專利名稱：益氣聰明制劑及新的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥制劑的組方及其制備工藝，特別涉及一種治療視物昏花，耳聾耳鳴的制劑組方及其制備工藝。
背景技術(shù)：
耳聾按發(fā)病時(shí)間可分為先天性耳聾和后天性耳聾。先天性耳聾是指致病因素發(fā)生在母孕期，嬰兒一降生就出現(xiàn)耳聾；后天性耳聾是指嬰兒降生后，由于各種致病因素導(dǎo)致的耳聾。按病因可分為遺傳性耳聾、感染性耳聾、藥毒性耳聾、外傷性耳聾。按發(fā)病部位可分為傳導(dǎo)性耳聾、感覺神經(jīng)性耳聾、混合性耳聾。耳鳴是一種常見的臨床癥狀，發(fā)病率很高，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國的耳鳴患者超過1億，而且至少有4千萬人受耳鳴的嚴(yán)重困擾。
本方中升麻解表透疹，清熱解毒，升舉陽氣；葛根解肌退熱，透疹，生津止渴，升陽止瀉；蔓荊子疏散風(fēng)熱，清利頭目；黨參補(bǔ)脾肺氣，補(bǔ)血，生津，眾藥合用，共奏益氣升陽，聰耳明目的功效。
本發(fā)明的目的是提供一種治療范圍廣、易接受、易吸收、高效、低劑量、無副作用的中藥顆粒、咀嚼片、膠囊劑、片劑、丸劑的制備工藝，其制得的藥丸可用于主治視物昏花，耳聾耳鳴。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種中藥制劑的組方及其制備工藝，其特征在于，每1000個(gè)劑量單位的制劑由以下配比的原料和輔料組成升麻30～408份葛根30～408份黃柏(炒)10～136份白芍10～136份蔓荊子15～204份 黨參50～680份黃芪50～680份甘草(炙)50～680份優(yōu)選升麻60份 葛根60份 黃柏(炒)20份白芍20份 蔓荊子30份 黨參100份黃芪100份甘草(炙)100份以上組成中，藥的重量是以生藥計(jì)算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或噸，如果用克為單位，該配方組成可制成藥物制劑1000劑。所述1000劑指，制成的成品藥物制劑，如制成軟膠囊制劑1000粒，顆粒劑1000g等，作為顆粒劑也可以制成大包裝，如100-500袋，具體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
以上組成，可制成50-1000次服用劑量的制劑，如作為顆粒劑，制成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5-125次。
以上組成是按重量作為配比的，在生產(chǎn)時(shí)可按照相應(yīng)比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
上述配比的中藥原料經(jīng)過本發(fā)明的新工藝進(jìn)行提取加工，得到本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，根據(jù)需要加入適宜的賦形劑制成適合藥用的任何一種制劑形式，該制劑可以是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片、片劑、膠囊劑或丸劑。
以上所述本發(fā)明的新工藝包括以下步驟方法a(1)將黃柏加工成最粗粉，用10倍量飽和石灰乳為溶媒，超聲波提取3次，每次20min；合并提取液，濃縮為稠膏；(2)取白芍、甘草，用12倍量的水煎煮3次，每次1小時(shí)；或水超聲提取2次，每次1.5小時(shí)；(3)取剩余藥材，用8倍量體積分?jǐn)?shù)80％乙醇回流提取2次，每次2h，合并提取液，濃縮。
以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊制劑。
方法b(1)取除黃柏外的藥材，用8倍量體積分?jǐn)?shù)80％乙醇回流提取2次，每次2h，合并提取液，濃縮；(2)其余藥材提取同上。
以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊制劑以外的其他劑型。
以上方法得到的本發(fā)明的制劑的藥物活性成分經(jīng)過進(jìn)一步加工，即可制備成本發(fā)明的制劑。
本發(fā)明的制劑，不同劑型方法不同，以下為幾種優(yōu)選劑型的制備方法。
(1)滴丸的制備本發(fā)明的滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，優(yōu)選的比例為1∶2～4，最優(yōu)選的比例為1∶3。以上所述輔料具體為聚乙二醇分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物、如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物、或其它適宜制成滴丸的其他輔助成分如甘油、明膠或者硬質(zhì)酸鈉等。
本發(fā)明的滴丸的制備采取以下步驟①準(zhǔn)備好下述原料活性成分、輔料和/或其它非活性組分；②將上述原料混合均勻；③加熱化料，移入滴丸機(jī)的滴灌，藥液通過滴頭滴入液體低溫液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
(2)軟膠囊的制備本發(fā)明的軟膠囊制劑為活性成分和可藥用的有機(jī)溶劑以及制造軟膠囊殼的材料組成。
其中的有機(jī)溶劑選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油，其中制造軟膠囊殼的材料是明膠或阿拉伯膠、水、增塑劑和防腐劑，軟膠囊殼中明膠或阿拉伯膠與增塑劑的重量比為1.0∶0.4～1.0，明膠與水的重量比為1.0∶0.8～1.2。
其中活性成分和可藥用的有機(jī)溶劑之間的重量配比為每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg-500mg。
本發(fā)明的制劑的制備方法，經(jīng)過以下步驟A.取明膠，甘油，純水，加熱溶膠，加適量防腐劑，制備膠皮；B.取活性成分溶于有機(jī)溶劑，加適量水，經(jīng)軟膠囊機(jī)制備成軟膠囊。
(3)顆粒劑的制備步驟如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒。
(4)咀嚼片的制備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
顆粒劑、咀嚼片等制備中所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
以下通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果為了證明改變工藝后的臨床可行性，我們對該藥物進(jìn)行了其主要藥效學(xué)、毒理學(xué)研究，觀察其治療作用，為臨床提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
一、對急性耐力運(yùn)動后大鼠不同腦區(qū)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響
1、材料與方法1.1實(shí)驗(yàn)動物與分組Wistar大鼠48只，體重180～220g，山東大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供。按體重隨機(jī)均分為6組，每組雌雄各半A組為安靜對照組，B組為運(yùn)動后即刻組，C組為服藥對照組(分①、②組)，D組為服藥運(yùn)動后即刻組(分①、②組)。
1.2急性耐力運(yùn)動大鼠動物模型的建立大鼠運(yùn)動方式為游泳，實(shí)驗(yàn)前三天大鼠每天游泳15rain以適應(yīng)環(huán)境。實(shí)驗(yàn)時(shí)，B、D組運(yùn)動大鼠游泳3h(未達(dá)力竭標(biāo)準(zhǔn))。運(yùn)動時(shí)間為9:00～12:00。
1.3給藥方案C(①0.13g/kg、②0.11g/kg，以浸膏計(jì))、D組(給藥量同C)，A、B組大鼠給予相同體積蒸餾水，給藥方式為灌胃，共5天。B、D組大鼠末次灌胃后1小時(shí)進(jìn)行急性耐力性運(yùn)動。
1.4動物處死、取材及數(shù)據(jù)處理A、C組大鼠于安靜狀態(tài)，B、D組大鼠于運(yùn)動后即刻，斷頭處死，迅速打開顱腔，取出全腦，在冰玻璃板上將腦組織分為腦干、問腦和端腦，稱重后按1∶5比例加人冰預(yù)冷的0.1mol·L-1的高氯酸溶液，冷環(huán)境中勻漿制成20％的腦組織勻漿液，低溫離心(10000rpm，30min)；取上清液置-80cc冰箱保存，高效液相色譜電化學(xué)法檢測單胺類神經(jīng)遞質(zhì)。所有數(shù)據(jù)用x±s表示，方差檢驗(yàn)進(jìn)行組間分析，檢驗(yàn)水平P＜0.05；采用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件。
2、結(jié)果服藥與未服藥組大鼠運(yùn)動后及恢復(fù)期端腦、間腦、腦干DA水平的變化如表1所示。
表1 大鼠急性耐力運(yùn)動后不同腦區(qū)DA含量變化(單位ng/mg腦組織)


注☆P＜0.05與同組安靜態(tài)相比；*P＜0.05與未服藥組相比如表1所示，安靜態(tài)服藥組大鼠三腦區(qū)DA含量均低于未服藥組，其中端腦顯著降低；運(yùn)動后即刻，服藥組大鼠端腦、間腦DA含量與安靜態(tài)和未服藥組相比呈增高趨勢，腦干DA含量與未服藥組相比顯著降低。
二、毒理研究急性毒性試驗(yàn)表明，大鼠灌胃本發(fā)明提取物未能測出LD50。
長期毒性試驗(yàn)大鼠分組，本發(fā)明提取物灌胃，每日三次，連注90d，結(jié)果，給藥組大鼠與對照組大鼠在活動、采食、飲水、體重及實(shí)質(zhì)臟器病理檢查和病理組織學(xué)等多項(xiàng)觀測指標(biāo)進(jìn)行檢測，試驗(yàn)結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)任何毒副反應(yīng)；血象及肝腎功能指標(biāo)與對照組均無明顯差異。
本藥物的血管刺激性、過敏和溶血試驗(yàn)均呈陰性。
綜上所述，本發(fā)明制劑，特別是本發(fā)明的滴丸制劑和軟膠囊制劑是一種優(yōu)良的治療視物昏花，耳聾耳鳴的藥物，且改變制備工藝，能夠明顯增強(qiáng)其益氣升陽，聰耳明目等臨床療效，加之無明顯的毒性，長期應(yīng)用安全，因此，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。
具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，包括但不限于下列實(shí)施例。
實(shí)施例1本發(fā)明滴丸的制備方法處方升麻60g葛根60g黃柏(炒)20g白芍20g蔓荊子30g 黨參100g黃芪100g 甘草(炙)100gPEG600 100g制成 1000丸制備方法(1)將黃柏加工成最粗粉，用10倍量飽和石灰乳為溶媒，超聲波提取3次，每次20min；合并提取液，濃縮為稠膏；(2)取白芍、甘草，用12倍量的水煎煮3次，每次1小時(shí)；或水超聲提取2次，每次1.5小時(shí)；(3)取剩余藥材，用8倍量體積分?jǐn)?shù)80％乙醇回流提取2次，每次2h，合并提取液，濃縮；(4)將上述所得提取物，加入處方量的PEG600放入容器中加熱溶解，振搖，使溶化成均勻的溶液，置入儲液罐內(nèi)。保持80℃的滴制溫度，并控制滴速，冷凝液為液體石蠟，滴制即得。
實(shí)施例2本發(fā)明軟膠囊的制備方法處方升麻246g葛根246g 黃柏(炒)82g白芍82g 蔓荊子123g 黨參410g黃芪410g甘草(炙)410gPEG600 400g制成 1000粒制備方法(1)將黃柏加工成最粗粉，用10倍量飽和石灰乳為溶媒，超聲波提取3次，每次20min；合并提取液，濃縮為稠膏；(2)取白芍、甘草，用12倍量的水煎煮3次，每次1小時(shí)；或水超聲提取2次，每次1.5小時(shí)；(3)取剩余藥材，用8倍量體積分?jǐn)?shù)80％乙醇回流提取2次，每次2h，合并提取液，濃縮；(4)將上述所得提取物，加入適量的PEG600混合并粉碎，然后加入余量的PEG600，即得藥液。另按一定處方配明膠液備用。控制適宜的條件，滴入冷卻劑(液體石蠟)中，即得。
實(shí)施例3本發(fā)明顆粒劑的制備方法處方升麻408g葛根408g 黃柏(炒)136g白芍136g蔓荊子204g黨參680g黃芪680g甘草(炙)680g制成 1000g制備方法(1)將黃柏加工成最粗粉，用10倍量飽和石灰乳為溶媒，超聲波提取3次，每次20min；合并提取液，濃縮為稠膏；(2)取剩余的藥材，用8倍量體積分?jǐn)?shù)80％乙醇回流提取2次，每次2h，合并提取液，濃縮；(3)將以上提取物干燥，粉碎成細(xì)粉，過篩，混勻，加入阿斯巴坦5.0g、糊精390.0g，制粒，干燥，即得顆粒1000g。
實(shí)施例4本發(fā)明咀嚼片的制備方法處方升麻272g葛根272g 黃柏(炒)91g白芍91g 蔓荊子136g黨參453.5g黃芪453.5g 甘草(炙)453.5g制成 1000片制備方法(1)將黃柏加工成最粗粉，用10倍量飽和石灰乳為溶媒，超聲波提取3次，每次20min；合并提取液，濃縮為稠膏；(2)取剩余的藥材，用8倍量體積分?jǐn)?shù)80％乙醇回流提取2次，每次2h，合并提取液，濃縮；(3)將所得的提取物粉碎，過篩，混勻，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇200.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸鎂3.0g，混勻，壓片，即得咀嚼片1000片。
權(quán)利要求
1.一種中藥組合物，其特征在于每1000個(gè)劑量單位由下述重量配比的原料制成升麻30～408份 葛根30～408份黃柏(炒)10～136份白芍10～136份 蔓荊子15～204份 黨參50～680份黃芪50～680份 甘草(炙)50～680份
2.權(quán)利要求1～2的復(fù)方制劑，其特征在于每1000個(gè)劑量單位由下述重量配比的原料制成升麻60份 葛根60份 黃柏(炒)20份白芍20份 蔓荊子30份 黨參100份黃芪100份 甘草(炙)100份
3.權(quán)利要求1或2的任何一項(xiàng)中藥制劑，是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片、片劑、膠囊劑或丸劑。
4.權(quán)利要求3的中藥制劑，經(jīng)過對所述原料進(jìn)行提取加工，得到活性成分，根據(jù)需要加入適宜的輔料制成。
5.權(quán)利要求4的中藥制劑，其特征在于，所述活性成分經(jīng)過以下步驟制備方法a(工藝①)(1)將黃柏加工成最粗粉，用10倍量飽和石灰乳為溶媒，超聲波提取3次，每次20min；合并提取液，濃縮為稠膏；(2)取白芍、甘草，用12倍量的水煎煮3次，每次1小時(shí)；或水超聲提取2次，每次1.5小時(shí)；(3)取剩余藥材，用8倍量體積分?jǐn)?shù)80％乙醇回流提取2次，每次2h，合并提取液，濃縮。以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊制劑。方法b(工藝②)(1)取除黃柏外的藥材，用8倍量體積分?jǐn)?shù)80％乙醇回流提取2次，每次2h，合并提取液，濃縮；(2)其余藥材提取同上。以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊制劑以外的其他劑型。
6.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60-115℃混合均勻后，調(diào)節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10-5℃。
7.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述軟膠囊，其內(nèi)容物由活性成分和適當(dāng)?shù)幕|(zhì)組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg-500mg，；其中的基質(zhì)選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合均勻，得到均勻的混懸液和/或溶液，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，壓制，干燥即可。
8.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于顆粒劑的制備步驟如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒。咀嚼片的制備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
9.權(quán)利要求8的中藥制劑，其特征在于所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
10.權(quán)利要求1-9任何一項(xiàng)中藥制劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟對所述中藥原料進(jìn)行提取加工，得到活性成分，加入適宜的輔料制成；其中所述活性成分經(jīng)過以下步驟制備方法a(1)將黃柏加工成最粗粉，用10倍量飽和石灰乳為溶媒，超聲波提取3次，每次20min；合并提取液，濃縮為稠膏；(2)取白芍、甘草，用12倍量的水煎煮3次，每次1小時(shí)；或水超聲提取2次，每次1.5小時(shí)；(3)取剩余藥材，用8倍量體積分?jǐn)?shù)80％乙醇回流提取2次，每次2h，合并提取液，濃縮。以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊制劑。方法b(1)取除黃柏外的藥材，用8倍量體積分?jǐn)?shù)80％乙醇回流提取2次，每次2h，合并提取液，濃縮；(2)其余藥材提取同上。以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊制劑以外的其他劑型。所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60-115℃混合均勻后，調(diào)節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10-5℃。所述軟膠囊，其內(nèi)容物由活性成分和適當(dāng)?shù)幕|(zhì)組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg-500mg，；其中的基質(zhì)選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合均勻，得到均勻的混懸液和/或溶液，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，壓制，干燥即可。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種中藥制劑的組方及其制備工藝，特別涉及一種治療視物昏花，耳聾耳鳴的制劑組方及其制備工藝。其特征在于，每1000個(gè)劑量單位的制劑由以下配比的原料和輔料組成升麻30～408份、葛根30～408份、黃柏(炒)10～136份、白芍10～136份、蔓荊子15～204份、黨參50～680份、黃芪50～680份、甘草(炙)50～680份；優(yōu)選升麻60份、葛根60份、黃柏(炒)20份、白芍20份、蔓荊子30份、黨參100份、黃芪100份、甘草(炙)100份。該制劑的原料為國家標(biāo)準(zhǔn)益氣聰明丸處方上的藥材；本發(fā)明通過制備工藝①和②將藥材制成包括滴丸和軟膠囊制劑在內(nèi)的各種劑型。
文檔編號A61P27/00GK1742889SQ200510105349
公開日2006年3月8日 申請日期2005年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月23日
發(fā)明者劉露, 嚴(yán)軼東 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司