專利名稱：家庭主婦型皮炎的治療的制作方法
家庭主婦型皮炎是一種十分常見的疾病，它不斷引起人們極大的興趣。因?yàn)樗纬傻臋C(jī)理復(fù)雜、并且它的治療具有挑戰(zhàn)性意義。這類疾病表示了手指及手的皮膚在接觸家用去污劑、清潔劑和潔凈劑后所遭受的損傷。這類皮炎表現(xiàn)為手指和手自身干燥、粗糙、變厚、裂開。長時(shí)間暴露于陽光、空氣污染物和環(huán)境的刺激都會助長該類皮炎并使其加重。
家庭主婦型皮炎仍是一種難以治療的疾病，而本發(fā)明的目的就是介紹一種有效療法，該療法不僅可以消除這些皮炎，而且可以阻止它復(fù)發(fā)。
家庭主婦型皮炎的形成機(jī)制是復(fù)雜的。盡管在市場上可以得到很多藥品，但是沒有一種能用以對抗此類皮炎形成后的病理因素，也沒有一種能對抗皮膚損傷和損害的介質(zhì)，這些介質(zhì)表示最普通的途徑，通過這些途徑，刺激物如去污劑對皮膚產(chǎn)生副作用。因此，本發(fā)明通過提供一種具有協(xié)同作用的組合物，直接闡明這些觀點(diǎn)。這些組合物不僅能有效地治療家庭主婦型皮炎和促其痊愈，而且可防止這類疾病的復(fù)發(fā)。下面是應(yīng)用本發(fā)明改善皮膚疾病癥狀并保持皮膚結(jié)構(gòu)和活力的描述。
本發(fā)明提供一種適用于治療家庭主婦型皮炎的協(xié)同作用組合物，該組合物包含沉淀的硫與水楊酸和甲磺酰基甲烷。
依據(jù)本發(fā)明，令人驚奇且非常意外地發(fā)現(xiàn)將該組合物用于手部皮膚能以多種方式改善基病癥，這些方式包括抗刺激、保持結(jié)構(gòu)和活力，尤其是預(yù)防和治療家庭主婦型皮炎。另外，還注意到這種組合物對皮膚有優(yōu)良的粘著特性，因此能提供較長時(shí)間的接觸并促進(jìn)治療釋放。并且，該組合物的組份間是以協(xié)同作用方式相互作用的，即分別使用的各組份的作用之和低于該組合物所顯示的作用。
為進(jìn)一步提高該組合物對皮膚的有效作用，其中也包括一種血管舒張劑(例如薄荷醇)是有利的。
另一方面，本發(fā)明提供一種可與一種生理可接受的載體均勻混合的組合物，以用于改善手部皮膚狀況。
另一方面，本發(fā)明提供一種局部用制劑，該制劑包括一種能與一種可藥用賦形劑均勻混合的混合物。此類賦形劑應(yīng)是“可接受”的，意即通常是對被治療皮膚無害的一類，它們可與制劑中的其它組份相容。當(dāng)然應(yīng)該知道，某些患者有著比普通人明顯更敏感的皮膚，因此在這些特殊情況下，一般用于這些人的選擇性賦形劑應(yīng)該是經(jīng)過試驗(yàn)的。
適宜的賦形劑是本領(lǐng)域熟知的，如英國藥典和英國國家藥方集(BritishNationalFormulary)中提到的此類標(biāo)準(zhǔn)品，包括油膏基和霜基及洗液、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣霧劑和浴油。油膏劑和霜?jiǎng)┛砂椭叫缘哪z態(tài)土，增稠劑如西黃著膠或藻酸鈉及其它可藥用的附加組份如濕潤劑、防腐劑、緩沖劑和抗氧化劑，它們在此類配方中是有用的。
一般優(yōu)選的是霜?jiǎng)﹦┬?，因?yàn)樗鼈兪菫榇蠖鄶?shù)使用者最能接受的形式。一種特別方便的基質(zhì)是使用聚乙二醇單鯨蠟醚，它包括例如在新煮沸并冷卻的純化水中的、含例如0.1%W/V氯甲酚或0.08%W/V水楊酸丙酯、0.15%W/V水楊酸甲酯和1.5%W/V苯甲醇的30%W/V聚乙二醇單鯨蠟醚乳化油膏劑(30%W/W的聚乙二醇單鯨蠟醚乳化蠟，20%W/W液體石蠟、50%W/W白色軟石蠟)。
通常，本發(fā)明的組合物含有的各種活性成份至少占0.5%W/W，優(yōu)選從1到20%W/W，最優(yōu)選2到10%W/W。然而，這些劑量并不表明活性組份的相對比率應(yīng)是一定的。
有益地，本發(fā)明的組合物可以在一種慢釋或緩釋的局部用賦形劑中施用以獲得延長的治療效果。
局部應(yīng)用的次數(shù)依據(jù)于使用說明。當(dāng)治療皮炎時(shí)，輕輕在手的皮膚上擦用任意量的霜?jiǎng)?shù)分鐘，一日2或3次。建議將傍晚時(shí)的使用保留過夜以加速皮膚損傷的修復(fù)并促其痊愈。對預(yù)防家庭主婦型皮炎或保持手部皮膚的活力及防止其干燥或變糙和開裂，如上所述每日應(yīng)用一次就足夠了。在下次使用前須用溫水將上次涂的霜?jiǎng)┫吹?。必須避免這類藥劑與眼和口用消費(fèi)品接觸。
雖然不限制本發(fā)明的范圍，但據(jù)信此類藥劑的有益效果之后的作用機(jī)理包括在一定程度上清除了細(xì)胞毒性氧衍生的自由基，這類自由基介導(dǎo)了組織損傷。
下述實(shí)施例將進(jìn)一步描述本發(fā)明其他優(yōu)選的特性和優(yōu)點(diǎn)，僅以說明的方式來描述本發(fā)明。
實(shí)施例1-制備皮膚治療用霜?jiǎng)〢.甲磺?；淄?g沉淀硫4g水楊酸2g聚乙二醇單鯨蠟醚‘A’加至100g
B.甲磺?；淄?g沉淀硫4g水楊酸2g薄荷醇結(jié)晶1g聚乙二醇單鯨蠟醚‘A’加至100g應(yīng)在25℃下制備這些組合物。在玻璃或不銹鋼容器中將粉狀活性組份混合充分，然后加入適宜量的聚乙二醇單鯨蠟醚‘A’并攪拌10分鐘。當(dāng)使用薄荷醇時(shí)應(yīng)半它首先粉碎。將該組合物放置1小時(shí)后置于深色不透明的玻璃容器中并在不超過26℃下存放。制備完后至少12小時(shí)不得使用該霜?jiǎng)?，且不?yīng)使其過長時(shí)間暴露于空氣中或受陽光直射。
實(shí)施例2-局部用霜?jiǎng)┑氖褂谩?br> 根據(jù)預(yù)防或治療應(yīng)用，每日使用1至3次實(shí)施例1所述制劑。為避免手和手指的皮膚受到去污劑和家庭用試劑產(chǎn)生的損傷，保持其結(jié)構(gòu)并防止干燥，通常建議每天應(yīng)用一次。以隨意量的霜?jiǎng)┩磕ㄓ谑只虮恢委熖幍钠つw上并輕輕按摩幾分鐘。對于治療目的，需要第二次應(yīng)用并優(yōu)選在傍晚使用且保持過夜。在未洗掉上次藥劑時(shí)不應(yīng)使用新的藥劑，只用溫水就可洗掉上次藥劑。依據(jù)每個(gè)病例，尤其是患者現(xiàn)有的皮膚狀況和需求，治療可持續(xù)數(shù)天或數(shù)周。
實(shí)施例3-組合物及其活性組份的詳細(xì)評價(jià)對預(yù)先隨機(jī)(通過抽取密封的信封)選定的被診斷患家庭主婦型皮炎(手指和手的皮膚粗糙、變厚和裂開)的女性進(jìn)行雙盲試驗(yàn)，以不同的藥劑(存在于聚乙二醇單鯨蠟醚‘A’基質(zhì)中的)或僅以這一基質(zhì)(對照組)治療，來研究他們的療效，藥劑每日應(yīng)用兩次，共四周，如下表所示。每組分配10名女性進(jìn)行研究，總體年齡范圍為31到55歲。通過觀察全部患者的皮膚開裂痊愈并伴隨著皮膚結(jié)構(gòu)恢復(fù)到最初的光滑，客觀地評價(jià)了成功的治療結(jié)果。
表家庭主婦型皮炎的治療效果治療組(n=10)成功的治療聚乙二醇單鯨蠟醚'A'0硫1%0硫2%0硫5%0硫10%0水楊酸1%0水楊酸2%0水楊酸5%0水楊酸10%0硫1%+水楊酸1%10%硫2%+水楊酸2%20%硫5%+水楊酸5%30%硫10%+水楊酸10%30%
MSM1%10%MSM2%10%MSM5%30%MSM10%30%MSM1%+硫1%+水楊酸1%40%MSM2%+硫2%+水楊酸2%80%MSM5%+硫5%+水楊酸5%100%MSM10%+硫10%+水楊酸10%100%MSM甲磺?；淄樵撗芯拷Y(jié)果清楚地表明硫和水楊酸都不能對家庭主婦型皮炎產(chǎn)生任何有益治療效果，但當(dāng)它們結(jié)合在一起則產(chǎn)生一定療效。無論怎樣，甲磺?；淄榈募尤?yún)f(xié)同性地增加了所得療效。而且該結(jié)果支持了實(shí)施例1采用的作為最佳劑量的選擇。
實(shí)施例4-臨床試驗(yàn)對預(yù)先隨機(jī)選定的(通過抽取密封的信封)婦女進(jìn)行雙盲試驗(yàn)以測定與其基質(zhì)(聚乙二醇單鯨蠟醚‘A’)和僅用基質(zhì)(對照組)相比較的特定療效。治療編碼僅在試驗(yàn)期結(jié)束時(shí)才被揭曉。
A.測定實(shí)施例1.B所述制劑對家庭主婦型皮炎的療效。測試時(shí)每日應(yīng)用二次，共六周。家庭主婦型皮炎是指僅是手指皮膚或手的大部分皮膚增厚、變粗糙和開裂。對隨機(jī)分到對照組的二十六名女性(年齡范圍32至55歲-平均43歲)和隨機(jī)分到治療組的二十四名女性(年齡范圍35至51歲-平均42歲)進(jìn)行了全面評價(jià)。雖然在對照組中未產(chǎn)生有益療效，但在全部活性治療組(100%)觀察到了有益療效。觀察到這些女性的皮膚開裂得以完全康復(fù)并且恢復(fù)了其皮膚的光滑及原有的正常結(jié)構(gòu)和外觀。
在任何試驗(yàn)例中均未觀察到付作用或變態(tài)反應(yīng)。
B測試了實(shí)施例1.A所述制劑對婦女癥狀的緩解作用，受試婦女抱怨當(dāng)她們與去污劑或其它家庭用化學(xué)品接觸時(shí)有發(fā)癢及感覺過敏現(xiàn)象，但還沒有皮炎的明顯癥狀。暴露期間，于手部應(yīng)用該制劑或其基質(zhì)，每日兩次共十日。對二十名對照例(年齡范圍32歲至51歲-平均40歲)和二十一名治療例(年齡范圍31歲至49歲-平均38歲)進(jìn)行了全面評價(jià)。所有活性治療例(100%)的癥狀全部得以緩解，但在對照組中沒有。所有活性治療中均未發(fā)生副反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)或過敏反應(yīng)。
C.觀察了實(shí)施例1.B所述制劑在成功治療家庭主婦型皮炎后對其復(fù)發(fā)的預(yù)防作用。教導(dǎo)所有的婦女象她們在尋求皮炎治療前那樣繼續(xù)她們的日常家務(wù)，并指導(dǎo)她們使用手霜來保養(yǎng)，且使其保留過夜并在次日清晨用溫水洗掉。治療持續(xù)四個(gè)月(研究結(jié)束點(diǎn))。對對照組中的二十五名女性(年齡范圍28至54歲-平均39歲)和活性治療組的23名女性(年齡范圍31至51歲-平均36歲)進(jìn)行了全面評價(jià)。在全部活性治療組(100%)中觀察到完全防止了家庭主婦型皮炎的復(fù)發(fā)且保持了手的光滑及正常的皮膚結(jié)構(gòu)，但未在對照組中觀察到。
延時(shí)施用不會產(chǎn)生局部或系統(tǒng)性副作用并且可被接受研究的所有患者很好的耐受。
實(shí)施例5-毒性研究對年齡在18至40歲的健康的男性志愿者進(jìn)行研究，十人一組，用如實(shí)施例1詳述的聚乙二醇單鯨蠟醚‘A’基質(zhì)制備下列制劑1、甲磺?；淄?%+硫1%+水楊酸1%2、甲磺?；淄?%+硫2%+水楊酸2%3、甲磺?；淄?%+硫5%+水楊酸5%4、甲磺酰基甲烷10%+硫10%+水楊酸10%5、甲磺?；淄?5%+硫15%+水楊酸15%在肩及手臂上每日應(yīng)用兩次這些制劑，共十日。每次應(yīng)用時(shí)，將隨意量的霜?jiǎng)┩吭诩缂笆直凵希缓筝p輕按摩數(shù)分鐘。三小時(shí)后，用溫水洗掉。在十天研究期間，每天進(jìn)行一次身體檢查。同樣，每天用尿液進(jìn)行常規(guī)血液學(xué)和生化測試(包括肝及腎功能測試、血糖、血清淀粉酶及血?dú)?bloodgases))。隔天測定一次評價(jià)心臟酶水平的心電圖。
所有治療劑量均可以舒適耐受且不會產(chǎn)生任何明顯變態(tài)反應(yīng)或副作用。另外，使用任何劑量也不會產(chǎn)生毒性。因此，可以斷定實(shí)施例1所述制劑以建議劑量用于臨床是安全的。
應(yīng)該知道，雖然在本發(fā)明的協(xié)同作用組合物中通常采用相同重量的硫和水楊酸與甲磺?；淄椋部墒褂闷渌壤?。一般常用的比例是從30∶1到1∶10，優(yōu)選從15∶1到1∶5，最優(yōu)選從3∶1到1∶1(重量比)。
并且，硫和水楊酸的相對比例是可以變化的，例如在10∶1與1∶5之間，優(yōu)選5∶1到1∶1，有利的大約在2∶1。
為避免產(chǎn)生疑問，應(yīng)知道術(shù)語“家庭主婦型皮炎”并不是用來指明特定性別條件或?qū)⑦@些組合物的用途和本發(fā)明的療法限制于女性。
權(quán)利要求
1.一種協(xié)同作用組合物，該組合物含有硫和水楊酸或水楊酸的生理可接受鹽或酯以及甲磺酰基甲烷。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述硫與水楊酸或水楊酸的生理可接受鹽或酯和甲磺?；淄榈闹亓勘葹閺?5∶1到1∶5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述硫與水楊酸的重量比為從10∶1到1∶5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1到3的任一權(quán)利要求的組合物，其中所述的硫是沉淀硫的形式。
5.一種用于制備治療和預(yù)防家庭主婦型皮炎的制劑的組合物，它含有硫和水楊酸或水楊酸的生理可接受鹽或酯以及甲磺?；淄?。
6.一種用于改善皮膚狀況的制劑，它包括與生理可接受載體均勻混合的權(quán)利要求1至4的任一權(quán)利要求的組合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的局部用制劑，它含有至少各為0.5%W/W的硫和水楊酸或水楊酸的生理可接受鹽或酯及甲磺?；淄?。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的制劑，它含有各為1至20%W/W的硫和水楊酸或水楊酸的生理可接受鹽或酯及甲磺?；淄椤?br> 9.一種預(yù)防或治療家庭主婦型皮炎的方法，它包括施用有效劑量的權(quán)利要求6的制劑。
10.一種保護(hù)和改善皮膚況狀的方法，它包括施用有效劑量的權(quán)利要求6的制劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10的方法，其中將權(quán)利要求7的局部用制劑施用于皮膚。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中將局部用制劑施用于皮膚，每天至少兩次。
全文摘要
本發(fā)明涉及協(xié)同作用組合物，該組合物含有硫和水楊酸或水楊酸的生理可接受鹽或酯及甲磺?；淄?，還涉及它們在治療和預(yù)防家庭主婦型皮炎及保護(hù)和改善皮膚狀況的制劑和方法中的用途。
文檔編號A61K33/04GK1108537SQ9410480
公開日1995年9月20日 申請日期1994年3月16日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月4日
發(fā)明者奧斯·沙基爾·穆斯塔法·薩利姆 申請人:奧斯·沙基爾·穆斯塔法·薩利姆