專利名稱：雪蓮注射劑新的給藥途徑及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥制劑雪蓮注射劑新的給藥途徑及其制備工藝。
背景技術(shù)：
關(guān)節(jié)炎是泛指一組累及關(guān)節(jié)的炎癥性疾病，即病變損害的部位是人體的關(guān)節(jié)，關(guān)節(jié)有紅、腫、熱、痛，功能障礙的炎癥表現(xiàn)，或病理上構(gòu)成關(guān)節(jié)的各組織有變質(zhì)、滲出、增生性改變即為關(guān)節(jié)炎。在中國，有1億以上關(guān)節(jié)炎患者。醫(yī)生們證實，關(guān)節(jié)炎患者正以驚人的數(shù)字在增長，關(guān)節(jié)炎的患病情況正在迅速惡化。問題更加嚴(yán)重的是，那些即將成為關(guān)節(jié)炎患者的人不知道如何預(yù)防，許多關(guān)節(jié)炎患者對治療方法也一無所知，有些人甚至根本不知道自己是關(guān)節(jié)炎患者。
目前，治療關(guān)節(jié)炎的中西藥很多，但是西藥治療關(guān)節(jié)炎效果不理想，而中醫(yī)中藥在治療關(guān)節(jié)炎方面具有獨特的優(yōu)勢，利用消炎鎮(zhèn)痛、消腫方法治療關(guān)節(jié)炎有一定的效果。
新疆雪蓮為菊科青木香屬多年生草本植物，由新疆雪蓮全草提取的雪蓮注射液具有消炎鎮(zhèn)痛、活血化瘀功能，臨床用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎等。
雪蓮注射液的有效成分是總黃酮。現(xiàn)代藥理學(xué)證實抗炎作用是黃酮類化合物的共性，其作用機理是抑制磷酸脂酶A2的活性，從而減少了前列腺素及白三烯的生成。
多種實驗顯示出雪蓮注射液內(nèi)的總黃酮能顯著增加軟骨細(xì)胞蛋白多糖、蛋白質(zhì)和DNA的合成，從而發(fā)揮其抗炎、消腫、鎮(zhèn)痛、去風(fēng)濕、通經(jīng)活絡(luò)，提高機體免疫力，活血化瘀等作用。
但是，在臨床應(yīng)用方面雪蓮注射液采用肌內(nèi)注射方法，通過組織吸收，速度較慢，劑量較小，對病變部位的作用較小，而且既增加患者的痛苦，還會造成注射局部硬結(jié)，甚至腫痛，繼發(fā)感染，經(jīng)常打針還容易導(dǎo)致“臀肌攣縮癥”。該用藥方法明顯的限制其臨床應(yīng)用。因此，針對此問題，我們開發(fā)了靜脈給藥途徑，克服了吸收慢、起效時間長的缺點。既增加了臨床有效劑量，又能夠較快吸收，血藥濃度較高，提高了生物利用度，為臨床應(yīng)用更為方便，能夠更好為患者服務(wù)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供單方雪蓮注射劑，由天山雪蓮花為原料并加入適宜的輔料制備而成的適合藥用的注射制劑。
本發(fā)明所涉及的制劑類型，包括小容量注射劑(注射液、注射用濃溶液)、大容量注射劑(5％葡萄糖注射液、0.9％氯化鈉注射液)及特殊類型注射劑(凍干粉、無菌粉末)等劑型，其中(1)注射液的制備步驟如下取天山雪蓮花，加85％乙醇浸漬14天，濾過，濾液濃縮至每1ml含原藥材1g，置容器中于110℃、0.1kP滅菌45分鐘，放置1～3個月。取此溶液濾過，濾液加F-68適量，攪拌均勻，用40％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)值至6.0～8.0，用微孔濾膜(0.2μm)濾過，濾液加注射用水近全量，灌封，滅菌，即得。
(2)凍干粉針的制備步驟如下取天山雪蓮花，加85％乙醇浸漬14天，濾過，濾液濃縮至每1ml含原藥材5g，置容器中于110℃、0.1kP滅菌45分鐘，放置1～3個月。取此溶液濾過，濾液加F-68適量和甘露醇攪拌均勻，用40％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)值至6.0～8.0，用微孔濾膜(0.2μm)濾過，濾液加注射用水近全量，濾液灌裝于15ml的西林瓶中，每瓶裝2～7ml。而后置于冷凍干燥箱中預(yù)凍3～5小時后抽真空。冷凍干燥24小時后，壓塞、軋蓋，制成凍干品，即得；(3)無菌粉末的制備步驟如下取天山雪蓮花，加85％乙醇浸漬14天，濾過，濾液濃縮至每1ml含原藥材5g，置容器中于110℃、0.1kP滅菌45分鐘，放置1～3個月。取此溶液濾過，濾液加F-68和甘露醇適量，攪拌均勻，用40％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)值至6.0～8.0，加入甘露醇適量溶解后，用微孔濾膜(0.2μm)濾過，濾液用無菌條件下的噴霧干燥塔進(jìn)行噴霧，制成無菌粉末，包裝，貼簽，即得。
(4)注射用濃溶液的制備取天山雪蓮花，加85％乙醇浸漬14天，濾過，濾液濃縮至每1ml含原藥材5g，置容器中于110℃、0.1kP滅菌45分鐘，放置1～3個月。取此溶液濾過，濾液加F-68和甘露醇適量，攪拌均勻，用40％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)值至6.0～8.0，用微孔濾膜(0.2μm)濾過，灌封，滅菌，即得。
(5)5％葡萄糖注射液的制備取天山雪蓮花，加85％乙醇浸漬14天，濾過，濾液濃縮至每1ml含原藥材10g，置容器中于110℃、0.1kP滅菌45分鐘，放置1～3個月。取此溶液濾過，濾液加F-68和葡萄糖適量，攪拌均勻，用40％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)值至6.0～8.0，用微孔濾膜(0.2μm)濾過，灌封，滅菌，即得。
(6)0.9％氯化鈉注射液的制備取天山雪蓮花，加85％乙醇浸漬14天，濾過，濾液濃縮至每1ml含原藥材10g，置容器中于110℃、0.1kP滅菌45分鐘，放置1～3個月。取此溶液濾過，濾液加F-68和氯化鈉適量，攪拌均勻，用40％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)值至6.0～8.0，用微孔濾膜(0.2μm)濾過，濾液在無菌條件下減壓濃縮至適量，灌封，滅菌，即得。
以上配方組成中，中藥原料藥的重量是以生藥計算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或噸，如果用克為單位，該配方組成可制成藥物制劑1000劑。所述1000劑指，制成的成品藥物制劑，如注射液1000支，凍干粉針是1000瓶，每次的用量是1～3支(或瓶)。
本發(fā)明單方雪蓮注射劑，制備的液體單位劑型含有本發(fā)明的活性物質(zhì)和無菌載體。根據(jù)載體和濃度，可以將此化合物懸浮或者溶解。溶液的制備通常是通過將活性物質(zhì)溶解在一種載體中，在將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿前過濾消毒，然后密封。輔料例如一種局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩(wěn)定性，可在裝入小瓶以后將這種組合物冰凍，并在真空下將水除去。
本發(fā)明單方雪蓮注射制劑，如注射液，在使用時可以用一次性注射器吸取1～3支，采用肌肉注射，也可以將藥物液體用0.9％生理鹽水10～40ml稀釋后，靜脈注射，在5～8分鐘內(nèi)緩慢推注；也可以稀釋于0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液250～500ml，靜脈滴入。對于凍干粉針劑，可以用滅菌注射用水溶解后，采用上述方法給藥。
以下通過實驗數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果為了證明新的給藥途徑和原來給藥途徑的療效是否等效，抑或是哪一種更有效，我們就雪蓮注射液的臨床療效比較了靜脈給藥和肌內(nèi)給藥兩種給藥方式的療效差異，做了臨床前的動物實驗，具體方法與結(jié)果如下一、對抗炎和鎮(zhèn)痛作用的影響1、動物和材料NIH小鼠和SD大鼠；雪蓮注射液(新疆西域制藥廠)；角叉菜膠；1640培養(yǎng)基；刀豆蛋白A；脂蛋白等2、方法與結(jié)果2.1對角叉菜膠誘發(fā)大鼠足爪腫脹的影響 選取健康大鼠40只，體重186±35g，均為5月齡，雌雄兼用，依體重均衡分為靜脈給藥實驗組和肌內(nèi)給藥對照組兩組，各組大鼠給藥前均以足爪測定儀測定右后爪的容積(mmHg柱)。然后連續(xù)用藥3天，于末次給藥后用角叉菜膠致炎后測大鼠足爪的腫脹度。結(jié)果顯示雪蓮注射液兩組均能夠明顯抑制大鼠足爪的腫脹度，但是靜脈給藥組療效明顯優(yōu)于肌內(nèi)給藥組，實驗組抑制率為25～59％，而對照組為18～42％；實驗組的作用持續(xù)時間6小時以上，對照組為4小時，強度明顯優(yōu)于對照組。
2.2鎮(zhèn)痛作用健康雌小鼠50只，體重25±1.6g，鎮(zhèn)痛潛伏期在30s之內(nèi)。依照體重均衡分為陰性對照組(NS)，肌內(nèi)注射雪蓮注射液陽性對照組(10ml/kg)，靜脈注射雪蓮注射液實驗組(10ml/kg)。每日一次，連用7天。于末次給藥后1h，用熱板法測量并記錄小鼠疼痛潛伏期，結(jié)果，兩組雪蓮注射液相對于陰性對照組均能夠使?jié)摲谘娱L，但是以靜脈給藥組為強，作用持續(xù)5小時以上，二者比較具有明顯差異(P＜0.05)。
2.3對中樞神經(jīng)損傷的鎮(zhèn)痛和修復(fù)作用取健康成年犬30只，體重11～15kg，隨機分為兩組，即實驗組15只，對照組15只。兩組均在氯胺酮10mg/kg肌肉注射加局麻完成硬膜外穿刺和置管，至局麻消失，動物完全清醒，經(jīng)導(dǎo)管推入1.5％利多卡因5ml，均出血雙后肢癱瘓無力時，確認(rèn)導(dǎo)管在硬膜外側(cè)腔，將雪蓮注射液靜脈注射5ml/次，每日一次，連續(xù)7天，拔去導(dǎo)管后觀察2個月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)實驗組和對照組連續(xù)觀察2個月后，實驗組的15只犬相對于對照組，四肢自主活動正常，疼、觸覺及冷熱感存在，生長發(fā)育良好，未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)肌肉不良表現(xiàn)，療效明顯優(yōu)于對照組，二者比較具有明顯差異。
因此，以上的種種實驗表明，雪蓮注射液改變給藥途徑能夠明顯增加其療效，優(yōu)于原來給藥途徑，值得在臨床推廣。
二、毒理學(xué)研究急性毒性試驗表明，小鼠尾靜脈注射雪蓮注射液未測出LD50；長期毒性試驗小鼠分組，每日尾靜脈注射一次，連注90d，結(jié)果，給藥組小鼠與對照組小鼠在活動、采食、飲水、體重及實質(zhì)臟器病理檢查和病理組織學(xué)等多項觀測指標(biāo)進(jìn)行檢測，試驗結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)任何毒副反應(yīng)；血象及肝腎功能指標(biāo)與對照組均無明顯差異。
本藥物的血管刺激性、過敏和溶血試驗均呈陰性。
綜上所述，雪蓮注射液是一種較好的抗菌消炎藥，對各種急、慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肩周炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)疼痛、坐骨神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)根炎、橈骨莖突腱鞘炎、骶髂關(guān)節(jié)炎、膝關(guān)節(jié)痛及坐骨神經(jīng)痛等疾病治療具有重要的臨床意義，且改變原來的肌內(nèi)給藥為靜脈給藥，能夠明顯增加其抗炎、消腫、解熱等臨床療效，加之無明顯的毒性，長期應(yīng)用安全，因此，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。
具體實施例方式以下通過實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，包括但不限于下列實施例。
實施例1本發(fā)明注射液的制備方法處方天山雪蓮花500gF-68 4g注射用水 加至1000ml制備方法
取天山雪蓮花，加85％乙醇浸漬14天，濾過，濾液濃縮至每1ml含原藥材1g，置容器中于110℃、0.1kP滅菌45分鐘，放置1～3個月。取此溶液濾過，濾液加F-68 4g，攪拌均勻，用40％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.0～8.0，用微孔濾膜(0.2μm)濾過，濾液加注射用水近1000ml，灌封，滅菌，即得。
實施例2本發(fā)明凍干粉針的制備步驟如下處方天山雪蓮花2500gF-68 20g甘露醇50g注射用水 加至1000ml制備方法取天山雪蓮花，加85％乙醇浸漬14天，濾過，濾液濃縮至每1ml含原藥材5g，置容器中于110℃、0.1kP滅菌45分鐘，放置1～3個月。取此溶液濾過，濾液加F-68和甘露醇，攪拌均勻，用40％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.0～8.0，用微孔濾膜(0.2μm)濾過，濾液加注射用水近全量，濾液灌裝于15ml的西林瓶中，每瓶裝2～7ml。而后置于冷凍干燥箱中預(yù)凍3～5小時后抽真空。冷凍干燥24小時后，壓塞、軋蓋；制成凍干品，即得500瓶。
實施例3本發(fā)明無菌粉末的制備步驟如下處方天山雪蓮花2500gF-68 20g甘露醇200g注射用水 加至1000ml制備方法取天山雪蓮花，加85％乙醇浸漬14天，濾過，濾液濃縮至每1ml含原藥材5g，置容器中于110℃、0.1kP滅菌45分鐘，放置1～3個月。取此溶液濾過，濾液加F-68和甘露醇，攪拌均勻，用40％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.0～8.0，用微孔濾膜(0.2μm)濾過，濾液用無菌條件下的噴霧干燥塔進(jìn)行噴霧，制成無菌粉末，分裝，貼簽，即得。
實施例4本發(fā)明注射用濃溶液的制備處方天山雪蓮花2500gF-68 20g注射用水 加至1000ml制備方法
取天山雪蓮花，加85％乙醇浸漬14天，濾過，濾液濃縮至每1ml含原藥材5g，置容器中于110℃、0.1kP滅菌45分鐘，放置1～3個月。取此溶液濾過，濾液加F-68，攪拌均勻，用40％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.0～8.0，用微孔濾膜(0.2μm)濾過，滅菌，即得。
實施例5本發(fā)明5％葡萄糖注射液的制備處方天山雪蓮花500gF-68 4g葡萄糖 50g注射用水 加至1000ml制備方法取天山雪蓮花，加85％乙醇浸漬14天，濾過，濾液濃縮至每1ml含原藥材1g，置容器中于110℃、0.1kP滅菌45分鐘，放置1～3個月。取此溶液濾過，濾液加F-68和葡萄糖適量，攪拌均勻，用40％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.0～8.0，用微孔濾膜(0.2μm)濾過，灌封，滅菌，即得。
實施例6本發(fā)明0.9％氯化鈉注射液的制備處方天山雪蓮花 500gF-68 4g葡萄糖 9g注射用水 加至1000ml制備方法取天山雪蓮花，加85％乙醇浸漬14天，濾過，濾液濃縮至每1ml含原藥材1g，置容器中于110℃、0.1kP滅菌45分鐘，放置1～3個月。取此溶液濾過，濾液加F-68 0.3g和氯化鈉9g，攪拌均勻，用40％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.0～8.0，用微孔濾膜(0.2μm)濾過，灌封，滅菌，即得。
權(quán)利要求
1.一種用于各種急、慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肩周炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)疼痛等疾病的單方注射液，其特征在于以天山雪蓮花為原料及輔料制成。
2.權(quán)利要求1的新給藥途徑，指雪蓮注射液用于靜脈滴注、靜脈推注等多種靜脈給藥。
3.權(quán)利要求1的注射制劑，其特征在于小容量注射劑(注射液、注射用濃溶液)、大容量注射劑(5％葡萄糖注射液、0.9％氯化鈉注射液)及特殊類型注射劑(凍干粉、無菌粉末)等劑型。
4.權(quán)利要求3的注射劑，其特征在于，制劑中含有賦形劑，賦形劑選自甘露醇、山梨醇、乳糖。
5.權(quán)利要求1-4任何一項注射劑的制備方法，其特征在于(1)注射液的制備步驟如下取天山雪蓮花，加85％乙醇浸漬14天，濾過，濾液濃縮至每1ml含原藥材1g，置容器中于110℃、0.1kP滅菌45分鐘，放置1～3個月。取此溶液濾過，濾液加F-68適量，攪拌均勻，用40％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)值至6.0～8.0，用微孔濾膜(0.2μm)濾過，濾液加注射用水近全量，灌封，滅菌，即得。(2)凍干粉針的制備步驟如下取天山雪蓮花，加85％乙醇浸漬14天，濾過，濾液濃縮至每1ml含原藥材5g，置容器中于110℃、0.1kP滅菌45分鐘，放置1～3個月。取此溶液濾過，濾液加F-68適量，攪拌均勻，用40％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)值至6.0～8.0，用微孔濾膜(0.2μm)濾過，濾液加注射用水近全量，濾液灌裝于20ml的西林瓶中，每瓶裝5～7ml。而后置于冷凍干燥箱中預(yù)凍3～5小時后抽真空。冷凍干燥24小時后，壓塞、軋蓋，制成凍干品，即得；(3)無菌粉末的制備步驟如下取天山雪蓮花，加85％乙醇浸漬14天，濾過，濾液濃縮至每1ml含原藥材5g，置容器中于110℃、0.1kP滅菌45分鐘，放置1～3個月。取此溶液濾過，濾液加F-68適量，攪拌均勻，用40％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)值至6.0～8.0，加入甘露醇適量溶解后，用微孔濾膜(0.2μm)濾過，濾液用無菌條件下的噴霧干燥塔進(jìn)行噴霧，制成無菌粉術(shù)，包裝，貼簽，即得。(4)注射用濃溶液的制備取天山雪蓮花，加85％乙醇浸漬14天，濾過，濾液濃縮至每1ml含原藥材5g，置容器中于110℃、0.1kP滅菌45分鐘，放置1～3個月。取此溶液濾過，濾液加F-68和甘露醇適量，攪拌均勻，用40％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)值至6.0～8.0，用微孔濾膜(0.2μm)濾過，灌封，滅菌，即得。(5)5％葡萄糖注射液的制備取天山雪蓮花，加85％乙醇浸漬14天，濾過，濾液濃縮至每10ml含原藥材1g，置容器中于110℃、0.1kP滅菌45分鐘，放置1～3個月。取此溶液濾過，濾液加F-68和葡萄糖適量，攪拌均勻，用40％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)值至6.0～8.0，用微孔濾膜(0.2μm)濾過，灌封，滅菌，即得。(6)0.9％氯化鈉注射液的制備取天山雪蓮花，加85％乙醇浸漬14天，濾過，濾液濃縮至每1ml含原藥材10g，置容器中于110℃、0.1kP滅菌45分鐘，放置1～3個月。取此溶液濾過，濾液加F-68和氯化鈉適量，攪拌均勻，用40％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)值至6.0～8.0，用微孔濾膜(0.2μm)濾過，濾液在無菌條件下減壓濃縮至適量，灌封，滅菌，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療急、慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)炎引起的關(guān)節(jié)疼痛等癥的中藥注射劑新的給藥途徑及其制備工藝、新的適應(yīng)癥。該注射劑以天山雪蓮花為原料；本發(fā)明注射用濃溶液、凍干粉、無菌粉末、5％葡萄糖注射液、0.9％氯化鈉注射劑，是將取天山雪蓮花，加乙醇浸漬，濾過，濾液濃縮，滅菌。取此溶液濾過，濾液加F－68適量，攪拌均勻(同時可根據(jù)制劑需要加入藥物可接受的賦型劑)，用微孔濾膜(0.2μm)濾過，加注射用水至規(guī)定量，按照制劑學(xué)的常規(guī)技術(shù)制成；新的給藥途徑供靜脈注射用。
文檔編號A61P19/00GK1733038SQ20051008773
公開日2006年2月15日 申請日期2005年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月8日
發(fā)明者劉露 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司