專利名稱：：治療胃腸道病癥的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及治療各種病癥，包括腹瀉，過敏性腸綜合癥，特別是腹瀉為主的過敏性腸綜合癥和胃腸活動紊亂的方法和組合物。
背景技術(shù)：
：過敏性腸綜合癥(IBQ為僅在美國就影響2000-6000萬個體的常見慢性腸病(LehmanBrothers，GlobalHealthcare-Irritablebouledsyndromeindustryupdate，1999年9月)。IBS為腸胃科醫(yī)生診斷的最常見病癥(占檢查患者的)并且占初級保健醫(yī)師隨訪的12%(Camilleri2001，Gastroenterologyl20:652-668)。在美國，據(jù)估計IBS對每年通過衛(wèi)生保健應(yīng)用的直接費(fèi)用和工作缺勤的間接費(fèi)用的經(jīng)濟(jì)影響在250億美元(Talley1995,Gastroenterologyl09:1736-1741)?；加蠭BS的患者有三次以上的缺勤，并且報告生活質(zhì)量下降?；颊呖赡懿荒軌蚝筒辉敢鈪⒓由鐣顒?，維持就業(yè)或甚至短距離的旅游(Drossman1993，DigDisSci38:1569-1580)。因幾乎不存治療IBS的處方選擇而導(dǎo)致在對該群體的醫(yī)療需求未能得到巨大滿足。具有IBS的患者患有腹痛和紊亂的腸型。已經(jīng)基于主要的大便習(xí)慣(bowllhubit)定義了IBS患者的三種亞型便秘為主(c-IBS)，腹瀉為主(d-IBQ或兩者之間交替的形式(a-IBS)?；加衏-IBS的個體的估計值占IBS患者的20-50%，其中所述患者有30%頻繁發(fā)生。與具有類似性別比例的另外兩種亞型相反，c-IBS在女性中更常見(31的比例)(Talley等1995，AmJEpidemioll42:76-83)。已經(jīng)將IBS的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)成為正式臨床實(shí)踐中可充分接受的"羅馬標(biāo)準(zhǔn)〃(Drossman等1999，Gut45=SupplII:1_81)。簡言之，該標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定受治療者在前12個月中至少有12周(連續(xù)或不連續(xù))經(jīng)歷腹部不適或疼痛，其中必須發(fā)生下列三種特征中的至少兩種(1)因排便而緩解；(與糞便頻繁改變相關(guān)的發(fā)作，和(與糞便形式(外觀)改變相關(guān)的發(fā)作。羅馬II型標(biāo)準(zhǔn)還明確累積支持過敏性腸綜合癥診斷的癥狀包括異常排便頻繁(可以將"異常"定義為每天多于3次的排便或每周少于3次的排便)，異常糞便形式(團(tuán)塊/硬的或疏松/水樣糞便)，異常糞便(緊張，迫切或不完全排空感覺)，糞便中排除粘液和胃氣脹或腹脹感。然而，解剖的異?；虼x改變已經(jīng)無法解釋癥狀的復(fù)雜性。這導(dǎo)致將IBS分類為功能性GI紊亂，它基于羅馬標(biāo)準(zhǔn)和有限的評價進(jìn)行診斷以排除器質(zhì)性疾病(Ringel等2001，AnnuRevMed52:319-338)。將IBS視為因三種相互作用機(jī)制組合導(dǎo)致的"生物心理社會學(xué)"病癥腸活動性改變，腸或結(jié)腸對疼痛刺激的敏感性增加(內(nèi)臟敏感性)和精神社會因素(Camilleri2001,Gastroenterology120:652-668)近來，有關(guān)IBS病因?qū)W中的炎癥作用的證據(jù)增加。報告顯示IBS患者亞群具有少而明顯的結(jié)腸炎癥和肥大細(xì)胞增加，誘導(dǎo)性一氧化氮(NO)和合酶(iNOQ增加和炎性細(xì)胞因子表達(dá)改6變(由Talley綜述2000，MedscapeCoverageofDDffweek)。概述本發(fā)明的特征在于用于治療IBS和其它病癥和疾患(例如某些胃腸活動紊亂，炎性腸病(IBD)，克羅恩病，十二指腸胃返流，消化不良，功能性消化不良，無潰瘍性消化不良，功能性胃腸紊亂，功能性胃灼熱，胃食管返流疾病(GERD)，胃輕癱，潰瘍性結(jié)腸炎，慢性腹瀉和與腹瀉相關(guān)的病癥和疾患(例如家畜腹瀉病，與功能性消化紊亂相關(guān)的腹瀉，滲出性腹瀉，非-滲出性腹瀉，吸收減少性腹瀉，非吸收減少性腹瀉，炎性腹瀉，非炎性腹瀉，分泌性腹瀉，非分泌性腹瀉，與早期化療相關(guān)的腹瀉，與晚期化療相關(guān)的腹瀉，藥物誘發(fā)的腹瀉，細(xì)菌-誘發(fā)的腹瀉，病毒誘發(fā)的腹瀉，原生動物誘發(fā)的腹瀉，HIV相關(guān)性腹瀉，高活性抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法相關(guān)性腹瀉，抗生素相關(guān)性腹瀉，鼻胃管灌食相關(guān)性腹瀉，與快速麻醉性脫毒相關(guān)的腹瀉和與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相關(guān)的腹瀉)以及本文所述的其它疾患和病癥的組合物和相關(guān)方法。本文所述的方法需要給藥鳥苷3'，5'-環(huán)一磷酸(cGMP；CASRegistryNo.7665-99-8)，已知它的各種其它名稱，包括，例如3'，5'-GMP；3'，5'-環(huán)GMP;環(huán)GMP;環(huán)鳥苷3'，5'-環(huán)一磷酸；鳥苷3'，5'_(磷酸氫酯)；鳥苷3'，5'-環(huán)磷酸；鳥苷3'，5'-—磷酸；和鳥苷環(huán)-一磷酸。CGMP的結(jié)構(gòu)如下式I中所示。權(quán)利要求1.治療人患者胃腸道病癥的方法，包括向該患者給藥包含有效量的鳥苷3',5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物。2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的組合物包含鳥苷3',5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。3.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的組合物主要由鳥苷3',5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑組成。4.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的組合物由鳥苷3',5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑組成。5.權(quán)利要求1-4中任一項所述的方法，其中所述的胃腸道病癥選自過敏性腸綜合癥，過敏性腸病，胃腸活動紊亂，克羅恩病，十二指腸胃返流，消化不良，功能性消化不良，無潰瘍性消化不良，功能性胃腸紊亂，功能性胃灼熱，胃食管返流疾病，胃輕癱和潰瘍性結(jié)腸炎。6.權(quán)利要求1-5中任一項所述的方法，還包括給藥式II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽7.權(quán)利要求6所述的方法，其中R1和&均為H。8.減少排糞便頻率的方法，包括向人患者給藥包含有效量的鳥苷3',5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物。9.權(quán)利要求1-8中任一項所述的方法，其中通過口服給藥所述的組合物。10.權(quán)利要求1-8中任一項所述的方法，其中通過直腸給藥所述的組合物。11.權(quán)利要求1-10中任一項所述的方法，其中所述的患者患有過敏性腸綜合癥。12.權(quán)利要求11所述的方法，其中所述的患者患有腹瀉為主的過敏性腸綜合癥。13.權(quán)利要求1-10中任一項所述的方法，其中所述的患者患有胃腸活動紊亂。14.權(quán)利要求1-10中任一項所述的方法，其中所述的患者患有克羅恩病。15.權(quán)利要求1-10中任一項所述的方法，其中所述的患者患有十二指腸胃返流。16.權(quán)利要求1-10中任一項所述的方法，其中所述的患者患有消化不良。17.權(quán)利要求1-10中任一項所述的方法，其中所述的患者患有功能性消化不良。18.權(quán)利要求1-10中任一項所述的方法，其中所述的患者患有無潰瘍性消化不良。19.權(quán)利要求1-10中任一項所述的方法，其中所述的患者患有功能性胃腸紊亂。20.權(quán)利要求1-10中任一項所述的方法，其中所述的患者患有功能性胃灼熱。21.權(quán)利要求1-10中任一項所述的方法，其中所述的患者患有胃食管返流疾病。22.權(quán)利要求1-10中任一項所述的方法，其中所述的患者患有胃輕癱。23.權(quán)利要求1-10中任一項所述的方法，其中所述的患者患有術(shù)后腹瀉。24.權(quán)利要求1-10中任一項所述的方法，其中所述的患者患有潰瘍性結(jié)腸炎。25.權(quán)利要求1-10中任一項所述的方法，其中所述的患者患有腹瀉。26.權(quán)利要求25所述的方法，其中所述的患者患有選自如下的病癥家畜腹瀉病，與功能性消化紊亂相關(guān)的腹瀉，滲出性腹瀉，非滲出性腹瀉，吸收減少性腹瀉，非吸收減少性腹瀉，炎性腹瀉，非炎性腹瀉，分泌性腹瀉，非分泌性腹瀉，與早期化療相關(guān)的腹瀉，與晚期化療相關(guān)的腹瀉，藥物誘發(fā)的腹瀉，細(xì)菌誘發(fā)的腹瀉，病毒誘發(fā)的腹瀉，原生動物誘發(fā)的腹瀉，HIV相關(guān)性腹瀉，高活性抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法相關(guān)性腹瀉，抗生素相關(guān)性腹瀉，鼻胃管灌食相關(guān)性腹瀉，與快速麻醉性脫毒相關(guān)的腹瀉和與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相關(guān)的腹瀉。27.權(quán)利要求25所述的方法，其中所述的腹瀉因傳染原引起。28.權(quán)利要求1-4中任一項所述的方法，其中所述的組合物包含至少1重量％的鳥苷3',5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。29.權(quán)利要求1-4中任一項所述的方法，其中所述的組合物包含至少5重量％的鳥苷3',5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。30.權(quán)利要求1-4中任一項所述的方法，其中所述的組合物包含至少10重量％的鳥苷3',5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。31.權(quán)利要求1-4中任一項所述的方法，其中所述的組合物包含至少50重量％的鳥苷3',5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。32.治療患有結(jié)腸癌的患者的方法，包括向該患者給藥包含有效量的鳥苷3',5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物。33.權(quán)利要求32所述的方法，其中所述的組合物包含鳥苷3',5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。34.權(quán)利要求32所述的方法，其中所述的組合物主要由鳥苷3',5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑組成。35.權(quán)利要求32所述的方法，其中所述的組合物由鳥苷3',5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑組成。36.權(quán)利要求32-35中任一項所述的方法，其中所述的組合物包含至少1重量％的鳥苷3',5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。37.權(quán)利要求32-35中任一項所述的方法，其中所述的組合物包含至少5重量％的鳥苷3',5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。38.權(quán)利要求32-35中任一項所述的方法，其中所述的組合物包含至少10重量％的鳥苷3',5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。39.權(quán)利要求32-35中任一項所述的方法，其中所述的組合物包含至少50重量％的鳥苷3',5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。40.治療人患者胃腸道病癥的方法，包括向該患者給藥包含有效量藥物的組合物，所述的藥物選自i)鳥苷3'，5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或ii)鳥苷3'，5'-環(huán)一磷酸類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，該方法包括(a)鑒定患者患有胃腸道病癥；和(b)給藥一定量的所述藥物。41.治療人患者胃腸道病癥的方法，包括向該患者給藥包含有效量的鳥苷3',5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物。42.權(quán)利要求40所述的方法，其中所述的鳥苷3',5'-環(huán)一磷酸類似物選自8-(4-氯苯硫基)鳥苷3'，5'-環(huán)一磷酸，二丁酰基鳥苷3'，5'-環(huán)一磷酸(dbcGMP)，8-溴-鳥苷3'，5'-環(huán)一磷酸(8-溴cGMP)，8-(4-氯苯硫基)-鳥苷3'，5'-環(huán)一磷酸(8-(4-氯苯硫基)cGMP，Rp-鳥苷3‘,5'-環(huán)一磷酸(Rp-cGMP)和Sp-鳥苷3‘,5'-環(huán)一磷酸(Sp-cGMPS)，環(huán)鳥苷-3',5'-三磷酸，環(huán)鳥苷-3',5'-二磷酸，環(huán)鳥苷,5'-三磷酸，環(huán)脫氧鳥苷-3'，5'-—磷酸，環(huán)脫氧鳥苷-3'，5'二磷酸，環(huán)脫氧鳥苷-3'，5'-三磷酸，環(huán)鳥苷-2'，3'-—磷酸，環(huán)鳥苷-2'，3'-二磷酸，環(huán)鳥苷-2'，3'-三磷酸，環(huán)2-(N-甲基)-鳥苷-3',5'-一磷酸，環(huán)2-(N-甲基)-鳥苷-3',5'-二磷酸，環(huán)2-{N-甲基}-鳥苷-3'，5'-三磷酸，環(huán)2-(N-甲基)-脫氧鳥苷-3'，5'-—磷酸，環(huán)2-(N-甲基)-脫氧鳥苷-3'，5'-二磷酸，環(huán)2-(N-甲基)-脫氧鳥苷-3'，5'-三磷酸，環(huán)2-(N-甲基)-鳥苷-2',3'-一磷酸，環(huán)2-(N-甲基)-鳥苷-2',3'-二磷酸，環(huán)2_(N_甲基)-鳥苷-2',3'-三磷酸，環(huán)7-(N-甲基)-鳥苷-3',5'-一磷酸，環(huán)7-(N-甲基)-鳥苷-3'，5'-二磷酸，環(huán)7-(N-甲基)-鳥苷-3'，5'-三磷酸，環(huán)7-(N-甲基)-脫氧鳥苷-3',5'-一磷酸，環(huán)7-(N-甲基)-脫氧鳥苷-3',5'-二磷酸，環(huán)7-(N-甲基)-脫氧鳥苷-3',5'-三磷酸，環(huán)7-(N-甲基)-鳥苷-2',3'-一磷酸，環(huán)7-(N-甲基)-鳥苷-2',3'-二磷酸，環(huán)7-(N-甲基)-鳥苷-2',3'-三磷酸，環(huán)2，7-(N，N'-二甲基)_鳥苷-3',5'-一磷酸，環(huán)2，7-(N，N'-二甲基)-鳥苷-3',5'-二磷酸，環(huán)2，7-(N,N'-二甲基)_鳥苷-3',5'-三磷酸，環(huán)2，7-(N，N'-二甲基)_脫氧鳥苷_3‘，5'-一磷酸，環(huán)2，7-(N，N'-二甲基)-脫氧鳥苷-3'，5'-二磷酸，環(huán)2，7-(N，N'-二甲基)_脫氧鳥苷-3'，5'-三磷酸，環(huán)2，7-(N，N'-二甲基)-鳥苷-2'，3'-—磷酸，環(huán)2，7-(N，N'-二甲基)-鳥苷-2'，3'-二磷酸和環(huán)2，7-(N，N'-二甲基)_鳥苷_2'，3'-三磷酸。43.權(quán)利要求40所述的方法，其中所述的組合物包含鳥苷3',5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。44.權(quán)利要求40所述的方法，其中所述的組合物主要由鳥苷3',5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑組成。45.權(quán)利要求40所述的方法，其中所述的組合物由鳥苷3',5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑組成。46.權(quán)利要求40-45中任一項所述的方法，其中所述的胃腸道病癥選自過敏性腸綜合癥，過敏性腸病，胃腸活動紊亂，克羅恩病，十二指腸胃返流，消化不良，功能性消化不良，無潰瘍性消化不良，功能性胃腸紊亂，功能性胃灼熱，胃食管返流疾病，胃輕癱和潰瘍性結(jié)腸炎。47.權(quán)利要求40-46中任一項所述的方法，還包括給藥第二種治療劑。48.治療人患者胃腸道病癥的方法，所述的胃腸道病癥選自胃腸道疼痛，內(nèi)臟痛，慢性內(nèi)臟超敏反應(yīng)，消化不良或?qū)Y(jié)腸直腸擴(kuò)張的超敏反應(yīng)，該方法包括向所述的患者給藥包含有效量藥物的組合物，所述的藥物選自i)鳥苷3',5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或ii)鳥苷3',5'-環(huán)一磷酸類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，該方法包括(a)鑒定患者患有胃腸道疼痛，內(nèi)臟痛，慢性內(nèi)臟超敏反應(yīng)，消化不良或?qū)Y(jié)腸直腸擴(kuò)張的超敏反應(yīng)；和(b)給藥一定量的所述藥物。49.治療選自如下的人患者病癥的方法胃腸道疼痛，內(nèi)臟痛，慢性內(nèi)臟超敏反應(yīng)，消化不良或?qū)Y(jié)腸直腸擴(kuò)張的超敏反應(yīng)，包括向所述的患者給藥包含有效量藥物的組合物，所述的藥物選自i)鳥苷3',5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或ii)鳥苷3'，5'-環(huán)一磷酸類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽。50.權(quán)利要求49所述的方法，其中所述的組合物包含鳥苷3',5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。51.權(quán)利要求49所述的方法，其中所述的組合物主要由鳥苷3',5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑組成。52.權(quán)利要求49所述的方法，其中所述的組合物由鳥苷3',5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑組成。53.權(quán)利要求49-52中任一項所述的方法，還包括給藥式II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽54.權(quán)利要求1-53中任一項所述的方法，其中包含有效量選自i)鳥苷3',5'-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或ii)鳥苷3',5'-環(huán)一磷酸類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物的組合物不與任何活性組分或藥物一起給藥。全文摘要本發(fā)明的特征在于組合物和治療IBS和其它胃腸道病癥和疾患的相關(guān)方法，所述病癥和疾患例如胃腸活動紊亂，功能性胃腸紊亂，胃食管返流疾病(GERD)，十二指腸胃返流，克羅恩病，潰瘍性結(jié)腸炎，炎癥性腸病，功能性胃灼熱，消化不良(包括功能性消化不良或無潰瘍性消化不良)，胃輕癱。所述方法和組合物使用鳥苷3′，5′-環(huán)一磷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。文檔編號A61P1/14GK102342953SQ201110204390公開日2012年2月8日申請日期2006年11月22日優(yōu)先權(quán)日2005年11月23日發(fā)明者馬克·G·柯里申請人:艾恩伍德醫(yī)藥品股份有限公司