用，符合社會需求，不污染環(huán)境，可以應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。
下面結(jié)合實施例對發(fā)明的組合物的藥理作用做進一步描述實施例1對吲哚美辛和乙醇誘發(fā)胃粘膜損傷的藥理作用按Robert等的方法(Gastroenterology 1979；77433)，以乙酰谷氨酰胺鋅300mg/kg/d和對乙酰氨基苯乙酸100mg/kg/d的劑量給大鼠灌胃三天，在最后一次給藥前30分鐘，以30mg/kg劑量的吲哚美辛灌胃，3小時后灌胃1ml的無水乙醇，1小時后處大鼠，測定所造成的潰瘍長度。
按Robert等的方法(Gastroenterology 1979；77433)，以乙酰谷氨酰胺鋅300mg/kg/d和對乙酰氨基苯乙酸100mg/kg/d的劑量給大鼠灌胃三天，在最后一次給藥3小時后，灌胃1ml的無水乙醇，1小時后處大鼠，測定所造成的潰瘍長度。
表對乙酰氨基苯乙酸和乙酰谷氨酰胺鋅對吲哚美辛和乙醇誘發(fā)冒粘膜損傷的影響[潰瘍長度(mm)]無 水 乙醇無 水 乙 醇+ 吲 哚 美 辛空 白 組 用 藥 組空 白 組 用 藥 組76.3±17.50.8±1.2 120.9±18.24.4±2.權(quán)利要求
1.一種藥學可接受的組合物，其特征是主要由鋅化合物和對乙酰氨基苯乙酸組成。
2.權(quán)利要求1所述組合物，其特征是含有鋅化合物如醋酸鋅、氯化鋅、硫酸鋅、磷酸鋅、[堿式]碳酸鋅、氧化鋅、氫氧化鋅、乙酰水楊酸鋅、吲哚美辛鋅、葡萄糖酸鋅、枸櫞酸鋅、賴氨酸鋅、天門冬氨酸鋅、甘草酸鋅、甘油鋅、丙氨酰組氨酸鋅、乙酰氯基己酸鋅、乙酰谷氨酰胺鋅、硬脂酸鋅或丙酸鋅等無機鋅化合物或有機鋅化合物。
3.權(quán)利要求1所述組合物，其特征是含有對乙酰氨基苯乙酸或者是堿金屬、堿土金屬鹽或鋅化合物。
4.權(quán)利要求1所述含有鋅化合物和對乙酰氨基苯乙酸的組合物，其特征為具有免疫調(diào)節(jié)作用、消化系統(tǒng)細胞保護作用和給機體補充鋅的作用。組合物的用途，其特征是作為預防、控制或治療類風濕性關(guān)節(jié)炎藥物的有效成份；作為預防、控制或治療消化性潰瘍藥物的有效成份；作為預防、控制或治療非甾體抗炎藥誘發(fā)消化性潰瘍藥物的有效成份以及作為預防、控制或治療機體鋅缺乏而引起有關(guān)疾病藥物的有效成份。
5.權(quán)利要求1所述主要由鋅化合物和對乙酰氨基苯乙酸作為有效成分的組合物，其特征是不加或加入藥用輔料，制成經(jīng)口或非經(jīng)口如供口服、肌肉注射、皮下注射、靜脈注射、直腸、陰道和皮膚等使用的固體、半固體和液體等一系列藥學可接受的組合物。
6.權(quán)利要求4所述具有免疫調(diào)節(jié)作用的組合物，主要由鋅化合物和對乙酰氨基苯乙酸組成，其特征是作為預防、控制或治療類風濕性關(guān)節(jié)炎藥物的有效成份；制成經(jīng)口或非經(jīng)口如供口服、肌肉注射、皮下注射、靜脈注射、直腸、陰道和皮膚等使用的固體、半固體和液體等一系列藥學可接受的組合物。
7.權(quán)利要求4所述具有消化系統(tǒng)細胞保護作用的組合物，主要由鋅化合物和對乙酰氨基苯乙酸組成，其特征是作為預防、控制或治療消化性潰瘍藥物的有效成份；制成經(jīng)口或非經(jīng)口如供口服、肌肉注射、皮下注射、靜脈注射、直腸、陰道和皮膚等使用的固體、半固體和液體等一系列藥學可接受的組合物。
8.權(quán)利要求4所述具有免疫調(diào)節(jié)作用、消化系統(tǒng)細胞保護作用的組合物，主要由鋅化合物和對乙酰氨基苯乙酸組成，其特征是作為預防、控制或治療類風濕性關(guān)節(jié)炎，并同時預防、控制或治療消化性潰瘍的藥物有效成份；制成經(jīng)口或非經(jīng)口如供口服、肌肉注射、皮下注射、靜脈注射、直腸、陰道和皮膚等使用的固體、半固體和液體等一系列藥學可接受的組合物。
9.權(quán)利要求4所述具有免疫調(diào)節(jié)作用、給機體補充鋅作用的組合物，主要由鋅化合物和對乙酰氨基苯乙酸組成，其特征是作為預防、控制或治療由于鋅缺乏而引起有關(guān)疾病藥物的有效成份；制成經(jīng)口或非經(jīng)口如供口服、肌肉注射、皮下注射、靜脈注射、直腸、陰道和皮膚等使用的固體、半固體和液體等一系列藥學可接受的組合物。
10.權(quán)利要求1所述主要由鋅化合物和對乙酰氨基苯乙酸組成的組合物，其特征也可含有L-谷氨酰胺、N-乙酰-L-谷氨酰胺、N-丙氨酰-L-谷氨酰胺、谷胱甘肽等或是它們的堿金屬、堿土金屬鹽或鋅化合物、組氨酸或N-丙氨酰-L-組氨酸或是它們的堿金屬、堿土金屬鹽或鋅化合物、亮氨酸、異亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、乙酰蛋氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸、纈氨酸、瓜氨酸、鳥氨酸、甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、乙酰羥脯氨酸、葡萄糖、果糖、半乳糖、米索前列醇、維生素E、維生素D、含鈣藥物、異丙氧基異黃酮、抗骨質(zhì)疏松藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥、非甾體抗炎藥、金制劑或其它抗類風濕性關(guān)節(jié)炎藥等藥物及藥用輔料等組成，制成經(jīng)口或非經(jīng)口如供口服、肌肉注射、皮下注射、靜注射脈、直腸、陰道和皮膚等使用的固體、半固體和液體等藥學可接受的組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及主要由鋅化合物和對乙酰氨基苯乙酸組成的組合物。組合物具有免疫調(diào)節(jié)作用、消化系統(tǒng)保護作用和給機體補充鋅作用；組合物作為預防、控制或治療類風濕性關(guān)節(jié)炎；預防、控制或治療消化性潰瘍；預防、控制或治療非甾體抗炎藥誘發(fā)消化性潰瘍以及預防、控制或治療機體鋅缺乏而引起的有關(guān)疾病的藥物有效成分。鋅化合物和對乙酰氨基苯乙酸為有效成分，制成一系列藥學可接受的給藥形式組合物。
文檔編號A61K31/195GK1166963SQ97109038
公開日1997年12月10日 申請日期1997年3月17日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月17日
發(fā)明者夏小琳 申請人:夏小琳