專(zhuān)利名稱(chēng)：偏諾皂苷類(lèi)化合物固態(tài)分子分散制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以偏諾皂苷類(lèi)化合物為活性成分的一種特殊的制劑形式。
背景技術(shù)：
偏諾皂苷在植物界中分布并不十分廣泛，含量較低。中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?2150907.7公開(kāi)了一種“17-羥基C#-[27]甾體化合物、合成方法及其用途”，能用于偏諾皂甙元或二氫偏諾皂甙元的合成。
目前，已經(jīng)有文獻(xiàn)公開(kāi)報(bào)道了偏諾皂苷類(lèi)化合物在制藥方面的應(yīng)用。但是藥動(dòng)學(xué)研究表明，偏諾皂苷類(lèi)化合物的生物利用度極低，90％以上以原形從糞便中排出，血液、膽汁及尿樣中只檢出少量原形藥物，未檢出代謝產(chǎn)物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了提高偏諾皂苷類(lèi)化合物的生物利用度，提供一種偏諾皂苷類(lèi)化合物固態(tài)分子分散制劑。
本發(fā)明所述的偏諾皂苷類(lèi)化合物固態(tài)分子分散制劑由以下重量百分比的成分組成偏諾皂苷類(lèi)化合物0.5-20％、聚乙二醇1000-20000 80-99.5％。
所述的聚乙二醇優(yōu)選范圍為聚乙二醇4000-10000。
本發(fā)明所述的偏諾皂苷類(lèi)化合物固態(tài)分子分散制劑由以下重量百分比的成分組成偏諾皂苷類(lèi)化合物0.5-20％、聚乙二醇1000-20000 70-98％、聚乙烯吡咯烷酮1-20％。
本發(fā)明所述的偏諾皂苷類(lèi)化合物固態(tài)分子分散制劑由以下重量百分比的成分組成偏諾皂苷類(lèi)化合物0.5-20％、聚乙二醇1000-20000 60-95％、聚乙烯吡咯烷酮1-20％、表面活性劑1-15％。
所述的表面活性劑為泊洛沙姆(Polyxamer)188、賣(mài)澤類(lèi)(Myrij)中的一種或兩種。
本發(fā)明所述的偏諾皂苷類(lèi)化合物固態(tài)分子分散制劑由以下重量百分比的成分組成偏諾皂苷類(lèi)化合物0.5-20％、聚乙二醇1000-20000 55-95％、聚乙烯吡咯烷酮1-20％、纖維素類(lèi)1-20％。
所述的纖維素類(lèi)為甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)中一種或者幾種的組合。
本發(fā)明所述的偏諾皂苷類(lèi)化合物固態(tài)分子分散制劑由以下重量百分比的成分組成偏諾皂苷類(lèi)化合物0.5-20％、聚乙二醇1000-20000 60-95％、聚乙烯吡咯烷酮1-20％、纖維素類(lèi)1-20％、表面活性劑1-10％。
所述的表面活性劑為泊洛沙姆(Polyxamer)188、賣(mài)澤類(lèi)(Myrij)中的一種或兩種；所述的纖維素類(lèi)為甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)中一種或者幾種的組合。
本發(fā)明所述的偏諾皂苷(pennogenin)類(lèi)化合物，其結(jié)構(gòu)通式為 通式中R2＝H，CH3，CH2OH，＝CH2X＝O，N，SC17-OH為R-構(gòu)型或S-構(gòu)型R1＝由單糖、雙糖、三糖、四糖、五糖、六糖、七糖所組成的各種型式的直鏈糖鏈或支鏈糖鏈，其糖鏈組成糖的類(lèi)型包括β-D-葡萄糖(β-D-glucose)、α-D-葡萄糖(α-D-glucose)、α-L-鼠李糖(α-L-rhamnose)、β-D-半乳糖(β-D-galactose)、α-D-半乳糖(α-D-galactose)、β-D-甘露糖(β-D-mannose)、α-D-甘露糖(β-D-mannose)、α-D-阿拉伯糖(α-D-aradinose)、β-D-阿拉伯糖(α-D-aradinose)、α-D-木糖(α-D-xylose)、β-D-木糖(α-D-xylose)、α-D-核糖(α-D-ribose)、β-D-核糖(β-D-ribose)、α-D-來(lái)蘇糖(α-D-lyxose)、β-D-來(lái)蘇糖(β-D-lyxose)、α-L-夫糖(α-L-fucose)。
上述包括4個(gè)活性較強(qiáng)的偏諾皂苷類(lèi)化合物X＝O，R2＝H，[I]R1＝-3-O-α-L-rha·py(1→4)-α-L-rha·py(1→4)-[α-L-rha-py(1→2)]-β-D-glc·py[II]R1＝-3-O-α-L-rha·py(1→2)-[α-L-rha·py(1→4)]-β-D-glc·py[III]R1＝-3-O-α-L-ara·fura-(1→4)-[α-L-rha·py(1→2)]-β-D-glc·py[IV]R1＝-3-O-α-L-rha·py(1→2)-β-D-glc·py。
“fura”表示五元氧環(huán)，稱(chēng)“呋喃糖”；”py”表示六元氧環(huán)，稱(chēng)“吡喃糖”。
本發(fā)明所述固態(tài)分子分散制劑是選擇一種水溶性的固相藥劑學(xué)載體，該載體能在一定物理?xiàng)l件下(溫度或存在中間溶媒或充分研磨)溶解偏諾皂苷類(lèi)化合物，再去掉此物理?xiàng)l件，以得到偏諾皂苷類(lèi)化合物的固態(tài)分子分散化體系，或叫“固態(tài)溶液”。本發(fā)明所述的偏諾皂苷不包括苷元，因?yàn)檐赵痪邆渖砘钚曰蚧钚圆粡?qiáng)。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于使偏諾皂苷類(lèi)化合物以分子化的分散狀態(tài)存在于水溶性固相載體中，其分散程度比納米化的顆粒還小10倍以上，當(dāng)進(jìn)入胃腸道后，迅速崩解分散而被人體吸收，可以提高生物利用度2倍以上。第二個(gè)優(yōu)點(diǎn)是克服了PEG類(lèi)固態(tài)分散體易老化導(dǎo)致溶出變慢的缺點(diǎn)，用HPC、HPMC、MC、EC來(lái)提高其耐老化特性?；蛴肞VPK15、PVPK30、PVPK90、Polyxamer 188和Myrij進(jìn)一步加強(qiáng)速釋特性，增進(jìn)吸收。
本發(fā)明所述制劑主要用于治療婦科血癥，包括止血、造血和婦科炎癥。
為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面將從偏諾皂苷類(lèi)化合物固體分散體的制備、生物活性和耐老化性能三方面來(lái)說(shuō)明。
偏諾皂苷類(lèi)化合物主要有三種來(lái)源。這三種來(lái)源是指植物粗提物、植物中提取的總偏諾皂苷和合成的偏諾皂苷。
偏諾皂苷類(lèi)化合物的來(lái)源1植物粗提物。如中國(guó)專(zhuān)利85108520、02133381.5、03135590.0所述。
偏諾皂苷類(lèi)化合物的來(lái)源2植物中提取的總偏諾皂苷。如中國(guó)專(zhuān)利03135589.7所述。
偏諾皂苷類(lèi)化合物的來(lái)源3合成的偏諾皂苷。如中國(guó)專(zhuān)利200410024930.7所述。
因?yàn)槠Z皂苷類(lèi)化合物的實(shí)際日服用量很小，為1-10mg，所以以上三種來(lái)源的偏諾皂苷類(lèi)化合物盡管純度不同，但固體分散體的制備方法基本相同，最簡(jiǎn)便有效的方法為溶劑噴霧干燥法和熔融法，均為現(xiàn)有方法。
所述的溶劑噴霧干燥法是指將偏諾皂苷類(lèi)化合物溶于C1至C4的低級(jí)醇或其混合物，優(yōu)選的為乙醇，濃度為50％-100％，加熱至40-80℃，加入所述水溶性載體0.2-10倍偏諾皂苷類(lèi)化合物重量，溶液密度1.05-1.25，施行噴霧干燥。噴霧干燥入口溫度110-135℃，出口溫度50-90℃，噴嘴壓縮空氣壓力2.0-5.0個(gè)大氣壓。
所述的熔融法是指將偏諾皂苷類(lèi)化合物與所述水溶性載體混勻，加熱至60℃以上，110℃以下，所述水溶性載體熔融為止；然后迅速讓含藥熔融物冷卻，得到固態(tài)分散物。
體外溶出速度的測(cè)定參照中國(guó)藥典有關(guān)溶出度測(cè)定法及中國(guó)藥典2005版一部有關(guān)“宮血寧膠囊”含量測(cè)定項(xiàng)。用漿法或轉(zhuǎn)籃法，溶劑為人工胃液或人工腸液或生理鹽水，經(jīng)脫氣處理，恒溫37℃，第1、5、10、20、30、45分鐘精密吸取1.00ml溶液，加入10ml容量瓶中用甲醇定容，得供試液。
對(duì)照品溶液取偏諾皂苷(I-IV)的對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，加甲醇制成每1ml含0.4mg的溶液，即得。偏諾皂苷(I-IV)對(duì)照品由云南白藥集團(tuán)研究院提供。
測(cè)定法分別精密吸取供試液與對(duì)照品溶液10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-水(45∶55)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)203nm。理論塔板數(shù)按重樓皂苷VI計(jì)算應(yīng)不低于5000。
50％溶出時(shí)間t50由各時(shí)間點(diǎn)的分布圖計(jì)算得出。
生物利用度的測(cè)定高效液相法(HPLC法)或液相-質(zhì)譜聯(lián)用(LC-MS聯(lián)用)檢測(cè)血清中偏諾皂苷的含量。三種來(lái)源的偏諾皂苷，制成所述固態(tài)分散物后，喂以合適的動(dòng)物，如大鼠、狗、小型豬，于0.5、1、2、4、6小時(shí)取血，分離血清，測(cè)血清中偏諾皂苷的含量，計(jì)算藥-時(shí)曲線(xiàn)下面積AUC，與等量偏諾皂苷肌注產(chǎn)生的藥-時(shí)曲線(xiàn)下面積AUC相比，計(jì)算相對(duì)生物利用度(％)。
血清、尿樣、膽汁的處理各樣品直接上C18固相萃取小柱，用水洗脫2-4次每次0.5-10ml，棄去雜質(zhì)；然后用低級(jí)醇(優(yōu)選為甲醇)洗脫2-4次每次0.5-10ml，合并低級(jí)醇洗脫液，50℃以下?lián)]干。殘?jiān)眠m量低級(jí)醇溶解，供上柱用。
液相色譜條件Waters 2690 HPLC(美國(guó)Waters公司)，含四元梯度泵、在線(xiàn)真空脫氣機(jī)、自動(dòng)進(jìn)樣器、柱溫箱，碳-18反相色譜柱Kromasil C18(5μm，4.6×250mm)。流動(dòng)相甲醇-水(80∶20)、(90∶10)、(85∶15)梯度洗脫；流速0.8ml/min，柱溫30℃。二極管陣列檢測(cè)器，檢測(cè)波長(zhǎng)197-207nm，優(yōu)化的為203nm。
所述的液相色譜儀也可不用二極管陣列檢測(cè)器，而直接與質(zhì)譜儀相連。
質(zhì)譜儀條件MarinerTM5410質(zhì)譜儀(美國(guó)Applied Biosystem公司)，電噴霧離子化接口飛行時(shí)間質(zhì)譜檢測(cè)器，質(zhì)譜工作站MarinerTM工作站4.0版。質(zhì)譜儀參數(shù)正離子檢測(cè)，噴嘴電壓5500V，噴管電壓340V，檢測(cè)電壓2200V，噴管溫度140℃，采樣范圍(m/z)10-1000耐老化性能40-60℃下放置三個(gè)月，取出后測(cè)體外溶出速度t50。常用分散片輔料為PEG6000，它的一個(gè)主要缺點(diǎn)是易老化，使溶出變慢。通過(guò)優(yōu)選，發(fā)現(xiàn)了耐老化性能較好的配方組合及其它輔料。
具體實(shí)施例方式
以下通過(guò)實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明所述固態(tài)分子分散制劑的體外溶出速度、相對(duì)生物利用度及耐老化特性，并與普通制劑進(jìn)行比較，進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的創(chuàng)造性所在。本發(fā)明并不限于實(shí)施例。



注上表中“偏諾皂苷”即為偏諾皂苷類(lèi)化合物。
結(jié)果(1)、在以上所述的17個(gè)實(shí)施例中均明顯提高了偏諾皂苷類(lèi)化合物的生物利用度。生物利用度的提高與溶出速度有一定相關(guān)性，偏諾皂苷類(lèi)化合物在普通輔料中溶解不好，t50在45分鐘以上，是吸收很差的一個(gè)原因。
(2)、PEG1000-20000成本低、制作工藝簡(jiǎn)單，能夠明顯提高偏諾皂苷類(lèi)化合物的生物利用度和溶出速度，但當(dāng)加入纖維素類(lèi)成分如HPC、HPMC、MC、EC后可以更加改善其耐老化性能。HPC和HPMC還能強(qiáng)化PEG系列的溶出速度。MC和EC具有緩釋特性。
(3)、PVP系列和泊洛沙姆、賣(mài)澤類(lèi)能加強(qiáng)PEG分散劑材料的速溶特性，更為增加偏諾皂苷類(lèi)化合物的吸收。
權(quán)利要求
1.一種偏諾皂苷類(lèi)化合物固態(tài)分子分散制劑，其特征在于由以下重量百分比的成分組成偏諾皂苷類(lèi)化合物0.5-20％、聚乙二醇1000-20000 80-99.5％。
2.一種偏諾皂苷類(lèi)化合物固態(tài)分子分散制劑，由其特征在于以下重量百分比的成分組成偏諾皂苷類(lèi)化合物0.5-20％、聚乙二醇1000-20000 70-98％、聚乙烯吡咯烷酮1-20％。
3.一種偏諾皂苷類(lèi)化合物固態(tài)分子分散制劑，其特征在于由以下重量百分比的成分組成偏諾皂苷類(lèi)化合物0.5-20％、聚乙二醇1000-20000 60-95％、聚乙烯吡咯烷酮1-20％、表面活性劑1-15％。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的偏諾皂苷類(lèi)化合物固態(tài)分子分散制劑，其特征在于所述的表面活性劑為泊洛沙姆(Polyxamer)188、賣(mài)澤類(lèi)中的一種或兩種。
5.一種偏諾皂苷類(lèi)化合物固態(tài)分子分散制劑，其特征在于由以下重量百分比的成分組成偏諾皂苷類(lèi)化合物0.5-20％、聚乙二醇1000-20000 55-95％、聚乙烯吡咯烷酮1-20％、纖維素類(lèi)1-20％。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的偏諾皂苷類(lèi)化合物固態(tài)分子分散制劑，其特征在于所述的纖維素類(lèi)為甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素中一種或者幾種的組合。
7.一種偏諾皂苷類(lèi)化合物固態(tài)分子分散制劑，其特征在于由以下重量百分比的成分組成偏諾皂苷類(lèi)化合物0.5-20％、聚乙二醇1000-20000 55-95％、聚乙烯吡咯烷酮1-20％、纖維素類(lèi)1-20％、表面活性劑1-10％。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的偏諾皂苷類(lèi)化合物固態(tài)分子分散制劑，其特征在于所述的表面活性劑為泊洛沙姆188、賣(mài)澤類(lèi)中的一種或兩種；所述的纖維素類(lèi)為甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素中一種或者幾種的組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、5、7所述的偏諾皂苷類(lèi)化合物固態(tài)分子分散制劑，其特征在于所述的偏諾皂苷類(lèi)化合物，其結(jié)構(gòu)通式為 通式中R2＝H，CH3，CH2OH，＝CH2X＝O，N，SC17-OH為R-構(gòu)型或S-構(gòu)型R1＝由單糖、雙糖、三糖、四糖、五糖、六糖、七糖所組成的各種型式的直鏈糖鏈或支鏈糖鏈，其糖鏈組成糖的類(lèi)型包括β-D-葡萄糖(β-D-glucose)、α-D-葡萄糖(α-D-glucose)、α-L-鼠李糖(α-L-rhamnose)、β-D-半乳糖(β-D-galactose)、α-D-半乳糖(α-D-galactose)、β-D-甘露糖(β-D-mannose)、α-D-甘露糖(β-D-mannose)、α-D-阿拉伯糖(α-D-aradinose)、β-D-阿拉伯糖(α-D-aradinose)、α-D-木糖(α-D-xylose)、β-D-木糖(α-D-xylose)、α-D-核糖(α-D-ribose)、β-D-核糖(β-D-ribose)、α-D-來(lái)蘇糖(α-D-lyxose)、β-D-來(lái)蘇糖(β-D-lyxose)、α-L-夫糖(α-L-fucose)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的偏諾皂苷類(lèi)化合物固態(tài)分子分散制劑，其特征在于所述的偏諾皂苷類(lèi)化合物，其結(jié)構(gòu)通式中X＝O，R2＝H，R1＝-3-O-α-L-rha-py(1→4)-α-L-rha-py(1→4)-[α-L-rha-py(1→2)]-β-D-glc-py。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的偏諾皂苷類(lèi)化合物固態(tài)分子分散制劑，其特征在于所述的偏諾皂苷類(lèi)化合物，其結(jié)構(gòu)通式中X＝O，R2＝H，R1＝-3-O-α-L-rha-py(1→2)-[α-L-rha-py(1→4)]-β-D-glc0-py。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的偏諾皂苷類(lèi)化合物固態(tài)分子分散制劑，其特征在于所述的偏諾皂苷類(lèi)化合物，其結(jié)構(gòu)通式中X＝O，R2＝H，R1＝-3-O-α-L-ara-fura-(1→4)-[α-L-rha-py(1→2)]-β-D-glc-py。
13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的偏諾皂苷類(lèi)化合物固態(tài)分子分散制劑，其特征在于所述的偏諾皂苷類(lèi)化合物，其結(jié)構(gòu)通式中X＝O，R2＝H，R1＝-3-O-α-L-rha-py(1→2)-β-D-glc-py。
全文摘要
本發(fā)明涉及以偏諾皂苷類(lèi)化合物為活性成分的一種特殊的制劑形式。本發(fā)明所述的偏諾皂苷類(lèi)化合物固態(tài)分子分散制劑由以下重量百分比的成分組成偏諾皂苷類(lèi)化合物0.5－20％、聚乙二醇1000－20000 80－99.5％。本發(fā)明在于使偏諾皂苷類(lèi)化合物以分子化的分散狀態(tài)存在于水溶性固相載體中，其分散程度比納米化的顆粒還小10倍以上，當(dāng)進(jìn)入胃腸道后，迅速崩解分散而被人體吸收，可以提高生物利用度2倍以上。本發(fā)明所述制劑主要用于治療婦科血癥，包括止血、造血和婦科炎癥。
文檔編號(hào)A61P7/06GK1883493SQ20051001087
公開(kāi)日2006年12月27日 申請(qǐng)日期2005年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月24日
發(fā)明者唐書(shū)明 申請(qǐng)人:云南白藥集團(tuán)股份有限公司