專利名稱：含有非索非那定的口溶性片劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含有非索非那定包衣顆粒的口溶性片劑。本發(fā)明還涉及所述非索非那 定包衣顆粒，所述口溶性片劑的制備方法和用途。在本發(fā)明的論述正文中，術語“口溶性片劑”是指在口頰腔內與唾液接觸時，能在 不到60秒鐘，最好不到40秒鐘內崩解形成容易吞咽的懸浮液的片劑。崩解時間，相當于該片劑放入口頰腔與唾液接觸至形成懸浮液(由于片劑崩解而 無需咀嚼)被吞咽所經(jīng)歷的時間。
背景技術：
非索非那定是一種已知的合成性抗過敏藥物，其化學名稱是(士)-4-[1_羥 基-4_[4(羥基二苯甲基)-1_哌啶基]-丁基]-a，a-二甲基苯乙酸。非索非那定是特芬奈啶(terfenadine)的一種代謝產物，是具有選擇性外周 HI-受體拮抗活性的一種抗組胺物質。非索非那定e的資料可從例如美國專利號4，254，129中得知，是本領域中眾所周 知的，并且已經(jīng)有商品供應，具體是商品名為Allegra, 的口服片劑或膠囊劑。以商品名Allegra 可獲得的片劑，含有30、60、或180毫克非索非那定氯氫化合 物(依用量而定)，以及賦形劑，交聯(lián)羥甲纖維素鈉、硬脂酸鎂、微晶纖維素和預膠凝化淀 粉。所述片劑包有一種薄膜，這種薄膜以羥丙基甲基纖維素為基礎，并混合有氧化鐵、聚乙 二醇、聚維酮(povidone)、二氧化硅酮、和二氧化鈦。非索非那定口服具有高度活性。盡管已有許多口服藥物制劑，但仍然需要商品化 可接受的，患者特別是兒童和老年人服用方便而能接受的口服非索非那定制劑。配制口服非索非那定藥物組合物的一個特殊的難題是，其具有令人不愉快的強烈 苦味和余味。配制非索非那定口服藥物組合物的另一個難題是，其溶解度很低，尤其是在胃內 條件下(非索非那定HC1在pH 1. 2的緩沖水溶液中的溶解度為0. 2毫克/ml)。為此，非常需要開發(fā)含有非索非那定的具有掩蔽苦味性能，同時允許口服后從該 顆粒中快速釋放此活性成分而被機體快速吸收的包衣顆粒。此外，有些患者，特別是兒童和老年人，吞嚥片劑甚至液體有困難。據(jù)估計，有50%的人有吞咽片劑困難問題。這造成很差的或甚至不能順從的治療， 對治療效果有負面影響(H. Seager, 1998，J Pharm. Pharmacol. 50，375-382)。納入本文作為參考的美國專利US 5，464，632，US 6，106，861，WO 00/27357和WO 00/51568中，已描述了 口服崩解性多顆粒性片劑。其活性成分以包衣微晶體或包衣微粒形 式存在。迄今，還沒有一種非索非那定口服制劑，適合于吞咽困難的患者，或者適合于服用
5非液態(tài)藥物困難的患者。為此，迫切期望要解決這一難題，開發(fā)一種含有非索非那定的口溶片劑，其具有掩 蔽苦味的性能可產生愉快口感，這種片劑服用時，不會令患者不愉快，其獲得的藥物動力學 參數(shù)，在生物學上至少相當于常規(guī)非索非那定口服制劑，例如，商品名Allegra可購買到 的那些片劑。本申請人驚奇地發(fā)覺，將含有非索非那定作為活性成分的藥片制成包衣顆粒形 式，加入至少含有一種崩解劑、可溶性稀釋劑和潤滑劑，以及任選的溶脹劑、抗靜電劑、滲透 劑、甜味劑、香味劑和著色劑的賦形劑混合物可獲得這些特性。本發(fā)明涉及的口溶性片劑，能夠在頰腔內與唾液接觸后，在不到60秒鐘，最好不 到40秒鐘內，形成一種容易吞咽的懸浮液。這類片劑內含有包衣顆粒形式的活性成分非索 非那定，和至少含有一種崩解劑、可溶性稀釋劑、和潤滑劑，以及任選的溶脹劑、抗靜電齊U、 滲透劑、甜味劑、香味劑和著色劑的賦形劑混合物。令人驚奇的是，雖然本發(fā)明的這類片劑能在口頰腔內崩解而釋放出相當于常規(guī)制 劑的活性成分，但它們還具有令人愉快的口味。而且發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的這類口溶性片劑顯示了高度的穩(wěn)定性和物理完整性。例如，在 貯藏、操作、包裝等時，能保持其良好的崩解性能。非索非那定可以以其外消旋酯形式或單一對映體形式，或外消旋酯或其單一對映 體的游離堿形式或酸加成鹽形式使用?？梢圆捎贸Ｒ?guī)方法從其游離堿形式制備其酸性加成 鹽形式，反之也然。適用的酸加成鹽形式的例子包括氫氯化物、乳酸鹽、和抗壞血酸鹽，優(yōu) 選氫氯化物。非索非那定的氫氯化物鹽形式為首選。在一優(yōu)選實施例中，非索非那定顆粒的粒度是100%的粒子平均粒度小于20微 米。本發(fā)明的片劑中，所述的各種劑型非索非那定均以包衣顆粒提供。本專利申請書中，“非索非那定”這一術語，用于命名其各種專用劑型。據(jù)一項優(yōu)選實施例，本發(fā)明的片劑用歐洲藥典(2. 9. 8)的測試方法測定，硬度不 低于15牛頓(N)。據(jù)一項優(yōu)選實施例，本發(fā)明的片劑，含有非索非那定或其藥學上可接受的一種鹽 的包衣顆粒，和賦形劑混合物。賦形劑混合物與包衣顆粒的比率按重量計為0.4 9，優(yōu)選 1.5 5，更優(yōu)選2 3。該賦形劑混合物含有-至少一種崩解劑，-可溶性稀釋劑，-潤滑劑，-和任選的滲透劑，溶脹劑，抗靜電劑，甜味劑，香料劑和著色劑。崩解劑選自，以商品名如Ac-di-so 1 提供的交聯(lián)羥甲纖維素、以商品名如 Kollidon 提供的交聚維酮(crospovidone)，及它們的混合物。據(jù)本發(fā)明一優(yōu)選實施例，本發(fā)明片劑中所用的可溶性稀釋劑可提供結合特性。這 種具有結合特性的可溶性稀釋劑含有不到13個碳原子的多元醇，為平均粒徑100-150微米 的直接可壓縮產品形式，或者為平均粒徑小于100微米的粉末形式。這類多元醇宜選自 甘露醇、木糖醇、山梨醇、和麥芽糖醇，據(jù)認為山梨醇不可單獨使用。在僅使用一種具有結合
6特性的可溶性稀釋劑的情況下，可采用其直接可壓縮產品形式，而在至少使用兩種具有結 合特性的可溶性稀釋劑情況下，其中一種可采用直接可壓縮產品形式，另一種用粉末形式， 該多元醇可采用同一種類型，其中直接可壓縮性多元醇與粉末狀多元醇的比例是99/1至 20/80，優(yōu)選 80/20 至 20/80。崩解劑的比例，按該片劑的重量計是3-15%，優(yōu)選5-15%。采用崩解劑混合物時， 每一種崩 解劑按重量計為1-10%之間，優(yōu)選5-10%。其中可溶性稀釋劑比例按重量計為 30-90%，優(yōu)選 40-60%。潤滑劑可選自硬脂酸鎂、硬脂酸、延胡索酸硬脂酸鈉、微粉聚乙二醇(micronised Macrogol 6000)、白細胞殺菌素(Ieukine)、苯甲酸鈉，以及它們的混合物。潤滑劑用量按該片劑重量計為0-3%，優(yōu)選1-2%?？蓪櫥瑒┓稚⒃谫x形劑混合物內，或按照一優(yōu)選實施例，噴霧在片劑的外表面。 例如，按照本發(fā)明片劑的一項優(yōu)選實施例，潤滑劑是粉末形式，至少有一部分分散在該片劑 的表面。滲透劑可產生親水性網(wǎng)絡，有利于唾液滲入片劑中從而促使其崩解。此滲透劑具體選自對水性溶劑有高親和力的二氧化硅，例如，膠體二氧化硅 (Aerosil )、沉淀二氧化硅(Sylo)_d FP 244)、麥芽糊精、β -環(huán)糊精、以及它們的混合 物。滲透劑的用量，根據(jù)該片劑的重量計為0-5%，優(yōu)選0. 5-2%?？蓪⑷苊泟┘尤胭x形劑混合物內。所述的溶脹劑選自淀粉、變性淀粉、或微晶體
纖維素。可加入抗靜電劑以助其流動。所述的抗靜電劑選自微粉型或非微粉型滑石粉、熱 解法二氧化硅(Aerosil R972)、膠體二氧化硅(Aerosil 200)、沉淀二氧化硅(Sylo'l'd FP 244)、以及它們的混合物。可將甜味劑加入賦形劑混合物中，甜味劑選自天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、丁磺氨 鉀、偏糖精酸鈉、新橘皮苷二氫查爾酮、4，1，6’ -三脫氧-半乳糖蔗糖(sucralose)、干草糖 一胺、以及它們的的混合物。香味劑和著色劑是制備片劑藥物對常規(guī)采用的成分。本發(fā)明還涉及非索非那定的或其藥學上可接受的鹽之一的包衣顆粒。非索非那定苦味掩蔽可用一種或多種聚合物包衣顆?；姆撬鞣悄嵌ㄎ⒕w而 實現(xiàn)。按照本發(fā)明的一優(yōu)選實施例，顆?；姆撬鞣悄嵌ɑ蚱渌帉W可接受的鹽類之一， 其特性在于顆粒應包衣，其成分含有-非索非那定或其藥學上可接受的鹽之一的微晶體，，-至少一種粘合劑，_任選含有稀釋劑，抗靜電劑、甜味劑和/或著色劑。此外，該顆?；馁x形劑還可含有崩解劑和/或表面活性劑。粘合劑選自纖維素型聚合物、例如，乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖 維素；丙烯酸聚合物，例如不溶性丙烯酸酯與氨甲丙烯酸酯的共聚物、聚丙烯酸酯或聚甲丙 烯酸共聚物；聚維酮(povidone)、共聚酮(copovidone)、聚乙烯醇類、褐藻酸、褐藻酸鈉、淀粉、預膠凝化淀粉、蔗糖及其衍生物、胍爾豆膠、聚乙二醇等，優(yōu)選丙烯酸聚合物，最優(yōu)選 Eudragit E100,以及它們的混合物。為了提高非索非那定或其藥學上可接受的鹽之一的顆?；?，可任選地采用稀釋 劑。該類稀釋劑選自微晶纖維素、蔗糖、磷酸二鈣、淀粉、乳糖和低于13個碳原子的多 元醇，如甘露醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇；藥學上可接受的氨基酸，如甘氨酸以及它們的 混合物。用作幫助流動的抗靜電劑選自微粉化或非微粉化滑石粉、熱解法二氧化硅 (Aerosil R972)、膠體二氧化硅(Aerosil 200)、沉淀二氧化硅(SyloW FP244)、以及 它們的混合物?？蓪⒊Ｒ?guī)的藥學上可接受的甜味劑和/或著色劑加入非索非那定的顆粒中。在一具體實施例中，非索非那定或其藥學上可接受的鹽之一的顆粒，形成了非索 非那定微晶體顆粒的核心，外包至少一層非索非那定成分。所述包衣的核心特征是，該核心及其包衣層含有按重量計70% -95%，優(yōu)選 80% -95%的非索非那定或其藥學上可接受的鹽之一，并用至少一種粘合劑補足至100%。 所述包衣顆粒的核心宜為球形。這種特殊的結構，本申請人過去曾在法國專利申請FR 00 14803中已有論述。按照本發(fā)明另一項實施例，該顆粒含有 -10-95%，優(yōu)選50-70%的非索非那定或其藥學上可接受的鹽之一，-相對于非索非那定或其藥學上可接受的鹽之一重量，至多20重量％，優(yōu)選至多 10重量％的粘結合劑，-相對于所述顆粒的重量，至多5重量％，優(yōu)選2重量％抗靜電劑，_任選加入一種稀釋劑以達到100%。為了保證有效地掩蔽該活性物質的苦味，和溶解性能，使該活性物質70%以上在 30分鐘內釋放，優(yōu)選90%以上在30分鐘內釋放，需用含有至少一種包衣用聚合物的包衣組 合物包衣該顆粒，所述包衣用聚合物選自纖維素聚合物、丙烯酸聚合物，以及它們的混合 物。纖維素聚合物中，優(yōu)選采用纖維素乙酯、纖維素羥丙基酯(HPC)和纖維素羥丙甲 基酯(HPMC)。丙烯酸聚合物中，優(yōu)選使用不溶性丙烯酸酯與氨甲基丙烯酸酯共聚物 (Eudragit RL100 或 RS100,或 Eudragit RL30D 或 RS30D)、聚丙烯酸酯(Eudragit NE30D)、或甲丙 j；希酸共聚物(Eudragit L100-55 或 Eudragit L30D, Eudragit E100, Eudragit EP0…)，可單獨使用，或與pH_依賴性的聚合物聯(lián)用或混合使用。優(yōu)選 Eudragit E 100 或 Eudragit EP0 與 Eudragit NE30d 的、^昆☆物。在一項優(yōu)選的實施例中，粘合劑和包衣用聚合物是同一種聚合物。制成的包衣液體，或者是水溶液，或用有機溶劑制備。據(jù)一項優(yōu)選的實施例，此包 衣液，適于采用常規(guī)的噴霧加層裝置進行噴霧。例如，裝有頂部插入物或底部(wtoster)插 入物的一種流態(tài)化床裝置?？扇芜x加入滲透劑、增塑劑、可溶性物質、崩解劑和表面活性劑，作為包衣添加劑。
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增塑劑選自甘油三醋酸酯、三醋酸乙酯、三檸檬酸乙酯(Eudraflex )、鈦酸 乙酯，或它們的混合物。所用的增塑劑比例按包衣用聚合物重量計，最多約為30%，優(yōu)選 10%。可溶性物質具體選自碳原子數(shù)少于13個的多元醇。崩解劑或表面活性劑可在形成顆粒和包衣過程中加入，以增進其分解。表面活性劑可以是，陰離子型、非離子型、陽離子型、或兩性離子型表面活性劑。崩解劑選自以商品名如Ac-di-so 1 購得的交聯(lián)羥甲纖維素、以商品名如 Kollidon CL, 購得交聚維酮(crospovidone)和它們的混合物。含有非索非那定或其藥學上可接受的鹽之一的包衣顆粒的粒度范圍，須適合用可 接受的包衣材料獲得有效的苦味掩蔽，并具有良好的口感。本發(fā)明包衣顆粒的粒度分布宜在150-500微米之間，優(yōu)選在150-425微米之間。其 中至少50%，優(yōu)選至少70%的顆粒的粒度范圍在150-425微米之間，和不到15%的顆粒粒 度低于150微米。粒度的測定可采用常規(guī)方法，優(yōu)選用篩分方法。為了獲得如上的粒度分布，需要采用顆?；苽洳襟E。在一項特定的實施例中，本分明的包衣顆粒含有-10-95%，優(yōu)選40-70%的非索非那定或其藥學上可接受的鹽之一優(yōu)選非索非那 定HC1，形成的顆粒，-和5-90%，優(yōu)選10-70%，更優(yōu)選25-55%的包衣用聚合物，優(yōu)選Eudragit E100，其中以相對于非索非那定或其藥學上可接受的鹽之一的顆粒重量，表示該百分率數(shù) 值，-0-10%的滲透劑，優(yōu)選膠體二氧化硅，此百分率以相對于包衣用聚合物的重要表
7J\ o具體條件下工作比例的確定在本領域技術人員能力范圍之內。上述所有標定的比 例和相對的重量范圍應地理解為，只是表明優(yōu)選的，或者只是具有個別意義，并不在最廣泛 方面限制本發(fā)明。關于本發(fā)明任何一種賦形劑的詳述可參見Fiedler，H. P. "Lexikon derHilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrezende Gebiete，，，。 編輯 CantorVerlag Aulendorf，第4版修訂和增刊(1996)；“藥用賦形劑手冊”第2版，A. Wade 和P. J. ffeller編輯(1994)，美國華盛頓，美國藥物學協(xié)會與英國倫敦藥物學出版社聯(lián)合出 版發(fā)行；或者，可從有關制造廠商獲得，其內容納入本申請書中作為參考。本發(fā)明還涉及制備非索非那定包衣顆粒方法，該方法包括以下連續(xù)步驟-將非索非那定或其藥學上可接受的鹽之一的微晶體與抗靜電劑和/或稀釋劑干 性混合，-將上述步驟獲得的混合物，用至少一種粘合劑溶液或懸浮液噴霧制成顆粒，-任選地通過噴霧在所獲得的顆粒上加上一層含有非索非那定或其藥學上可接受 的鹽之一和至少一種粘合劑的懸浮液或溶液，-用包衣組合物的懸浮液包裹獲得的顆粒，-干燥所獲得的包衣顆粒。本發(fā)明還涉及制備含有非索非那定或其藥學上可接受的鹽之一的包衣顆粒的口
9溶性片劑的制備方法。該制備方法包括以下連續(xù)步驟-將非索非那定或其藥學上可接受的鹽之一的微晶體，任選地和抗靜電劑、稀釋 劑、滲透劑、甜味劑和/或著色劑進行干性混合；_通過用至少含一種粘合劑的溶液或懸浮液噴霧以上獲得的混合物制成顆粒，-任選地通過噴霧在所獲得的顆粒上加上一層含有非索非那定或其藥學上可接受 的鹽之一和至少一種粘合劑的懸浮液或溶液，-通過在其上噴霧包衣組合物的懸浮液或分散包衣組合物溶液，包裹以上獲得的 顆粒，-干燥所獲得的包衣顆粒，-將包衣顆粒物與含有至少一種崩解劑、可溶性稀釋劑、和任選的潤滑劑、滲透劑、 溶脹劑、甜味劑、抗靜電劑、香味劑和著色劑的賦形劑混合物進行干性混合，-將包衣顆粒和賦形劑的混合物壓制成片劑。可將潤滑劑與賦形劑混合制成片劑，但優(yōu)選在壓片前噴霧在沖壓的表面。在方法中，混合、制粒和包衣各步驟，可在不同的或同一設備中進行。各步驟可在 相同不同的賦形劑混合物存在下進行。對于顆粒制備，可采用高剪切混合機、行星式混合機、或配有插入物的流態(tài)化床， 底部噴霧制粒法切線噴霧制粒法、頂部噴霧制粒法都可采用。優(yōu)選底部噴霧制粒法。在一項優(yōu)選實施例中，每一個步驟都在流態(tài)化空氣基床中進行的，例如，但是不限 于，Glatt 6卩06-1、6卩06-3、6卩06-5、或6卩06-120。對于包衣，可采用頂部噴霧和切線噴霧法以及包層法，優(yōu)選用底部噴霧法進行包 衣。對于將包衣顆粒與賦形劑壓制成片劑，可以采用各種沖壓機。根據(jù)片劑的劑量，沖 壓機的壓制直徑在6-17毫米范圍?？刹捎貌煌螤畹臎_壓機，例如，平片沖壓機，優(yōu)選采用錐形沖壓機，或馬球形沖 壓機。本發(fā)明的口溶性片劑，顯示在口頰腔內與唾液相接觸后，不必咀嚼，在不到60秒 鐘，優(yōu)選不到40秒鐘內迅速崩解。并具有令人愉快的口味，和適口性，由于提高了服藥和吞 咽容易性，因而特別方便患者的服用，易為患者所接受。此外，本發(fā)明的片劑顯示出令人驚訝的高度物理穩(wěn)定性，并且容易處理和包裝。根據(jù)一項優(yōu)選的實施例，本發(fā)明的片劑含有以下組分-用Eudragit E100包衣的非索非那定HC1顆粒，-和含有Eudragit. E 100、甘露醇粉、甘露醇顆粒、交聚維酮、沉淀的二氧化硅、 甜味劑和香味劑等的賦形劑混合物。為制備所述片劑，采用異丙醇作為溶劑，并在包衣和制粒過程將其除去。按照一項優(yōu)選的實施例，本發(fā)明的片劑含有以下組分非索非那定包衣顆粒-非索非那定HC1:40-80%-Eudragit E100 20-60%
-沉淀的二氧化硅0-5%
其中的百分率根據(jù)包衣顆粒的1■量計算。
片劑配方中的賦形劑
“非索非那定包衣顆粒10-45%
“甘露醇粉和/或顆粒50-90%
“交聚維酮2-15%
-沉淀的二氧化硅0-5%
-硬脂酸鎂0-5%
_4，1，6，-三脫氧-半乳糖蔗糖0-5%
-香料劑0-2%其中的百分率按片劑的重量計算。為制備所述片劑，采用異丙醇作為溶劑，并在包衣和制粒過程將其除去。此片劑對于成年人、6歲兒童和老年人的季節(jié)性過敏性鼻炎的治療特別有效。本發(fā) 明還涉及上述非索非那定和賦形劑混合物的包衣顆粒用于治療季節(jié)性過敏性鼻炎相關癥 狀藥物的用途。本發(fā)明還涉及治療季節(jié)性過敏性鼻炎相關癥狀的方法。該方法是口服本發(fā)明的非 索非那定片劑。可有效治療的癥狀包括，噴嚏、鼻液溢、鼻/上腭/咽喉部癢感、癢感/流涕、鼻炎。本發(fā)明片劑的用途可采用標準的生物利用度測試驗或標準的動物模型進行觀察。 例如，確定此種片劑產生的非索非那定HC1血液水平，是否相當于達到服用已知的非索非 那定口服劑型如片劑的治療效果時的血液水平。當然，其適當劑量將取決于宿主和待治療疾病的性質和嚴重程度。然而，一般在動 物模型中獲得滿意結果表明這是每日治療所取得的結果。對人的治療表明每日劑量范圍， 約為每天常規(guī)給予10毫克到500毫克，優(yōu)選30毫克到180毫克，例如，劑量分為每天4次， 或者每天一次。非索非那定HC1的優(yōu)選劑量，6-11歲的兒童約為每天2次約30毫克；成年 人和12歲的兒童和老年人是每天2次約60毫克，或每天1次180毫克。以下實施例將對于本發(fā)明進行了更加詳細的論述。
實施例用于制備實施例1-4中的顆粒的非索非那定HC1的粒度，可采用常規(guī)的激光裝置 進行測定。粒度分布特性如下表所示
D 10%2. 1微米D 50%5. 3微米D 90%11. 1微米 在以下實施例中，采用了如下賦形劑
11
以商品名Eudragit EP0或Eudragit E100銷售的甲丙烯酸聚合物固體。
以商品名Eudragit NE30D銷售的聚丙烯酸酯固體。
甘露醇粉末
甘露醇顆粒300
4,1,6' _三脫氧-半乳糖蔗糖
0144] 天門冬氨酰苯丙氨酸甲酯
0145] 薄荷油、野莓等作為香味劑
0146] 以商品名SyloidFP 244銷售的沉淀的二氧化硅
0147] 以商品名PVP K 90銷售的聚乙烯吡咯烷酮
0148]實施例1-4是關于非索非那定包衣顆粒的制備方法。
0149]實施例1
0150]顆粒加工步驟
0151]取500克非索非那定HC1與15克SyloidFP 244混合，在流態(tài)化床中，加入用水配 制成 16% (重量 / 重量)的 465 克 Eudragit EPO/Eudragit NE30D (50/50)混合物，制 成顆粒。
0152]包衣步驟
0153]將以上獲得的顆粒放入裝有頂部插管的流態(tài)化床中，用水配制成16% (重量/重 量)的465克Eudragit EPO/Eudragit NE30D (50/50)混合物在顆粒上噴霧進行包衣。
0154]
0155]
0156]
0157]
0158]
包衣材料的用量為非索非那定HC1顆粒重量的12. 5%0 所得包衣顆粒的分散率用以下方法進行測定
-裝置 -速度 -容量
0159]_ 溫度
0160]-采樣(5毫升)
0161]_高效液相層析法檢測
0162]_高效液相層析法柱
0163]_注入量
0164]-移動相
0165]-分散介質
0166]其結果如表1所示
0167]表 1
0168]
美國藥典(USP) II型裝置(漿葉方法) 50轉/分鐘
900 毫升 HC10. 001N, pH3. 0* 37. 0°C 士 0. 5°C
2. 5、7. 5、15、30、和 60 分鐘 紫外線，波長220納米 ZorbaxSB-苯基，5 微米，4. 6 X 250 毫米 20微升
乙睛0. 03克分子乙酸，含有三乙胺，pH5. 23(36 64) HC10. 001N，用鄰位-磷酸調節(jié)pH3. 0 士 0. 05 (必要時)
非索非那定分解度％(重/重)5分鐘55%10分鐘70%
12 30分鐘之后80%，非索非那定分解，苦味掩蔽有效。實施例2顆粒加工步驟取500克非索非那定HC1與15克的Syloid FP 244混合，放入流態(tài)化床中，加入 8% (重量/重量)含30克PVP K 90的水溶液，制成顆粒。包衣步驟將以上獲得的顆粒放入裝有頂部插管的流體休床中，用水配制成16% (重量/重 量)的Eudragit ； EPO/Eudragit NE30D (60/40)混合物在顆粒上噴霧進行包衣。包衣材料的用量為非索非那定HC1顆粒重量的40%。粒度分布(篩分法)見下表2 表2 所述顆粒分解率的測定方法如實施例1所述。結果見下表3:表3 實施例3顆粒加工步驟取1000克非索非那定HC1與30克SyloidFP 244混合，放入裝有Wurster插管的 流態(tài)化床中，加入1500克Eudragit E100用異丙醇配成的12% (重量/重量)溶液，制 成顆粒。包衣步驟將以上獲得的顆粒放入裝有頂部插管的流態(tài)化床中，將3900克Eudragit E100 用異丙醇配成的12% (重量/重量)并含有l(wèi)%SyloidFP 244的聚合物分散液在顆粒上 噴霧，進行包衣。包衣材料的用量為非索非那定HC1顆粒重量的38%。粒度分布(篩分法)見下表4 表 4 30分鐘之后，80%以上的非索非那定分解，苦味掩蔽有效。實施例4顆粒加工步驟取1000克非索非那定HC1與30克Syloid FP 244混合，在行星式混合器中，加入 400克用異丙醇配制成12% (重量/重量)的Eudragit E100溶液，制成顆粒。包衣步驟將以上獲得的顆粒放入裝有Wurster插管的流態(tài)化床中，將含有l(wèi)%SyloidFP244 異丙醇配成的12% (重量/重量)Eudragit :E100溶液在顆粒上噴霧，進行包衣。包衣材料的用量為非索非那定HC1顆粒重量的30%。所述顆粒的分率測定方法如實例1所述。結果見下表6:表6 在30分鐘之后，100%的非索非那定分解，苦味掩蔽有效。實施例5-8涉及片劑的制備方法。實施例5采用具有不同包衣比率的非索非那定包衣顆粒，制備T1、T2、和T3三種類型片劑。 非索非那定的包衣顆粒按上述實施例3的方法獲得，但采用30、35、和40三種不同包衣比 率。然后，分別取數(shù)量相當于180毫克的非索非那定HC1的所述各型包衣顆粒，加入下述片 劑賦形劑，充分混合15分鐘交聚維酮10%
二氧化硅0.5%硬脂酸鎂0.5%天門冬氨酰苯丙氨酸甲酯2%香料劑甘露醇粉末(60微米)/顆粒(330微米)(2/1) 加至100%百分率以占片劑總重量的百分率表示。將混合均勻的材料裝入制片機，該制片機內裝有14毫米直徑的馬球形沖壓頭。即可獲得T2、T2、和T3片劑。測定了如此獲得的每種片劑的重量、硬度、口腔內崩解時間、口感和苦味。結果見表7所示。表 7 Tl、T2、和T3三種類型片劑表現(xiàn)出可接受的分解率，味道良好和令人愉快的口感， 在口頰腔內不到30秒鐘就可崩解。實施例6如實例5所述，有三種類型的片劑(T4、T5、T6)制成30、35和40包衣比率的非索 非那定包衣顆粒，但所用的非索非那定HC1量相當于每片含有30毫克。將混合均勻的材料裝入制片機，該制片機內裝有如表8所述的馬球形沖壓頭。結果見表8所示。表8 實施例7按照實施例5的T2配方制備片劑T7，所用甘露糖醇粉/甘露糖醇顆粒的比例為 1/1，每片含有相當于180毫克量的非索非那定HC1。將混合均勻的材料裝入制片機，該制片機內裝有直徑14mm的馬球形沖壓頭。評價了口中的崩解時間、口感以及味道。結果見表9。表9 甘露糖醇粉/甘露糖醇顆粒的比例為1/1 (w/w)的片劑7表現(xiàn)具有良好的味道和 滋味，令人愉快的口感，在口頰腔內不到30秒鐘就崩解。實施例8按照實施例5的T2配方制備三種片劑(T8、T9/T10)，但采用5、7. 5和10重量％ 三種不同比例的交聚維酮。將混合均勻的材料裝入制片機，該制片機內裝有直徑14mm的馬球形沖壓頭。獲得片劑T8、T9、和T10。評價了其在口腔內的崩解時間、硬度、口感和味道。結果 見表10所示。表10 片劑T8、T9、和T10表現(xiàn)具有可接受的味道，以及令人愉快的口感，在口頰腔內不 到30秒鐘崩解。實施例9藥物動力學研究
用本發(fā)明的兩種片劑(T11和T12)與Allegra 180毫克(參照品)作對比，進 行了生物等價關系的研究。 15例個體服用T11，設參照品，13例個體服用T12，分別設參照品。T11和T12的代表性組成如下
T 11T 12
非索非那定HC1包衣顆粒
非索非那定HC1 48.4%58.2%EudragitE 100 47.4%37.7% 二氧化硅 4. 2%4. 1%
片劑
相當于180毫克非索非那定HC1的包衣顆粒30%
交聚維酮5%
二氧化硅0. 5%硬脂酸鎂1% 4，1’ 6，-H^Sr半？瞧糖2% 香味劑0.2%
甘露醇粉末(60微米)/顆粒(330微米)(1/1)加至100%所述的片劑按上述實施例5所述方法制備。將所述片劑(原型品和參照品)給予禁食患者。獲得的各原型品A和B以及參照 品的藥物動力學參數(shù)列于表11和12中表11
在禁食條件下，T12與參照片劑相比較，兩者具有生物學等價關系。
權利要求
一類口溶性片劑，其特征在于，該片劑在口頰腔內接觸唾液時不到60秒鐘內能崩解形成一種容易吞咽的懸浮液，該片劑中含有(i)包衣顆粒形式的非索非那定，或其至少一種藥學上可接受的鹽。和(ii)包含至少一種崩解劑、可溶性稀釋劑、潤滑劑的賦形劑混合物。
2.如權利要求1所述的口溶性片劑，該片劑能夠在不到40秒鐘內崩解。
3.如權利要求1所述的口溶性片劑，其特征在于，所述賦形劑混合物中還含有溶脹劑、 抗靜電劑、滲透劑、甜味劑、香味劑或著色料。
4.如權利要求1所述的口溶性片劑，其特征在于，其中賦形劑混合物與包衣顆粒的重 量比是0.4 9。
5.如權利要求4所述的口溶性片劑，其特征在于，其中賦形劑混合物與包衣顆粒的重 量比是1. 5 5。
6.如權利要求5所述的口溶性片劑，其特征在于，其中賦形劑混合物與包衣顆粒的重fitti 2 ！ 3o
7.如權利要求1所述的口溶性片劑，其特征在于，其中的崩解劑選自交聯(lián)羥甲纖維素、 交聚維酮，或其混合物。
8.如權利要求1所述的口溶性片劑，其特征在于，其中的可溶性稀釋劑具有結合性能， 含有少于13個碳原子的多元醇，或者為直接可壓縮性產品形式，其平均粒度為100-500微 米；或者為平均粒度不到100微米的粉末形式。這種多元醇最好選自甘露醇、木糖醇、山梨 醇和麥芽糖醇；據(jù)認為，山梨醇不能單獨使用，在僅有一種具有結合性能的可溶性稀釋劑情 況下，可選用直接可壓縮性產品形式；而在至少有兩種具有結合性能的可溶性稀釋劑情況 下，其中一種是可直接壓縮性產品形式，另一種為粉末形式；可采用相同的多元醇，直接可 壓縮性多元醇與粉末多元醇的比例為99/1至20/80，優(yōu)選80/20至20/80。
9.如權利要求1所述的口溶性片劑，其特征在于，以所述片劑重量計，其中崩解劑的比 例為3-15重量％，可溶性稀釋劑為30-90重量％。
10.如權利要求9所述的口溶性片劑，其特征在于，以所述片劑重量計，其中崩解劑的 比例為5-15重量％，可溶性稀釋劑為40-60重量％。
11.如權利要求1所述的口溶性片劑，其特征在于，其中的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂 酸、富馬酸硬脂酰鈉、微粉化的聚氧乙二醇、白細胞素、苯甲酸鈉和它們的混合物。
12.如權利要求3所述的口溶性片劑，其特征在于，其中的甜味劑選自天冬氨酰苯丙氨 酸甲酯、丁磺氨鉀、偏糖精酸鈉、新橘皮苷二氫查爾酮、4，1,6'-三脫氧-半乳糖蔗糖、干草 糖單胺和它們的的混合物。
13.如權利要求11所述的口溶性片劑，其特征在于，其中的潤滑劑是粉末形式，并且至 少有一部分分布在該片劑表面。
14.非索非那定或其藥學上可接受鹽之一的顆粒，其特征在于，這些顆粒具有包衣，并 且含有-非索非那定或其藥學上可接受的鹽之一的微晶體，-至少一種粘合劑選自纖維素聚合物，例如乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基 纖維素；丙烯酸聚合物，例如不溶性丙烯酸酯_氨甲丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酸酯或聚異丁 烯酸酯共聚物；聚維酮、共聚維酮、聚乙烯醇、褐藻酸、褐藻酸鈉、淀粉、預凝膠化淀粉、蔗糖及其衍生物、胍爾豆膠、聚乙二醇和它們混合物。
15.如權利要求14所述的顆粒，其還含有稀釋劑，選自微晶體纖維素、蔗糖、磷酸二 鈣、淀粉、乳糖和低于13個碳原子的多元醇，例如甘露醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇，藥物 學上可接受的氨基酸，例如甘氨酸和它們的混合物；以及抗靜電劑，選自微粉化或非微粉 化的滑石粉、熱解法二氧化硅、沉淀和膠體二氧化硅；甜味劑或著色劑。
16.如權利要求14所述的顆粒，其還含有崩解劑，選自交聯(lián)羥甲纖維素、交聚維酮，及 其混合物；或表面活性劑，包括陰離子型、非離子型、陽離子型或兩性離子型表面活性劑。
17.如權利要求15所述的顆粒，其含有-10-15%的非索非那定，或其藥學上可接受的一種鹽，-相對于非索非那定或其藥學上可接受的一種鹽重量，至多20重量％的粘合劑，-相對于所述顆粒的重量，至多5重量％的抗靜電劑。
18.如權利要求17所述的顆粒，其含有-50-70%的非索非那定，或其藥學上可接受的一種鹽，_相對于與非索非那定或其藥學上可接受的一種鹽的重量，至多10重量％的粘合劑，-相對于所述顆粒的重量，至多2重量％的抗靜電劑。
19.如權利要求17所述的顆粒，其還含有稀釋劑，以達到100%。
20.如權利要求18所述的顆粒，其還含有稀釋劑，以達到100%。
21.如權利要求14所述的顆粒，其特征在于，其外部涂布有一層包衣組合物，包衣組合 物含有至少一種包衣用聚合物，選自纖維素聚合物，例如乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙 基甲基纖維素；丙烯酸聚合物，例如不溶性丙烯酸酯與氨甲基丙烯酸酯的共聚物、聚丙烯酸 酯或甲丙烯酸共聚物和它們的混合物。
22.如權利要求21所述的顆粒，其特征在于，其中的包衣組合物還含有滲透劑，增塑 劑、溶解劑、崩解劑、或表面活性劑。
23.如權利要求14所述的顆粒，其含有-10-95%的非索非那定或其藥學上可接受的一種鹽的顆粒，-5-90%的包衣用聚合物，其百分比以相對于非索非那定或其藥學上可接受的一種鹽 的顆粒的重量的重量％表示，-0-10%的滲透劑，其百分比以相對于包衣用的聚合物的重量的重量％表示。
24.如權利要求23所述的顆粒，其含有-40-75%的非索非那定或其藥學上可接受的一種的顆粒，-10-70%的包衣用聚合物，其百分比以相對于非索非那定或其藥學上可接受的一種鹽 的顆粒重量的重量％表示，-0-10%的膠體二氧化硅作為滲透劑，其百分比以相對于包衣用聚合物的重量的重量％表示。
25.如權利要求24所述的顆粒，其含有25-55%的包衣用聚合物。
26.如權利要求23所述的顆粒，其含有非索非那定的氫氯酸鹽。
27.如權利要求14所述的非索非那定或其藥學上可接受的一種鹽的包衣顆粒，所述顆 粒用含有非索非那定的包衣層包裹，其中所述顆粒和包衣層各含有70-95重量％的非索非 那定或其藥學上可接受的一種鹽，并至少用一種粘合劑加到100%。
28.如權利要求27所述的非索非那定或其藥學上可接受的一種鹽的包衣顆粒，所述顆 粒用含有非索非那定的包衣層包裹，其中所述顆粒和包衣層各含有重量計為80% -95%的 非索非那定或其藥學可接受的一種鹽，并至少用一種粘合劑加到100%。
29.如權利要求14所述的顆粒制備方法，其特征在于，該制備方法包括如下步驟 -干性混合非索非那定或其藥學上可接受的一種鹽類的微晶體；-用含有至少一種粘合劑的溶液或懸浮液噴霧，上述步驟獲得的混合物， -用包衣組合物懸浮液包裹以上獲得的顆粒， -對獲得的包衣顆粒進行干燥處理。
30.如權利要求15所述的顆粒的制備方法，其特征在于，該制備方法包括如下步驟 -干性混合非索非那定或其藥學上可接受的一種鹽的微晶體和抗靜電劑或稀釋劑， -用含有至少一種粘合劑的溶液或懸浮液噴霧上述步驟混合物制成顆粒，-用包衣組合物的懸浮液包裹以上獲得的顆粒， -對獲得的包衣顆粒進行干燥處理。
31.如權利要求27所述顆粒的制備方法，其特征在于，該制備方法包括如下步驟 -干性混合非索非那定或其藥學上可接受的一種鹽的微晶體與抗靜電劑或稀釋劑， -用含有至少一種粘合劑的溶液或懸浮液噴霧上述步驟獲得的混合物制成顆粒，-通過噴霧在顆粒上加上一層含有非索非那定或其藥學上可接受的一種鹽和至少一種 粘合劑的懸浮液或溶液，-用包衣組合物懸浮液包裹以上獲得的顆粒， -對獲得的包衣顆粒進行干燥處理。
32.如權利要求31所述的制備方法，其特征在于，該制備方法包括如下步驟 -干性混合非索非那定或其藥學上可接受的一種鹽的微晶體和抗靜電劑或稀釋劑， -用含有至少一種粘合劑的溶液或懸浮液噴霧上述步驟獲得的混合物制成顆粒，-通過噴霧在顆粒上加上一層含有非索非那定或其藥學上可接受的一種鹽和至少一種 粘合劑的懸浮液或溶液，-用包衣組合物懸浮液包裹以上獲得的顆粒， -對獲得包衣顆粒物進行干燥處理。
33.如權利要求1所述的片劑的制備方法，該方法包括如下連續(xù)步驟 _制備非索非那定或其藥學上可接受的一種的包衣顆粒，-干性混合該包衣顆粒和含有至少一種崩解劑和可溶性稀釋劑的賦形劑混合物， -將包衣顆粒和賦形劑的混合物壓制成片劑。
34.如權利要求3所述的片劑制備方法，其特征在于，所述賦形劑混合物還含有潤滑 劑、滲透劑、溶脹劑、甜味劑、抗靜電劑、香味劑和著色料。
35.治療季節(jié)性過敏性鼻炎相關癥狀的方法，其特征在于，該方法是口服給予患者權利 要求1所述的口溶性片劑。
36.如權利要求1所述的非索非那定或其藥學上可接受的一種鹽的口溶性片劑，該片 劑的生物活性相等于人體生物利用度研究中的Allegra 片劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種口溶性片劑，這類片劑在口頰腔內接觸唾液時，能在不到60秒鐘，最好不到40秒鐘內崩解形成容易吞咽的懸浮液。該片劑含有包衣顆粒形式的非索非那定和含有至少一種崩解劑、可溶性稀釋劑、潤滑劑和任選的溶脹劑、滲透劑、甜味劑、香味劑和調色劑等賦形劑混合物；本發(fā)明還涉及這類口溶性片劑和其中加入的包衣顆粒的制備工藝，以及所述口溶性片劑治療季節(jié)性過敏性鼻炎的用途。
文檔編號A61K47/26GK101849917SQ20101017698
公開日2010年10月6日 申請日期2002年11月14日 優(yōu)先權日2001年11月16日
發(fā)明者A·法漢, D·馬里喬, P·齊尼弗 申請人:愛的發(fā)