專(zhuān)利名稱(chēng)：1-氨基乙基吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吲哚衍生物。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及式1的吲哚衍生物及其藥物可接受的酸加成鹽 Ⅰ其中R1到R4表示氫，鹵素，低級(jí)烷基，環(huán)烷基或三氟甲基;R5和R6表示氫，鹵素，低級(jí)烷基，環(huán)烷基，三氟甲基，羥基或低級(jí)烷氧基和R7表示氫或低級(jí)烷基。
該化合物及其鹽是新的且具有很好的治療性能。
具體說(shuō)，它們適合用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)疾病如抑郁癥，兩極神經(jīng)細(xì)胞失調(diào)，焦慮癥，睡眠和性能功失調(diào)，精神病，精神分裂癥，偏頭痛和其它與頭痛或各種類(lèi)型痛有關(guān)的疾病，人格變態(tài)，強(qiáng)迫觀念與行為疾病，社交恐怖癥，或疼痛癥，精神器質(zhì)性疾病，幼年精神疾病，狂妄癥，與記憶力損傷和行為失常有關(guān)的老化，感癮，肥胖，貪食等;由損傷引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，中風(fēng)，神經(jīng)變性疾病等;心血管疾病如高血壓，血栓形成，中風(fēng)和胃腸疾病如胃腸道機(jī)能障礙。
本發(fā)明的目的是式1化合物及其藥物查接受的酸加成鹽及它們作為藥物活性物，這些化合物和鹽的制備，含式1化合物或其藥物上可接受的酸加成鹽的藥劑，這類(lèi)藥劑的制備和使用式1化合物和它們的藥物上可接受的鹽在治療或預(yù)防各種疾病，特別是上面描述的各種病中應(yīng)用和制備相應(yīng)藥劑的方法。
此外式Ⅱ化合物也是本發(fā)明的目的 Ⅱ其中R1到R7定義同上，R8表示可轉(zhuǎn)化成氨基的基團(tuán)，離去基團(tuán)或羥基。這些化合物是制備有藥物價(jià)值的式1化合物的重要中間體。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”表示最大為7個(gè)碳原子優(yōu)選至多4個(gè)碳原子的基團(tuán)，“烷基”表示直鏈或支鏈飽和烴基如甲基，乙基，異丙基或叔丁基和氧烷基表示與氧原子相連的烷基如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基或丁氧基?！胞u素”表示Cl，Br，F(xiàn)或I。
術(shù)語(yǔ)“藥物上可接受的酸加成鹽”包括用無(wú)機(jī)和有機(jī)酸如鹽酸，氫溴酸，硝基，硫酸，磷酸，檸檬酸，甲酸，富馬酸，馬來(lái)酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，對(duì)甲苯磺酸等成的鹽R7通常表示低級(jí)烷基，優(yōu)選甲基。其中R7表示氫的化合物也是優(yōu)選的。當(dāng)R7表示甲基時(shí)，其中R5和R6表示氫的化合物是特別優(yōu)選的。
此外，優(yōu)選其中R1表示氫或甲基，R2表示氫或氟，R3表示氫或氯和R4表示氫的化合物。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，一類(lèi)特別優(yōu)選的式1定義的化合物如下2-(5-氟-吲哚-1-基)-乙胺，2-(6-氯-5-氟-吲哚-1-基)-乙胺，2-(4-甲基-3-甲氧基-吲哚-1-基)-乙胺，和(S)-2-(6-氯-5-氟-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺。
其它優(yōu)選的式1化合物如下2-(4-氯-5-氟-3-甲氧基-吲哚-1-基)-乙胺，2-(5-氟-3-甲氧基-吲哚-1-基)-乙胺，2-(5-氟-吲哚-1-基)-乙胺，
2-(4-氯-5-氟-吲哚-1-基)-乙胺，(RS)-2-(5-氯吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，(RS)-2-(5-氟吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，(RS)-2-(6-氯-5-氟-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，(R)-2-(5-氟吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，(S)-2-(6-氯-5-氟-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，(R)-2-(6-氯-5-氟-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，(RS)-2-(4-甲基吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，(RS)-2-(5-溴吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，(RS)-2-(6-氟吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，(S)-2-(5，6-二氟吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，(R)-2-(5，6-二氟吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，(S)-2-(5-氟-4-三氟甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，(S)-2-(5-氟-6-三氟甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，(S)-2-(4-氯-5-氟-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，(R)-2-(4-氯-5-氟-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，按照本發(fā)明，式1化合物及其藥物上可接受的酸加成鹽可通過(guò)下列步驟制備a)轉(zhuǎn)化式Ⅱa化合物成相應(yīng)的氨基化合物
Ⅱa其中R1到R7定義同上和R81表示可轉(zhuǎn)化成氨基的基團(tuán);或b)將式Ⅱb化合物與氨反應(yīng) Ⅱb其中R1到R7定義同上和R82表示離去基團(tuán)，和c)如果需要，將獲得的式1化合物轉(zhuǎn)化成藥物上可接受的酸加成鹽。
其中R81表示可轉(zhuǎn)化成氨基的基團(tuán)，優(yōu)選疊氮基，但也可為硝基的化合物可按已知方法制備。
當(dāng)R81表示疊氮基時(shí)，式1化合物可用還原法制備。該還原反應(yīng)可用復(fù)合氫化物如氫化鋁鉀或在金屬催化劑如鉑或鈀下催化加氫法進(jìn)行。當(dāng)氫化鋁鉀被用作還原劑時(shí)，無(wú)水乙醚或四氫呋喃可用作溶劑。該還原反應(yīng)通常按下列方式進(jìn)行在將其中R81＝N3的式Ⅱ化合物加到由無(wú)水溶劑和氫化物組成的溶液中后，將混合物在回流下沸騰，隨后用乙醚或THF水溶液水解并用THF萃取氫氧化鋁和氫氧化鋰沉淀。
用金屬催化劑如鉑或鈀的催化加氫反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。特別適合的溶劑是水，醇，乙酸乙酯，二噁烷，冰醋酸或這些溶劑的混合物。
在氫氣氛下的加氫反應(yīng)既可在高壓釜中亦可在搖動(dòng)設(shè)備中進(jìn)行。
當(dāng)其中R82表示離去基團(tuán)例如鹵素，特別是溴的式Ⅱb化合物與氨反應(yīng)時(shí)，也可制備式1化合物。
式Ⅱb化合物通常懸浮在液態(tài)氨中并在加熱下于高壓釜中攪拌。氨蒸發(fā)后，用溶劑優(yōu)選二氯甲烷溶解殘留物，洗滌并干燥。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)這些化合物的酸加成鹽特別適合藥用。式1化合物的富馬酸鹽特別適合藥用，雖然上述其它酸的鹽也是藥物上可接受的酸加成鹽。
加相應(yīng)的酸到式1化合物通常是在所述制備的化合物最后分離前進(jìn)行。
可用作制備式Ⅱa和Ⅱb化合物的原料的吲哚衍生物能例如通過(guò)已知方法按下列反應(yīng)方案如按費(fèi)歇爾(Fischer)吲哚合成法制備，其中醛或酮的芳腙在作為催化劑的酸或金屬氫化物影響下成環(huán)并放出氨 其中R1到R6定義同上。
相應(yīng)的吲哚衍生物也可按類(lèi)似于Synthesis，1985，P.186中的下列方案制備
其中R1到R4定義同上和R′是低級(jí)烷基。
通過(guò)與疊氮基乙酸烷酯進(jìn)行醇鹽催化縮合以一步反應(yīng)和良好的產(chǎn)率可將芳醛轉(zhuǎn)化成α-疊氮基肉桂酸烷酯。
隨后在沸騰的對(duì)二甲苯中的熱解幾乎以理論產(chǎn)率生成的吲哚-2-羧酸烷酯。酯基能按已知方法水解，酸基可熱裂解掉。
按下面所示的方案3當(dāng)相應(yīng)取代的苯基甘氨酸被環(huán)化，可獲得吲哚化合物。
R1到R4定義同上，R8和R9可相同或不同表示低級(jí)烷。
式Ⅴ化合物可按已知方法用酵轉(zhuǎn)化為式Ⅵ化合物。通過(guò)環(huán)化式Ⅵ化合物獲得式Ⅶ吲哚(J.Het.Chem.16(1979))。通過(guò)式Ⅶ吲哚與烷基化劑如與硫酸二烷酯術(shù)或二偶氮甲烷反應(yīng)可獲得式Ⅷ化合物。該反應(yīng)在醇溶劑優(yōu)選甲醇中于室溫下進(jìn)行。
方案4示出了另一種制備用途制備式1化合物原料的相應(yīng)的吲哚的可能性。
在這種情況下，制備也可以相應(yīng)的式Ⅴ的取代的苯基甘氨酸開(kāi)始。
方案4
其中取代基R1到R4定義同上，R51表示低級(jí)烷氧基和R表示低級(jí)烷基。
式Ⅴ化合物可用乙酸鹽優(yōu)選乙酸鈉在乙酸酐中在回流下轉(zhuǎn)化成式Ⅸ化合物，隨后用水解，例如用濃硫酸將式Ⅸ化合物轉(zhuǎn)成式Ⅹ化合物。式Ⅹ化合物是已知的(見(jiàn)Proc.Roy.soc.London，178B，781(1958)或按類(lèi)擬的方法制備。
式Ⅹ化合物的烷基化能用常規(guī)的烷基化劑如硫酸二甲酯進(jìn)行。甲基化成式Ⅺ化合物最好用硫酸二甲酯進(jìn)行，類(lèi)似于公開(kāi)在Bull.Soc.Chem.France 1978，651中的方法。
N-乙酰基的裂解可利用常規(guī)方法進(jìn)行，例如通過(guò)在酵溶劑中與醇鈉反應(yīng)，優(yōu)選在甲醇中與鈉的甲基化物反應(yīng)。
另一種制備Ⅻ化合物的方法包括水解式XIV吲哚酯成式XIII的酸。堿性氫氧化物通常用于此目的。
式XIII化合物脫羧基化成式Ⅻ化合物是通過(guò)在金屬溶中于300到320℃下進(jìn)行的。
按照方案5從所式的式Ⅳ吲哚化合物開(kāi)始獲得式Ⅱ化合物

其中R1到R6定義同上。
通過(guò)用適宜的烷基化劑優(yōu)選1，2-二溴乙烷處理式Ⅳ化合物得式Ⅱb1化合物。該反應(yīng)通常在相轉(zhuǎn)移催化條件下進(jìn)行，反應(yīng)是在強(qiáng)堿和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下在水和水不溶的有機(jī)溶劑兩相中攪拌進(jìn)行的。1，2-二溴乙烷當(dāng)它用作反應(yīng)試劑時(shí)也可用作有機(jī)溶劑。適宜的強(qiáng)堿是例如氫氧化鉀和氫氧化鈉?？墒褂贸Ｒ?guī)的相轉(zhuǎn)移催化劑。適宜的催化劑是例如氯化芐基三甲基銨，溴化四丁基銨和類(lèi)似的化合物。反應(yīng)優(yōu)選在約20～80℃下進(jìn)行。
式Ⅱa1化合物可例如通過(guò)式Ⅳ化合物與環(huán)氧化物反應(yīng)來(lái)制備。
式Ⅳ化合物最好在約0℃下溶于由氫化鈉和四氫呋喃組成的溶液中，隨后用烷基環(huán)氧乙烷處理以得式Ⅱa1化合物。
羥基可按已知方法例如通過(guò)與磺酰氯優(yōu)選與甲磺酰氯反應(yīng)以置換離去基團(tuán)得磺酸酯。式Ⅱa1與Ⅱb1化合物可通過(guò)在極性溶劑如DMF中用疊氮化物優(yōu)選疊氮化鈉處理以轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的疊氮化物。
如上所述，式Ⅰ化合物和它們的藥物上可用的酸加成鹽具有有價(jià)值的藥效性能。它們可與5-羥色胺受體結(jié)合，因而適合用于治療或預(yù)防上述各種疾病和紊亂和適于制備相應(yīng)的藥劑。
按照下列給出的試驗(yàn)方法研究了這些制劑方法1a)根據(jù)S.J.Peroutka，Biol，Psychiatry20，971-979(1985)公開(kāi)的3H-8-OH-DPAT的結(jié)合試驗(yàn)方法研究了與5HT1A受體的結(jié)合。
b)根據(jù)A.Pazos等，Europ.J.Pharmacol.106，539-546或D.Hoger，Receptor Research8，59-81(1988)公開(kāi)的3H-Mesulergine結(jié)合試驗(yàn)方法研究了與5HT2c受體的結(jié)合。
c)根據(jù)J.E.Leysen，Molecular Pharmacology 21，301-304(1981)公開(kāi)的3H-Ketanserine結(jié)合試驗(yàn)方法研究了與5HT2A受體的結(jié)合。
測(cè)定了測(cè)試物質(zhì)的IC50值，即50%的與受體相結(jié)合的配體被置換時(shí)的濃度(納摩爾，nM)。
下表給出了指按上述方法測(cè)得的本發(fā)明一些化合物和一些對(duì)照化合物的活性


A2-(5-氟吲哚-1-基)乙胺富馬酸鹽B2-(4-氯-5-氟-3-甲氧基-吲哚-1-基)乙胺富馬酸鹽C2-(5-氟-3-甲氧基-吲哚)乙胺富馬酸鹽D2-(5-氯吲哚-1-基)乙胺富馬酸鹽E2-(4-氯-5-氟-吲哚-1-基)乙胺富馬酸鹽F2-(6-氯-5-氟-吲哚-1-基)乙胺富馬酸鹽G2-(4-甲基-3-甲氧基-吲哚-1-基)乙胺富馬酸鹽H (RS)-2-(5-氯吲哚-1-基)-1-甲基乙胺富馬酸鹽I (RS)-2-(5-氟吲哚-1-基)-1-甲基乙胺富馬酸鹽J (RS)-2-(6-氯-5-氟-吲哚-1-基)-1-甲基乙胺富馬酸鹽K(R)-2-(5-氟吲哚-1-基)-1-甲基乙胺富馬酸鹽L(R)-2-(5-氟吲哚-1-基)-1-甲基乙胺富馬酸鹽M(S)-2-(6-氯-5-氟-吲哚-1-基)-1-甲基乙胺富馬酸鹽N(R)-2-(6-氯-5-氟吲哚-1-基)-1-甲基乙胺富馬酸鹽O(RS)-2-(4-甲基吲哚-1-基)-1-甲基乙胺富馬酸鹽P(RS)-2-(5-溴吲哚-1-基)-1-甲基乙胺富馬酸鹽Q(RS)-2-(6-氟吲哚-1-基)-1-甲基乙胺富馬酸鹽
R(S)-2-(5，6-二氯吲哚-1-基)-1-甲基乙胺富馬酸鹽S(R)-2-(5，6-二氯吲哚-1-基)-1-甲基乙胺富馬酸鹽T(S)-2-(4-氯-5-氟-吲哚-1-基)-1-甲基乙胺富馬酸鹽U(R)-2-(4-氯-5-氟吲哚-1-基)-1-甲基乙胺富馬酸鹽V(RS)-2-(5-甲基吲哚-1-基)-1-甲基乙胺富馬酸鹽方法Ⅱa)在表達(dá)在鼠的3T3細(xì)胞上5HT1A人的重組受體上，對(duì)[3H]-5-HT(1nM)放射配位體進(jìn)行置換試驗(yàn)，來(lái)測(cè)量化合物對(duì)5HT1A受體的親合力。使用從2×105個(gè)細(xì)胞得到的膜，對(duì)不同濃度的各個(gè)試驗(yàn)化合物進(jìn)行試驗(yàn)。
b)根據(jù)S.J Peroutka等，Brain Research 584，191-196(1992)上描述[3H]-5-HT的結(jié)合試驗(yàn)方法測(cè)定了與5HT2c受體的結(jié)合。
c)根據(jù)T.Branchek等，Molecular Pharmacology 38，604-609(1990)上描述的[3H]-DOB的結(jié)合試驗(yàn)方法測(cè)定了與5HT2A受體的結(jié)合。
下表給出了試驗(yàn)化合物的PKi值(PKi＝1og10Ki)。Ki值由下式計(jì)算
Ki=IC501+［L ］KD]]>式中IC50是50%的與受體結(jié)合的配位體被置換下來(lái)時(shí)試驗(yàn)化合物的濃度值(nM)。[L]是配位體的濃度，KD是配位體的離解常數(shù)。
下表給出了一些本發(fā)明化合物按上述方法測(cè)定的活性

表中30 (S)-2-(3-乙基-5-氟-吲哚-1-基)-1-甲基乙胺富馬酸鹽31 (S)-2-(4-異丙基-5-氟-吲哚-1-基)-1-甲基乙胺富馬酸鹽32 (S)-2-(6-異丙基-5-氟-吲哚-1-基)-1-甲基乙胺富馬酸鹽33 (S)-2-(6-氯-5-氟-3-乙基-吲哚-1-基)-1-甲基乙胺富馬酸鹽34 (S)-2-(4-氯-5-氟-3-乙基吲哚-1-基)-1-甲基乙胺富馬酸鹽35 (S)-2-(5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-1-甲基乙胺富馬酸鹽36 (S)-2-(6-氯-5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-1-甲基乙胺富馬酸鹽37 (S)-2-(5-氟-3-甲氧基-4-甲基-吲哚-1-基)-1-甲基乙胺富馬酸鹽38 (S)-2-(3-甲氧基-4-甲基-吲哚-1-基)-1-甲基乙胺富馬酸鹽陰莖勃起試驗(yàn)(鼠)已表明，陰莖勃起決定于5HT2C受體的刺激(參見(jiàn)Berendsen&Broekkamp，Eur.J.Pharmacol，135，179-184(1987))。
給動(dòng)物服用試驗(yàn)物質(zhì)之后，測(cè)定了在45分鐘內(nèi)陰莖勃起的次數(shù)。ED50是導(dǎo)致約50%的這些勃起的劑量。
實(shí)施例序號(hào) ED50(mg/kg，S.C)10.4920.2332.743.3050.2760.30式Ⅰ化合物及其可藥用的酸加成鹽可用作藥物，例如制成藥物制劑。藥物制劑例如可制成片劑、涂衣片劑、糖衣藥丸、硬和軟膠囊、溶液、乳濁液或懸浮液口服。但也可以直腸注射(如制成栓劑)、非腸道注射(如制成注射溶液)或鼻服。
可將本發(fā)明式1化合物及其可藥用酸加成鹽與藥理惰性的無(wú)機(jī)或有機(jī)載體一起加工，來(lái)制備藥物制劑。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等作為制備片劑、涂衣片劑、糖衣藥丸和硬膠囊的載體。用于制備軟膠囊的適宜載體例如有植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等等。但是，根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，制備軟膠囊時(shí)通常不需要載體。用于制備溶液和漿液的適宜載體例如有水、多元醇、甘油、植物油等。用于制備栓劑的適宜載體例如有天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等等。
另外，這些藥物制劑還可含有防腐劑、加溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、調(diào)味品、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、涂覆劑或抗氧化劑。它們還可含有其它藥理活性物質(zhì)。
含有式Ⅰ化合物或其可藥用酸加成鹽和可藥用惰性載體的藥物也是本發(fā)明的一個(gè)目的，本發(fā)明目的還有提供這些藥物的制備方法，它包括將一種或多種式Ⅰ化合和/或其可藥用酸加成鹽與一種或多種可藥用惰性載體一起制成給藥形式。
本發(fā)明的式Ⅰ化合物以及它們的可藥用酸加成鹽可用于治療和預(yù)防下列疾病以及用于制備相應(yīng)的藥物“中樞神經(jīng)疾病，如抑郁癥、兩極神經(jīng)細(xì)胞疾病、焦慮癥、睡眠及性功能紊亂、精神病、精神分裂癥、偏頭痛以及其它與頭痛或其它疼痛有關(guān)的疾病、人格變態(tài)或強(qiáng)迫觀念與行為的疾病、社交恐慎癥或恐慌癥、精神器質(zhì)性疾病、少兒的智力低下、狂妄癥、與年紀(jì)有關(guān)的記憶力衰退和行動(dòng)失調(diào)、沉溺癥、肥胖癥、食欲過(guò)盛等;由創(chuàng)傷引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷、中風(fēng)、神經(jīng)變性等病;心血管病，如高血壓、血栓、中風(fēng)等;胃腸疾病，如胃腸道能動(dòng)機(jī)能障礙。劑量可在很寬范圍內(nèi)變化，視具體病情及情況而定?？诜r(shí)，劑量范圍為約0.01mg/劑量到500mg/天的式Ⅰ化合物或相應(yīng)量的它們的可藥用酸加成鹽，但是，如需要時(shí)，也可超過(guò)前述上限。
下列的實(shí)施例可更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但它們不以任何方法對(duì)本發(fā)明進(jìn)行限制。所有溫度都為攝氏溫度。
實(shí)施例1用180128%的NaOH和0.5g(1.82mmol)溴化四丁基銨處理由0.8g(72.6mmol)5-氟吲哚和360ml1，2-溴乙烷組成的溶液。將該混合物在50℃下攪拌42小時(shí)。進(jìn)行相分離并用甲苯萃取水相。用水洗滌合并后的有機(jī)相并用硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，將殘留物懸浮在1.91液態(tài)氨中并在80℃于高壓釜中攪拌15小時(shí)。蒸出氨后，將殘留物用500ml二氯甲烷并用100ml水和100ml氯化鈉飽和溶液洗滌。用硫化鈉干燥有機(jī)相并蒸出溶劑。殘留物在350g硅膠上色譜分離并用乙酸乙酯/甲醇(5∶1)洗脫。得8.6g淺紅色油狀物，將其溶于970ml乙醚中，并用活性炭處理。在過(guò)濾后，用5.6(48.2mmol)富馬酸處理溶液并攪拌2天。過(guò)濾晶體并干燥。得11.1g(39.5%)2-(5-氟-吲哚-1-基)乙胺富馬酸鹽(1∶1.8)，熔點(diǎn)173-175℃(分解)。
實(shí)施例2a)將由2.63g(10.6mmol)N-[3-氯-2-(羥羰基)-4-氟苯基]甘氨酸，2.63g(32.06mmol)乙酸鈉和25ml乙酸酐組成的懸浮液在回流下沸騰45分鐘。真空下除去溶劑，將殘留物用50ml水處理。濾出晶體，用水洗滌并干燥。得2.7g(94%)黃色晶體3-乙酸基-1-乙?；?4-氯-5-氟吲哚，熔點(diǎn)168～169℃。
b)將2.65g(9.8mmol)3-乙酸基-1-乙?；?4-氯-5-氟吲哚加到20ml90%硫酸中，在將混合物攪拌45分鐘后，用100ml冰水稀釋。濾出沉淀，用水洗滌之并干燥。得2g(95.5%)淺棕色晶體1-乙?；?4-氯-5-氟-吲哚-3-酮，熔點(diǎn)203～204℃。
c)將由2g(8.87mmol)1-乙?；?4-氯-5-氟-吲哚-3-酮，2g粉狀氫氧化鈉和30ml硫酸二甲酯組成的混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。在加入250ml飽和碳酸氫鈉溶液后，將混合物攪拌過(guò)夜，隨后過(guò)濾。殘留物被濾在150ml乙醚和100ml乙酸乙酯中。用硫酸鈉干燥該溶液，過(guò)濾并蒸發(fā)。得2g(95%)淺綠色晶體狀1-乙?；?4-氯-5-氟-3-甲氧基吲哚，熔點(diǎn)114-115℃。
d)將由2g(8.28mmol)1-乙酰基-4-氯-5-氟-3-甲氧基吲哚，0.48(8.8mmol)甲基化鈉和35ml甲醇組成的溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。在除去溶劑后，用水和乙酸乙酯萃取殘留物，用飽和的氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相并用硫化鈉干燥。除去溶劑并在100g硅膠上進(jìn)行色譜分離(用乙烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脫)。得0.88g(53%)4-氯-5-氟-3-甲氧基吲哚。
e)用50ml28%NaOH和100mg(0.3mmol)溴化四丁基銨處理由2g(10mmol)4-氯-5-氟-3-甲氧基吲哚和50ml1，2-二溴乙烷組成的溶液。將該混合物攪拌15小時(shí)。相分離并用甲苯萃取含水相。合并后的有機(jī)相用水洗滌并用硫酸鈉干燥。蒸掉溶劑并將殘留物懸浮在200ml液態(tài)氨中并在80℃的高壓釜中攪拌18小時(shí)。蒸掉氨，將殘留物用50ml二氯甲烷處理，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)相并蒸掉溶劑。將殘留物溶在200ml乙醚中并用0.7g(6mmol)富馬酸處理并攪拌2天。分離晶體并干燥。得2g(55%)粉色晶體狀2-(4-氯-5-氟-3-甲氧基-吲哚-1-基)乙胺富馬酸鹽(1∶1)，熔點(diǎn)195～196℃。
實(shí)施例3a)將2.2g(10mmol)3-乙酸基-1-乙?；?5-氟吲哚加到20ml90%硫酸中，在將混合物攪拌45分鐘后，用100ml冰水稀釋。濾出沉淀，用水洗滌之并干燥。得1.6g(83%)米色晶體1-乙?；?5-氟-吲哚-3-酮，熔點(diǎn)143～144℃。
b)將由1.6g(8.3mmol)1-乙?；?5-氟吲哚-3-酮，1.9g粉狀氫氧化鈉和28ml硫酸二甲酯組成的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在加入240ml飽和碳酸鈉溶液后，將混合物攪拌過(guò)夜，隨后過(guò)濾。殘留物被溶在100ml乙醚和100ml乙酸乙酯中。用硫酸鈉干燥該溶液，過(guò)濾并蒸發(fā)。得1.47g(80%)淺綠色晶體狀1-乙?；?5-氟-3-甲氧基吲哚，熔點(diǎn)124～125℃。
c)將由1.25g(6.03mmol)1-乙酰基-5-氟-3-甲氧基吲哚，0.35g(6.5mmol)甲基化鈉和23ml甲醇組成的溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。在除去溶劑后，用水和乙酸乙酯萃取殘留物，用飽和的氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相并用硫化鈉干燥。除去溶劑并在浴溫200℃和壓力50毫巴的球管中蒸餾殘留物。得0.76g(76%)5-氟-3-甲氧基吲哚。
d)用25ml28%NaOH和40mg(0.12mmol)溴化四丁基銨處理由0.76g(4.6mmol)5-氟-3-甲氧基吲哚和25ml1，2-二溴乙烷組成的溶液。將該混合物在50℃下攪拌15小時(shí)。相分離并用甲苯萃取含水相。合并后的有機(jī)相用水洗滌并用硫酸鈉干燥。蒸掉溶劑并將殘留物在60g氧化鋁上色譜分離，用已烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脫。將獲得的黃色油狀物懸浮在80ml液態(tài)氨中并在80℃的高壓釜中攪拌18小時(shí)。蒸掉氨，將殘留物用二氯甲烷處理，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)相并蒸掉溶劑。將殘留物溶在90ml乙醚和3ml甲醇中并用0.35g(3mmol)富馬酸處理并攪拌2天。濾出晶體并干燥。得0.56g(37.5%)米色晶體狀2-(5-氟-3-甲氧基-吲哚1-基)乙胺富馬酸鹽(1∶1)，熔點(diǎn)167℃。
實(shí)施例4a)用30ml(28%的NaOH和80mg(0.24mmol)溴化四丁基銨處理由1g(6.6mmol)5-氯吲哚和30ml1，2-二溴乙烷組成的溶液。將該混合物在50℃下攪拌3小時(shí)。進(jìn)行相分離并用甲苯萃取水相。用水洗滌合并后的有機(jī)相并用硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，將殘留物在150g硅膠上色譜分離，用已烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脫。得1.17g(69%)白色晶體1-(2-溴乙基)-5-氟吲哚，熔點(diǎn)71℃。
b)將由0.55g(2.1mmol)1-(2-溴乙基)-5-氯吲哚和60ml液態(tài)氨組成的懸浮液在80℃的高壓釜中攪拌18小時(shí)。除去氨后，用二氯甲烷處理殘留物并用水和飽和氯化鈉洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸掉溶劑。殘留物被溶在60ml乙醚和3ml甲醇中，用0.25g(2.1mmol)富馬酸處理并攪拌2天。過(guò)濾晶體并干燥。得0.51g(88%)白色晶體狀2-(5-氯-吲哚-1-基)乙胺富馬酸鹽(1∶0.7)(熔點(diǎn)167℃)。
實(shí)施例5a)在2-4℃下用90分鐘將40ml50%氫氧化鉀溶液滴加到由145ml(1.02mmol)2-甲基乙酰乙酸酯和l1乙醇組成的溶液中。將21冰水加入并將混合物用按如下方式制備的重氮鹽溶液快速處理將200ml25%鹽酸在用冰浴冷卻下加到由145.6g(1mmol)3-氯-4-氟苯胺和l1乙醇組成的溶液。隨后在4℃用90分鐘將137ml(1.02mmol)亞硝酸異戊酯加入。將由加入重氮鹽形成的桔色浮液傾到41水中并41甲苯萃取1次和每次21甲苯萃取2次。合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，壺濾并濃縮到體積1.51。在水分離器上沸騰30分鐘后，加入由203g(1.07mmol)對(duì)甲苯磺酸-水合物和1.51lN鹽酸，1.51lN氫氧化鈉溶液和0.41飽和氯化鈉溶液萃取混合物。用1.51甲苯回洗含水相并用硫酸鈉干燥合并后的有機(jī)相、過(guò)濾和蒸發(fā)。殘留物在3kg硅膠上色譜分離，用甲苯洗脫。獲得10.3g(42%)6-氯-5-氟-吲哚-2-羧酸乙酯。用甲苯將試樣重結(jié)晶后，其熔點(diǎn)為190～191℃。第二份含7g(2.9%)棕色晶體狀4-氯-5-氟-吲哚-2-羧酸乙酯，熔點(diǎn)為179～182℃。
b)用130ml2N氫氧化鈉處理由6.3g(26mmol)4-氯-5-氟-吲哚-2-羧酸乙酯和260ml乙醇組成的懸浮液并攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)乙醇并用25%鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液到pH為1。用水洗滌沉淀并干燥。獲得5.3g(96%)粗4-氯-5-氟-吲哚-2-羧酸，它無(wú)須純化即可用在下一步中。
c)將金屬浴加熱到300～320℃。將4.8g(22.47mmol)4-氯-5-氟-吲哚-2-羧酸在氬氣氛下加入，3分鐘后，移去金屬浴。將反應(yīng)混合物于0.15毫巴和75℃浴溫下于球管中蒸餾。獲得3.15g(83%)白色晶體4-氯-5-氟吲哚，熔點(diǎn)41-43℃。
d)用3.7ml28%NaOH和7.7mg(0.003mmol)溴化四丁基銨處理由130mg(0.75mmol)4)氯-5-氯吲哚和3.7ml1，2-二溴乙烷組成的溶液。將該混合物在50℃下攪拌5小時(shí)。相分離并用甲苯萃取含水相。合并后的有機(jī)相用水洗滌并用硫酸鈉干燥。蒸掉溶劑并將殘留物用15g硅膠色譜分離，用已烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脫。將得到的黃色油狀物懸浮在30ml液態(tài)氨中并在80℃的高壓釜中攪拌16小時(shí)。蒸掉氨，將殘留物用二氯甲烷處理，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)相并蒸掉溶劑。將殘留物用15g硅膠色譜分離，用乙酸乙酯/甲醇(5∶1)洗脫。將得到的110mg黃色油狀物溶在16ml乙醚中并用60mg(0.5mmol)富馬酸處理并攪拌2天。濾出晶體并干燥。得150mg(59%)2-(4-氯-5-氟-吲哚-1-基)乙胺富馬酸鹽(1∶1)，熔點(diǎn)200～201℃(分解)。
實(shí)施例6a)用180ml2N氫氧化鈉溶液處理由21.8g(90.2mmol)6-氯-5-氟-吲哚-2-羧酸乙酯和450ml乙酸組成的懸浮液，攪拌21小時(shí)。蒸發(fā)溶液，用450ml水處理殘留物并用60ml25%鹽酸處理。用水洗滌沉淀并干燥。得18.8g(97.7%)6-氯-5-氟-吲哚-2-羧酸。用甲苯重結(jié)晶試樣，其熔點(diǎn)為274-276℃。
b)將金屬浴加到300～320℃。將6.4g(30mmol)6-氯-5-氟-吲哚-2-羧酸在氬氛下加入，30分鐘后，移去金屬浴。冷卻后，將反應(yīng)混合物在25g硅膠上色譜分離，用已烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脫。得4.17g(85%)棕灰色晶體6-氯-5-氟吲哚。試樣用已烷研磨，其熔點(diǎn)為96～98℃。
c)用30ml28%NaOH和60mg(0.18mmol)溴化四丁基銨處理由0.95g(5.6mmol)6-氯-5-氟-吲哚和30ml1，2-二溴乙烷組成的溶液。將該混合物攪拌8小時(shí)。相分離并用甲苯萃取含水相。合并后的有機(jī)相用水洗滌并用硫酸鈉干燥。蒸掉溶劑并將殘留物在100g硅膠上色譜分離，用已烷/乙酸乙酯(6∶1)洗脫。將獲得的亮棕色油狀物懸浮在120ml液態(tài)氨中并在80℃的高壓釜中攪拌16小時(shí)。蒸掉氨，將殘留物用二氯甲烷處理，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)相并蒸掉溶劑。將殘留物溶在120ml乙醚和60ml甲醇中并用0.5g(4.3mmol)富馬酸處理并攪拌過(guò)夜。濾出晶體并干燥。得1g(61%)2-(6-氯-5-氟-吲哚-1-基)乙胺富馬酸鹽(1∶0.7)，熔點(diǎn)192-1193℃。
實(shí)施例7a)用45ml2N氫氧化鈉處理由1.76(7.54mmol)4-甲基-3-甲氧基-吲哚-2-甲酸乙酯和90ml乙醇組成的溶液并在室溫下攪拌17小時(shí)。蒸發(fā)醇并用60ml2N鹽酸處理殘留物。濾出分離后的晶體，用水洗滌并干燥。得1.2g(78%)棕色晶體4-甲基-3-甲氧基-吲哚-2-羧酸，熔點(diǎn)136℃。
b)在150℃下加熱1.2g(5.85mmol)4-甲基-3-甲氧基-2-甲酸直到不再放出氣體。得0.94g粗4-甲基-3-甲氧基-吲哚，它無(wú)須純化可直接用于下一步反應(yīng)。
c)用30ml28%NaOH和400mg(1.2mmol)溴化四丁基銨處理由0.94g(5.8mmol)4-氯-3-甲氧基吲哚和30ml1，2-二溴乙烷組成的溶液。將該混合物在40℃下攪拌24小時(shí)。用150ml甲苯稀釋反應(yīng)混合物并用50ml水和25ml飽和氯化鈉溶液洗滌。用75ml甲苯反萃取含水相。蒸出溶劑，將殘留物用70g硅膠色譜分離，用已烷/乙酸乙酯(6∶1)洗脫。將獲得的紅色油狀物懸浮在20ml液氨中并在80℃的高壓釜中攪拌16小時(shí)。蒸出氨，殘留物用二氯甲烷處理并用水和飽和氯化鈉溶液洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，并蒸出溶劑。將殘留物溶在60ml乙醚中并用0.3g(2.5mmol)富馬酸處理并攪拌18小時(shí)。濾出分離后的晶體并干燥。得0.5(28%)2-(4-甲基-3-甲氧基-吲哚-1-基)乙胺富馬酸鹽(1∶0.9)，熔點(diǎn)163～164℃。
實(shí)施例8a)在0℃下用1.74g(11.5mmol)5-氯吲哚處理由0.4g(14.3mmol，80%)氫化鈉分散在60ml四氫呋喃中形成的懸浮液并在該溫度下攪拌1小時(shí)。在加入1.6ml(23mmol)(RS)-甲基環(huán)氧乙烷后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)并隨后用11ml水處理。用300ml乙醚稀釋該混合物，用140mo水和70ml飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥有機(jī)相。除去溶劑后，將殘留物用60g硅膠色譜分離，用甲苯/乙酸乙酯(19∶1)洗脫。獲得2.1g(87%)黃色油狀(RS)-1-(5-氯-吲哚-1-基)一丙-2-醇。
MSm/e(基峰(base peak)%)209，211(M+，28)，164(100)b)用5.4ml(38.7mmol)三乙胺處理由2g(0.6mmol)(RS)-1-(5-氯吲哚-1-基)-丙-2-醇和50ml二氯甲烷組成的溶液并冷卻到0℃。將1.5ml(19.3mmol)甲磺酰氯滴加到該溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。混合物用480ml乙醚稀釋。用120ml1M碳酸鈉溶液和60ml飽和氯化鈉溶液洗滌混合物，用24ml乙醚反萃取含水相。合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并除去溶劑。將殘留物溶于50ml二甲甲酰胺中，在加入1.26g(19.4mmol)重氮化鈉后，在60℃下攪拌7小時(shí)?；旌衔镉?00ml醚稀釋并每次用240ml水萃取2次，用60ml飽和氯化鈉溶液萃取1次。用240ml乙醚反萃取含水相，合并后的有機(jī)相硫酸鈉干燥。除去溶劑，殘留物用46g硅膠色譜分離，用甲苯洗脫。得2g(90%)無(wú)色油狀(RS)-1-(2-疊氮基丙基)-5-氯吲哚。
MSm/e(基峰(base peak)%)234，236(M+，20)，164(100)c)在氫氣氛下將由0.2g氧化鉑和40ml乙醇組成的懸浮液攪拌半小時(shí)，隨后用由1.9g(9.1mmol)(RS)-1-(2-疊氮基丙基)-5-氯吲哚和40ml乙醇組成的溶液處理。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。濾出催化劑并用乙醇洗滌。蒸發(fā)溶液，將殘留物密在160ml乙醚中，用0.94g(8.1mmol)富馬酸處理并攪拌過(guò)夜。濾出分離后的晶體并干燥。得1.85g(70%)白色晶體(RS)-2-(5-氯-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺富馬酸鹽(1∶1.9)，熔點(diǎn)183～185℃(分解)。
實(shí)施例9a)在0℃下用2g(14.8mmol)5-氟吲哚處理由0.55g(18.5mmol，80%)氫化鈉分散在75ml四氫呋喃中形成的懸浮液并在該溫度下攪拌1小時(shí)。在加入2.1ml(30mmol)(RS)-甲基環(huán)氧乙烷后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)并隨后用5ml水處理。用乙醚稀釋該混合物，每次70ml水洗3次和75ml飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥有機(jī)相。除去溶劑后，將殘留物用60g硅膠色譜分離，用甲苯/乙酸乙酯(19∶1)洗脫。獲得1.8g(62%)黃色油狀(RS)-1-(5-氟-吲哚-1-基)-丙-2-醇。
MSm/e(基峰(base peak)%)193(M+，22)，148(100)b)用3.8ml(27mmol)三乙胺處理由1.75g(9mmol)(RS)-1-(5-氟-吲哚-1-基)丙-2-醇和45ml二氯甲烷組成的溶液并冷卻到0℃。將1.4ml(18mmol)甲磺酰氯滴加到該溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)?；旌衔镉靡颐严♂?。用1M碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌混合物，用乙醚反萃取含水相。合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并除去溶劑。將殘留物溶于45ml二甲基甲酰胺中，在加入1.18g(18.1mmol)重氮化鈉后，在60℃下攪拌6小時(shí)?；旌衔镉靡颐严♂尣⒂盟?0ml飽和氯化鈉溶液萃取。用乙醚反萃取含水相，合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。除去溶劑，殘留物用20g硅膠色譜分離，用甲苯洗脫，得1.8g(91%)無(wú)色油狀(RS)-1-(2-疊氮基丙基)-5-氟-吲哚。
MSm/e(基峰(base peak)%)218(M+，19)，148(100)(c)將由1.7g(7.7mmol)(RS)-1-(2-疊氮基丙基)-5-氟-吲哚和80ml乙醇組成的溶液在170mgPd-C(5%)上進(jìn)行加氫。濾掉催化劑并用乙醇洗滌。蒸發(fā)溶液并將殘留物溶于240ml乙醚中，用0.93g(8mmol)富馬酸處理，攪拌過(guò)夜。濾出分離后的晶體并干燥。得2.3g(95.8%)(RS)-2-(5-氟-吲哚-1-基)-1-甲基乙胺富馬酸鹽(1∶1)，其作為白色晶體，熔點(diǎn)169～170℃(分解)。
實(shí)施例10a)在0℃下用3.38(20mmol)6-氯-5-氟吲哚處理由0.75g(24mmol，80%)氫化鈉分散在100ml四氫呋喃中形成的懸浮液并在該溫度下攪拌1小時(shí)。在加入2.8ml(40mmol)(RS)-甲基環(huán)氧乙烷后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)并隨后用11ml水處理。用乙醚稀釋該混合物，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥有機(jī)相。除去溶劑后，將殘留物用75g硅膠色譜分離，用甲苯/乙酸乙酯(19∶1)洗脫。獲得2.87g(63%)米色晶體(RS)-1-(6-氯-5-氟-吲哚-1-基)-丙-2-醇，其熔點(diǎn)為185～186℃。
b)用5.2ml(37.6mmol)三乙胺處理由2.85g(12.5mmol)(RS)-1-(6-氯-5-氟-吲哚-1-基)丙-2-醇和60ml二氯甲烷組成的溶液冷卻到0℃。將1.9ml(25.1mmol)甲磺酰氯滴加到該溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)?；旌衔镉靡颐严♂尅Ｓ?M碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌混合物，用乙醚反萃取含水相。合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并除去溶劑。將殘留物溶于60ml二甲基甲酰胺中，在加入1.55g(23.8mmol)重氮化鈉后，在60℃下攪拌3小時(shí)。混合物用乙醚稀釋并用水萃取2次，用飽和氯化鈉溶液萃取1次。用乙醚反萃取含水相，合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。除去溶劑，殘留物用60g硅膠色譜分離，用甲苯洗脫，得2.87g(92%)黃色油狀(RS)-1-(2-疊氮基丙基)-6-氯-5-氟-吲哚。
MSm/e(基峰%)252，254(M+，20)，182(100)
c)在氫氣氛下將由0.26氧化鉑和50ml乙醇組成的懸浮液攪拌半小時(shí)，隨后用由2.8g(11.7mmol)(RS)-1-(2-疊氮基丙基)-6-氯-5-氟-吲哚和50ml乙醇組成的溶液處理。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。濾出催化劑并用乙醇洗滌。蒸發(fā)溶液，將殘留物溶在380ml乙醚中，用1.28g(11mmol)富馬酸處理并攪拌過(guò)液。濾出分離后的晶體并干燥。得3.6g(95%)白色晶體(RS)-2-(6-氯-5-氟-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺富馬酸鹽(1∶1)，熔點(diǎn)174～175℃(分解)。
實(shí)施例11a)在0℃下用0.95g(7mmol)5-氟吲哚處理由0.26g(8.75mmol，80%)氫化鈉分散在35ml四氫呋喃中形成的懸浮液并在該溫度下攪拌1小時(shí)。在加入1ml(14mmol)(S)-甲基環(huán)氧乙烷后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)并隨后用7ml水處理。用180ml乙醚稀釋該混合物，每次用90ml水洗2次和50ml飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥有機(jī)相。除去溶劑后，將殘留物用28g硅膠色譜分離，用甲苯/乙酸乙酯(19∶1)洗脫。獲得1.15g(84%)亮棕色油狀(S)-1-(5-氟-吲哚-1-基)-丙-2-醇。20D＝+48.4(C0.25，CHCl3)b)用3.17ml(38.7mmol)三乙胺處理由1.1g(5.7mmol)(S)-1-(5-氟-吲哚-1-基)丙-2-醇和30ml二氯甲烷組成的溶液并冷卻0℃。將0.88ml(11.4mmol)甲磺酰氯滴加到該溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)?；旌衔镉?80ml乙醚稀釋。每次70ml1M碳酸鈉溶液和35ml飽和氯化鈉溶液洗?；旌衔?次，用140ml乙醚反萃取含水相。合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并除去溶劑。將殘留物溶于30ml二甲基酰胺中，在加入0.74g(11.4mmol)重氮化鈉后，在60℃下攪拌7小時(shí)?；旌衔镉?80ml乙醚稀釋并每次用140ml水萃取2次，用70ml飽和氯化鈉溶液萃取1次。用140ml乙醚反萃取含水相，合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。除去溶劑，殘留物用25g硅膠色譜分離，用甲苯洗脫，得1.14g(95%)黃色油狀(R)-1-(2-疊氮基丙基)-5-氟-吲哚。20D＝-124(C0.25，(CHl3)c)在氫氣氛下將由0.1g氧化鉑和25ml乙醇組成的的懸浮液攪拌半小時(shí)，隨后用由0.92g(4.8mmol)(R)-1-(2-疊氮基丙基)-5-氟-吲哚和25ml乙醇組成的溶液處理。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。濾出催化劑并用乙醇洗滌。蒸發(fā)溶液，將殘留物溶在150ml乙醚中，用0.58g(5mmol)富馬酸處理并攪拌過(guò)夜。濾出分離后的晶體并干燥。得1.14g(88%)白色晶體(R)-2-(5-氟-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺富馬酸鹽(1∶1)，熔點(diǎn)159～161℃(分解)。20D＝-38(C0.25，CH3OH)實(shí)施例12a)在0℃下用0.95g(7mmol)5-氟吲哚處理由0.26g(8.75mmol，80%)氫化鈉分散在35ml四氫呋喃中形成的懸浮液并在該溫度下攪拌1小時(shí)。在加入1ml(14mmol)(R)-甲基環(huán)氧乙烷后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)并隨后用7ml水處理。用180ml乙醚稀釋該混合物，每次用90ml水洗2次并用50ml飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥有機(jī)相。除去溶劑后，將殘留物用28g硅膠色譜分離，用甲苯/乙酸乙酯(19∶1)洗脫。獲得1.09g(80%)亮棕色油狀(R)-1-(5-氟-吲哚-1-基)-丙-2-醇。20D＝-48.8(C0.25，CHCl3)b)用3.17ml(38.7mmol)三乙胺處理由1.04g(5.3mmol)(R)-1-(5-氟-吲哚-1-基)丙-2-醇和30ml二氯甲烷組成的溶液并冷卻到0℃。將0.88ml(11.4mmol)甲磺酰氯滴加到該溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)?；旌衔镉?80ml乙醚稀釋。用70ml1M碳酸鈉溶液和30ml飽和氯化鈉溶液洗滌混合物2次，用140ml乙醚反萃取含水相。合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并除去溶劑。將殘留物溶于30ml二甲基甲酰胺中，在加入0.74g(11.4mmol)重氮化鈉后，在60℃下攪拌7小時(shí)?；旌衔镉?80ml乙醚稀釋并每次用140ml水萃取2次，用70ml飽和氯化鈉溶液萃取1次。用140ml乙醚反萃取含水相，合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。除去溶劑，殘留物用25g硅膠色譜分離，用甲苯洗脫，得1.14g(97.4%)黃色油狀(S)-1-(2-疊氮基丙基)-5-氟-吲哚。20D＝-119.2(C0.25，CHCl3)
c)在氫氣氛下將由0.1g氧化鉑和25ml乙醇組成的懸浮液攪拌半小時(shí)，隨后用由1.12g(5.13mmol)(S)-1-(2-疊氮基丙基)-5-氟-吲哚和25ml乙醇組成的溶液處理。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。濾出催化劑并用乙醇洗滌。蒸發(fā)溶液，將殘留物溶在150ml乙醚中，用0.58g(5mmol)富馬酸處理并攪拌過(guò)夜。濾出分離后的晶體并干燥。得1.42g(90%)白色晶體(S)-2-(5-氟-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺富馬酸鹽(1∶1)，熔點(diǎn)159～161℃(分解)。20D＝-34(C0.25，CH3OH)實(shí)施例13a)在0℃下用0.5g(3mmol)6-氯-5-氟吲哚處理由0.11g(3.7mmol，80%)氫化鈉分散在15ml四氫呋喃中形成的懸浮液并在該溫度下攪拌1小時(shí)。在加入0.42ml(6mmol)(S)-甲基環(huán)氧乙烷后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌85小時(shí)并隨后用水處理。用乙醚稀釋該混合物，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥有機(jī)相。除去溶劑后，將殘留物用25g硅膠色譜分離，用甲苯/乙酸乙酯(19∶1)洗脫。獲得0.59g(79%)米色晶體(S)-1-(6-氯-5-氟-吲哚-1-基)-丙-2-醇，熔點(diǎn)99～101℃。
b)用1ml(7mmol)三乙胺處理由0.53g(2.3mmol)(S)-1-(6-氯-5-氟-吲哚-1-基)-丙-2-醇和30ml二氯甲烷組成的溶液并冷卻到0℃。將0.36ml(4.6mmol)甲磺酰氯滴加到該溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)?；旌衔镉靡颐严♂?。用1M碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌混合物，用乙醚反萃取含水相。合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并除去溶劑。將殘留物溶于10ml二甲基甲酰胺中，在加入0.3g(4.6mmol)重氮化鈉后，在60℃下攪拌7小時(shí)。混合物用乙醚稀釋并用水和飽和氯化鈉溶液萃取。用乙醚反萃取含水相，合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。除去溶劑，殘留物用20g硅膠色譜分離，用甲苯/正已烷(9∶1)洗脫，得0.54g(92%)黃色油狀(R)-1-(2-疊氮基丙基)-6-氯-5-氟吲哚。20D＝-131.6(C0.25，CHCl3)c)在氫氣氛下將由0.05g氧化鉑和10ml乙醇組成的懸浮液攪拌半小時(shí)，隨后用由0.51g(2mmol)(R)-1-(2-疊氮基丙基)-6-氯-5-氟-吲哚和10ml乙醇組成的溶液處理。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。濾出催化劑并用乙醇洗滌。蒸發(fā)溶液，將殘留物溶在60ml乙醚中，用0.23g(1.98mmol)富馬酸處理并攪拌過(guò)液。濾出分離后的晶體并干燥。得0.55g(69%)白色晶體(R)-2-(6-氯-5-氟-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺富馬酸鹽(1∶1.5)，熔點(diǎn)153～154℃(分解)。20D＝-28.8(C0.25，CH3OH)實(shí)施例14a)在0℃下用0.5g(3mmol)6-氯-5-氟-吲哚處理由0.11g(3.7mmol，80%)氫化鈉分散在15ml四氫呋喃中形成的懸浮液并在該溫度下攪拌1小時(shí)。在加入0.42ml(6mmol)(R)-甲基環(huán)氧乙烷后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌85小時(shí)并隨后用水處理。用乙醚稀釋該混合物，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥有機(jī)相。除去溶劑后，將殘留物用25g硅膠色譜分離，用甲苯/乙酸乙酯(19∶1)洗脫。獲得0.51g(74.6%)白色晶體(R)-1-(6-氯-5-氟-吲哚-1-基)-丙-2-醇，熔點(diǎn)104～105℃。
b)用0.5ml(3.8mmol)三乙胺處理由0.28g(1.2mmol)(R)-1-(6-氯-5-氟-吲哚-1-基)-丙-2-醇和6ml二氯甲烷組成的溶液并冷卻到0℃。將0.2ml(2.5mmol)甲磺酰氯滴加到該溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。混合物用乙醚稀釋。用1M碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌混合物，用乙醚反萃取含水相。合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并除去溶劑。將殘留物溶于6ml二甲基甲酰胺中，在加入0.16g(2.4mmol)重氮化鈉后，在60℃下攪拌7小時(shí)。混合物用乙醚稀釋并用水和飽和氯化鈉溶液萃取1次。用乙醚反萃取含水相，合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。除去溶劑，殘留物用10g硅膠色譜分離，用甲苯洗脫，得0.29g(93.5%)黃色油狀(S)-1-(2-疊氮基丙基)-6-氯-5-氟吲哚。20D＝+151.2(C0.25，CHCl3)c)在氫氣氛下將由0.02g氧化鉑和5ml乙醇組成的懸浮液攪拌半小時(shí)，隨后用由0.26g(1.05mmol)(S)-1-(2-疊氮基丙基)-6-氯-5-氟-吲哚和5ml乙醇組成的溶液處理。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。濾出催化劑并用乙醇洗滌。蒸發(fā)溶液，將殘留物溶在30ml乙醚中，用0.12g(1.03mmol)富馬酸處理并攪拌過(guò)夜。濾出分離后的晶體并干燥。得0.25g(58.8%)白色晶體(S)-2-(6-氯-5-氟吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺富馬酸鹽(1∶1.6)，熔點(diǎn)151～152℃(分解)。20D＝+31.6(C0.25，CH3OH)實(shí)施例15a)在0℃下用0.95g(7.25mmol)4-甲基吲哚處理由0.26g(8.7mmol，80%)氫化鈉分散在35ml四氫呋喃中形成的懸浮液并在該溫度下攪拌1小時(shí)。在加入1ml(15mmol)(RS)-甲基環(huán)氧乙烷后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)并隨后用水處理。用乙醚稀釋該混合物，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥有機(jī)相。除去溶劑后，將殘留物用25g硅膠色譜分離，用甲苯/乙酸乙酯(19∶1)洗脫。獲得0.86g(62.7%)黃色油狀(RS)-1-(4-甲基-吲哚-1-基)-丙-2-醇。
MSm/e(基峰(base peak)%)189(M+，26)，144(100)b)用1.6ml(11mmol)三乙胺處理由0.74g(4mmol)(RS)-1-(4-甲基-吲哚-1-基)丙-2-醇和20ml二氯甲烷組成的溶液并冷卻到0℃。將0.6ml(7.7mmol)甲磺酰氯滴加到該溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)?；旌衔镉靡颐严♂尅Ｓ?M碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌混合物，用乙醚反萃取含水相。合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并除去溶劑。將殘留物溶于20ml二甲基甲酰胺中，在加入0.5g(7.8mmol)重氮化鈉后，在60℃下攪拌7小時(shí)?；旌衔镉靡颐严♂尣⒂煤惋柡吐然c溶液萃取1次。用乙醚反萃取含水相，合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。除去溶劑，殘留物用30g硅膠色譜分離，用甲苯洗脫，得0.68g(81.2%)桔色油狀(S)-1-(2-疊氮基丙基)-4-甲基吲哚。
MSm/e(基峰(base peak)%)214(M+，20)，144(100)c)將由0.67g(3mmol)(RS)-1-(2-疊氮基丙基)-4-甲基吲哚和30ml乙醇組成的溶液在70mgPd-C(5%)上進(jìn)行加氫。濾掉催化劑并用乙醇洗滌。蒸發(fā)溶液并將殘留物溶于90ml乙醚中，用0.35g(3mmol)富馬酸處理，攪拌過(guò)夜。濾出分離后的晶體并干燥。得0.88g(92.3%)(RS)-2-(4-甲基-吲哚-1-基)-1-甲基乙胺富馬酸鹽(1∶1)，其作為白色晶體，熔點(diǎn)163～164℃(分解)。
實(shí)施例16a)在0℃下用2.95g(15mmol)5-溴吲哚處理由0.56g(18.75mmol，80%)氫化鈉分散在75ml四氫呋喃中形成的懸浮并在該溫度下攪拌1小時(shí)。在加入2.1ml(30mmol)(RS)-甲基環(huán)氧乙烷后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌60小時(shí)并隨后用15ml水處理。用750ml乙醚稀釋該混合物，用250ml水洗2次并用125ml飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥有機(jī)相。除去溶劑后，將殘留物用120g硅膠色譜分離，用甲苯/乙酸乙酯(19∶1)洗脫。獲得3.4g(89%)黃色油狀(RS)-1-(5-溴-吲哚-1-基)-丙-2-醇。
MSm/e(基峰(base peak)%)253，255(M+，41)，208，210(100)，b)用7.37ml(53mmol)三乙胺處理由3.36g(13.2mmol)(RS)-1-(5-溴-吲哚-1-基)-丙-2-醇和60ml二氯甲烷組成的溶液并冷卻到0℃。將2ml(26.4mmol)甲磺酰氯滴加到該溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。混合物用660ml乙醚稀釋。用135ml1M碳酸鈉溶液和80ml飽和氯化鈉溶液洗滌混合物2次，用300ml乙醚反萃取含水相。合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并除去溶劑。將殘留物溶于60ml二甲基甲酰胺中，在加入1.72g(11.4mmol)重氮化鈉后，在60℃下攪拌16小時(shí)?；旌衔镉?60ml乙醚稀釋并用330ml水萃取2次，用80ml飽和氯化鈉溶液萃取1次。用330ml乙醚反萃取含水相，合并后的有機(jī)相用硫鈉干燥。除去溶劑，殘留物用90g硅膠色譜分離，用甲苯洗脫，得3.22g(87.2%)亮黃油狀(RS)-1-(2-疊氮基丙基)-5-溴-吲哚。
MSm/e(基峰(base peak)%)278，280(M+，16)，208，210(87)，129(100)c)在氫氣下將由0.1g氧化鉑和20ml乙醇組成的懸浮液攪拌半小時(shí)，隨后用由1.12g(4mmol)(RS)-1-(2-疊氮基丙基)-5-溴吲哚，20ml乙醇和2ml33%甲胺乙醇溶液組成的溶液處理。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。濾出催化劑并用乙醇洗滌。蒸發(fā)溶液，將殘留物溶在120ml乙醚和2.5ml甲醇中，用0.46g(3.96mmol)富馬酸處理并攪拌過(guò)夜。濾出分離后的晶體并干燥。得1.38g(93%)白色晶體(RS)-2-(5-溴-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺富馬酸鹽(1∶1)，熔點(diǎn)192～193℃(分解)。
實(shí)施例17a)在0℃下用0.98g(7.5mmol)6-甲基吲哚處理由0.28g(9.35mmol，80%)氫化鈉分散在40ml四氫呋喃中形成的懸浮液并在該溫度下攪拌1小時(shí)。在加入1ml(15mmol)(RS)-甲基環(huán)氧乙烷后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌60小時(shí)并隨后用7ml水處理。用370ml乙醚稀釋該混合物，用120ml水和60ml飽和氯化鈉溶液洗滌2次，用硫酸鈉干燥有機(jī)相。除去溶劑后，將殘留物用35g硅膠色譜分離，用甲苯/乙酸乙酯(19∶1)洗脫。獲得0.5g(35%)亮棕色晶體(RS)-1-(6-甲基吲哚-1-基)-丙-2-醇，熔點(diǎn)為65～69℃。
b)用1ml(53mmol)三乙胺處理由0.49g(13.2mmol)(RS)-1-(6-甲基-吲哚-1-基)-丙-2-醇和10ml二氯甲烷組成的溶液并冷卻到0℃。將0.5ml(26.4mmol)甲磺酰氯滴加到該溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)?；旌衔镉靡颐严♂?。用1M碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌混合物2次，用乙醚反萃取含水相。合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并除去溶劑。將殘留物溶于20ml二甲基甲酰胺中，在加入0.5g(11.4mmol)重氮化鈉后，在60℃下攪拌16小時(shí)?；旌衔镉?60ml乙醚稀釋并用水萃取2次，用80ml飽和氯化鈉溶液萃取1次。用乙醚反萃取含水相，合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。除去溶劑，殘留物用30g硅膠色譜分離，用甲苯洗脫，得0.5g(90%)無(wú)色油狀(RS)-1-(2-疊氮基丙基)-6-甲基-吲哚。
c)將由0.5g(3mmol)(RS)-1-(2-疊氮基丙基)-5-甲基-吲哚和20ml乙醇組成的溶液在70mgPd-C(5%)上進(jìn)行加氫。濾掉催化劑并用乙醇洗滌。蒸發(fā)溶液并將殘留物溶于100ml乙醚中，用0.25g(2.15mmol)富馬酸處理，攪拌過(guò)夜。濾出分離后的晶體并干燥，得0.43g(60.5%)(RS)-2-(6-甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺富馬酸鹽(1∶1)，其作為白色晶體，熔點(diǎn)152～153℃(分解)。
實(shí)施例18a)在0℃下用0.97g(7.2mmol)6-氟吲哚處理由0.26g(8.75mmol，80%)氫化鈉分散在35ml四氫呋喃中形成的懸浮液并在該溫度下攪拌1小時(shí)。在加入1ml(14mmol)(RS)-甲基環(huán)氧乙烷后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)并隨后用7ml水處理。用180ml乙醚稀釋該混合物，用90ml水和50ml飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥有機(jī)相。除去溶劑后，將殘留物用28g硅膠色譜分離，用甲苯/乙酸乙酯(19∶1)洗脫。獲得1.1g(79.3%)無(wú)色油狀(RS)-1-(6-氟-吲哚-1-基)-丙-2-醇。
b)用3.17ml(38.7mmol)三乙胺處理由1.1g(5.7mmol)(RS)-1-(6-氟-吲哚-1-基)-丙-2-醇和30ml二氯甲烷組成的溶液并冷卻到0℃。將0.88ml(11.4mmol)甲磺酰氯滴加到該溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)?；旌衔镉?80ml乙醚稀釋。用70ml1M碳酸鈉溶液和35ml飽和氯化鈉溶液洗滌混合物，用140ml乙醚反萃取含水相。合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并除去溶劑。將殘留物溶于20ml
二甲基甲酰胺中，在加入0.5g(11.4mmol)重氮化鈉后，在60℃下攪拌7小時(shí)?；旌衔镉?80ml乙醚稀釋并用140ml水萃取2次，用70ml飽和氯化鈉溶液萃取1次。用140ml乙醚反萃取含水相，合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。除去溶劑，殘留物用25g硅膠色譜分離，用甲苯洗脫、得1g(80.5mmol)黃色油狀(RS)-1-(2-疊氮基丙基)-6-氟吲哚。
(c)將由1g(3mmol)(RS)-1-(2-疊氮基丙基)-6-氟吲哚和30ml乙醇組成的溶液在100gpd-C(5%)上進(jìn)行加氫。濾掉催化劑并用乙醇洗滌。蒸發(fā)溶液并將殘留物溶于100ml乙醚中，用0.5g(4.3mmol)富馬酸處理，攪拌過(guò)夜。濾出分離后的晶體并干燥、得1.1g(7.8%)(RS)-2-(6-氟-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺富馬酸鹽(1∶1)，其作為白色晶體，熔點(diǎn)158～159℃(分解)。
實(shí)施例19a)在2-4℃下將40ml50%氫氧化鉀溶液滴加到由14.5ml(102mmol)2-甲基乙酰乙酸酯和100ml乙醇組成的溶液中。將200ml冰水加入并將混合物用按如下方式制備的重氮鹽溶液處理將20ml25%鹽酸在用冰浴冷卻下加到由10ml(100mmol)3，4-二氟苯胺和100ml乙醇組成的溶液。隨后在4℃下將13.7ml(102mmol)亞硝酸異戊酯加入。將由加入重氮鹽形成的乳液傾到水中并用甲苯萃取。有機(jī)相，用硫酸鈉干燥。過(guò)濾并濃縮到體積為160ml。在水分離器上沸騰1小時(shí)后，加入由19g(100mmol)對(duì)甲苯磺酸一水合物的溶液并將混合物再加熱1小時(shí)。冷卻后，用1N鹽酸，1N氫氧化鈉溶液和飽和氯化鈉溶液萃取混合物。用甲苯回洗含水相并用硫酸鈉干燥合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過(guò)濾和蒸發(fā)。殘留物在170g硅膠上色譜分離，用已烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脫。獲得8.9g(39%)粗4，5-二氟吲哚-2-甲酸乙酯。用已烷/乙酸乙酯將試樣重結(jié)晶后，其熔點(diǎn)149-150℃。
b)用45ml2N氫的氧化鈉處理由2.06g(9.15mmol)5，6-二氟吲哚-2-甲酸乙酯和90ml乙醇組成的懸浮液并在室溫下攪拌17小時(shí)。蒸發(fā)乙醇，用50ml2N鹽酸處理殘留物。濾出分離后的沉淀，用水洗滌并干燥。獲得1.78g(98.8%)5，6-二氟吲哚-2-甲酸，為棕色晶體，熔點(diǎn)279～280℃。
c)將金屬溶加熱到330℃。在氬氛下加入1.74g(8.83mmol)5，6-二氟吲哚-2-甲酸。黑色反應(yīng)殘留物在60g硅膠上色譜分離，用已烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脫。獲得1.11g(82%)5，6-二氟吲哚，為淺棕色晶體。將試樣升華，證實(shí)熔點(diǎn)為89～91℃。
d)在0℃下用0.5g(3.2mmol)5，6-二氟吲哚處理由0.12g(4.1mmol，80%)氫化鈉分散在15ml四氫呋喃中形成的懸浮液并在該溫度下攪拌1小時(shí)。在加入0.46ml(6.5mmol)(R)-甲基環(huán)氧乙烷后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌60小時(shí)并隨后用水處理。用300ml乙醚稀釋該混合物，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌2次，用硫酸鈉干燥有機(jī)相。除去溶劑后，將殘留用35g硅膠色譜分離，用甲苯/乙酸乙酯(19∶1)洗脫。獲得0.46g(66.5%)黃色晶體(R)-1-(5，6-二氟-吲哚-1-基)-丙-2-醇，其熔點(diǎn)114～116℃。20D＝-44.4(C0.25，CHCl3)e)用0.86ml(6.2mmol)三乙胺處理由0.43g(2mmol)(R)-1-(5，6-二氟-吲哚-1-基)-丙-2-醇和10ml二氧甲烷組成的溶液并冷卻到0℃。將0.32ml(4.14mmol)甲磺酰氯滴加到該溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。混合物用乙醚稀釋。用1M碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌混合物，用乙反醚反萃取含水相。合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并除去溶劑。將殘留物溶于10ml二甲基甲酰胺中，在加入0.26g(4.1mmol)重氮化鈉后，在60℃下攪拌7小時(shí)?；旌衔镉靡颐严♂尣⒂盟腿?次，用飽和氯化鈉溶液萃取1次。用乙醚反萃取含水相，合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。除去溶劑，殘留物用15g硅膠色譜分離，用甲苯洗脫、得0.4g(83%)黃色油狀(S)-1-(2-疊氮基丙基)-5，6-二氟-吲哚。20D＝+97.2(C0.25，CHCl3)f)將由0.37g(1.5mmol)(S)-1-(2-疊氮基丙基)-5，6-二氟-吲哚和15ml乙醇組成的溶液在40mgPd-C(5%)上進(jìn)行加氫。濾掉催化劑并用乙醇洗滌。蒸發(fā)溶液并將殘留物溶于50ml乙醚中，用0.17g(1.46mmol)富馬酸處理，攪拌過(guò)夜。濾出分離后的晶體并干燥。得0.43g(84%)(S)-2-(5，6-二氟-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺富馬酸鹽(1∶1)，其作為白色晶體，熔點(diǎn)159～160℃(分解)。20D＝+35.2(C0.25，CH3OH)實(shí)施例20a)在0℃下用0.5g(3.2mmol)5，6-二氟吲哚處理由0.12g(4.1mmol，80%)氫化鈉分散在15ml四氫呋喃中形成的懸浮液并在該溫度下攪拌1小時(shí)。在加入0.46ml(6.5mmol)(S)-甲基環(huán)氧乙烷時(shí)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌60小時(shí)并隨后用水處理。用乙醚稀釋該混合物，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌2次，用硫酸鈉干燥有機(jī)相。除去溶劑后，將殘留物用35g硅膠色譜分離;用甲苯/乙酸乙酯(19∶1)洗脫。獲得0.5g(74%)黃色晶體(S)-1-(5，6-二氟吲哚-1-基)-丙-2-醇，熔點(diǎn)116～118℃。20D＝+44.8(C0.25，CHcl3)b)用0.97ml(6.9mmol)三乙胺處理由0.48g(2.3mmol)(S)-1-(5，6-二氟吲哚-1-基)丙-2-醇和10ml二氯甲烷組成的溶液并冷卻到0℃。將0.36ml(4.6mmol)甲磺酰氯滴加到該溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)?；旌衔镉靡颐严♂?。用1M碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌混合物2次，用乙醚反萃取含水相。合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并除去溶劑。將殘留物溶于10ml二甲基甲酰胺中，在加入0.29g(4.6mmol)重氮化鈉后，在60℃下攪拌7小時(shí)?；旌衔镉靡颐严♂尣⒂盟腿?次，用飽和氯化鈉溶液萃取1次。用乙醚反萃取含水相，合并后的機(jī)相用硫酸鈉干燥。除去溶劑，殘留物用15g硅膠色譜分離，用甲苯洗脫、得0.48g(89.4mmol)黃色油狀(R)-1-(2-疊氮基丙基)-5，6-二氟吲哚。20D＝-98(C0.25，CHCl3)(c)將由0.45g(1.9mmol)(R)-1-(2-疊氮基丙基)-5，6-二氟吲哚和20ml乙醇組成的溶液在40mgPd-C(5%)上進(jìn)行加氫。濾掉催化劑并用乙醇洗滌。蒸發(fā)溶液并將殘留物溶于50ml乙醚中，用0.21g(1.8mmol)富馬酸處理，攪拌過(guò)夜。濾出分離后的晶體并干燥。得0.51g(82%)(R)-2-(5，6-二氟吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺富馬酸鹽(1∶1)其作為白色晶體，熔點(diǎn)160～170℃(分解)。20D＝-34.4(C0.25，CH3OH)實(shí)施例21a)在2-4℃下將56ml50%氫氧化鉀溶液滴加到由20.3ml(143mmol)2-甲基乙酰乙酸酯和140ml乙醇組成的溶液中。將280冰水加入并將混合物用按如下方式制備的重氮鹽溶液快速處理將28ml25%鹽酸在用冰浴冷卻下加到由25g(140mmol)3-氟-3-三氟甲基苯胺和140ml乙醇組成的溶液。隨后在4℃將19.2ml(143mmol)亞硝酸異戊酯加入。將由加入重氮鹽溶液形成的乳液傾到水中并用甲苯萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮到體積為250ml。在水分離器上沸騰30分鐘后加入由26.6g(140mmol)對(duì)甲苯磺酸一水合物和250ml甲苯組成的溶液并將混合物再加熱1小時(shí)。冷卻后，用1N鹽堿，1N氫氧化鈉溶液和飽和氯化鈉溶液萃取混合物。用甲苯回洗含水相并用硫酸鈉干燥合并后的機(jī)相、過(guò)濾和蒸發(fā)。殘留在200g硅膠上色譜分離，用甲苯洗脫。獲得3.2g(6.3%)粗5-氟-6-三氟甲基-吲哚-2-甲酸乙酯。用已烷將試樣研磨后，其熔點(diǎn)為159～162℃。第二份含1.4g(3.6%)棕色晶體狀5-氟-4-三氟甲基-吲哚-2-甲酸乙酯，熔點(diǎn)為121～124℃。
b)用40ml2N氫氧化鈉處理由2.24g(8.4mmol)5-氟-4-三氟甲基-吲哚-2-甲酸乙酯和80ml乙醇組成的懸浮液并在室溫下攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)乙醇并用2N鹽酸調(diào)節(jié)溶液到PH為1。分離晶體，用水洗滌并干燥。獲得1.17g(85%)米色晶體-5-氟-4-三氟甲基-吲哚-2-甲酸;其熔點(diǎn)為204～210℃。
c)將由0.8g(3.2mmol)5-氟-4-三氟甲基-吲哚-2-甲酸和16ml二苯醚組成的懸浮液在260℃下攪拌4小時(shí)，在冷卻到0℃后用16ml四氫呋喃稀釋。將122mg(4mmol，80%)氫化鈉分散液加入并將混合物攪拌1小時(shí)。隨后加入0.46ml(6.5mmol)(S)-甲基環(huán)氧乙烷并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌60小時(shí)。將混合物用二乙醚、水和飽和氯化鈉溶液萃取并用硫酸鈉干燥有機(jī)相。除去溶劑并將殘留物在40g硅膠上色譜分離，先用已烷/甲苯(1∶1)，隨后用甲苯/乙酸乙酯(15∶1)洗脫。獲得0.3g(35.5%)的亮棕色晶體(R)-1-(5-氟-4-三氟甲基-吲哚-1-基)-丙-2-醇。20D＝+34.4(0.25，CHCl3)d)用0.44ml(2.1mmol)三乙胺處理由0.27g(0.57mmol)(R)-1-(5-氟-4-氟-三氟甲基-吲哚-1-基)-丙-2-醇和50ml二氯甲烷組成的溶液并冷卻到0℃。將0.16ml(2.1mmol)甲磺酰氯滴加到該溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)?；旌衔镉靡颐严♂尅Ｓ?M碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌混合物2次，用乙醚反萃取含水相。合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并除去溶劑。將殘留物溶于5ml二甲基甲酰胺中，在加入0.13g(1.1mmol)重氮化鈉后，在60℃下攪拌7小時(shí)?；旌衔镉靡颐严♂尣⑺腿?次，用飽和氯化鈉溶液萃取1次。用乙醚反萃取含水相，合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。除去溶劑，殘留物用10g硅膠色譜分離，用甲苯/已烷(1∶1)得0.26g(87.8%)天色油狀(S)-1-(2-疊氮基丙基)-5-氟-4-三氟甲基吲哚。
MAm/e(基峰(base peak)%)286(M+，12)，216(100)e)在氫氣氛下將由26mg氧化鉑和4.5ml乙醇組成的懸浮液攪拌半小時(shí)，隨后用由0.26g(0.9mmol)(S)-1-(2-疊氮基丙基)-5-氟-4-三氟甲基-吲哚和4.5ml乙醇組成的溶液處理。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。濾出催化劑并用乙醇洗滌。蒸發(fā)溶液，將殘留物溶在27ml乙醚和0.3ml甲醇中，用105mg(0.9mmol)富馬酸處理并攪拌過(guò)液。濾出分離后的晶體并干燥。得0.32g(93.6%)白色晶體(S)-2-(5-氟-4-三氟甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺富馬酸鹽(1∶1)，熔點(diǎn)180～181℃(分解)。20D＝+36.8(C0.25，CH3OH)實(shí)施例22a)用30ml2N氫氧化鈉處理由1.85g(6.7mmol)5-氟-6-三氟甲基-吲哚-2-甲酸乙酯和60ml乙醇組成的溶液并在室溫下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)醇并用2N鹽酸調(diào)節(jié)溶液到PH為1。濾出分離后的晶體，用水洗滌并干燥。得1.5g(90%)棕色晶體5-氟-6-三氟甲基-吲哚-2-甲酸，熔點(diǎn)178～180°。
b)將由0.75g(3mmol)5-6-三氟甲基吲哚-2-甲酸和16ml二苯醚組成的懸浮液在260℃下攪拌4小時(shí)，在冷卻到0℃后，用16ml四氫呋喃稀釋。將113mg(3.8mmol，80%)氫化鈉分散液加入并將混合物攪拌1小時(shí)。隨后加入0.43ml(6.14mmol)(R)-甲基環(huán)氧乙烷并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌60小時(shí)。將混合物用二乙醚、水和飽和氯化鈉溶液萃取并用硫酸鈉干燥有機(jī)相。除去溶劑并將殘留物在40g硅膠上色譜分離，先用已烷/甲苯(1∶1)，隨后用甲苯/乙酸乙酯(15∶1)洗脫。獲得0.15g(18.9%)的亮棕色晶體(R)-1-(5-氟-6-三氟甲基-吲哚-1-基)-丙-2-醇。
c)用0.24ml(1.73mmol)三乙胺處理由0.15g(0.57mmol)(R)-1-(5-氟-6-三氟甲基-吲哚-1-基)-丙-2-醇和3ml二氯甲烷組成的溶液并冷卻到0℃。將0.09ml(1.1mmol)甲磺酰氯滴加到該溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)?；旌衔镉靡颐严♂尅Ｓ?M碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌混合物，用乙醚反萃取含水相。合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并除去溶劑。將殘留物溶于3ml二甲基甲酰胺中，在加入0.07g(1.1mmol)重氮化鈉后，在60℃下攪拌7小時(shí)?；旌衔镉靡颐严♂尣⒂盟腿?次，用飽和氯化鈉溶液萃取1次。用乙醚反萃取含水相，合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。除去溶劑，殘留物用8g硅膠色譜分離，用甲苯/已烷(1∶1)洗脫、得0.13g(79.2%)無(wú)色油狀(S)-1-(2-疊氮基丙基)-5-氟-6-三氟甲基-吲哚。
MSm/e(基峰(base peak)%)286(M+，12)216(100)d)在氫氣氛下將由13mg氧化鉑和2.5ml乙醇組成的懸浮液攪拌半小時(shí)，隨后用由0.13g(0.4mmol)(S)-1-(2-疊氮基丙基)-5-氟-6-三氟甲基-吲哚和2.5ml乙醇組成的溶液處理。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。濾出催化劑并用乙醇洗滌。蒸發(fā)溶液，將殘留物溶在14ml乙醚和0.1ml甲醇中，用53mg(0.45mmol)富馬酸處理并攪拌過(guò)夜。濾出分離后的晶體并干燥。得0.16g(93.5%)白色晶體(S)-2-(5-氯-6-三氟甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺富馬酸鹽(1∶1)，熔點(diǎn)170～171℃(分解)。20D＝+24(C0.25，CH3OH)實(shí)施例23a)在0℃下用0.5g(3mmol)4-氯-5-氟-吲哚處理由0.11g(3.7mmol，80%)氫化鈉分散在15ml四氫呋喃中形成的懸浮液并在該溫度下攪拌1小時(shí)。在加入0.4ml(6mmol)(R)-甲基環(huán)氧乙烷后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)并隨后用水處理。用乙醚稀釋該混合物，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥有機(jī)相。除去溶劑后，將殘留物用30g硅膠色譜分離，用甲苯/乙酸乙酯(33∶1)洗脫。獲得0.5g(74.5%)黃色油狀(R)-1-(4-氯-5-氟-吲哚-1-基)-丙-2-醇。
MSm/e(基峰(base peak)%)227，229(M+，12)，182，184(100)b)用0.9ml(6.5mmol)三乙胺處理由0.49g(2.1mmol)(R)-1-(4-氯-5-氟-吲哚-1-基)-丙-2-醇和11ml二氯甲烷組成的溶液并冷卻到0℃。將0.33ml(4.3mmol)甲磺酰氯滴加到該溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)?；旌衔镉靡颐严♂?。用1M碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌混合物，用乙醚反萃取含水相。合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并除去溶劑。將殘留物溶于8ml二甲基甲酰胺中，在加入0.22g(3.4mmol)重氮化鈉后，在60℃下攪拌7小時(shí)。混合物用乙醚稀釋并用水萃取2次，用飽和氯化鈉溶液萃取1次。用乙醚反萃取含水相，合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。除去溶劑，殘留物用12g硅膠色譜分離，用甲苯洗脫，得0.4g(73.5%)無(wú)色油狀(S)-1-(2-疊氮基丙基)-4-氯-5-氟-吲哚。
MSm/e(基峰(base peak)%)252，254(M+，34)，182，184(100)c)在氫氣氛下將由40mg氧化鉑和8ml乙醇組成的懸浮液攪拌半小時(shí)，隨后用由0.4g(1.5mmol)(S)-1-(2-疊氮基丙基)-4-氯-5-氟-吲哚和8ml乙醇組成的溶液處理。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。濾出催化劑并用乙醇洗滌。蒸發(fā)溶液，將殘留物溶在46ml乙醚和0.3ml甲醇中，用180ml(1.55mmol)富馬酸處理并攪拌過(guò)夜。濾出分離后的晶體并干燥。得0.48g(83.8%)白色晶體(S)-2-(4-氯-5氟-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺富馬酸鹽(1∶1)，熔點(diǎn)183～184℃(分解)。20D＝+32.4(C0.25，CH3OH)實(shí)施例24a)在0℃下用0.5g(3mmol)4-氯-5-氟-吲哚處理由0.11g(3.7mmol，80%)氫化鈉分散在15ml四氫呋喃中形成的懸浮液并在該溫度下攪拌1小時(shí)。在加入0.4ml(6mmol)(S)-甲基環(huán)氧乙烷后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)并隨后用水處理。用乙醇稀釋該混合物，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥有機(jī)相。除去溶劑后，將殘留物用30g硅膠色譜分離，用甲苯/乙酸乙酯(33∶1)洗脫。獲得0.53g(78.9%)黃色油狀(S)-1-(4-氯-5-氟-吲哚-1-基)-丙-2-醇。
MSm/e(基峰(base peak)%)227，229(M+，32)，182，184(100)b)用0.97ml(6.9mmol)三乙胺處理由0.52g(2.3mmol)(S)-1-(4-氯-5-氟-吲哚-1-基)-丙-2-醇和11ml二氯甲烷組成的溶液并冷卻到0℃。將0.36ml(4.6mmol)甲磺酰氯滴加到該溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)?；旌衔镉靡颐严♂尅Ｓ?M碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌混合物，用乙醚反萃取含水相。合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并除去溶劑。將殘留物溶于8ml二甲基甲酰胺中，在加入0.22g(3.4mmol)重氮化鈉后，在60℃下攪拌7小時(shí)?；旌衔镉靡颐严♂尣⒂盟腿?次，用飽和氯化鈉溶液萃取1次。用乙醚以萃取含水相，合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。除去溶劑，殘留物用12g硅膠色譜分離，用甲苯洗脫，得0.4g(70%)無(wú)色油狀(R)-1-(2-疊氮基丙基)-4-氯-5-氟-吲哚。
MSm/e(基峰(base peak)%)252，254(M+，34)，182，184(100)c)在氫氣氛下將由40mg氧化鉑和8ml乙醇組成的懸浮液攪拌半小時(shí)，隨后用由0.4g(1.5mmol)(R)-1-(2-疊氮基丙基)-4-氯-5-氟-吲哚和8ml乙醇組成的溶液處理。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。濾出催化劑并用乙醇洗滌。蒸發(fā)溶液，將殘留物混在46ml乙醚和0.3ml乙醇中，用180ml(1.55mmol)富馬酸處理并攪拌過(guò)夜。濾出分離后的晶體并干燥。得0.48g(83.8%)白色晶體(R)-2-(4-氯-5-氟-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺富馬酸鹽(1∶1)，熔點(diǎn)186～187℃(分解)。20D＝-32.4(C0.25，CH3OH)實(shí)施例25a)在0℃下用0.95g(7.25mmol)5-甲基吲哚處理由0.26g(8.7mmol，80%)氫化鈉分散在35ml四氫呋喃中形成的懸浮液并在該溫度下攪拌1小時(shí)。在加入1ml(14mmol)(RS)-甲基環(huán)氧乙烷后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)并隨后用水處理。用乙醚稀釋該混合物，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥有機(jī)相。除去溶劑后，將殘留物用30g硅膠色譜分離，用甲苯/乙酸(19∶1)洗脫。獲得0.86g(62.7%)黃色油狀(RS)-1-(5-甲基-吲哚-1-基)-丙-2-醇。
b)用1.6ml(11mmol)三乙胺處理由0.86g(4.5mmol)(RS)-1-(5-甲基-吲哚-1-基)-丙-2-醇和20ml二氯甲烷組成的溶液并冷卻到0℃。將0.6ml(7.7mmol)甲磺酰氯滴加到該溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)?；旌衔镉靡颐严♂?。用1M碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌混合物，用乙醚反萃取含水相。合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并除去溶劑。將殘留物溶于20ml二甲基甲酰胺中，在加入0.6g(9.2mmol)重氮化鈉后，在60℃下攪拌7小時(shí)。混合物用乙醚稀釋并用水和飽和氯化鈉溶液萃取。用乙醚反萃取含水相，合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。除去溶劑，殘留物用30g硅膠色譜分離，用甲苯洗脫、得0.68g(71.6%)黃色油狀(RS)-1-(2-疊氮基丙基)-5-甲基-吲哚。
MSm/e(基峰(base peak)%)214(M+，20)，144(100)c)將由0.6g(2.6mmol)(RS)-1-(2-疊氮基丙基)-5-甲基-吲哚和20ml乙醇組成的溶液在50mgPd-C(5%)上進(jìn)行加氫。濾掉催化劑并用乙醇洗滌。蒸發(fā)溶液并將殘留物溶于90ml乙醇中，用0.35g(3mmol)富馬酸處理，攪拌過(guò)液。濾出分離后的晶體并干燥。得0.83g(87%)(RS)-2-(5-甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺富馬酸鹽(1∶1)，其作為白色晶體，熔點(diǎn)165～167℃(分解)。
實(shí)施例26a)在冰浴冷卻下，將1.35g(58.7mmol)鈉溶在30ml甲醇中，隨后在20分鐘內(nèi)，將由4.65g(29.3mmol)3-氯-4-氟苯甲醛和6.75g(58.6mmol)疊氮基乙酸甲酯組成的溶液加入。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，然后用2NHCl中和。用乙酸乙酯萃取混合物，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，有機(jī)相用硫酸鈉干燥。除去溶劑，殘留物在250g硅膠上色譜分離，用正已烷/甲苯(2∶1)洗脫。得2.5g(33%)黃色晶體3-氯-4-氟-α-疊氮基肉桂堿甲酯，其熔點(diǎn)為72-74℃。
b)將2.38g(9.3mmol)3-氯-4-氟-α-疊氮基肉桂酸甲酯和180ml二甲苯的混合物在回流下加熱45分鐘。除去溶劑。得2.04g(理論量)幾乎1∶1的5-氯-6-氟-吲哚-α-甲酸甲酯和7-氯-6-氟-吲哚-2-甲酸甲酯的亮黃色晶體混合物，無(wú)須純化直接用于下一步。
c)將由2.04g(9mmol)幾乎1∶1的5-氯-6-氟-吲哚-2-甲堿甲酯和7-氯-6-氟-吲哚-2-甲酸甲酯的混合物，90ml乙醇和45ml2N氫氧化鈉溶液組成的懸浮液在室溫下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)醇并將殘留物用55ml 2N鹽酸處理。分離分層的晶體，用水洗滌并干燥。得1.92g(理論量)幾乎1∶1的5-氯-6-氟-吲哚-2-甲酸和7-氯-6-氟-吲哚-2-甲酸的混合物，作為黃色晶體。
d)將由幾乎1∶1的5-氯-6-氟-吲哚-2-甲酸和7-氯-6氟-吲哚-2-甲酸的混合物和45ml二苯醚組成的懸浮液在260℃下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物在100g硅膠上色譜分離，用己烷和己烷/甲苯(3∶1)洗脫。得0.6g(39%)5-氯-6-氟-吲哚;其為亮將棕色晶體，熔點(diǎn)89～90℃和0.22g(14%)7-氯-6-氟-吲哚，其為深棕色油狀物。
e)在0℃下用0.57g(3.4mmol)5-氯-6-氟-吲哚處理由128mg(4.25mmol，80%)氫化鈉分散在8ml四氫呋喃中形成的懸浮液并在該溫度下攪拌1小時(shí)。在加入0.48ml(6.8mmol)(R)-甲基環(huán)氧乙烷后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)并隨后用水處理。用乙醚稀釋該混合物，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥有機(jī)相。除去溶劑后，將殘留物用25g硅膠色譜分離;用甲苯/乙酸乙酯(19∶1)洗脫。獲得0.59(77%)米色晶體(R)-1-(5-氯-6-氟-吲哚-1-基)-丙-2-醇，其熔點(diǎn)為108～110℃。
f)用0.4ml(5mmol)三乙胺處理由0.57g(2.5mmol)(R)-1-(5-氯-6-氟-吲哚-1-基)-丙-2-醇和12ml二氯甲烷組成的溶液并冷卻到0℃。將0.2ml(2.3mmol)甲磺酰氯滴加到該溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，用乙醚反萃取含水相。合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并除去溶劑。將殘留物溶于12ml二甲基甲酰胺中，在加入0.32g(5mmol)重氮化鈉后，在60℃下攪拌7小時(shí)。混合物用乙醚稀釋并用水和飽和氯化鈉溶液萃取。用乙醚反萃取含水相，合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。除去溶劑，殘留物用15g硅膠色譜分離，用甲苯/正已烷(3∶1)洗脫，得0.58g(92%)無(wú)色油狀(S)-1-(2-疊氮基丙基)-5-氟-6-氟-吲哚。
MSm/e(基峰(base peak)%)252，254(M+，10)，182，184(100)g)在氫氣氛下將由57mg氧化鉑和10ml乙醇組成的懸浮液攪拌半小時(shí)，隨后用由0.57g(2.25mmol)(S)-1-(2-疊氮基丙基)-5-氯-6-氟-吲哚和10ml乙醇組成的溶液處理。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。濾出催化劑并用乙醇洗滌。蒸發(fā)溶液，將殘留物溶在70ml乙醚和2ml乙醇中，用262mg(2.25mmol)富馬酸處理并攪拌過(guò)夜。濾出分離后的晶體并干燥。得0.63g(82%)白色晶體(S)-2-(5-氯-6-氟-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺富馬酸鹽(1∶1)，熔點(diǎn)159～161℃(分解)。
實(shí)施例27a)在0℃下用0.2g(1.2mmol)7-氯-6-氟-吲哚處理由45mg(1.5mmol，80%)氫化鈉分散在10ml四氫呋喃中形成的懸浮液并在該溫度下攪拌1小時(shí)。在加入0.17ml(2.4mmol)(RS)-甲基環(huán)氧乙烷后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4天并隨后用水處理。用乙醚稀釋該混合物，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥有機(jī)相。除去溶劑后，將殘留物用15g硅膠色譜分離，用甲苯/乙酸乙酯(19∶1)洗脫。獲得0.21g(77.8%)白色晶體(RS)-1-(7-氯-6-氟-吲哚-1-基)-丙-2-醇，其熔點(diǎn)為85～87℃。
b)用0.4ml(2.7mmol)三乙胺處理由0.2g(0.9mmol)(RS)-1-(7-氯-6-氟-吲哚-1-基)-丙-2-醇和4.5ml二氯甲烷組成的溶液并冷卻到0℃。將0.14ml(1.81mmol)甲磺酰氯滴加到該溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)?；旌衔镉靡颐严♂?。用1M碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌混合物，用乙醚反萃取含水相。合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并除去溶劑。將殘留物溶于6ml二甲基甲酰胺中，在加入0.15g(2.3mmol)重氮化鈉后，在60℃下攪拌7小時(shí)?；旌衔镉靡颐严♂尣⒂盟惋柡吐然c溶液萃取。用乙醚反萃取含水相，合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。除去溶劑，殘留物用10g硅膠色譜分離，用甲苯/正已烷(1∶1)洗脫得0.7g(80mmol)無(wú)色油狀(RS)-1-(2-疊氮基丙基)-7-氯-6-氟-吲哚。
c)在氫氣氛下將由17mg氧化鉑和4ml乙醇組成的懸浮液攪拌半小時(shí)，隨后用由0.16g(0.65mmol)(RS)-1-(2-疊氮基丙基)-7-氯-6-氟-吲哚和4ml乙醇組成的溶液處理。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。濾出催化劑并用乙醇洗滌。蒸發(fā)溶液，將殘留物溶在20ml乙醚和0.2ml甲醇中，用74mg(0.63mmol)富馬酸處理并攪拌過(guò)夜。濾出分離后的晶體并干燥。得0.19g(86.5%)白色晶體(RS)-2-(7-氯-6-氟-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺富馬酸鹽(1∶1)，熔點(diǎn)187～188℃(分解)。
實(shí)施例28a)在0℃下用0.33g(2mmol)5-氯-2-甲基-吲哚處理由75ml(2.5mmol，80%)氫化分散在15ml四氫呋喃中形成的懸浮液并在該溫度下攪拌1小時(shí)。在加入0.28ml(4mmol)(RS)-甲基環(huán)氧乙烷后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)并隨后用水處理。用乙醚稀釋該混合物，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥有機(jī)相。除去溶劑后，將殘留物用13g硅膠色譜分離，用甲苯/乙酸乙酯(19∶1)洗脫。獲得0.27g(61.7%)黃色油狀(RS)-1-(5-氯-2-甲基-吲哚-1-基)-丙-2-醇。
MSm/e(基峰(base peak)%)223，225(M+，26)，178，180(100)b)用0.5ml(3.5mmol)三乙胺處理由0.26g(1.1mmol)(RS)-1-(5-氯-2-甲基-吲哚-1-基)-丙-2-醇和6ml二氯甲烷組成的溶液并冷卻到0℃。將0.2ml(2.3mmol)甲磺酰氯滴加到該溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)?；旌衔镉靡颐严♂?。用1M碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌混合物，用乙醚反萃取含水相。合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并除去溶劑。將殘留物溶于6ml二甲基甲酰胺中，在加入0.15g(2.3mmol)重氮化鈉后，在60℃下攪拌7小時(shí)。混合物用乙醚稀釋并用水和飽和氯化鈉溶液萃取。用乙醚反萃取含水相，合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。除去溶劑，殘留物用10g硅膠色譜分離，用甲苯/正已烷(1∶1)洗脫得0.17g(58.6%)無(wú)色油狀(RS)-1-(2-疊氮基丙基)-5-氯-2-甲基吲哚。
MSm/e(基峰(base peak)%)223，225(M+，26)，178，180(100)c)在氫氣氛下將由16ml氧化鉑和4ml乙醇組成的溶液處理。將該反應(yīng)混合物在室溫上攪拌1小時(shí)。濾出催化劑并用乙醇洗滌。蒸發(fā)溶液，將殘留物溶在20ml乙醚和0.2ml乙醇中，用74ml(0.63mmol)富馬酸處理并攪拌過(guò)夜。濾出分離后的晶體并干燥。得0.19g(86.5%)白色晶體(RS)-2-(5-氯-α-甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺富馬酸鹽(1∶1)，熔點(diǎn)193～194℃(分解)。
實(shí)施例29a)在0℃下用0.94g(7mmol)5-氟吲哚處理由263mg(8.75mmol，80%)氫化鈉分散在35ml四氫呋喃中形成的懸浮液并在該溫度下攪拌1小時(shí)。在加入1.22ml(14mmol)(RS)-環(huán)氧丁烷后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌96小時(shí)并隨后用水處理。用乙醚稀釋該混合物，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥有機(jī)相。除去溶劑后，將殘留物用60g硅膠色譜分離，用甲苯洗脫。獲得1.2g(83%)黃色油狀(RS)-1-(5-氟吲哚-1-基)-丁-2-醇。
MSm/e(基峰(base peak)%)207(M+，22)，148(100)b)用3ml(22mmol)三乙胺處理由1.15g(5.55mmol)(RS)-1-(5-氟-吲哚-1-基)-丁-2-醇和28ml二氯甲烷組成的溶液并冷卻到0℃。將0.86ml(11.1mmol)甲磺酰氯滴加到該溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)?；旌衔镉靡颐严♂?。用1M碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌混合物，用乙醚反萃取含水相。合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并除去溶劑。將殘留物溶于28ml二甲基甲酰胺中，在加入0.72g(11.1mmol)重氮化鈉后，在60℃下攪拌15小時(shí)?；旌衔镉靡颐严♂尣⒂盟惋柡吐然c溶液萃取。用乙醚反萃取含水相，合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。除去溶劑，殘留物用34g硅膠色譜分離，用甲苯洗脫、得1.21g(94%)黃色油狀(RS)-1-(3-疊氮基丁基)-5-氟-吲哚。
MSm/e(基峰(base peak)%)232(M+，14)，148(100)c)將由1.18g(5.08mmol)(RS)-1-(3-疊氮基丁基)-5-氟-吲哚和25ml乙醇組成的溶液在120mgPd-C(5%)上進(jìn)行加氫。濾掉催化劑并用乙醇洗滌。蒸發(fā)溶液并將殘留物溶于150ml乙醚和3ml甲醇中，用0.47g(4.05mmol)富馬酸處理，攪拌過(guò)夜。濾出分離后的晶體并干燥。得1.26g(77%)(RS)-1-乙基-2-(5-氟-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺富馬酸鹽(1∶1)，其作為白色晶體，熔點(diǎn)169～171℃(分解)。
實(shí)施例30a)在2-4℃下用10分鐘將10ml50%氫氧化鉀溶液滴加到由4.4g(25.5mmol)2-丙基乙酰乙酸酯和26ml乙醇組成的溶液中。將50ml冰水加入并將混合物用按如下方式制備的重氮鹽溶液快速處理將5ml25%鹽酸在用冰浴冷卻下加到由2.4ml(25mmol)4-氟苯胺和25ml乙醇組成的溶液。隨后在4℃用10分鐘將3.4ml(25.5mmol)亞硝酸異戊酯加入。將由加入重氮鹽形成的桔色乳液傾到100ml水中并100ml甲苯萃取1次和每次用50ml甲苯萃到2次。合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮到體積約為50ml。在水分離器上沸騰30分鐘后，加入由7.13g(37.5mmol)對(duì)甲苯磺酸一水合物和50ml甲苯組成的溶液并將混合物在水分離器上再加熱1小時(shí)。冷卻后，用50ml1N鹽堿，50ml 1N氫氧化鈉溶液和25ml飽和氯化鈉溶液萃取混合物。用50ml甲苯回洗含水相并用硫酸鈉干燥合并后的有機(jī)相、過(guò)濾和蒸發(fā)。殘留物在105g硅膠上色譜分離，用甲苯洗脫。獲得4.27g(72.6%)3-乙基-5-氟-吲哚-2-甲酸乙酯粗產(chǎn)品、用已烷將試樣重結(jié)晶后，其熔點(diǎn)為111～113℃。
b)用12ml 2N氫氧化鈉處理由1.4g(6mmol)3-乙基-5-氟-吲哚-2-甲酸乙酯和30ml乙醇組成的懸浮液并攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)乙醇并用25%鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液到PH為1。用水洗滌沉淀并干燥。獲得1.22g(98%)3-乙基-5-氟-吲哚-2-甲酸，它無(wú)須純化即可用在下一步中。
c)將由1.21g(5.8mmol)3-乙基-5-氟-吲哚-2-甲酸和16ml二苯醚組成的溶液在260℃下攪拌2小時(shí)，在冷卻到0℃后，用29ml四氫呋喃稀釋。加入218mg(7.28nmul，80%)氫化鈉分散液并將混合物攪拌1小時(shí)。隨后，加入0.61ml(8.74mmol)(R)-甲基環(huán)氧乙烷，將混合物在室溫下攪拌90小時(shí)?；旌衔镉枚颐?、水和飽和氯化鈉溶液萃取，有機(jī)相用硫酸鈉干燥。除去溶劑，殘留物在120g硅膠上色譜分離，先用已烷/甲苯(1∶2)，后再甲苯/乙酸乙酯(9∶1)洗脫。獲得0.8g(62%)(R)-1-(3-乙基-5-氟-吲哚-1-基)-丙-2-醇，其為淺棕色晶體，熔點(diǎn)65～67℃。
d)用1.9ml(13.9mmol)三乙胺處理由0.77g(3.48mmol)(R)-1-(3-乙基-5-氟-吲哚-1-基)-丙-2-醇和17ml二氯甲烷組成的溶液并冷卻到0℃。將0.54ml(6.96mmol)甲磺酰氯滴加到該溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。混合物用乙醚稀釋。用1M碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌混合物，用乙醚反萃取含水相。合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并除去熔劑。將殘留物溶于17ml二甲基甲酰胺中，在加入0.45g(6.96mmol)重氮化鈉后，在60℃下攪拌過(guò)夜?；旌衔镉靡颐严♂尣⒂盟惋柡吐然c溶液萃取。用乙醚反萃含水相，合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。除去溶劑，殘留物用15g硅膠色譜分離，用甲苯/已烷洗脫，得0.78g(91mmol)黃色油狀(RS)-1-(2-疊氮基丙基)-3-乙基-5-氟-吲哚。
MSm/e(基峰(base peak)%)246(M+，20)，176(100)c)在氫氣氛下將由76mg氧化鉑和15ml乙醇組成的懸浮液攪拌半小時(shí)，隨后用由0.76g(3.09mmol)(S)-1-(2-疊氮基丙基)-3-乙基-5-氟-吲哚和15ml乙醇組成的溶液處理。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。濾出催化劑并用乙醇洗滌。蒸發(fā)溶液，將殘留物溶在90ml乙醚和1.9ml甲醇中，用258mg(3mmol)富馬酸處理并攪拌過(guò)夜。濾出分離后的晶體并干燥。得0.91g(88%)白色晶體(S)-2-(2-乙基-5-氟-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺富馬酸鹽(1∶1)，熔點(diǎn)164～166℃(分解)。
實(shí)施例31a)在0℃下用0.38g(2.14mmol)4-異丙基-5-氟-吲哚處理由0.16g(6mmol，80%)氫化鈉分散在22ml四氫呋喃中形成的懸浮液并在該溫度下攪拌1小時(shí)。在加入0.6ml(8.6mmol)(R)-甲基環(huán)氧已烷后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌120小時(shí)并隨后用水處理。用乙醚稀釋該混合物，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥有機(jī)相。除去溶劑后，將殘留物用25g硅膠色譜分離，用甲苯/乙酸乙酯(19∶1)洗脫。獲得0.41g(81%)黃色油狀(R)-1-(4-異丙基-5-氟-吲哚-1-基)-丙-2-醇。
MSm/e(基峰(base peak)%)235(M+，32)，190(100)b)用0.74ml(5.3mmol)三乙胺處理由0.41g(1.74mmol)(R)-1-(4-異丙基-5-氟-吲哚-1-基)-丙-2-醇和10ml二氯甲烷組成的溶液并冷卻到0℃。將0.27ml(3.4mmol)甲磺酰氯滴加到該溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)?；旌衔镉靡颐严♂?。用1M碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌混合物，用乙醚反萃取含水相。合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并除去溶劑。將殘留物溶于10ml二甲基甲酰胺中，在加入0.22g(3.4mmol)重氮化鈉后，在60℃下攪拌過(guò)夜?；旌衔镉靡颐严♂尣⒂盟惋柡吐然c溶液萃取。用乙醚反萃取含水相，合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。除去溶劑，得0.4g(90mmol)黃色油狀(S)-1-(2-疊氮基丙基)-4-異丙基-5-氟-吲哚。
MSm/e(基峰(base peak)%)260(M+，18)，190(100)c)將由0.4g(1.5mmol)(S)-1-(2-疊氮基丙基)4-異丙基-5-氟-吲哚和15ml乙醇組成的溶液在40mgPd-C(5%)上進(jìn)行加氫。濾掉催化劑并用乙醇洗滌。蒸發(fā)溶液并將殘留物溶于45ml乙醚和2ml甲醇中，用0.17g(1.5mmol)富馬酸處理，攪拌過(guò)夜。濾出分離后的晶體并干燥。得0.43g(80%)(S)-2-(4-異丙基-5-氟-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺富馬酸鹽(1∶1)，其作為白色晶體，熔點(diǎn)166～167℃(分解)。
實(shí)施例32a)在0℃下用0.23g(2.14mmol)6-異丙基-5-氟-吲哚處理由0.05g(1.6mmol)，80%)氫化鈉分散在10ml四氫呋喃中形成的懸浮液并在該溫度下攪拌1小時(shí)。在加入0.18ml(2.6mmol)(R)-甲基環(huán)氧乙烷后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌70小時(shí)并隨后用水處理。用乙醚稀釋該混合物，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥有機(jī)相。除去溶劑后，將殘留物用15g硅膠色譜分離，用甲苯/乙酸乙酯(19∶1)洗脫。獲得0.08g(27%)黃色油狀(R)-1-(6-異丙基-5-氟-吲哚-1-基)-丙-2-醇。
MSm/e(基峰(base peak)%)235(M+，46)，190(100)b)用0.14ml(1mmol)三乙胺處理由0.08g(0.34mmol)(RS)-1-(6-異丙基-5-氟-吲哚-1-基)-丙-2-醇和1.7ml二氯甲烷組成的溶液并冷卻到0℃。將0.05ml(0.68mmol)甲磺酰氯滴加到該溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。混合物用乙醚稀釋。用1M碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌混合物，用乙醚反萃取含水相。合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并除去溶劑。將殘留物溶于1.7ml二甲基甲酰胺中，在加入0.04g(0.6mmol)重氮化鈉后，在60℃下攪拌7小時(shí)?；旌衔镉靡颐严♂尣⒂盟惋柡吐然c溶液萃取。用乙醚反萃取含水相，合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。除去溶劑，殘留物用10g硅膠色譜分離，用甲苯/已烷(1∶1)洗脫得0.06g(75mmol)無(wú)色油狀(S)-1-(2-疊氮基丙基)-6-異丙基-5-氟-吲哚。
MSm/e(基峰(base peak)%)260(M+，22)，190(100)c)將由0.05g(0.2mmol)(S)-1-(2-疊氮基丙基)-6-異丙基-5-氟-吲哚和2ml乙醇組成的溶液在5mgPd-C(5%)上進(jìn)行加氫。濾掉催化劑并用乙醇洗滌。蒸發(fā)溶液并將殘留物溶于6ml乙醚中，用0.02g(0.17mmol)富馬酸處理，攪拌過(guò)夜。濾出分離后的晶體并干燥。得0.07g(97%)(S)-2-(6-異丙基-5-氟吲哚-1-基)-1-甲基乙胺富馬酸鹽(1∶1.2)，其作為白色晶體，熔點(diǎn)168～169℃(分解)。
實(shí)施例33a)將由1.16g(4.8mmol)6-氯-5-氟-3-乙基-吲哚-2-甲酸和16ml二苯醚組成的溶液在260℃下攪拌4小時(shí)，冷卻后到0℃后，用24ml四氫呋喃稀釋。加入180mg(6mmol，80%)氫化鈉分散液并將混合物攪拌1小時(shí)。隨后，加入0.5ml(7.2mmol)(R)-甲基環(huán)氧乙烷，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌112小時(shí)。將混合物用二乙醚、水和飽和氯化鈉溶液萃取，用硫酸鈉干燥有機(jī)相。除去溶劑，將混合物在120g硅膠上色譜分離，先用已烷/甲苯(1∶2)再用甲苯/乙酸乙酸乙酯(9∶1)洗脫，得0.97g(79%)淺棕色晶體(R)-1-(6-氯-5-氟-3-乙基-吲哚-1-基)-丙-2-醇，熔點(diǎn)112～114℃。
b)用2ml(14.6mmol)三乙胺處理由0.93g(3.66mmol)(RS)-1-(6-氯-5-氟-3-乙基-吲哚-1-基)-丙-2-醇和18ml(7.3mmol)甲磺酰氯滴加到該溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。混合物用乙醚稀釋。用1M碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌混合物，用乙醚反萃取含水相。合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并除去溶劑。將殘留物溶于18ml二甲基甲酰胺中，在加入0.47g(7.3mmol)重氮化鈉后，在60℃下攪拌過(guò)夜?；旌衔镉靡颐严♂尣⒂盟惋柡吐然c溶液萃取。用乙醚反萃取含水相，合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。除去溶劑，殘留物用20g硅膠色譜分離，用甲苯/已烷(2∶1)洗脫、得1g(97%)黃色油狀(S)-1-(2-疊氮基丙基)-6-氯-5-氟-3-乙基-吲哚。
MSm/e(基峰(base peak)%)280(M+，20)，210(100)c)在氫氣氛下將由100mg氧化鉑和17ml乙醇組成的懸浮液攪拌半小時(shí)，隨后用由0.97g(35mmol)(S)-1-(2-疊氮基丙基)-6-氯-5-氟-3-乙基吲哚和17ml乙醇組成的溶液處理。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。濾出催化劑并用乙醇洗滌。蒸發(fā)溶液，將殘留物溶在100ml乙醚和2ml甲醇中，用400mg(3.5mmol)富馬酸處理并攪拌過(guò)夜。濾出分離后的晶體并干燥。得1.18g(92%)白色晶體(S)-2-(6-氯-5-氟-3-乙基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺富馬酸鹽(1∶1)，熔點(diǎn)172～173℃(分解)。
實(shí)施例34a)將由1.2g(4.9mmol)4-氯-5-氟-3-乙基-吲哚-2-甲酸和16ml二苯醚組成的溶液在260℃下攪拌4小時(shí)，冷卻后到0℃后，用24ml四氫呋喃稀釋。加入186mg(6.2mmol，80%)氫化鈉分散液并將混合物攪拌1小時(shí)。隨后，加入0.5ml(7.2mmol)(R)-甲基環(huán)氧乙烷，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌114小時(shí)。將混合物用二乙醚、水和飽和氯化鈉溶液萃取，用硫酸鈉干燥有機(jī)相。除去溶劑，將混合物在120g硅膠上色譜分離，先用已烷/甲苯(1∶2)再用甲苯/乙酸乙酯(9∶1)洗脫，得1.02g(80%)淺棕色晶體(R)-1-(4-氯-5-氟-3-乙基-吲哚-1-基)-丙-2-醇，熔點(diǎn)87-88℃。
b)用2ml(14.6mmol)三乙胺處理由0.98g(3.85mmol)(R)-1-(4-氯-5-氟-3-乙基-吲哚-1-基)-丙-2-醇和19ml二氯甲烷組成的溶液并冷卻到0℃。將0.6ml(7.7mmol)甲磺酰氯滴加到該溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。混合物用乙醚稀釋。用1M碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌混合物，用乙醚反萃取含水相。合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并除去溶劑。將殘留物溶于19ml二甲基酰胺中，在加入0.5g(7.7mmol)重氮化鈉后，在60℃下攪拌過(guò)夜?；旌衔镉靡颐严♂尣⒂盟惋柡吐然c溶液萃取。用乙醚反萃取含水相，合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。除去溶劑，殘留物用20g硅膠色譜分離，用甲苯/已烷(2∶1)洗脫，得1.04g(96%)黃色油狀(S)-1-(2-疊氮基丙基)-4-氯-5-氟-3-乙基-吲哚。
MSm/e(基峰(base peak)%)280(M+，26)，210(100)c)在氫氣氛下將由100mg氧化鉑和18ml乙醇組成的懸浮液攪拌半小時(shí)，隨后用由1.02g(3.6mmol)(S)-1-(2-疊氮基丙基)-4-氯-5-氟-3-乙基-吲哚和18ml乙醇組成的溶液處理。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。濾出催化劑并用乙醇洗滌。蒸發(fā)溶液，將殘留物溶在100ml乙醚和2ml甲醇中，用416mg(35mmol)富馬酸處理攪拌過(guò)夜。濾出分離后的晶體并干燥。得1.23g(91%)白色晶體(S)-2-(4-氯-5-氟-3-乙基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺富馬酸鹽(1∶1)，熔點(diǎn)178～181℃(分解)。
實(shí)施例35a)將由1.16g(4.9mmol)5-氟-3-甲基-吲哚-2-甲酸和16ml二苯醚組成的溶液在260℃下攪拌5小時(shí)，冷卻后到0℃后，用30ml四氫呋喃稀釋。加入225mg(7.5mmol，80%)氫化鈉分散液并將混合物攪拌1小時(shí)。隨后，加入0.63ml(7.2mmol)(R)-甲基環(huán)氧乙烷，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌90小時(shí)。將混合物用二乙醚、水和飽和氯化鈉溶液萃取用硫酸鈉干燥有機(jī)相。除去溶劑，將混合物在120g硅膠上色譜分離，先用已烷/甲苯(1∶1)再用甲苯/乙酸乙酯(10∶1)洗脫，得0.87g(70%)淺棕色晶體(R)-1-(5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)丙-2-醇。
MSm/e(基峰%)207(M+，22)，207(100)
b)用2ml(14.6mmol)三乙胺處理由0.84g(4.05mmol)(R)-1-(5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-丙-2-醇和20ml二氯甲烷組成的溶液并冷卻到0℃。將0.63ml(8.1mmol)甲磺酰氯滴加到該溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)?；旌衔镉靡颐严♂?。用1M碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌混合物，用乙醚反萃取含水相。合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并除去溶劑。將殘留物溶于20ml二甲基甲酰胺中，在加入0.52g(8.1mmol)重氮化鈉后，在60℃下攪拌過(guò)夜?；旌衔镉靡颐严♂尣⒂盟惋柡吐然c溶液萃取。用乙醚反萃取含水相，合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。除去溶劑，殘留物用90g硅膠色譜分離，用甲苯/已烷(1∶1)洗脫，得0.87g(90%)無(wú)色油狀(S)-1-(2-疊氮基丙基)-5-氟-3-甲基-吲哚。
MSm/e(基峰(base peak)%)280(M+，26)，210(100)c)將由0.85g(3.66mmol)(S)-1-(2-疊氮基丙基)-5-氟-3-甲基吲哚和37ml乙醇組成的溶液在85mlPd-C(5%)上進(jìn)行加氫。濾掉催化劑并用乙醇洗滌。蒸發(fā)溶液并將殘留物溶于100ml乙醚和5ml甲醇中，用0.42g(3.6mmol)富馬酸處理，攪拌過(guò)夜。濾出分離后的晶體并干燥，得1.02g(86%)(S)-1-甲基-2-(5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺富馬酸鹽(1∶1)，其作為白色晶體，熔點(diǎn)167～168℃(分解)。
實(shí)施例36a)在0℃下用0.33g(1.82mmol)6-氯-5-氟-3-甲基-吲哚處理由0.07g(2.3mmol，80%)氫化鈉分散在10ml四氫呋喃中形成的懸浮液并在該溫度下攪拌1小時(shí)。在加入0.19ml(2.7mmol)(R)-甲基環(huán)氧乙烷后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌17小時(shí)并隨后用水處理。用乙醚稀釋該混合物，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥有機(jī)相。除去溶劑后，將殘留物用20g硅膠色譜分離，用甲苯/乙酸乙酯(9∶1)洗脫。獲得0.22g(50%)黃色油狀(R)-1-(6-氯-5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-丙-2-醇。
MSm/e(基峰(base peak)%)241(M+，28)，196(100)b)用0.47mg(3.4mmol)三乙胺處理由0.2g(0.85mmol)(R)-1-(6-氯-5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-丙-2-醇和4ml二氯甲烷組成的溶液并冷卻到0℃。將0.13ml(1.69mmol)甲磺酰氯滴加到該溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)?；旌衔镉靡颐严♂尅Ｓ?M碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌混合物，用乙醚反萃取含水相。合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并除去溶劑。將殘留物溶于4ml二甲基甲酰胺中，在加入0.1g(1.66mmol)重氮化鈉后，在60℃下攪拌過(guò)夜?；旌衔镉靡颐严♂尣⒂盟惋柡吐然c溶液萃取。用乙醚反萃取含水相，合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。除去溶劑，殘留物用4.6g硅膠色譜分離，用甲苯/已烷(2∶1)洗脫、得0.2g(93mmol)無(wú)色油狀(S)-1-(2-疊氮基丙基)-6-氯-5-氟-3-甲基-吲哚。
MSm/e(基峰(base peak)%)266(M+，20)，196(100)c)在氫氣氛下將由20mg氧化鉑和3.6ml乙醇組成的懸浮液攪拌半小時(shí)，隨后用由0.19g(0.7mmol)(S)-1-(2-疊氮基丙基)-6-氯-5-氟-3-甲基-吲哚和3.6ml乙醇組成的溶液處理。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌17小時(shí)。濾出催化劑并用乙醇洗滌。蒸發(fā)溶液，將殘留物溶在20ml乙醚和0.4ml甲醇中，用76mg(0.65mmol)富馬酸處理并攪拌過(guò)夜。濾出分離后的晶體并干燥。得0.18g(74%)白色晶體(S)-2-(-6-氯-5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺富馬酸鹽(1∶1)，熔點(diǎn)174-176℃(分解)。
實(shí)施例37a)將1.98g(9.87mmol)5-氟-3-甲氧基-4-甲基-吲哚-2-甲酸和16ml二苯醚的懸浮液在260℃下攪拌0.5小時(shí)，在冷卻到0℃后，用44ml四氫呋喃稀釋。加入0.33g(11mmol，80%)氫化鈉分散液并將混合的攪拌1小時(shí)。隨后加入1ml(13.3mmol)(R)-甲基環(huán)氧乙烷并將混合物在室溫下攪拌90小時(shí)。用二乙醚、水和飽和氯化鈉溶液萃取混合物，用硫酸鈉干燥有機(jī)相。除去溶劑，并在120g硅膠上色譜分離，用甲苯/乙酸乙酯(9∶1)洗脫。得1.69g(80%)淺棕色油狀(R)-1-(5-氟-3-甲氧基-4-甲基-吲哚-1-基)-丙-2-醇。
MSm/e(基峰%)237(M+，56)，192(100)b)用3.85ml(27.6mmol)三乙胺處理由1.64g(6.91mmol)(R)-1-(5-氟-3-甲氧基-4-甲基-吲哚-1-基)-丙-2-醇和35ml二氯甲烷組成的溶液并冷卻到0℃。將1.07ml(13.8mmol)甲磺酰氯滴加到該溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)?；旌衔镉靡颐严♂尅Ｓ?M碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌混合物，用乙醚反萃取含水相。合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并除去溶劑。將殘留物溶于30ml二甲基甲酰胺中，在加入0.82g(12.6mmol)重氮化鈉后，在60℃下攪拌3小時(shí)?；旌衔镉靡颐严♂尣⑺惋柡吐然c溶液萃取。用乙醚反萃取含水相，合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。除去溶劑，殘留物用50g硅膠色譜分離，用甲苯洗脫，得1.82g(77%)黃色油狀(S)-1-(2-疊氮基丙基)-5-氟-3-甲氧基-4-甲基-吲哚。
MSm/e(基峰(base Peak)%)262(M+，18)，192(100)c)在氫氣氛下將由127mg氧化鉑和24ml乙醇組成的懸浮液攪拌半小時(shí)，隨后用由1.27g(4.84mmol)(S)-1-(2-疊氮基丙基)-5-氟-3-甲氧基-4-甲基-吲哚和3.6ml乙醇組成的溶液處理。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。濾出催化劑并用乙醇洗滌。蒸發(fā)溶液，將殘留物溶在145ml乙醚和3ml甲醇中，用0.56g(4.84mmol)富馬酸處理并攪拌過(guò)夜。濾出分離后的晶體并干燥。得1.5g(88%)白色晶體(S)-2-5-氟-3-甲氧基-4-甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺富馬酸鹽(1∶1)，熔點(diǎn)173～176℃(分解)。
實(shí)施例38a)在氬氛下將1.4g(6.8mmol)3-甲氧基-4-甲基-吲哚-2-甲酸加熱到160℃并保持5分鐘，在冷卻到0℃后，用34ml四氫呋喃稀釋。加入0.25g(8.5mmol，80%)氫化鈉分散液并將混合物攪拌1小時(shí)。隨后，加入0.7ml(10.2mmol)(R)-甲基環(huán)氧乙烷并將混合物在室溫下攪拌60小時(shí)。用二乙醚、水和飽和氯化鈉溶液萃取混合物并用硫酸鈉干燥。除去溶劑，殘留物在60g硅膠上色譜分析，用甲苯/乙酸乙酯(9∶1)洗脫。得0.8g(54%)淺棕色油狀(R)-1-(3-甲氧基-4-甲基-吲哚)-丙-2-醇。
b)用2ml(14.5mmol)三乙胺處理由0.8g(3.644mmol)(R)-1-(5-氟-3-甲氧基-4-甲基-吲哚-1-基)-丙-2-醇和18ml二氯甲烷組成的溶液并冷卻到0℃。將0.5ml(7.28mmol)甲磺酰氯滴加到該溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)?；旌衔镉靡颐严♂尅Ｓ?M碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌混合物，用乙醚反萃取含水相。合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并除去溶劑。將殘留物溶于18ml二甲基甲酰胺中，在加入0.43g(6.6mmol)重氮化鈉后，在60℃下攪拌3小時(shí)?；旌衔镉靡颐严♂尣⒂盟惋柡吐然c溶液萃取。用乙醚反萃取含水相，合并后的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。除去溶劑，殘留物用22g硅膠色譜分離，用甲苯/已烷(1∶1)洗脫、得0.46g(57%)黃色油狀(S)-1-(2-疊氮基丙基)-3-甲氧基-4-甲基-吲哚。
c)在氫氣氛下將由45mg氧化鉑和9ml乙醇組成的懸浮液攪拌半小時(shí)，隨后用由0.45g(1.84mmol)(S)-1-(2-疊氮基丙基)-3-甲氧基-4-甲基-吲哚和9ml乙醇組成的溶液處理。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。濾出催化劑并用乙醇洗滌。蒸發(fā)溶液，將殘留物溶在55ml乙醚和1ml甲醇中，用214mg(1.8mmol)富馬酸處理并攪拌過(guò)夜。濾出分離后的晶體并干燥。得0.53g(86%)黃色晶體(S)-2-(3-甲氧基-4-甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺富馬酸鹽(1∶1)，熔點(diǎn)161～162℃(分解)。
實(shí)施例A按通常方式制備下列成份的片劑mg/每片活性成份100粉末乳糖95白色玉米淀粉35聚乙烯基吡咯烷酮8Na羧基甲基淀粉10硬脂酸鎂2片劑重量250
實(shí)施例B按通常方式，制備下列成份的片劑mg/每片活性成份200粉末乳糖100白色玉米淀粉64聚乙烯基吡咯烷酮12Na羧基甲基淀粉20硬脂酸鎂4片劑重量400實(shí)施例C制備下列成份膠囊劑mg/每個(gè)膠囊活性成份50晶體乳糖60微晶纖維素34滑石5硬脂酸鎂1膠囊填入重量150將有適宜料徑的活性成份，晶體乳糖和微晶纖維均勻混合，過(guò)篩，隨后混入滑石和硬脂酸鎂。將終成的混合物填入適宜尺寸的硬膠囊中。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ化合物及其藥用物可接受的酸加成鹽 其中R1到R4表示氫，鹵素，低級(jí)烷素，環(huán)烷基或三氟甲基；R5和R6表示氫，鹵素，低級(jí)烷基，環(huán)烷基，三氟甲基，羥基或低級(jí)烷氧基和R7表示氫或低級(jí)烷基。
2.按照權(quán)利要求1的組合物，其中R7表示低級(jí)烷基。
3.按照權(quán)利要求2的組合物，其中R7表示甲基。
4.按照權(quán)利要求1的組合物，其中R7表示氫。
5.按照權(quán)利要求4的組合物，其中R5表示氫或甲基。
6.按照權(quán)利要求2或3的組合物，其中R5和R6表示氫。
7.按照權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的化合物，基中R1表示氫或甲基，R2表示氫或氟，R3表示氫或氯和R4表示氫。
8.2-(5-氟-吲哚-1-基)-乙胺。
9.2-(6-氯-5-氟-吲哚-1-基)-乙胺。
10.2-(4-甲基-3-甲氧基-吲哚-1-基)-乙胺。
11.(S)-2-(6-氯-5-氟-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺。
12.2-(4-氯-5-氟-3-甲氧基-吲哚-1-基)-乙胺，2-(5-氟-3-甲氧基-吲哚-1-基)-乙胺。
13.2-(5-氟-吲哚-1-基)-乙胺，2-(4-氯-5-氟-吲哚-1-基)-乙胺。
14.(RS)-2-(5-氯-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，(RS)-2-(5-氟-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，(RS)-2-(6-氯-5-氟-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，(R)-2-(5-氟-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，(S)-2-(6-氯-5-氟-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，(R)-2-(6-氯-5-氟-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，(RS)-2-(4-甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，(RS)-2-(5-溴-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，(RS)-2-(6-氟-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，(S)-2-(5，6-二氟-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，(R)-2-(5，6-二氟-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，(S)-2-(5-氟-4-三氟甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，(S)-2-(5-氟-6-三氟甲基吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，(S)-2-(4-氯-5-氟-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，(R)-2-(4-氯-5-氟-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺。
15.式Ⅱ化合物 Ⅱ其中R1到R7定義同權(quán)利要求1，R8表示可轉(zhuǎn)化成氨基的基因，離去基團(tuán)或羥基。
16.按照權(quán)利要求1～14任一項(xiàng)的化合物及其藥物上可接受的酸加成鹽用作治療活性物質(zhì)。
17.按照權(quán)利要求1～14任一項(xiàng)的化合物及其藥物上可接受的酸加成鹽用作治療或預(yù)防下列疾病的治療活性物質(zhì)中樞神經(jīng)疾病如抑郁癥，兩極神經(jīng)細(xì)胞失調(diào)，焦慮癥，睡眠和性功能失調(diào)，精神病，精神分裂癥，偏頭痛和其它與頭痛或各種類(lèi)型疼痛有關(guān)的疾病，變態(tài)人格和強(qiáng)迫觀念與行為疾病，社交恐怖癥或疼痛癥，精神器質(zhì)性疾病，幼年精神疾病，狂妄癥，與記憶損傷和行為失常有關(guān)的老化，成癮，肥胖，貪食等;由損傷引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，中風(fēng)，神經(jīng)變性疾病等;心血管疾病如高血壓，血栓形成，中風(fēng)等;和胃腸疾病如胃腸道機(jī)能障礙。
18.制備按照權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的式1化合物及其藥物上可接受的酸加成鹽的方法，包括a)轉(zhuǎn)化式Ⅱa化合物成相應(yīng)的氨基化合物 Ⅱa其中R1到R7定義同權(quán)利1和R8表示可轉(zhuǎn)化成氨基的基團(tuán);或b)將式Ⅱb化合物與氨反應(yīng) Ⅱb其中R1到R7定義同權(quán)利1和R82表示離去基因，和c)如果需要，將獲得的式1化合物轉(zhuǎn)化成藥物上可接受的酸加成鹽。
19.含有按權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的化合物和治療惰性載體物料的藥劑。
20.按照權(quán)利要求19的用于制備或預(yù)防下列疾病的藥劑中樞神經(jīng)疾病如抑郁癥，兩極神經(jīng)細(xì)胞失調(diào)，焦慮癥，睡眠和性功能失調(diào)，精神病，精神分裂癥，偏頭痛和其它與頭痛或各種類(lèi)型疼痛有關(guān)的疾病，人格變態(tài)和強(qiáng)迫觀念與行為疾病，社交恐怖癥或疼痛癥，精神器質(zhì)性疾病，幼年精神疾病，狂妄癥，與記憶損傷和行為失常有關(guān)的老化，成癮，肥胖，貪食等;由損傷引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，中風(fēng)，神經(jīng)變性疾病等;心血管疾病如高血壓，血栓形成，中風(fēng)等;和胃腸疾病如胃腸道機(jī)能障礙。
21.按照權(quán)利要求1～14任一項(xiàng)的化合物在治療或預(yù)防疾病中的應(yīng)用。
22.按照權(quán)利要求1～14任一項(xiàng)的化合物在治療或預(yù)防下列疾病中的應(yīng)用中樞神經(jīng)疾病如抑郁癥，兩極神經(jīng)細(xì)胞失調(diào)，焦慮癥，睡眠和性功能失調(diào)，精神病，精神分裂癥，偏頭痛和其它與頭痛或各種類(lèi)型疼痛有磁的疾病，人格變態(tài)和強(qiáng)迫觀念與行為疾病，社交恐怖癥或疼痛癥，精神器質(zhì)性疾病，幼年精神疾病，狂妄癥，與記憶損傷和行為失常有關(guān)的老化，成癮，肥胖，貪食等;由損傷引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，中風(fēng)，神經(jīng)變性疾病等;心血管疾病如高血壓，血栓形成，中風(fēng)等;和胃腸疾病如胃腸道機(jī)能障礙。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式1的吲哚衍生物及其藥物上可接受的酸加成鹽，其R
文檔編號(hào)A61P25/20GK1105988SQ94117149
公開(kāi)日1995年8月2日 申請(qǐng)日期1994年10月20日 優(yōu)先權(quán)日1993年10月22日
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