專利名稱：具有神經營養(yǎng)和保護活性的4－芳基－1－苯基烷基－1,2,3,6－四氫吡啶的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有神經營養(yǎng)和神經保護活性的新的4-位被取代的1-苯基烷基-1，2，3，6-四氫吡啶，其制備方法及其藥物組合物。
EP-0458696描述了1-(2-萘乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶在制備治療腦和神經性疾病方面的用途。
WO 93/11107描述了對由缺氧/局部缺血所致的損傷具有保護活性的吡啶和四氫吡啶。
現在發(fā)現某些被苯基或吡啶基取代的苯基烷基-1，2，3，6-四氫吡啶對神經系統(tǒng)表現出與神經生長因子(NGF)作用類似的神經營養(yǎng)作用，因此可恢復受損傷或其生理功能表現異常的細胞的功能。
一方面，本發(fā)明涉及式(I)化合物、其鹽和溶劑化物及其季銨鹽
其中Y是-CH-或-N-；R1是氫，鹵素或CF3，(C3-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；R2是氫，鹵素，羥基或CF3，(C3-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；R3和R4各自是氫或(C1-C3)烷基；并且X是(a)(C3-C6)烷基，(C3-C6)烷氧基，(C3-C7)羧基烷基，(C1-C4)烷氧羰基(C3-C6)烷基，(C3-C7)羧基烷氧基或(C1-C4)烷氧羰基(C3-C6)烷氧基；(b)選自下述的基團(C3-C7)環(huán)烷基，(C3-C7)環(huán)烷氧基，(C3-C7)環(huán)烷基甲基，(C3-C7)環(huán)烷基氨基和環(huán)己烯基，所述基團可被鹵素、羥基，(C1-C4)烷氧基、羧基、(C1-C4)烷氧羰基、氨基或者一或二(C1-C4)烷基氨基取代；或者(c)選自下述的基團苯基，苯氧基，苯基氨基，N-(C1-C3)烷基苯基氨基，苯甲基，苯乙基，苯基羰基，苯硫基，苯基磺?；交鶃喕酋；捅揭蚁┗?，所述基團可在苯環(huán)上進行單或多取代，取代基是鹵素、CF3、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、氨基、一或二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)酰氨基、羧基、(C1-C4)烷氧羰基、氨基羰基、一或二(C1-C4)烷基氨基羰基、氨基(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基或鹵代(C1-C4)烷基。
在本說明書中，術語“(C1-C3)烷基”是指甲基、乙基、正丙基和異丙基。
術語“(C1-C4)烷基”是指甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
術語“(C3-C6)烷基”是指含3-6個碳原子的飽和或不飽和烴基，例如正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、正己基、異己基等。
術語“烷氧基”是指被烷基、鏈烯基或炔基取代的羥基。
如果X是苯基，則按照IUPAC的規(guī)則命名聯(lián)苯基，即兩個環(huán)上的位置如下所示命名
并且包含該結構的基團按如下進行命名
聯(lián)苯-4-基
聯(lián)苯-3-基
聯(lián)苯-2-基其中X是在苯基4位的式(I)化合物，其鹽，尤其是可藥用鹽，其溶劑化物和季銨鹽是特別有益的化合物。
其中X是基團(c)的式(I)化合物中的一組優(yōu)選化合物是其中苯基被下述取代基取代的化合物，所述取代基是1-3個鹵素原子、1-3個CF3、1-3個(C1-C4)烷基、1-3個(C1-C4)烷氧基、1-3個氰基、1-3個氨基、1-3個一或二(C1-C4)烷基氨基、1-3個(C1-C4)酰氨基、1-3個羧基、1-3個C1-4烷氧羰基、1-3個氨基羰基、1-3個一或二(C1-C4)烷基氨基羰基、1-3個氨基(C1-C4)烷基、1-3個羥基(C1-C4)烷基或1-3個鹵代(C1-C4)烷基。
另一組優(yōu)選的化合物由其中Y是-CH-并且R1是CF3的式(I)化合物組成。
另一組優(yōu)選的化合物由其中Y是氮原子并且R1是氯原子的式(I)化合物組成。
下面是本發(fā)明的特別有益的化合物1-[2-(4-異丁基苯基)丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[(2S)-2-(4-異丁基苯基)丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[(2R)-2-(4-異丁基苯基)丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[2-(4-異丁基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[2-(4-叔丁基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[2-(4-異丁基苯基)-2-甲基丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[2-(4-異丙基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[2-(3′-氯聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[2-(2′-氯聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[2-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[2-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[2-(3′-三氟甲基聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[2-(4-環(huán)己基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[2-(聯(lián)苯-4-基)-2-乙基]-4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[2-(聯(lián)苯-4-基)-2-甲基丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[2-(4-苯氧基苯基)-2-乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[2-(4-芐基苯基)-2-乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[2-(4-正丁基基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[2-(聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[2-(4-正丁氧基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[2-(4-(3-乙氧羰基丙氧基)苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[2-(聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[2-(2，3′-二氯聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[2-(3-氯聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[2-(3′，5′-二氯聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[2-(2′，4′-二氯聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[2-(2-氯聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[2-(3′-氯聯(lián)苯-4-基)-2-甲基丙基]-4-(3-三氟甲基基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[2-(2-氟聯(lián)苯-4-基)丙基]-4-(3-三氟甲基基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[2-(4-甲氧基聯(lián)苯-3-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[2-(4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[2-(4′-羥基聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[2-(4′-乙氧羰基丁氧基聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[2-(聯(lián)苯-3-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[2-(3′-氯-4′-氟聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡定；1-[2-(2′-三氟甲基聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[2-(3，4-二異丁基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[2-(3，4-二丙基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[2-(4-環(huán)己基苯基)乙基]-4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[2-(4-異丁基苯基)丙基]-4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶；和它們的鹽。
另一方面，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其鹽或溶劑化物及其季銨鹽的制備方法，其特征在于(a)將其中Y和R1是如上述所定義的式(II)的芳基-1，2，3，6-四氫吡啶
與式(III)化合物反應，
( P6-式III)其中，R2、R3、R4和X如上述所定義并且L是離去基團，例如氯、溴或碘原子或者甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基；和(b)將所得的式(I)化合物分離并視具體情況而定將其轉化為其鹽、溶劑化物或其季銨鹽。
該反應在室溫至所用溶劑的回流溫度范圍內在有機溶劑中進行。
使用的有機溶劑優(yōu)選是含1-6個碳原子的脂族醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇或正戊醇，但也可使用其它溶劑例如己烷、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫噻吩砜、乙腈和吡啶等。
有益地是，該反應在堿性試劑，如堿金屬碳酸鹽或三乙胺存在下進行，在L是鹵原子的情況下尤其如此。
反應溫度可在室溫(約20℃)和回流溫度之間變化，反應時間也隨之改變。通常，回流加熱6-12小時后反應結束，所得終產物可采用常規(guī)技術以其游離堿或鹽的形式分離，通過在有機溶劑(如醇，優(yōu)選乙醇或異丙醇；醚，如1，2-二甲氧基乙烷；乙酸乙酯；丙酮或烴，如己烷)中簡單成鹽可視具體情況而定地將游離堿轉化為它的鹽。
另外，其中Y是-CH-的式(I)化合物、其鹽、溶劑化物和其季銨鹽可采用下面的方法制備，其中(a)將其中R1如上所定義的式(IV)化合物
與式(V)化合物反應，
其中R2、R3、R4和X如上所定義，(b)還原式(VI)化合物的羰基
(c)將中間體式(VII)的哌啶醇脫水，
和(d)分離所得式(I)化合物，并視具體情況而定地將其轉化為鹽、溶劑化物或季銨鹽。
步驟(a)反應可方便地在-10℃-反應混合物的回流溫度下在有機溶劑中進行。
適用的式(V)官能衍生物是游離酸(例如視具體情況而定被BOP活化)，酸酐，混合酸酐，活性酯或酰鹵，優(yōu)選酰溴。在活性酯中，對硝基苯基酯是特別優(yōu)選的，但甲氧苯基、三苯甲游基、二苯甲基和類似的酯也是適用的。
該反應溫度可在-10℃-回流溫度之間變化，但該反應通常在室溫或30-50℃進行。如果是放熱反應，例如在使用酰氯作為式(V)官能衍生物的情況下，該反應優(yōu)選在低溫下進行。
使用的反應溶劑優(yōu)選是鹵代溶劑，例如二氯甲烷、二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷或氯仿等；或者醇，例如甲醇或乙醇，但也可使用其它與反應物相容的有機溶劑，例如二惡烷、四氫呋喃或烴，例如己烷。
該反應可方便地在質子接受體，如堿金屬碳酸鹽或叔胺的存在下進行。
步驟(b)的還原反應可方便地采用常規(guī)技術使用適宜的還原試劑(如硼烷配合物，例如硼烷/二甲硫、氫化鋁或復合物氫化鋁鋰)在0℃-反應混合物的回流溫度下在惰性有機溶劑中進行。
“惰性有機溶劑”應理解為不干預反應的溶劑。這類溶劑的實例包括醚，如乙醚、四氫呋喃、二惡烷或1，2-二甲氧基乙烷。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，該反應使用相對于起始化合物(VI)過量的硼烷/二甲硫，在回流溫度下，可視具體情況而定地在惰性氛圍中進行。該還原反應一般在數小時后結束。
步驟(c)的脫水反應很容易進行，例如使用乙酸/硫酸混合物在室溫至所用溶劑的回流溫度之間進行。
在優(yōu)選的方法中，步驟(c)的反應在體積比為1/3的乙酸/回流混合物中進行，將反應混合物在約110℃加熱1-3小時。
采用常規(guī)技術將目的化合物以其游離堿或鹽的形式分離。通過在有機溶劑(如醇，優(yōu)選乙醇或異丙醇；醚，如1，2-二甲氧基乙烷；乙酸乙酯；丙酮或烴，如己烷)中簡單成鹽可將游離堿轉化為它的鹽。
所得式(I)化合物可采用常規(guī)技術分離并可視具體情況而定將其轉化為其酸加成鹽，或者如果有酸基存在，則由于化合物的兩性特征，可使用酸或堿分離鹽。
式(VI)和(VII)化合物，可由式(i)表示
其中R1、R2、R3、R4、X和Y如上述所定義并且W是亞甲基或羰基，所述化合物是合成式(I)化合物的關鍵中間體，是新化合物，它們構成了本發(fā)明的另一個主題。
當制備式(I)化合物的鹽以便作為藥物施用時，須使用可藥用的酸或堿；如果是制備用于其它目的式(I)化合物的鹽，例如用于提高產物純度或便于分析測定，則可使用任何酸或堿。與可藥用堿形成的鹽的實例是堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或鎂鹽；以及與有機堿，例如胺、堿性氨基酸(賴氨酸、精氨酸、組氨酸)、氨丁三醇、N-甲基谷氨酰胺等形成的鹽。
與可藥用酸形成的鹽的實例是那些與無機酸形成的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硼酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽和磷酸氫鹽；和與有機酸形成的鹽，例如檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、甲基硫酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苦味酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、α-酮戊二酸鹽、α-甘油磷酸鹽、葡萄糖-1-磷酸鹽等。
其中Y是-CH-的式(II)所示胺原料是已知化合物，或者可按照類似于制備已知化合物采用的方法進行制備。
其中Y是N的式(II)所示胺原料可通過適宜的式(p)的2-鹵代吡啶
與式(q)的1，2，3，6-四氫吡啶反應，
其中P°是保護基，例如芐基，Z是允許吡啶的鹵素進行親和取代反應的取代基。這些取代基的實例是三烷基錫烷，如三丁基錫烷或格林化合物。
然后在適當的條件下通過鍵裂保護基將1，2，3，6-四氫吡啶脫保護。
下述式(II′)的胺
其中R1′是鹵素、CF3、(C3-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，和其鹽是新化合物，它們構成了本發(fā)明的又一個主題。
式(III)化合物的制備過程包括-將式(V)的酸還原為醇，并使羥基轉化為離去基團；-或者，通過將適宜的其中R2和X如上所定義的式(r)所示苯
與式L-CH2-CO-Hal的酰鹵化物在路易斯酸存在下，按照熟知的Friedel-Crafts反應，然后通過文獻廣泛描述的方法還原所得式(s)所示酮制備其中R3＝R4＝H的式(III)化合物。
式(V)的酸是有文獻記載的常用化合物。據記載它們中有許多化合物是抗炎物質，實例是己洛芬、替曲洛芬、alclofenac、butiprofen、美索洛芬、異丁芬酸、布洛芬、氟比洛芬、phenoprofen、芬氯酸等。
其中X是視具體情況而定取代的苯基的原料物質(III)和(V)也可按照獨特的方法，在含水介質中以新方法進行的Suzuki′s反應制備，該方法構成了本發(fā)明的又一個主題。
另一方面，本發(fā)明還涉及聯(lián)苯基衍生物的制備方法，該方法通過在催化劑、強堿和相轉移試劑存在下，被離去基團取代的苯基衍生物與苯硼酸之間發(fā)生縮合反應來進行。
因此，本發(fā)明還涉及制備下述式(t)化合物的方法，
其中苯環(huán)可被視具體情況而定地取代并且X′是視具體情況而定單取代或多取代的苯基，取代基選自鹵素、CF3、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、氨基、一或二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)酰氨基、羧基、(C1-C4)烷氧羰基、氨基羰基、一或二(C1-C4)烷基氨基羰基、氨基(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基或鹵代(C1-C4)烷基，所述方法是將式(w)化合物
其中苯環(huán)可以視具體情況而定被取代的并且L′是如前面對L定義的離去基團，與其中X′是如上所定義的式X′-B(OH)2所示苯硼酸在鈀鹽、強堿和相轉移試劑存在下在含水介質中進行反應。
更具體地說，依據本發(fā)明的優(yōu)勢，本發(fā)明還涉及式(t′)化合物的制備方法，
其中R2、R3、R4和X′如上所定義并且G是羧基或L-CH2-基團，其中L是如上所定義的離去基團，該方法是將式(w′)化合物
其中R2、R3、R4、G和L′如上所定義，與其中X′如上所定義的式X′-B(OH)2的苯硼酸在鈀鹽、強堿和相轉移試劑存在下在含水介質中進行反應。
優(yōu)選的離去基團L′是溴或三氟甲基磺酰氧基。
乙酸鈀是優(yōu)選的鈀鹽。
可使用的強堿實例是堿金屬氫氧化物或碳酸鹽，如氫氧化鈉或碳酸鈉或者氫氧化鉀或碳酸鉀。
可使用的相轉移試劑是四烷基鹵化銨，特別有益的是四丁基溴化銨。
該反應宜通過將混合物加熱到30℃至回流溫度，尤其是50℃-80℃，優(yōu)選到約70℃進行。
反應可迅速完成，一般需數小時，這取決于反應溫度。
式(t′)產物和式X′-B(OH)2酸是文獻中已知的，或可按照制備這些已知化合物的方法的類似方法制備。盡管如此，本說明書的實驗部分還是包括了它們的合成實施例。
式(I)化合物對于神經系統(tǒng)的活性在采用EP-0458696中描述的方法進行的體外和體內研究中都得到了證實，并借助使用由解剖大鼠胚胎中隔區(qū)分離的神經元進行的體外存活試驗評價神經元存活。
更具體地說，在無菌條件下，在解剖顯微鏡下取出17或18日齡的大鼠胚胎的中隔區(qū)，然后放入胰蛋白酶/EDTA介質中。將細胞懸浮液放在有含有5％胎牛血清和5％馬血清的DME/Ham′s F12(v∶v)培養(yǎng)基(DulbeccoModified Eagle′s Medium/Ham′s F12 Nutrient Mixture F12-R.G.Ham.Proc.Nat.Sci.，1965，53288)的培養(yǎng)燒瓶中，并在37℃保溫90分鐘。該處理可去除非神經元細胞。
然后將無血清培養(yǎng)基中的成神經細胞以17×104個細胞/cm2的密度接種到滴定板的孔中，該無血清培養(yǎng)基由含硒(30nM)和轉鐵蛋白(1.25μM)的DME/Ham′s F12組成。每孔首先用多-L-賴氨酸處理。將該接種平板放置在烤箱中的保溫箱中(37℃，5％CO2)。
將試驗化合物溶于DMSO并按需要用培養(yǎng)基稀釋。
將成神經細胞在含有試驗化合物或相應溶劑的平板中放置4天，其間不更換培養(yǎng)基。
4天后，用溶于培養(yǎng)基的四唑鹽(0.15mg/ml)代替培養(yǎng)基。然后將細胞在37℃的烤箱中放置4小時。存活細胞中的線粒體琥珀酸脫氫酶將四唑鹽還原為甲_藍，將其溶于DMSO后，在540nm測定旋光密度；所述旋光密度與存活細胞數呈線性關系(Manthorpe等，Dev.Brain Res.，1988，25191-198)。
使用雙尾Dunnett t-檢驗法通過統(tǒng)計學分析評價含試驗化合物組與對照組之間的差值。
在所述試驗中證明式(I)化合物的活性與EP-0458696中描述的化合物相同或更高，某些式(I)化合物在神經元存活方面的作用是EP-0458696中描述的化合物A的兩倍。
由于這種高神經保護活性和它們的與作為藥物的用途相適應的低毒性，式(I)化合物、其可藥用加成鹽、其溶劑化物和其季銨鹽可用于制備治療和/或預防涉及神經退化的所有疾病的藥物組合物。更具體地說，本發(fā)明的化合物可以自身形式給藥、或與其它作用于CNS的活性成分聯(lián)合給藥或結合使用，所述活性成分是例如選擇性M1擬膽堿藥、NMDA拮抗劑或吡乙酰胺(nootropics)如吡拉西坦，尤其適用于下列適應癥記憶病、血管性癡呆、腦炎后遺癥、卒中后遺癥、由顱創(chuàng)傷引起的創(chuàng)傷后綜合癥、腦缺氧導致的疾病、阿爾茲海默氏癥、老年性癡呆、皮層下癡呆如Huntington舞蹈癥和帕金森氏病、由愛滋病引起的癡呆、由交感神經或感覺神經發(fā)病或損傷引起的神經病、腦疾病例如腦水腫、脊髓小腦退化和運動神經退化例如肌萎縮性側索硬化癥。
另一方面，本發(fā)明涉及治療上述疾病的方法，該方法在于按需要給患者施用治療有效量的本發(fā)明化合物，或將化合物與常規(guī)藥物載體混合施用。
本發(fā)明化合物可方便地口服、經非胃腸道、舌下或經皮給藥。依據本發(fā)明方法，治療腦和神經性疾病所施用的活性成分的量取決于所醫(yī)治疾病的性質和嚴重程度及患者的體重。然而優(yōu)選的單位劑量一般含有0.5-700mg產物，有益的是2-300mg，優(yōu)選從5-150mg，例如5-50mg，即1、2、5、10、15、20、25、30、40或50mg。這些單位劑量通常可每日給藥一次或多次，例如2、3、4或5次，優(yōu)選每日給藥1-3次，對人而言的每日總劑量可在1-1400mg之間變化，有益地是2-900mg，例如3-500mg，更適宜的是每日10-300mg。
本發(fā)明的藥物組合物可用于口服、舌下、皮下、肌內、靜脈內、經皮或直腸給藥，活性成分可以單位給藥形式例如凍干形式或與常用藥物載體混合施用于動物或人，用于治療上述疾病。適宜的單位給藥形式包括口服如片劑(可以是可分割的)、膠囊、粉劑、顆粒劑和溶液或口服懸浮液，舌下和頰給藥劑型，皮下、肌內或靜脈內給藥劑型，局部給藥和直腸給藥劑型。
當制備片劑形式的固體組合物時，將主要活性成分與藥物賦形劑例如明膠、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石粉或阿拉伯膠等混合。片劑可使用糖或其它適宜的物質進行包衣處理，或者進行處理以使其具有適宜的延緩活性，便于持續(xù)釋放預定量的活性成分。
膠囊制劑可通過將活性成分與稀釋劑混合，然后將所得混合物倒入軟或硬膠囊中獲得。
糖漿或酏劑可含有與甜味劑(優(yōu)選是不含卡路里的)、抗菌劑羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯、增味劑和適宜的著色劑混合的活性組分。
水可分散性顆?；蚍勰┛珊信c分散劑、潤濕劑或懸浮劑如聚乙烯吡咯烷酮，以及甜味劑或矯味劑混合的活性組分。
可使用與在直腸溫度融化的粘合劑，例如可可脂或聚乙二醇一起制成的栓劑直腸給藥。
使用水懸浮液、鹽溶液或無菌和可注射溶液可有效地經非胃腸道給藥，它們含有藥理學上相容的分散劑和/或潤濕劑，例如丙二醇或丁二醇。
如果適當，還可將活性成分視具體情況而定與一種或多種載體或添加劑配制成微膠囊。
在本發(fā)明的藥物組合物中，活性成分還包括環(huán)糊精或者其醚或酯的包合復合物形式。
下列實施例將更清楚地描述本發(fā)明，但并不對其構成限制。制備例12-三氟甲基苯硼酸在氬氣氛下，將1.36ml(0.01mmol)2-溴三氟甲基苯和10ml無水乙醚混合。將該混合物冷卻到0℃，加入7ml丁基鋰(1.6M的己烷溶液)并使該混合物在0℃放置2小時。然后在-78℃和氬氣氛下轉移到3ml三異丙基硼酸(0.0125mol)和15ml無水THF的溶液中。
使該混合物在-78℃放置3小時，然后在室溫放置過夜。將其傾入1N鹽酸水溶液中，用乙醚萃取，有機相經硫酸鈉干燥并減壓蒸除溶劑。
殘余物用己烷處理并過濾形成的沉淀，得到0.7g標題化合物。M.p.＝140-143℃。制備例23-三氯苯硼酸重復制備例1描述的方法，但不同的是使用3-溴氯苯代替2-溴三氟甲基苯，獲得標題化合物。M.p.＝176-178℃。制備例3(2-氯-4-甲氧基苯基)乙酸3i/2-氯-4-甲氧基苯乙酮在0℃將14.3g3-氯苯甲醚(0.11mol)加到9.3ml乙酰氯(0.13mol)和350ml二氯甲烷的混合物中。將該混合物攪拌1小時，然后在溫度保持在0℃的同時，加入24g氯化鋁(0.18mol)，使該反應在0℃進行2小時。然后加入20ml 1N鹽酸溶液和20ml水。分離兩相，有機相用水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸發(fā)溶劑。粗產物經硅膠柱色譜純化，以8/2環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物為洗脫液，得到標題化合物。3ii/4-(2-氯-4-甲氧基芐基硫代羰基)嗎啉將5.52g前述步驟的產物(0.03mol)、7.1ml嗎啉和1.15g硫黃的混合物在130℃加熱4小時。然后加入1N鹽酸溶液，用乙酸乙酯萃取該混合物。分離兩相，有機相經硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。粗產物用2.5ml乙酸乙酯處理，過濾形成的沉淀，得到標題化合物。M.p.＝100-102℃。3iii/(2-氯-4-甲氧基苯基)乙酸將6.6g前述步驟的產物、35ml乙醇和由3g氫氧化鈉在55ml水中形成的溶液的混合物加熱回流8小時。用乙醚洗滌，水溶液用1N鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取。有機相經硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸發(fā)溶劑，獲得標題化合物。M.p.＝115-117℃。制備例4(2-氯-4-羥基苯基)乙酸將1.6g按照制備例3制備的(2-氯-4-甲氧基苯基)乙酸(8mmol)在13ml氫溴酸(48％的水溶液)中的溶液加熱回流2小時。冷卻后，加入氫氧化銨直至pH呈堿性為止，該化合物用二氯甲烷萃取。從水相蒸發(fā)水，殘余物用乙醇洗滌數次，得到標題化合物。實施例11-[2-(4-異丁基苯基)丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽1a/2-(4-異丁基苯基)丙酸乙酯將鹽酸氣通入50g2-(4-異丁基苯基)丙酸(0.242mol)的700ml無水乙醇溶液中1小時，然后將該混合物回流2小時。蒸除溶劑，殘余物加到乙酸乙酯中。該混合物用碳酸氫鈉水溶液洗滌并經硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，獲得標題化合物。1b/2-(4-異丁基苯基)丙醇在氮氣氛下，將59g前述步驟的化合物(0.25mol)的450ml乙醚溶液加到9.55g氫化鋁鋰的50ml乙醚懸浮液中，其間使溫度保持在20℃。將該反應混合物在室溫攪拌2小時，非常小心地加入60ml 95％乙醇溶液，然后加入60ml水，以便去除未反應的氫化物。將形成的鹽過濾并減壓蒸發(fā)濾液，獲得標題化合物。1c/2-(4-異丁基苯基)丙基甲磺酸酯將15.5g前述步驟的化合物(0.08mol)、100ml二氯甲烷和24.2g三乙胺(0.1774mol)的混合物冷卻到0-5℃，加入12.9g甲磺酰氯(0.1774mol)的10ml二氯甲烷溶液。將該混合物在室溫攪拌5小時。然后該溶液用1N鹽酸水溶液、水、碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用水洗滌。有機相經硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，獲得標題化合物。1d/1-[2-(4-異丁基苯基)丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽將2.63g4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶(0.01mol)、4.2ml三乙胺(0.03mol)和4g(0.01mol)2-(4-異丁基苯基)-1-(甲磺酰氧基)丙烷在40ml異丙醇中的混合物回流過夜。減壓蒸除溶劑，殘余物經硅膠柱色譜純化，以8/2環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物為洗脫液。借助鹽酸乙醚溶液制備所得油溶液的鹽酸鹽。過濾得到的沉淀，然后用丙酮結晶。M.p.＝190-192℃實施例21-[(2S)-2-(4-異丁基苯基)丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽2a/1-[(2S)-2-(4-異丁基苯基)丙?；鵠-4-羥基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶將2.06g(0.01mol)(2S)-2-(4-異丁基苯基)丙酸、35ml二氯甲烷、2.09g(0.015mol)三乙胺、2.45g(0.01mol)4-(3-三氟甲基苯基)-4-哌啶醇(piperidinol)和4.42g(0.01mol)BOP混合，該溶液在室溫攪拌1.5小時。然后加入乙酸乙酯，該混合物用水、1N鹽酸、水、1N氫氧化鈉和水洗滌。有機相經硫酸鈉干燥并減壓蒸除溶劑。所得粗品油經硅膠柱色譜純化，以9/1乙酸乙酯/環(huán)己烷混合物為洗脫液。分離得到3.3g標題化合物。M.p.＝123-125℃。[α]D20＝-66.7°(c＝1％，MeOH)。2b/1-[(2S)-2-(4-異丁基苯基)丙基]-4-羥基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶鹽酸鹽將3.0g(0.0069mol)前述步驟的化合物在30ml四氫呋喃中加熱回流，加入2.09ml(0.02mol)硼烷/二甲硫的20ml四氫呋喃溶液。將該混合物回流4小時，將該溶液冷卻到10-15℃并小心地滴加15ml甲醇。將該混合物在室溫攪拌15分鐘，然后回流30分鐘。減壓蒸除溶劑，將殘余物溶于稀氨水溶液中。該混合物用乙酸乙酯萃取，有機層用水洗滌，硫酸鈉干燥并減壓蒸除溶劑，獲得3.0g粗品油。通過用鹽酸飽和的異丙醇溶液處理制備鹽酸鹽，獲得標題化合物。M.p.＝250-252℃。[α]D20＝+35.01°(c＝1％，MeOH)。2c/1-[(2S)-2-(4-異丁基苯基)丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽將1.3g(0.0023mol)前述步驟的化合物溶于10ml乙酸，加入3ml 96％硫酸，并將該混合物在110℃加熱2小時。將其傾入冰水混合物中，加入濃氫氧化鈉溶液，所得混合物用乙酸乙酯萃取。有機相用水洗滌并經硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，獲得1.25g粗品油。通過用鹽酸飽和的異丙醇溶液處理制備鹽酸鹽，獲得標題化合物，該化合物用丙酮結晶。M.p.＝223-225℃。[α]D20＝+46.8°(c＝1％，MeOH)。實施例31-[(2R)-2-(4-異丁基苯基)丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽3a/1-[(2R)-2-(4-異丁基苯基)丙?；鵠-4-羥基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶按照實施例2a所述的方法，但不同的是使用(2R)-2-(4-異丁基苯基)丙酸制備標題化合物。M.p.＝122-124℃。[α]D20＝+68.7°(c＝1％，MeOH)。3b/1-[(2R)-2-(4-異丁基苯基)丙基]-4-羥基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶鹽酸鹽使用步驟3a的化合物，按照實施例2b所述的方法獲得標題化合物。M.p.＝257-260℃。[α]D20＝-37.2°(c＝1％，MeOH)。3c/1-[(2R)-2-(4-異丁基苯基)丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽使用步驟3b的化合物，按照實施例2c所述的方法獲得標題化合物。M.p.＝224-226℃。[α]D20＝-45.6°(c＝1％，MeOH)。實施例41-[2-(4-異丁基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽4a/1-溴-2-(4-異丁基苯基)乙烷將5g(0.0373mol)異丁基苯、67ml二氯甲烷和9.86g(0.0489mol)溴代乙酰溴的混合物冷卻到0-5℃，加入5.75g(0.431mol)三氯化鋁。將該混合物在0-5℃攪拌1小時，然后在室溫下放置過夜。將其傾入冰水混合物中并用二氯甲烷萃取，有機相經硫酸鈉干燥并減壓蒸除溶劑。將所得的4.6g(0.018mol)油與9.7ml(0.123mol)三氟乙酸和12.7ml(0.0792mol)三乙基硅烷混合并將該混合物在80℃加熱4小時。然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液直至pH呈堿性為止，該混合物用乙醚萃取，有機相經硫酸鈉干燥并減壓蒸除溶劑。所得粗品油用硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷作為洗脫液，獲得標題化合物。薄層色譜(洗脫液∶環(huán)己烷)∶Rf＝0.5。4b/1-[2-(4-異丁基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽將2.5g(0.0095mol)4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶、50ml丁醇、3.94g(0.0285mol)無水碳酸鉀粉末和2.3g(0.0095mol)前述步驟的產物的混合物回流8小時。減壓蒸除溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯中，該混合物用水洗滌，經硫酸鈉干燥并減壓蒸除溶劑。通過用鹽酸飽和的異丙醇溶液處理制備所得油的鹽酸鹽，得到2.4g標題化合物，該化合物在異丙醇中結晶。M.p.＝242-246℃。薄層色譜(洗脫液∶環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1/1)∶Rf＝0.6。實施例51-[2-(4-叔丁基苯基)丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽5a/1-溴-2-(4-叔丁基苯基)乙烷按照實施例4a所述的方法，但使用叔丁基苯代替異丁基苯制備標題化合物。薄層色譜(洗脫液∶環(huán)己烷)∶Rf＝0.6。5b/1-[2-(4-叔丁基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽使用步驟5a的化合物，按照實施例4b所述的方法獲得標題化合物。M.p.＝261-265℃。薄層色譜(洗脫液∶環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1/1)∶Rf＝0.7。實施例61-[2-(4-異丁基苯基)-2-甲基丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶草酸鹽6a/2-(4-異丁基苯基)-2-甲基丙酸將5g(0.0227mol)2-(4-異丁基苯基)丙酸乙酯(實施例1a)溶于50mlDMF，分批加入1.6g(0.025mol)氫化鈉。30分鐘后，加入3.2ml(0.0375mol)碘甲烷。將其在室溫攪拌2小時，傾入冰水混合物中并用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌并經硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑。將5.7g所得油與5.7g氫氧化鉀、35ml水和35ml無水乙醇混合，將該混合物回流2小時。減壓蒸除乙醇，殘余物用乙酸乙酯洗滌，水相用鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取，有機相經硫酸鈉干燥并蒸除溶劑，得到半固態(tài)油狀的標題化合物。6b/1-[2-(4-異丁基苯基)-2-甲基丙?；鵠-4-羥基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶將2.86g(0.013mol)前述步驟的酸、45ml二氯甲烷、2.7ml(0.0195mol)三乙胺、3.18g(0.013mol)4-羥基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶和5.74g(0.013mol)BOP混合。將該混合物在室溫攪拌1.5小時。減壓蒸除溶劑，然后將殘余物加到乙酸乙酯中，該混合物用水、1N鹽酸、水、1N氫氧化鈉和水洗滌。有機相經硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸除溶劑得到油。該油在異丙醚中結晶獲得1.5g標題化合物。M.p.＝158-160℃。薄層色譜(洗脫液∶環(huán)己烷/乙酸乙酯＝7/3)∶Rf＝0.4。6c/1-[2-(4-異丁基苯基)-2-甲基丙基]-4-羥基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶鹽酸鹽將2.78g(0.00622mol)前述步驟的化合物在30ml四氫呋喃中加熱回流，加入1.9ml(0.0186mol)硼烷/二甲硫的20ml四氫呋喃溶液。將該混合物回流4小時，將該溶液冷卻到10-15℃并加入15ml甲醇。將該混合物在室溫攪拌15分鐘，然后回流30分鐘。減壓蒸除溶劑，殘余物加到水中(15ml)。加入濃氫氧化銨溶液直至pH呈堿性為止，該混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，有機相經硫酸鈉干燥并減壓蒸除溶劑，獲得3g油。用鹽酸飽和的異丙醇溶液處理使其成鹽，獲得1.4g標題化合物。M.p.＝263-265℃。薄層色譜(洗脫液∶環(huán)己烷/乙酸乙酯＝7/3)∶Rf＝0.3(堿)。6d/1-[2-(4-異丁基苯基)-2-甲基丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶草酸鹽將1.2g(0.0025mol)前述步驟的化合物、10ml冰醋酸和3ml 96％硫酸回流2小時。將其傾入冰水混合物中，加入20％氫氧化鈉溶液直至pH呈堿性為止，所得混合物用乙酸乙酯萃取。有機相用水洗滌并經硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，獲得油。用草酸的異丙醇溶液處理，獲得標題化合物，M.p.＝164-165℃。實施例71-[2-(4-異丙基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽7a/1-溴-2-(4-異丙基苯基)乙烷將4.6g(0.030mol)異丙基苯、50ml二氯甲烷和2.86g(0.033mol)溴代乙酰溴的混合物冷卻到0-5℃，加入4g(0.030mol)三氯化鋁。將該混合物在0-5℃攪拌1小時，然后在室溫攪拌4小時。將其傾入冰水混合物中并用二氯甲烷萃取，有機相經硫酸鈉干燥并減壓蒸除溶劑。將所得的8.5g油與19ml(0.246mol)三氟乙酸和24.6ml(0.154mol)三乙基硅烷混合并將該混合物在80℃加熱4小時。然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液直至pH呈堿性為止，該混合物用乙酸乙酯萃取，有機相經硫酸鈉干燥并減壓蒸除溶劑，獲得10g標題化合物。7b/1-[2-(4-異丙基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽將3.7g(0.014mol)4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶、74ml丁醇、4.8g(0.035mol)無水碳酸鉀粉末和4g(0.018mol)前述步驟的產物的混合物回流5小時。減壓蒸除溶劑，殘余物加到乙酸乙酯中，該混合物用水洗滌，經硫酸鈉干燥并減壓蒸除溶劑。通過用鹽酸飽和的異丙醇溶液處理制備所得油的鹽酸鹽，得到2g標題化合物，該化合物在異丙醇中結晶。M.p.＝262-263℃。薄層色譜(洗脫液∶環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1/1)∶Rf＝0.7。實施例81-[2-(3′-氯聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶8a/1-溴-2-(3′-氯聯(lián)苯-4-基)乙烷將5g(0.026mol)3-氯聯(lián)苯、50ml二氯甲烷和6.95g(0.034mol)溴代乙酰溴的混合物冷卻到0-5℃，加入4g(0.030mol)三氯化鋁。將該混合物室溫攪拌4小時。將其傾入冰水混合物中并用二氯甲烷萃取，有機相用1N鹽酸溶液洗滌，經硫酸鈉干燥并減壓蒸除溶劑。將所得的7g油與12.1ml(0.156mol)三氟乙酸和15.8ml(0.0986mol)三乙基硅烷混合并將該混合物在80℃加熱4小時。然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液直至pH呈堿性為止，該混合物用乙醚萃取，有機相用碳酸氫鈉溶液洗滌，經硫酸鈉干燥并減壓蒸除溶劑，獲得標題化合物。8b/1-[2-(3′-氯聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶將2.63g(0.010mol)4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶、80ml丁醇、3.5g(0.025mol)無水碳酸鉀粉末和2.63g前述步驟的產物的混合物回流5小時。過濾出鹽，減壓蒸除溶劑，將殘余物加到乙酸乙酯中，該混合物用水洗滌，經硫酸鈉干燥并減壓蒸除溶劑。該粗產物經硅膠柱色譜純化，以3/7乙酸乙酯/環(huán)己烷混合物為洗脫液。Rf＝0.5。獲得2g標題化合物。M.p.＝85-87℃。實施例91-[2-(2′-氯聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽9a/1-溴-2-(2′-氯聯(lián)苯-4-基)乙烷使用5g2-氯聯(lián)苯代替3-氯聯(lián)苯，按照實施例8a描述的方法獲得8g標題化合物。9b/1-[2-(2′-氯聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽使用步驟9a的化合物，按照實施例8b描述的方法獲得1-[2-(2′-氯聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶粗品。該粗產物經硅膠柱色譜純化，以2/8乙酸乙酯/環(huán)己烷混合液為洗脫液。Rf＝0.5。使用鹽酸飽和的異丙醇溶液制備鹽酸鹽。所得產物用異丙醇結晶，獲得5g標題化合物。M.p.＝227-230℃。實施例101-[2-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶10a/1-溴-2-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)乙烷使用5g 4-氯聯(lián)苯代替3-氯聯(lián)苯，按照實施例8a描述的方法獲得標題化合物。10b/1-[2-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶使用步驟10a的化合物，按照實施例8b描述的方法獲得標題化合物粗品。該粗產物經硅膠柱色譜純化，以2/8乙酸乙酯/環(huán)己烷混合液為洗脫液。Rf＝0.5。獲得4g白色固體狀的標題化合物，該化合物用乙酸乙酯結晶。M.p.＝146-148℃。實施例111-[2-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽11a/1-溴-2-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)乙烷使用4-氟聯(lián)苯代替3-氯聯(lián)苯，按照實施例8a描述的方法獲得標題化合物。11b/1-[2-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽使用步驟11a的化合物，按照實施例8b描述的方法獲得1-[2-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶粗品。使用鹽酸飽和的異丙醇溶液制備鹽酸鹽。得到標題化合物，該化合物用異丙醇結晶。M.p.＝257-259℃。薄層色譜(環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1/1)∶Rf＝0.5。實施例121-[2-(3′-三氟甲基聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽使用3-三氟甲基聯(lián)苯代替3-氯聯(lián)苯，按照實施例8描述的方法獲得標題化合物。M.p.＝229-233℃。實施例131-[2-(4-環(huán)己基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽13a/1-溴-2-(4-環(huán)己基苯基)乙烷按照實施例8a所述的方法，但使用10g環(huán)己基苯代替3-氯聯(lián)苯獲得5.56g標題化合物。13b/1-[2-(4-環(huán)己基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽按照實施例8b的方法，但使用步驟13a的化合物獲得1-[2-(4-環(huán)己基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶粗品，該粗品經硅膠柱色譜純化，以9/1環(huán)己烷/乙酸乙酯為洗脫液。通過用鹽酸飽和的異丙醇溶液處理制備鹽酸鹽，得到2.55g標題化合物。M.p.＝255-260℃。薄層色譜(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝7/3)∶Rf＝0.5。實施例141-[2-(聯(lián)苯-4-基)-2-乙基]-4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶草酸鹽將1g(0.0047mol)4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶、20ml丁醇、1.6g(0.012mol)無水碳酸鉀粉末和1.2g 1-溴-2-(聯(lián)苯-4-基)乙烷的混合物回流5小時。過濾出鹽，減壓蒸除溶劑，殘余物加到乙酸乙酯中，該混合物用水洗滌，經硫酸鈉干燥并減壓蒸除溶劑。通過用草酸的丙酮溶液處理制備所得油的草酸鹽。得到標題化合物，該化合物在乙醇中結晶。M.p.＝211-215℃。薄層色譜(洗脫液∶乙酸乙酯/環(huán)己烷＝1/1)∶Rf＝0.6。實施例151-[2-(聯(lián)苯-4-基)-2-甲基丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽15a/聯(lián)苯-4-基乙酸乙酯將45g聯(lián)苯-4-基乙酸(0.212mol)溶于650ml無水乙醇。向溶液中通入氯化氫氣1小時，然將該溶液回流2小時。蒸除乙醇，殘余物加到乙酸乙酯中，該混合物用碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用水洗滌。有機層經硫酸鈉干燥并減壓蒸除溶劑，獲得40g標題化合物。15b/α，α-二甲基聯(lián)苯-4-基乙酸將10.8g(0.0449mol)前述步驟的產物溶于100ml二甲基甲酰胺中。將該混合物冷卻到0-5℃并分多次加入5.04g 55％氫化鈉。將該混合物在室溫攪拌30分鐘。使其再冷卻到0-5℃，滴加7.9ml碘化鉀，然后在室溫攪拌該混合物3小時。將其傾入冰水混合物中并用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，有機層經硫酸鈉干燥并減壓蒸除溶劑。將所得的油溶于12g氫氧化鉀的70ml水和70ml 95％乙醇的溶液中。將該反應物回流2小時，減壓蒸除乙醇，水相用乙酸乙酯洗滌。用濃鹽酸酸化水溶液并過濾形成的沉淀，獲得8.2g標題化合物，該化合物用500ml 50％乙醇結晶。M.p.＝152-157℃。15c/1-[2-(聯(lián)苯-4-基)-2-甲基丙?；鵠-4-羥基-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶將3.6g(0.015mol)前述步驟的產物、60ml二氯甲烷、6.3ml(0.045mol)三乙胺、4.2g(0.015mol)4-(3-三氟甲基苯基)-4-哌啶醇鹽酸鹽和6.6g(0.015mol)BOP混合并將該混合物在室溫攪拌1.5小時。減壓蒸除溶劑，然后將殘余物加到乙酸乙酯中，該混合物用水、1N鹽酸溶液、水和1N氫氧化鈉溶液并再用水洗滌。有機相經硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得到油。該油再加到乙酸乙酯中。往該溶液中加入硅膠并將該混合物攪拌15分鐘。過濾并減壓蒸除溶劑，得到6.3g標題化合物。15d/1-[2-(聯(lián)苯-4-基)-2-甲基丙基]-4-羥基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶將前述步驟的化合物溶于70ml無水四氫呋喃中。將該溶液加熱回流，滴加3.7ml(0.039mol)硼烷/二甲硫的45ml無水四氫呋喃溶液。將該混合物回流4小時，將該溶液冷卻到10-15℃并小心地加入15ml甲醇。將該混合物在室溫攪拌15分鐘，然后回流30分鐘。減壓蒸除溶劑，殘余物加到15ml水中。加入氫氧化銨溶液直至pH呈堿性為止，該混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗滌有機相，有機相經硫酸鈉干燥并減壓蒸除溶劑，獲得標題化合物，該標題化合物用50ml甲醇結晶。M.p.＝270-272℃。15e/1-[2-(聯(lián)苯-4-基)-2-甲基丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽將1.7g(0.0035mol)前述步驟的產物、14.6ml冰醋酸和4.4ml 96％硫酸混合。將該混合物回流2小時，傾入冰水混合物中，加入氫氧化鈉溶液直至pH呈堿性為止，所得混合物用乙酸乙酯萃取。有機相用硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑。用鹽酸飽和的異丙醇溶液制備鹽酸鹽。M.p.＝238-240℃。實施例161-[2-(4-苯氧基苯基)-2-乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽16a/1-溴-2-(4-苯氧基苯基)乙烷將3.31g(0.038mol)溴代乙酰溴、50ml二氯甲烷和5g(0.029mol)苯醚的混合物冷卻到0-5℃并加入4.42ml(0.033mol)三氯化鋁。將該混合物室溫攪拌4小時。將其傾入冰水混合物中，分離兩相，有機相用1N鹽酸和水洗滌。有機相經硫酸鈉干燥并減壓蒸除溶劑。殘余物經硅膠柱色譜純化，使用7/3環(huán)己烷/乙酸乙酯為洗脫液。分離相應于3.2g 2-(4-苯氧基苯基)乙酰溴的餾分。將所得油狀物與5.9ml(0.077mol)三氟乙酸和7.7ml(0.048mol)三乙基硅烷混合并將該混合物在80℃加熱4小時。然后將殘余物加到乙醚/碳酸氫鈉混合物中。分離兩相，有機相用經硫酸鈉干燥并減壓蒸除溶劑，獲得7g標題化合物。16b/1-[2-(4-苯氧基苯基)-2-乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽將2.63g(0.010mol)4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶、80ml丁醇、3.5g(0.025mol)無水碳酸鉀粉末和3.05g(0.011mol)前述步驟的產物的混合物回流5小時。過濾出鹽，減壓蒸除溶劑，殘余物加到乙酸乙酯中，該混合物用水洗滌，經硫酸鈉干燥并減壓蒸除溶劑。該粗產物經硅膠柱色譜純化，以3/7乙酸乙酯/環(huán)己烷混合物為洗脫液。分離Rf≈0.5的產物。用鹽酸飽和的異丙醇溶液制備鹽酸鹽。M.p.＝196-198℃。實施例171-[2-(4-芐基苯基)-2-乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽17a/1-溴-2-(4-芐基苯基)乙烷將2.7g(0.030mol)溴代乙酰溴、54ml二氯甲烷和4g(0.0238mol)二苯基甲烷的混合物冷卻到0-5℃并加入3.7ml(0.0274mol)氯化鋁。將該混合物室溫攪拌4小時。將其傾入冰水混合物中，分離兩相。有機相經硫酸鈉干燥并減壓蒸除溶劑。殘余物加到異丙醚中，將該混合物攪拌并過濾出形成的沉淀。分離出4.5g 2-(4-芐基苯基)乙酰溴的餾分。將所得產物與8ml三氟乙酸和4.57ml(0.048mol)三乙基硅烷混合并將該混合物在80℃加熱4小時。然后將殘余物加到乙醚/碳酸氫鈉混合物中。分離兩相，有機相用硫酸鈉干燥并減壓蒸除溶劑，獲得6.5g標題化合物，該化合物經硅膠柱色譜純化，以9/1環(huán)己烷/乙酸乙酯為洗脫液。分離出最先洗脫的餾分，它對應于標題化合物。17b/1-[2-(4-芐基苯基)-2-乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽將2.6g(0.0098mol)4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶、80ml丁醇、3.4g(0.0246mol)無水碳酸鉀粉末和3g前述步驟的產物的混合物回流5小時。過濾出鹽，減壓蒸除溶劑，殘余物加到乙酸乙酯中，該混合物用水洗滌，經硫酸鈉干燥并減壓蒸除溶劑。該粗產物經硅膠柱色譜純化，以3/7乙酸乙酯/環(huán)己烷為洗脫液。分離得到2g的堿。使用鹽酸飽和的異丙醇溶液制備鹽酸鹽，該鹽酸鹽用丙酮結晶。M.p.＝169-172℃。實施例181-[2-(4-正丁基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶草酸鹽18a/1-溴-2-(4-正丁基苯基)乙烷按照實施例8a所述的方法，但使用4.7ml(0.030mol)正丁基苯代替3-氯聯(lián)苯獲得2.5g標題化合物、薄層色譜(洗脫液∶環(huán)己烷)∶Rf＝0.4。18b/1-[2-(4-正丁基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶草酸鹽按照實施例8b所述的方法，但使用步驟18a的化合物獲得1-[2-(4-正丁基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶粗品。該粗產物經硅膠柱色譜純化，以1/1乙酸乙酯/環(huán)己烷為洗脫液。使用草酸的丙酮溶液制備草酸鹽。所得產物在異丙醇中結晶。得到1.18g標題化合物。M.p.＝162-165℃。實施例191-[2-(聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶和其鹽酸鹽19a/聯(lián)苯-4-基乙酸乙酯按照實施例1a所述的方法，但使用聯(lián)苯-4-基乙酸代替2-(4-異丁基苯基)丙酸獲得標題化合物。19b/聯(lián)苯-4-基乙醇按照實施例1b所述的方法，但使用步驟19a的產物獲得標題化合物。M.p.＝75-80℃。19c/2-(聯(lián)苯-4-基)乙基甲磺酸酯按照實施例1c所述的方法，但使用步驟19b的產物獲得標題化合物。M.p.＝75-77℃。19d/1-[2-(聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶和其鹽酸鹽將8.3g(0.03mol)前述步驟的產物、100ml異丙醇、12.8ml(0.0915mol)三乙胺和7.91g(0.03mol)4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶的混合物回流8小時。減壓蒸除溶劑并將殘余物加到70ml乙酸乙酯中。該混合物用水洗滌兩次并經硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，獲得1-[2-(聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，該化合物在30ml異丙醇中結晶。M.p.＝114-116℃。
用鹽酸飽和的異丙醇溶液制備鹽酸鹽，獲得標題化合物，該化合物用95％乙醇結晶。M.p.＝262-263℃。實施例201-[2-(4-正丁氧基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽20a/1-[2-(4-羥基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶和其鹽酸鹽將5.6g(0.0211mol)4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶、7.3g(0.0528mol)碳酸鉀、112ml戊醇和3.3g(0.0211mol)4-羥基苯乙基氯的混合物加熱回流5小時。濾除可能存在的鹽，減壓蒸除溶劑，殘余物加到乙酸乙酯中，將該混合物用水洗滌，有機相經硫酸鈉干燥并減壓蒸除溶劑。使用鹽酸飽和的異丙醇溶液制備鹽酸鹽，獲得3g標題混合物。M.p.＝220-222℃。20b/1-[2-(4-正丁氧基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽將1g(0.0029mol)呈堿形式的前述步驟的化合物、15ml DMSO和150mg(0.0038mol)60％氫化鈉的混合物在室溫攪拌2小時。往該反應混合物中加入0.4ml(0.0038mol)1-溴丁烷和150mg(0.001mol)碘化鉀。室溫下將其攪拌2小時。將其傾入冰水混合物中并用乙酸乙酯萃取，有機相經硫酸鈉干燥并減壓蒸除溶劑。用鹽酸飽和的異丙醇溶液制備鹽酸鹽，獲得500mg標題化合物。M.p.＝212-214℃。實施例211-[2-(4-(3-乙氧羰基丙氧基)苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽使用4-溴丁酸乙酯代替1-溴丁烷，按照實施例20b所述的方法進行制備，獲得標題化合物，該化合物在異丙醇中結晶，M.p.＝204-205℃。元素分析％C％H％N計算值62.71 6.272.81實測值62.69 6.342.80實施例221-[2-(聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶22a/(1-芐基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)三丁基錫烷將15.85g(0.0837mol)1-芐基-4-哌啶酮的140ml無水二甲氧基乙烷溶液和25g(0.0837mol)trisilidrazine的140ml無水二甲氧基乙烷溶液的混合物在室溫攪拌3小時。減壓蒸除溶劑。殘余物加到420ml無水己烷中，加入420ml無水四甲基乙二胺。將該混合物冷卻到-78℃并滴加156ml(0.25mol)正丁基鋰(1.6M己烷溶液)。約30分鐘后，使溫度升至0℃并攪拌該混合物15分鐘。然后將45ml(0.167mol)三丁基氯化錫加入該反應混合物中。1小時后，謹慎地加入冰水混合物。用乙醚萃取，水洗有機相，用硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑。得到70g粗產物。借助硅膠柱色譜提純，用95/5環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物洗提，得到油狀標題化合物。1HNMR(CDCl3)-d(ppm)0.84(9H；mCH3)；1.19-1.58(18H；mCH2-鏈)；2.31(2H；m)；2.53(2H；m)；3.56(2H；m芐基亞甲基)；5.76(1H；m*)；7.14-7.18(5H；m芳香)。
*附屬譜帶3Jcis(1H-117Sn)和3Jcis(1H-119Sn)。22b/1-芐基-4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶在氮氣氛下。將18.5g(0.04mol)前述步驟的化合物溶于200ml無水二甲基甲酰胺中。往該溶液中加入11.8g(0.08mol)2，6-二氯吡啶、0.64gPd(II)(Ph3P)2Cl2、4.38g(0.04mol)四甲基氯化銨和2.76g(0.02mol)碳酸鉀。將該混合物在110℃加熱6小時，然后傾入100ml 5％硫酸溶液中。該溶液用乙酸乙酯萃取，往水相中加入氫氧化銨直至pH呈堿性為止，該混合物用乙酸乙酯萃取。將合并的有機相經硫酸鈉干燥并減壓蒸除溶劑。殘余物經硅膠柱色譜純化，以1/1環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物為洗脫液，獲得標題化合物。M.p.＝100-102℃。22c/4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽將7.0g(0.024mol)前述步驟的化合物的110ml二氯乙烷溶液冷卻到0-5℃并加入5.8ml(0.054mol)氯甲酸氯乙酯。將該混合物攪拌5分鐘，然后回流1.5小時。減壓蒸除溶劑，殘余物加到100ml甲醇中并回流該混合物1小時。蒸除溶劑并將殘余物加到異丙醇中，過濾固體，獲得標題化合物，該化合物用90％乙醇結晶。M.p.＝305-307℃。22d/1-[2-(聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶將1.35g(0.0053mol)4-(2-溴乙基)聯(lián)苯、25ml丁醇、1.72g(0.0125mol)無水碳酸鉀粉末和1.16g(0.005mol)前述步驟的產物的混合物回流6小時。減壓蒸除溶劑，殘余物加到乙酸乙酯中，該混合物用水洗滌，經硫酸鈉干燥并減壓蒸除溶劑。殘余物加到30ml異丙醚中，過濾形成的沉淀，獲得標題化合物，該化合物用異丙醇重結晶。M.p.＝135-136℃。實施例231-[2-(2，3′-二氯聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽23a/(3-氯-4-三氟甲基磺?；交?乙酸乙酯在冰冷卻下，將氯化氫氣通入5g(27mmol)(3-氯-4-羥基苯基)乙酸的60ml乙醇溶液中1小時。然后回流該混合物5小時。蒸除溶劑，殘余物加到飽和碳酸氫鈉水溶液中，該混合物用乙酸乙酯萃取。過濾，有機相經硫酸鈉干燥并減壓蒸除溶劑。粗產物經硅膠柱色譜純化，以7/3環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物為洗脫液，獲得3-氯-4-羥基苯乙酸乙酯。
將4g(18.6mmol)該化合物溶于14ml吡啶，在氮氣氛下滴加3.36ml(20mmol)triflic anhydride，使該混合物在0℃保持1小時。將該混合物傾入冰中并用乙酸乙酯萃取。有機相經硫酸鈉干燥并過濾，減壓蒸除溶劑。粗產物經硅膠柱色譜純化，以9/1環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物為洗脫液，獲得標題化合物。23b/(2，3′-二氯聯(lián)苯-4-基)乙酸乙酯將4.9g(14mmol)前述步驟的產物、2.45g(16mmol)3-氯苯硼酸、63mg(0.28mmol)乙酸鈀、4.84g(35mmol)碳酸鉀和4.5g(14mmol)四丁基溴化胺在19ml水中的混合物在70℃攪拌1小時。使其冷卻并用乙酸乙酯萃取。有機相經硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸除溶劑。反應粗產物經硅膠柱色譜純化，以9/1環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物為洗脫液，獲得油狀標題化合物。23c/(2，3′-二氯聯(lián)苯-4-基)乙酸將前述步驟獲得的產物和1.57g(28mmol)氫氧化鉀在39ml甲醇中的混合物在80℃加熱2小時。減壓蒸除溶劑，殘余物用1N鹽酸溶液洗滌，用二氯甲烷萃取。有機相經硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸除溶劑。粗產物用己烷處理，獲得白色沉淀。過濾該沉淀并用己烷/乙酸乙酯混合液結晶，獲得1.4g標題產物。M.p.＝92-94℃。23d/1-[(2，3′-二氯聯(lián)苯-4-基)乙?；鵠-4-羥基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶將1.2g(4.3mmol)前述步驟的產物、1.2g(4.3mmol)4-羥基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶、17.2ml二氯甲烷、1.54ml(11mmol)三乙胺和1.9g(4.3mmol)BOP的混合物在室溫攪拌24小時。將其傾入水中并二氯甲烷萃取，有機相用1N鹽酸溶液、水、1N氫氧化鈉溶液并再用水洗滌。有機相經硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸除溶劑。該粗產物經硅膠柱色譜純化，以1/1環(huán)己烷/乙酸乙酯混合液為洗脫液，獲得白色固體狀標題混合物。M.P.＝154-155℃。23e/1-[2-(2，3′-二氯聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-羥基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶將1.6g(3.15mmol)前述步驟的化合物在17ml四氫呋喃溶液中加熱回流，加入0.92ml(9.3mmol)硼烷/二甲硫的12ml四氫呋喃溶液。將該混合物回流4小時，將該溶液冷卻到0℃，加入15ml甲醇并回流攪拌30分鐘。減壓蒸除溶劑，殘余物加到15ml水中。加入濃氫氧化銨溶液直至pH呈堿性為止，該混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，有機相經硫酸鈉干燥并減壓蒸除溶劑。該產物經硅膠柱色譜純化，以1/1環(huán)己烷/乙酸乙酯混合液為洗脫液，獲得1.2g油狀標題化合物。23f/1-[2-(2，3′-二氯聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽將1.2g(2.43mmol)前述步驟的化合物、12.7ml冰醋酸和3ml 96％硫酸在100℃加熱1小時。將該混合物傾入冰水混合物中，加入20％氫氧化鈉溶液直至pH呈堿性為止，所得混合物用乙酸乙酯萃取。有機相用水洗滌并經硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑。該產物經硅膠柱色譜純化，以7/3環(huán)己烷/乙酸乙酯混合液為洗脫液。用鹽酸飽和的異丙醇溶液制備鹽酸鹽。
獲得白色固體。M.p.＝204-206℃。實施例241-[2-(3-氯聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽24a/(2-氯-4-三氟甲基磺?；交?乙酸乙酯按照實施例23a所述的方法，但使用制備例4制備的(2-氯-4-羥基苯基)乙酸代替(3-氯-4-羥基苯基)乙酸獲得該標題化合物。24b/(3-氯聯(lián)苯-4-基)乙酸乙酯按照實施例23b所述的方法，但使用前述步驟的產物代替步驟23a的產物并使用苯硼酸代替3-氯苯硼酸制備標題化合物。24c/(3-氯聯(lián)苯-4-基)乙酸按照實施例23c所述的方法，但使用前述步驟的酯獲得標題化合物。24d/1-[(3-氯聯(lián)苯-4-基)乙?；鵠-4-羥基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶按照實施例23d所述的方法，但使用前述步驟的產物代替步驟23c的產物制備標題化合物。24e/1-[2-(3-氯聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-羥基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶按照實施例23e所述的方法，但使用前述步驟的產物代替步驟23d的產物制備標題化合物。24f/1-[2-(3-氯聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽按照實施例23f所述的方法，但使用前述步驟的產物代替步驟23e的產物制備標題化合物。M.p.＝227℃。實施例251-[2-(3′，5′-二氯聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽25a/2-(3′，5′-二氯聯(lián)苯-4-基)乙醇按照實施例23b所述的方法，但使用2-(對溴苯基)乙醇代替(3-氯-4-三氟甲基磺酰基苯基)乙酸乙酯并使用3，5-二氯苯硼酸代替3-氯苯硼酸，制備標題化合物。25b/2-(3′，5′-二氯聯(lián)苯-4-基)乙基甲磺酸酯按照實施例1c所述的方法，但使用前述步驟的產物代替2-(4-異丁基苯基)丙醇制備標題化合物。25c/1-[2-(3′，5′-二氯聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽按照實施例1d所述的方法，但使用前述步驟的產物代替2-(4-異丁基苯基)丙基甲磺酸酯，制備標題化合物。M.p.＝200-202℃。實施例261-[2-(2′，4′-二氯聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽按照實施例2 5所述的方法，但使用2，4-二氯苯硼酸代替3，5-二氯苯硼酸制備標題化合物。M.p.＝204-206℃。實施例271-[2-(2-氯聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽27a/(2-氯聯(lián)苯-4-基)乙酸按照實施例23b所述的方法，但使用苯硼酸代替3-氯苯硼酸，獲得固體形式的標題化合物，該化合物在乙酸乙酯中結晶。M.p.＝103-105℃。27b/1-[(2-氯聯(lián)苯-4-基)乙?；鵠-4-羥基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶按照實施例23d所述的方法，但使用前述步驟的產物代替(2，3′-二氯聯(lián)苯-4-基)乙酸，制備標題化合物。M.p.＝46-49℃。27c/1-[2-(2-氯聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽按照實施例23e和23f所述的方法，但使用前述步驟的產物代替1-[(2，3′-二氯聯(lián)苯-4-基)乙?；鵠-4-羥基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶，制備標題化合物。M.p.＝210-212℃。實施例281-[2-(3′-氯聯(lián)苯-4-基)-2-甲基丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽28a/2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸乙酯將7.5g(31mmol)4-溴苯基乙酸乙酯溶于120ml DMF，緩慢地加入2.5g氫化鈉(60％的油分散液)。將該混合物在室溫攪拌30分鐘，然后冷卻到10℃，加入4.1ml(61mmol)碘甲烷，將該混合物在室溫攪拌4小時。將其傾入冰水混合物中并用乙酸乙酯萃取，有機相經硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸除溶劑。粗產物經硅膠柱色譜純化，以95/5環(huán)己烷/乙酸乙酯混合液為洗脫液，獲得標題化合物。28b/2-(3′-氯聯(lián)苯-4-基)-2-甲基丙酸在氬氣氛下，將2.18g(8mmol)前述步驟的產物、1.38g(8.8mmol)3-氯苯硼酸、2.76g(20mmol)碳酸氫鉀、2.58g(8mmol)四丁基溴化胺和40mg乙酸鈀在11ml水中的混合物在70℃加熱3小時。冷卻后，用乙酸乙酯萃取。有機相經硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸除溶劑。
該反應粗產物經硅膠柱色譜純化，以9/1環(huán)己烷/乙酸乙酯混合液為洗脫液，獲得1.85g標題酸的乙酯。將該產物與0.7g氫氧化鉀的14ml甲醇溶液混合，將所得混合物在80℃加熱3小時。蒸除溶劑，殘余物傾入水中。該混合物用1N鹽酸溶液酸化。用二氯甲烷萃取，有機相經硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸除溶劑。所得固體在己烷/乙酸乙酯混合液中結晶得到1g白色固體狀的標題化合物。M.p.＝145-146℃。28c/1-[2-(3′-氯聯(lián)苯-4-基)-2-甲基丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽按照實施例23d，23e和23f所述的方法，但用前述步驟的化合物代替(2，3′-二氯聯(lián)苯-4-基)乙酸制備標題化合物。M.p.＝215-217℃。實施例291-[2-(2-氟聯(lián)苯-4-基)丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽按照實施例23d，23e和23f所述的方法，但使用氟比洛芬代替(2，3′-二氯聯(lián)苯-4-基)乙酸制備標題化合物。M.p.＝181-183℃(游離堿)；m.p.＝204-206℃(鹽酸鹽)。實施例301-[2-(4-甲氧基聯(lián)苯-3-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽和1-[2-(4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶將11.5g(0.0652mol)4-甲氧基聯(lián)苯、50ml二氯乙烷和5.42g(0.0625mol)溴乙?；寤旌稀⒃摶旌衔锢鋮s到-10℃并加入9.3g(0.070mol)三氯化鋁。將該混合物在-10℃攪拌2小時，用1N鹽酸溶液酸化，分離兩相，水相用乙酸乙酯萃取。將合并的有機相經硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，粗產物經硅膠柱色譜純化，以9/1環(huán)己烷/乙酸乙酯混合液為洗脫液。分離Rf≈0.3的餾分，其組成為75∶25的3-溴乙酰基-4-甲氧基聯(lián)苯與4′-溴乙?；?4-甲氧基聯(lián)苯異構體的混合物。將5.8g(0.019mol)上述異構體混合物在11.6ml三氟乙酸溶液與5.8ml三乙基硅烷中回流3小時。將該混合物傾入冰中。加入1N氫氧化鈉溶液直至pH呈堿性為止，該混合物用乙酸乙酯萃取。有機相經硫酸鈉干燥并濾液蒸除溶劑。殘余物加到160ml丁醇中，加入5.1g(0.019mol)4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶和5.9g(0.0427mol)碳酸鉀?；亓骷訜?小時，過濾形成的鹽，減壓蒸除容劑。殘余物加到乙酸乙酯中，該混合物用水洗滌，有機相經硫酸鈉干燥并減壓蒸除溶劑。殘余物經硅膠柱色譜純化，以7/3環(huán)己烷/乙酸乙酯混合液為洗脫液。分離Rf≈0.5的餾分(薄層色譜；洗脫液∶環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1/1)。具有稍高Rf值的產物是1-[2-(4-甲氧基聯(lián)苯-3-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，使用鹽酸飽和的乙醚溶液制備其鹽酸鹽。獲得0.9g標題化合物。M.p.＝185-187℃。
具有稍低Rf值的產物是1-[2-(4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，將其以固體形式從異丙醚中分離。M.p.＝120-123℃。實施例311-[2-(4′-羥基聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽將0.5g(1.14mmol)實施例30制備的1-[2-(4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶溶于3.5ml 33％氫溴酸的乙酸溶液中并將該溶液回流3.5小時。將其傾入冰中，加入濃氫氧化銨溶液，用乙酸乙酯萃取。有機相用水洗滌，干燥并減壓蒸除溶劑。殘余物經硅膠柱色譜純化，使用7/3環(huán)己烷/乙酸乙酯混合液為洗脫液。用鹽酸飽和的乙醚溶液制備其鹽酸鹽，獲得0.43g標題產物，該產物在95％乙醇中結晶。M.p.＝248-254℃。實施例321-[2-(4′-乙氧羰基丁氧基聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶將400mg(0.9mmol)實施例31的產物(游離堿)、5ml DMSO和49mg 60％氫化鈉的混合物在室溫攪拌2小時。加入46mg碘化鉀和0.17ml(1mmol)1-溴丁酸乙酯。將該混合物在室溫攪拌2小時，傾入水中，用乙酸乙酯萃取。有機相經水洗滌，硫酸鈉干燥并減壓蒸除溶劑。殘余物經硅膠柱色譜純化，以8/2環(huán)己烷/乙酸乙酯混合液為洗脫液.用鹽酸飽和的乙醚/異丙醇混合液制備鹽酸鹽，獲得標題化合物。M.p.＝242-247℃。實施例331-[2-(聯(lián)苯-3-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶33a/2-(聯(lián)苯-3-基)乙醇按照實施例23b所述的方法，但使用3-溴苯乙醇代替(3-氯-4-三氟甲基磺?；交?乙酸乙酯并使用苯硼酸代替3-氯苯硼酸，制備標題化合物。M.p.＝58-60℃。33b/2-(聯(lián)苯-3-基)乙基對甲苯磺酸酯將0.7g(3.5mmol)前述步驟的產物和1g(5.2mmol)對甲苯磺酰氯在5ml吡啶中在室溫攪拌過夜。將該混合物傾入1N鹽酸溶液中并用乙酸乙酯萃取。有機相用3M氫氧化鈉溶液洗滌。經硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)。殘余物經硅膠柱色譜純化，使用9/1然后是8/2的環(huán)己烷/乙酸乙酯混合液為洗脫液，得到油狀標題化合物。33c/1-[2-(聯(lián)苯-3-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽按照實施例1d所述的方法，但使用前述步驟的產物代替2-(4-異丁基苯基)丙基甲磺酸酯。M.p.＝191-192℃。實施例341-[2-(3′-氯-4′-氟聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽34a/2-(3′-氯-4′-氟聯(lián)苯-4-基)乙醇按照實施例23b所述的方法，但使用2-(對溴苯基)乙醇代替(3-氯-4-三氟甲基磺?；交?乙酸乙酯并使用3-氯-4-氟苯硼酸代替3-氯苯硼酸，制備標題化合物。34b/2-(3′-氯-4′-氟聯(lián)苯-4-基)乙基甲磺酸酯按照實施例1c所述的方法，但使用前述步驟的產物代替2-(4-異丁基苯基)丙醇制備標題化合物。34c/1-[2-(3′-氯-4′-氟聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽按照實施例1d所述的方法，但使用前述步驟的產物代替2-(4-異丁基苯基)丙基甲磺酸酯，制備標題化合物。M.p.＝218-220℃。實施例351-[2-(2′-三氟甲基聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽35a/2-(4-溴苯基)-2，2-二甲氧基乙烷將2g(0.01mol)4-溴苯乙酮、5.6ml三甲基原甲酸酯、5.6ml甲醇和0.67g Amberlite_IR 120的混合物回流3小時。冷卻后，過濾硅藻土，將濾液蒸發(fā)獲得2.4g油狀標題化合物。35b/2，2-二甲氧基-2-(2′-三氟甲基聯(lián)苯-4-基)乙烷按照實施例23b所述的方法，但使用前述步驟的產物代替(2，3′-二氯聯(lián)苯-4-基)乙酸乙酯并使用2-三氟甲基苯基苯硼酸代替3-氯苯硼酸，制備標題化合物。35c/4-(2-三氟甲基苯基)苯乙酮在0℃下，將4ml三氟乙酸和4ml水的溶液加到4.6g(0.0105mol)前述步驟的產物的4ml二氯甲烷溶液中。該混合物在室溫攪拌2小時，傾入水中并用二氯甲烷萃取。干燥有機相，過濾并減壓蒸除溶劑。粗產物經硅膠柱色譜純化，使用9/1環(huán)己烷/乙酸乙酯混合液為洗脫液，獲得1.97g標題產物。35d/α-溴-4-(2-三氟甲基苯基)苯乙酮在0℃下，將0.38ml(7.5mmol)溴滴加到1.97g(7.5mmol)的前述步驟的產物的5.4ml甲醇溶液中。將該混合物在室溫攪拌3小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物加到水中并用乙酸乙酯萃取。有機相經硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸發(fā)溶劑，得到2.3g標題產物。35e/1-溴-2-(2′-三氟甲基聯(lián)苯-4-基)乙烷將1.2g(3.5mmol)前述步驟的產物、4.4ml三氟乙酸和2.3ml三乙基硅烷混合并將該混合物回流3小時。然后傾入由濃氫氧化鈉溶液和冰組成的混合物中，用乙酸乙酯萃取，有機相經硫酸鈉干燥并減壓蒸除溶劑，得到標題化合物。35f/1-[2-(2′-三氟甲基聯(lián)苯-4-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽按照實施例1d所述的方法，但使用前述步驟的產物代替2-(4-異丁基苯基)丙基甲磺酸酯制備標題化合物。M.p.＝176-178℃。實施例361-[2-(3，4-二異丁基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶草酸鹽36a/1，2-二異丁基苯在氮氣氛下，將9.4g(0.07mol)1，2-鄰苯二醛的30ml THF溶液滴加到2M異丙基氯化鎂的THF溶液中。然后將該混合物在室溫攪拌2小時并傾入飽和氯化銨溶液中。減壓蒸除THF，殘余物用乙酸乙酯萃取。有機相經硫酸鈉干燥并減壓蒸除溶劑。殘余物經硅膠柱色譜純化，以7/3環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物為洗脫液。所得的二醇溶于110ml無水乙醇中，并加入5ml 96％硫酸和0.67g 10％Pd/C。將該混合物在室溫和大氣壓下進行氫化。消耗理論量的氫(約7小時)后，過濾除去催化劑，蒸發(fā)溶劑，殘余物加到乙酸乙酯中，該混合物用碳酸氫鹽水溶液洗滌，然后用水洗滌，干燥有機相并減壓蒸除溶劑，得到3.9g油狀標題化合物。36b/1-溴-2-(3，4-二異丁基苯基)乙烷按照實施例4a所述的方法，但使用前述步驟的產物代替異丁基苯制備標題化合物。36c/1-[2-(3，4-二異丁基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶草酸鹽按照實施例4b所述的方法，但使用前述步驟的產物代替，1-溴-2-(4-異丁基苯基)乙烷并用草酸代替鹽酸處理得到的堿制備標題化合物。M.p.＝175-178℃。實施例371-[2-(3，4-二丙基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶草酸鹽37a/1，2-二丙基苯按照實施例36a所述的方法，但使用1，2-二羧基醛代替1，2-鄰苯二醛獲得標題化合物。37b/1-溴-2-(3，4-二丙基苯基)乙烷按照實施例36b所述的方法，但使用前述步驟的產物代替1，2-二異丁基苯制備標題化合物。37c/1-[2-(3，4-二丙基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶草酸鹽按照實施例36c所述的方法，但使用前述步驟的產物代替1-溴-2-(3，4-二異丙基苯基)乙烷制備標題化合物。M.p.＝180-182℃。實施例381-[2-(4-環(huán)己基苯基)乙基]-4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶按照實施例22d所述的方法，但使用1-溴-2-(4-環(huán)己基苯基)乙烷(按照實施例19a制備)代替4-(2-溴乙基)聯(lián)苯制得標題化合物。實施例391-[2-(4-異丁基苯基)丙基]-4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽按照實施例1d所述的方法，但使用4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶(按照實施例22c制備)代替4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶制備標題化合物。M.p.＝185-190℃。
權利要求
1.式(I)的化合物、其鹽、溶劑化物及其季銨鹽
其中Y是-CH-或-N-；R1是氫，鹵素或CF3，(C3-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；R2是氫，鹵素，羥基或CF3，(C3-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；R3和R4各自是氫或(C1-C3)烷基；并且X是(a)(C3-C6)烷基，(C3-C6)烷氧基，(C3-C7)羧基烷基，(C1-C4)烷氧羰基(C3-C6)烷基，(C3-C7)羧基烷氧基或(C1-C4)烷氧羰基(C3-C6)烷氧基；(b)選自下述的基團(C3-C7)環(huán)烷基，(C3-C7)環(huán)烷氧基。(C3-C7)環(huán)烷基甲基，(C3-C7)環(huán)烷基氨基和環(huán)己烯基，所述基團可被鹵素、羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、(C1-C4)烷氧羰基、氨基或者一或二(C1-C4)烷基氨基；或者(c)選自下述的基團苯基，苯氧基，苯基氨基，N-(C1-C3)烷基苯基氨基，苯甲基、苯乙基、苯基羰基、苯硫基，苯基磺?；?，苯基亞磺?；捅揭蚁┗?，所述基團可在苯環(huán)上進行單或多取代，取代基是鹵素、CF3、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、氨基、一或二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)酰氨基、羧基、(C1-C4)烷氧羰基、氨基羰基、一或二(C1-C4)烷基氨基羰基、氨基(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基或鹵代(C1-C4)烷基。
2.根據權利要求1的化合物，其中X是在苯環(huán)的4位。
3.根據權利要求1或2的化合物，其中X是基團(c)，其中苯基被下述取代基取代1-3個鹵素原子、1-3個CF3、1-3個(C1-C4)烷基、1-3個(C1-C4)烷氧基、1-3個氰基、1-3個氨基、1-3個一或二(C1-C4)烷基氨基、1-3個(C1-C4)酰氨基、1-3個羧基、1-3個C1-4烷氧羰基、1-3個氨基羰基、1-3個一或二(C1-C4)烷基氨基羰基、1-3個氨基(C1-C4)烷基、1-3個羥基(C1-C4)烷基或1-3個鹵代(C1-C4)烷基。
4.一種制備式(I)化合物、其鹽或溶劑化物及其季銨鹽的方法，其中(a)將其中Y和R1如權利要求1中式(I)所定義的式(II)所示芳基-1，2，3，6-四氫吡啶
與式(III)化合物反應，
其中R2、R3、R4和X如權利要求1中式(I)所定義并且L是離去基團；和(b)將所得的式(I)化合物分離并可視具體情況而定地將其轉化為其鹽、溶劑化物或其季銨鹽。
5.一種制備其中Y是-CH-的式(I)化合物、其鹽或溶劑化物和其季銨鹽的方法，其中(a)將其中R1如權利要求1中式(I)所定義的式(IV)化合物
與式(V)所示酸的官能衍生物反應，
其中R2、R3、R4和X如權利要求1中式(I)所定義，(b)還原式(VI)化合物的羰基
(c)將式(VII)的中間體哌啶醇脫水，
和(d)分離所得式(I)化合物，并視具體情況而定地將其轉化為鹽、溶劑化物或季銨鹽。
6.式(II′)所示化合物及其鹽，
其中R1′是鹵素、CF3、(C3-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。
其中R1、R2、R3、R4、X和Y如權利要求1中式(I)所定義，W代表亞甲基或羰基。
8.一種制備式(t)化合物的方法，
其中苯環(huán)可被視具體情況而定地被單取代并且X′是視具體情況而定單取代或多取代的苯基，取代基選自鹵素、CF3、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、氨基、一或二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)酰氨基、羧基、(C1-C4)烷氧羰基、氨基羰基、一或二(C1-C4)烷基氨基羰基、氨基(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基或鹵代(C1-C4)烷基，所述方法在于將式(w)化合物
其中苯環(huán)可以視具體情況而定被取代并且L′是離去基團，與其中X′是如上所定義的式X′-B(OH)2在鈀鹽、強堿和相轉移試劑存在下在含水介質中進行反應。
9.式(t′)化合物的制備方法，
其中R2是氫、鹵素、羥基或CF3，(C3-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、R3和R4各自是氫或(C1-C3)烷基，X′如權利要求8的式(t)中所定義并且G是羧基或L-CH2-基團，其中L是離去基團，該方法在于將式(w′)化合物
其中R2、R3、R4和G如上所定義并且L′如權利要求8的式(w)甲所定義，與其中X′如上述所定義的式X′-B(OH)2的苯硼酸，在鈀鹽、強堿和相轉移試劑存在下在含水介質中進行反應。
10.根據權利要求8或9的方法，其中離去基團L′是溴或三氟甲基磺酰氧基。
11.根據權利要求8-10中任一項的方法，其中使用的鈀鹽是乙酸鈀。
12.根據權利要求8-11中任一項的方法，其中使用的強堿選自堿金屬氫氧化物或碳酸鹽。
13.根據權利要求8-12中任一項的方法，其中相轉移試劑是四烷基鹵化銨。
14.根據權利要求8-13中任一項的方法，其中反應在30℃至回流溫度下進行。
15.一種藥物組合物，其中含有作為活性組分的權利要求1-3中任一項的化合物。
16.根據權利要求15的藥物組合物，其特征在于它呈單位劑量形式，其中活性組分與至少一種可藥用賦形劑混合。
17.根據權利要求16的藥物組合物，其特征在于它含有0.5-700mg活性組分。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物:其中Y是－CH－或－N－;R
文檔編號A61K31/00GK1189154SQ96195090
公開日1998年7月29日 申請日期1996年6月26日 優(yōu)先權日1995年6月28日
發(fā)明者D·巴多尼, M·巴羅尼, R·卡達莫尼, J·富尼爾, U·谷澤, A·依爾米尼 申請人:薩諾費公司