專利名稱：取代的地平酸-3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物及制法的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于化學合成領域，具體涉及一種取代的地平酸-3-{4-[2-(四唑-5-基) 苯基]苯基}酯化合物及制法。
背景技術：
在我國高血壓普遍存在著患病率高、死亡率高、殘疾率高的“三高”和知曉率低、治療率低、控制率低的“三低”特點。在過去幾十年中，我國高血壓的患病率正在快速增加。我國成年人中估計的高血壓人數已經從I960年的3000萬增加到1980年的5900萬，而后又增加到1991年的9400萬，而現在是1. 6億，每年新增高血壓患者600多萬，另有150萬人死于由高血壓引起的中風。這些數字使我國成為世界上高血壓危害最嚴重的國家之一。因此，努力提高高需要的治療率和控制率對保護人民健康有重要的意義。沙坦類藥物和鈣離子拈抗劑是最主要的抗高血壓藥物，兩類藥物的結合使用是抗高血壓藥物發(fā)展的一個新的方向。而鈣離子拈抗劑與沙坦類藥物聯合用藥不僅可以增加藥物的療效，也可以減少藥物的副作用，正在越來越多的被應用于高血壓的臨床治療。以此為基礎，研究開發(fā)Ang II/Ca2+雙重作用機制拈抗劑，將兩種作用機制的抗高血壓優(yōu)勢結合，設計全新的結構，進而發(fā)現新藥。該研究國內外未見報導，有很大的理論價值，又是國內為數不多的企業(yè)進行的自主創(chuàng)新，項目的研發(fā)可填補國內外空白，到達世界先進水平，增強我國在抗高血壓領域的自主創(chuàng)新能力，具有很重要的理論價值、經濟及戰(zhàn)略意義。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于通過設計并制備取代的地平酸-3- {4- [2-(四唑-5-基)苯基]
苯基}酯化合物。本發(fā)明所述的一種取代的地平酸_3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物，取代的地平酸_3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯類化合物具有如下的結構
權利要求
1.一種取代的地平酸-3_{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物，其特征在于取代的地平酸_3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物具有如下的結構
2.—種權利要求1所述的取代的地平酸_3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物的制法，其特征在于制備步驟如下(1)雙乙烯酮與3-羥基丙腈按照摩爾比1 0.8-2.0反應，反應溫度30-901，加入三乙胺，雙乙烯酮與三乙胺的摩爾比為1 0.02-0. 08，反應時間2-12小時，再加入氨水，雙乙烯酮與氨水的摩爾比為1 0.8-2，反應溫度0-50°C，反應時間0.5-10小時，制備得到烯胺；(2)取代苯甲醛與乙酰乙酸甲酯按照摩爾比1 1.0-2. O反應，反應時間4-72h，結晶過濾后得到醛酯；(3)烯胺和醛酯以1 1. 0-2. O的摩爾比反應，反應溫度40-100°C，反應時間4_72小時，即可得到環(huán)合產物；(4)環(huán)合產物在烷類溶劑或醇類溶劑中，與1 1.0-2. O的摩爾比的無機堿反應，反應溫度40-100°C，反應時間4-72小時，處理后即可得到含有不同取代基的地平酸母環(huán)；(5)4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]-苯甲基溴與1 0.5-2摩爾比的無機堿在 50-90°C條件下回流反應4-10小時，得到4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]-苯甲醇；(6)含有不同取代基的地平酸母環(huán)與1 1-3摩爾比的鹵化劑，以N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，在-4至20°C條件下進行鹵化反應，反應時間控制30-60分鐘，得到地平酸鹵化物；(7)將1 1-3摩爾比的地平酸鹵化物和4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]-苯甲醇，在-20-10°C條件下進行酯化反應，反應時間控制為2-20小時，得到含有保護基的地平酸-3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯，含有保護基的地平酸_3-{4-[2-(四唑-5-基) 苯基]苯基}酯在醇類溶液中，加入1 1-2摩爾比的無機堿，在20-70°C進行水解脫保護， 反應8-M小時，即可得到取代的地平酸-3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物。
3.根據權利要求2所述的取代的地平酸-3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物的制法，其特征在于步驟O)中取代苯甲醛與乙酰乙酸甲酯反應時加入3-5滴堿性催化劑，在烷類溶劑或芳烴類溶劑中，回流分水反應4-M小時，得到醛酯。
4.根據權利要求3所述的取代的地平酸_3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物的制法，其特征在于堿性催化劑為含N原子的吡啶、哌啶或三乙胺。
5.根據權利要求2所述的取代的地平酸-3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物的制法，其特征在于步驟O)中取代苯甲醛與乙酰乙酸酯反應時，加入與苯甲醛摩爾比1 0.5-1.0的濃酸進行催化，得到醛酯。
6.根據權利要求5所述的取代的地平酸-3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物的制法，其特征在于濃酸為硫酸或高氯酸。
7.根據權利要求3所述的取代的地平酸-3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物的制法，其特征在于步驟(3)中環(huán)合過程中使用有機溶劑共沸分水。
8.根據權利要求7所述的取代的地平酸-3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物的制法，其特征在于有機溶劑為正己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇。
9.根據權利要求2所述的取代的地平酸-3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物的制法，其特征在于無機堿為KOH、NaOH, Ba (OH)2, Na2CO3^ K2CO3或KHC03。
10.根據權利要求2所述的取代的地平酸-3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物的制法，其特征在于步驟(6)中的鹵化劑為亞硫酰氯、氯化磷或酰氯。
全文摘要
本發(fā)明屬于化學合成領域，具體涉及一種取代的地平酸-3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物及制法，首先制備含有不同取代基的地平酸結構，然后與4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]-苯甲基溴進行酯化、加入無機堿進行水解反應，即可得到取代的地平酸-3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物。本發(fā)明的優(yōu)點在于醛酯制備工藝簡單，容易操作，環(huán)境污染小，原料易得，環(huán)合、水解反應選用合適的溶劑，工藝簡單，可控性好，反應時間大大縮短，適宜規(guī)?；苽洹?br> 文檔編號A61P9/12GK102503934SQ20111037042
公開日2012年6月20日 申請日期2011年11月21日 優(yōu)先權日2011年8月5日
發(fā)明者卿澤文, 孫太紅, 張愛平, 鄭忠輝 申請人:山東新華制藥股份有限公司