專利名稱：適合于非腸道給藥的穩(wěn)定的類胡蘿卜素乳劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種水包油型的類胡蘿卜素乳劑，即該乳劑包括一種含有分散的類胡蘿卜素的油相，其中的類胡蘿卜素濃度高于它在室溫時(shí)的飽和濃度，此外還涉及一種制備該乳劑的方法。
類胡蘿卜素具有抗氧化的作用并且也是極好的氧自由基清除劑。在光合作用的體系中大自然就利用了類胡蘿卜素的這種保護(hù)作用。這樣，在綠色植物中葉綠素就與β-胡蘿卜素相聯(lián)系，用β-胡蘿卜素防止對(duì)光合作用體系的氧化性破壞。
在較高級(jí)的有機(jī)體(如人)中，代謝過程中同樣也產(chǎn)生氧自由基，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)這些氧自由基可以引起或加速某性疾病(如關(guān)節(jié)炎，癌)。
類胡蘿卜素特別是β-胡蘿卜素，存在于象疏菜或萵苣這樣的植物類食物中并且隨食物被人體所攝入。
但是，另一方面，我們知道一般低溶解度的類胡蘿卜素能被人體吸收的部分是很少的。例如，人體從生胡蘿卜中只能吸取極少的β-胡蘿卜素。不勻衡的飲食習(xí)慣也造成某些人只從食物中吸取極少量類胡蘿卜素。
因?yàn)檫@些原因，開發(fā)一種適合于注射并使得快速增加體內(nèi)的類胡蘿卜素濃度成為可能的類胡蘿卜素制劑是非常有益的。在這方面大家已知的主要困難就是多數(shù)類胡蘿卜素的溶解性極差，它們完全不溶于水并且在脂肪和油中也只有有限的溶解度。
對(duì)注射液來說，在油或油溶性物質(zhì)中使用分子分散體的類胡蘿卜素溶液也存在著問題，并且由于有脂肪栓塞的危險(xiǎn)完全不適合向血液中直接給藥。
把低溶解度的類胡蘿卜素轉(zhuǎn)化成一種適合于注射的形式有幾種可能性。例如使用增溶劑在含水體系中形成含有β-胡蘿卜素的膠?；蛑苽洇?胡蘿卜素乳劑，在制備β-胡蘿卜素乳劑方面，由于β-胡蘿卜素的低油溶性，至今一般也還不能獲得高濃度的β-胡蘿卜素。當(dāng)然一般必需確保所有組分都是生理上完全耐受的。
為此目的，EP-B-055817和EP-A-0479066描述了含有非離子型乳化劑特別是乙氧基化脂肪酸型的類胡蘿卜素增溶物的制備方法。盡管這些膠粒溶液理論上適合于注射，但是使用乙氧基化脂肪酸會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的不耐受反應(yīng)(過敏性休克)。
DE2236899和DE2254105描述了含有高達(dá)4％類胡蘿卜素(胭脂樹橙，藏花酸，葉黃酸或玉米黃質(zhì))的類胡蘿卜素乳劑。制備該乳劑所必需的是用三(羥甲基)氨基甲烷和C9-C20-脂肪酸化合物作乳化劑，并且用高濃度的親水有機(jī)溶劑或另一種乳化劑作稀釋劑。在所述的濃度下對(duì)這些添加劑的耐受性極差并且不能對(duì)人體進(jìn)行非腸道給藥。
日本專利04026670描述了一種維生素制劑，它包括一種類胡蘿卜素作穩(wěn)定劑。在該制劑中類胡蘿卜素的濃度僅局限于在所用油溶性物質(zhì)(植物油類，烴類，石蠟)中的飽和溶解度。
P.Grolier，V.Azais-Braesco，L.Zelmire和H.Fessi在Biochimica et Biophysica Acta IIII(1992)135-138中描述了由β-胡蘿卜素或玉米黃質(zhì)、豆油(10％)、大豆卵磷脂(1.2％)、甘油(2.5％)和水組成的一種類胡蘿卜素脂肪乳劑。作者指出一個(gè)無法克服的障礙就是該類胡蘿卜素的低油溶性。盡管β-胡蘿卜素在油中的最初濃度是0.12％，但制備完成后濃度就降低到0.0037％以下。這就是說在制備過程中β一胡蘿卜素沉淀或分解了。因?yàn)橛衩S質(zhì)的油溶性更低，所以不可能制備任何含有玉米黃質(zhì)的脂肪乳劑。
在動(dòng)物飼料領(lǐng)域和各種專利(EP100459，JP58162517)中已知含有維生素A、D和E的乳劑，由于這些維生素具有良好的油溶性，所以理論上可將它們摻入乳劑中。這時(shí)的困難在于生產(chǎn)穩(wěn)定的制劑，特別是當(dāng)使用非腸道給藥耐受的乳化劑并去掉象甘油、丙二醇或聚乙二醇這類高濃度的助溶劑時(shí)。
從理論上講脂肪乳劑形成一種熱力學(xué)上對(duì)變化非常敏感的不穩(wěn)定的體系。甚至活性成分或輔助劑性質(zhì)和用量的微小變化都會(huì)造成整個(gè)體系的不穩(wěn)定(J.Pharm.Sci.82(1993)1069-78)。這是非常關(guān)鍵的重要之處，因?yàn)橛糜诜悄c道給藥的脂肪乳劑必須滿足不危害病人生命的特殊要求。這方面最重要的就是顆粒大小(大于1μm的顆粒可導(dǎo)致脂肪拴塞)、全身和局部的耐受性和溶血活性。由于耐受性的原因，非腸道給藥的脂肪乳劑必須具有近似于血液的滲透性，約300mosmol。如果滲透性較低，那么在給藥時(shí)血細(xì)胞就會(huì)破裂，如果滲透性較高，那么血細(xì)胞會(huì)失去水分而收縮，這兩種情況都會(huì)造成傷害。這種情況也不允許給人體中非腸道使用已知用于口服給藥和含有大量多元醇(如甘油)的乳劑。
PCT申請(qǐng)WO94/21231和WO94/21232描述了一種甘油含量較高的(30到90％)的β-胡蘿卜素乳劑。由于甘油的濃度較高，這些制劑都不符合與血液等滲的要求，因而不允許將它們不經(jīng)稀釋就非腸道使用。另一方面，稀釋也存在著這樣的缺陷，即注射的液體體積增加了并且通過稀釋也會(huì)改變?nèi)閯?，如使乳劑變得不穩(wěn)定或液滴的大小是以一種無法控制的方式增加。這就是所述的不可接受的原因(有脂肪拴塞的危險(xiǎn))。
本發(fā)明的目的就是開發(fā)含具有良好耐受性分散劑的系統(tǒng)，它能使高濃度的類胡蘿卜素成為可能，并且在貯藏中穩(wěn)定，又滿足與血液等滲的要求。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)適合非腸道給藥的穩(wěn)定的水包油型乳劑從而實(shí)現(xiàn)了這一目的。該水包油型乳劑是由一種水相和一種用生理上可接受的乳化劑非常細(xì)微地分散的顆粒大小在1μm以下的油相組成的，該油相含有至少一種類胡蘿卜素并且基于生理上可接受的油或脂肪，乳劑包含低于10％(按重量計(jì))的甘油并且還包含用作乳化劑的聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物和/或卵磷脂，其中的類胡蘿卜素以高于室溫時(shí)它在油或脂肪中飽和溶解度的濃度存在于油相中。
從理論上說在本發(fā)明中可以完全不用甘油或其濃度低于10％(按重量計(jì))。優(yōu)選甘油的濃度為1至3％(按重量計(jì))，以便與血液等滲。
在油相中用于類胡蘿卜素的載體的是允許用于注射的油，它們列在H.Sucker，P.Fuchs和P.Speiser編寫的教科書Pharmazeutische Technologie第二版(1991)，459和504頁中，如豆油或存在于椰子油中的中等鏈長的甘油三酯。另外也已發(fā)現(xiàn)能夠?qū)⒕S生素E或A或其衍生物作為類胡蘿卜素的優(yōu)良載體(特別是用于制備含維生素的類胡蘿卜素乳劑的目的時(shí))。
特別適合作油性載體的是同樣也起抗氧化作用的維生素E(生育酚)及其油性衍生物(如醋酸維生素E)。使用它們的優(yōu)點(diǎn)在于能夠生產(chǎn)完全不含可食用脂肪和油的乳劑，不必?fù)?dān)心脂肪含量的不利影響(增加血液中甘油三酯的量)。
合適的類胡蘿卜素是升溫時(shí)可溶于油的所有類胡蘿卜素，如角黃素，檸檬黃質(zhì)(citranaxanthin)，玉米黃質(zhì)，阿樸胡蘿卜醇(apcarctenal)，阿樸胡蘿卜酸(apocarotenoic acid)衍生物如阿樸胡蘿卜酸乙酯，及它們的混和物。但是，β-胡蘿卜素，番茄紅素，變胞藻黃素或其混合物特別適合用作抗氧化劑或自由基清除劑。
還可以向水相中加入其它水溶性活性物質(zhì)，如水溶性維生素和微量元素。合適的添加劑，尤其是維生素C或抗壞血酸鈉，它們同樣也在體內(nèi)起抗氧化作用。通過向注射用的乳劑中加入限量(最大10％)的乙醇或其它如乙基汞硫代水楊酸鈉或氯化甲酚等這些可接受的防腐劑有助于增加對(duì)微生物的穩(wěn)定性。
合適的乳化劑一般是生理上可接受的分散劑，它們選自于氧化丙烯/環(huán)氧乙烷嵌段共聚物類或卵磷脂類，以及這兩組的混和物，優(yōu)選聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物類。本發(fā)明所用的聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物(也稱為Poloxamers)是下列通式的化合物
其中a和c是2至130，且b是15至67。特別適合的產(chǎn)物是其中a和c是約80且b是約30的物質(zhì)。諸如單或雙甘油脂，抗壞血酸脂肪酸酯或脂肪酸和脂肪酸鹽這樣的輔助乳化劑能夠增強(qiáng)這些乳化劑的效果。
多數(shù)類胡蘿卜素在油中的溶解度過低甚至在室溫幾乎不超過0.05-0.1％。因此，通過在高于120℃的短暫加熱來將類胡蘿卜素溶于載體中，使用這種方式，顯著地增加了溶解度。類胡蘿卜素在油性載體中的濃度能夠從0.25至50％(按重量計(jì))且優(yōu)選從10％至20％(按重量計(jì))。
從這些類胡蘿卜素/油或類胡蘿卜素/維生素的混合物開始，能夠制備類胡蘿卜素含量至少是0.1％的水包油型乳劑。類胡蘿卜素濃度在乳劑中達(dá)到的上限值受注射用乳劑中分散相總含量的限制，一般它應(yīng)該不超過50％。這導(dǎo)致類胡蘿卜素濃度在制成的注射用乳劑中所能達(dá)到的最大值是25％。通常，類胡蘿卜素的含量不超過乳劑重量的10％。
因此，以制成的乳劑為基準(zhǔn)，本發(fā)明的制劑含有0.1-10％，優(yōu)選0.1-5％(按重量計(jì))的類胡蘿卜素，優(yōu)選β-胡蘿卜素；0.2-50％，優(yōu)選1-20％(按重量計(jì))的油性載體；0.1-15％，優(yōu)選1.0-10％(按重量計(jì))的乳化劑和剩余的水相，水相可以含有從0.001至1％(按重量計(jì))的諸如Cu，Se，Zn或Mn鹽這樣的無機(jī)物和(如果需要)其它諸如維生素C和維生素B1、B2、B6和B12的水溶性維生素。
根據(jù)本發(fā)明的注射用乳劑還可以另外含有常規(guī)量(即按重量計(jì)從0.01至2％)的常規(guī)抗氧化劑，諸如丁基化羥基甲苯，丁基化對(duì)甲氧酚，生育酚或抗壞血酸棕櫚酸酯，從而進(jìn)一步增加(例如)油性載體的穩(wěn)定性。
出人意料的是，這類過飽和的類胡蘿卜素乳劑可以長期保持穩(wěn)定，即，沒有活性物質(zhì)的重結(jié)晶或乳劑液滴的聚結(jié)。象所有的注射用乳劑一樣，本發(fā)明的乳劑必須具有很細(xì)的粒度(沒有顆粒大于1μm)。使用適于制備具有所需粒度乳劑的常規(guī)技術(shù)能夠制備這種乳劑。
一般認(rèn)為，在油中在120-250℃時(shí)加熱類胡蘿卜素應(yīng)盡可能地短暫，并且在完全溶解后應(yīng)將它盡可能快地冷卻至室溫或接近室溫。
通常，通過在最初是室溫或稍微高的溫度的水相中乳化熱油溶液來進(jìn)行這一過程。
乳化作用可以持續(xù)或間斷地進(jìn)行。
例如，在間斷的步驟中，將含有分散體和(如需要)諸如山梨醇、木糖醇或甘油這樣的生理上可接受的醇的注射用水保持在室溫或稍微高的溫度(如最高50℃)。用一種高速攪拌器(如一種UltraturraxR)將類胡蘿卜素/油溶液攪拌進(jìn)水相中，接著用一種高壓均化器將所得到的乳劑攪勻。
在優(yōu)選的連續(xù)步驟中，與DE-A-3702030中描述的方法類似，在這篇參考文獻(xiàn)中涉及了相關(guān)的儀器和程序，在此將其內(nèi)容全部引用到本發(fā)明書中并附帶下述改變。
這種方法的主要部分是兩個(gè)混合室。第一混合室用于在適當(dāng)壓力下，50℃到240℃，用一種乳化劑把類胡蘿卜素和一種食用油快速溶于一種可與水混溶的有機(jī)溶劑中，并且立即在第二混合室中將所得到的溶液與一種保護(hù)性膠體的水溶液劇烈地混合，隨后將溶劑轉(zhuǎn)入水相，溶有類胡蘿卜素的疏水性油相作為微粒分散相。然后清除所得到的兩相混合物中的溶劑和水從而得到一種粉末狀的制劑。
把這種方法以下列方式進(jìn)行改良來制備本發(fā)明的注射液，所述的方式是將一種不含膠體的水相(含有乳化劑)劇烈地與油和可與水混溶的有機(jī)溶劑混合物中的類胡蘿卜素?zé)崛芤夯旌?。如果必要，隨即用一種高壓均化器將乳劑攪勻。在第一混合室中所選擇的與水混溶溶劑(優(yōu)選乙醇)的量是生理上可接受的濃度，例如，在適當(dāng)?shù)南♂尯笏玫降淖⑸湟褐邪粗亓坑?jì)不超過10％。將注射液中其它的常規(guī)水溶性成分(諸如pH調(diào)節(jié)劑，等滲劑，鹽或其它諸如維生素C這樣的活性物質(zhì))或者在制備乳劑前混入水相或者在乳劑制成后加入。
如果不在第一混合室中制備類胡蘿卜素溶液，還能夠?qū)㈩惡}卜素/油懸浮液連續(xù)地通過一種熱交換器并繼續(xù)進(jìn)行上述過程。
在無菌條件下，將類胡蘿卜素乳劑以一種常規(guī)的方式分裝到輸液瓶，管形瓶，安瓿或預(yù)填充的注射器中。如果必要的話，能夠?qū)⑺鼈冞M(jìn)行適當(dāng)?shù)募訜釡缇幚怼?br> 高濃度的類胡蘿卜素乳劑適用于直接非腸道給藥，或在給藥前能夠用相溶的含水輸液或脂肪乳劑將它們進(jìn)行稀釋而用于非腸道營養(yǎng)。
除了非腸道給藥外，還可使用口服或經(jīng)皮膚給藥，在這種情況中，由于β-胡蘿卜素的過飽和，所以預(yù)計(jì)通過粘膜或皮膚的吸收程度較高。
已經(jīng)有可能開始提供用于口服給藥的片劑或膠囊形式的抗氧化制劑，它們含有β-胡蘿卜素、生育酚或醋酸維生素E和抗壞血酸。這些抗氧化制劑可以引起許多作用，諸如預(yù)防心肌梗塞、中風(fēng)、癌、黃斑變性、帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙、阿爾茨海默病等。本發(fā)明使得這些物質(zhì)以制劑的形式直接或在稀釋后進(jìn)行非腸道給藥成為可能。然而，以類似的方式，不僅能夠制備抗氧化制劑，而且能夠制備用于注射液或輸液的含β-胡蘿卜素的多種維生素溶液。
在下面的實(shí)施例中，將乳化劑加入到水相中。然而，從理論上講也能夠?qū)⑺尤氲接H油相中(特別是當(dāng)乳化劑在其中溶解時(shí))。實(shí)施例1在一個(gè)1升的燒杯中，將418ml軟化水(注射用水)與40g氧化丙烯/環(huán)氧乙烷嵌段共聚物(來自BASF的LutrolRF68，Poloxamer188)和10g甘油混合，并在水浴中將它們加熱至450℃。在一個(gè)100ml的圓底燒瓶中，將32g在精餾的椰子油(Miglyol810)中30％濃度的β-胡蘿卜素分散體通過攪拌并短暫地加熱至180°，在該瓶中把β-胡蘿卜素溶解。
將這種油性溶液乳化至水相中。使用Ultraturrax(7000-8000rpm)，在45℃時(shí)，乳化8分鐘。在1000巴時(shí)，將乳劑攪勻。將制成的乳劑(β-胡蘿卜素含量是1.6％且平均顆粒大小是210nm)與0.1％乙基汞硫代水楊酸鈉防腐劑混合，并將它們分裝至10ml的玻璃瓶中。實(shí)施例2開始使用在DE-A3702030中所述的混合室微粉化技術(shù)，在220℃時(shí)，壓力(壓力控制閥定在35巴)下，在第一混合室中將4.4％濃度的含有20％生育酚的乙醇β-胡蘿卜素分散體與乙醇混合，在這些特定的條件下，混合室中的溫度確定在190℃。在這一過程中溶解β-胡蘿卜素。對(duì)于含有活性物質(zhì)的分散體來說，流速是2kg/h；且對(duì)于乙醇來說，流速是2.5kg/h。
在下游的第二混合室中，將這種熱溶液與水相劇烈地混合，以27kg/h的速率將水相抽入。水相除了含有軟化水(注射用水)外，還含有3.4％的抗壞血酸，0.6％的氧化丙烯/環(huán)氧乙烷嵌段共聚物(Lutrol F68＝Poloxamer188)，用1M NaOH將pH調(diào)整至7.5。
在第二混合室中的混合產(chǎn)生細(xì)分散的液滴，它們含有β-胡蘿卜素和生育酚并且平均顆粒大小是210nm。產(chǎn)生的乳劑含有15％乙醇，用軟化水將它稀釋，從而獲得一種可耐受的注射用制劑，使得乙醇含量達(dá)到8％。在稀釋的分散體中β-胡蘿卜素的含量是0.15％，生育酚的含量是0.68％且抗壞血酸的含量是1.58％。實(shí)施例3在60℃，將14g甘油、35g LutrolF68(BASF股份公司)、35g抗壞血酸棕櫚酸酯和19.67g抗壞血酸鈉溶于550.8g注射用水中。用NaOH將溶液的pH調(diào)整至7.4。在一個(gè)圓底燒瓶中，將56g精餾的椰子油(Miglyol812)和14g醋酸維生素E的混合物加熱至180℃，在氮?dú)猸h(huán)境中將7gβ-胡蘿卜素加入，將該混合物攪拌至β-胡蘿卜素完全溶解。使用Ultra-TurraxR、在3000rpm將產(chǎn)生的β-胡蘿卜素溶液兩次乳化至水相中。在1000巴下，通過勻化器隨即將這種預(yù)制乳狀液進(jìn)一步進(jìn)行乳化并將它分裝至玻璃瓶中。β-胡蘿卜素的含量是1.0％(按重量計(jì))，醋酸維生素E的含量是2.0％(按重量計(jì))且抗壞血酸鈉的含量是2.8％(按重量計(jì))。平均顆粒大小是200nm。油相中β-胡蘿卜素的濃度是10％重量。實(shí)施例4用實(shí)施例3中所述的方法制備乳劑，用醋酸維生素E代替Miglyol812，并且不使用抗壞血酸鈉。親油相完全由醋酸維生素E組成。以制成的乳劑為基準(zhǔn)，β-胡蘿卜素的含量是1.0％(按重量計(jì))且醋酸維生素E的含量是10.0％(按重量計(jì))。顆粒大小是250nm。β-胡蘿卜素在油相中的濃度是10％(按重量計(jì))。實(shí)施例5在60℃，將14g甘油、35g Lutrol F68、3.5g抗壞血酸棕櫚酸酯、7.0g抗壞血酸鈉、0.7g核黃素-5-磷酸鈉X2H2O、0.7g鹽酸硫胺素、2.1g煙酰胺和0.7g鹽酸吡哆醇溶于562.8g注射用水中。用1摩爾濃度的NaOH將pH調(diào)整至7.4。在一個(gè)圓底燒瓶中，將66.5g精餾的椰子油(Miglyol812)和3.5g醋酸維生素E的混合物加熱至180℃，在氮?dú)猸h(huán)境中將3.5gβ-胡蘿卜素加入，并將該混合物攪拌至β-胡蘿卜素完全溶解。使用Ultra-Turrax，在3000rpm將油性溶液乳化至維生素的水溶液中。在1000巴下，通過一種均化器經(jīng)兩步轉(zhuǎn)化把細(xì)顆粒乳劑進(jìn)行進(jìn)一步乳化。隨即將乳劑冷卻至室溫并將它分裝至玻璃瓶中。
以制成的乳劑為基準(zhǔn)，以下組分的含量是β-胡蘿卜素按重量計(jì)0.5％
醋酸維生素E 按重量計(jì)0.5％抗壞血酸鈉 按重量計(jì)1.0％核黃素-5-磷酸Na 按重量計(jì)0.1％HCl硫胺素按重量計(jì)0.1％煙酰胺 按重量計(jì)0.3％HCl吡哆醇按重量計(jì)0.1％顆粒大小是200nm。油相中β-胡蘿卜素的濃度是5％重量。
權(quán)利要求
1.一種適合于非腸道給藥的穩(wěn)定的水包油型乳劑，由水相和通過生理上可耐受的乳化劑非常細(xì)微地分散的油相組成，該油相的顆粒大小低于1μm，并且其中含有至少一種類胡蘿卜素并且基于生理上可接受的油或脂肪，其中乳劑包含按重量計(jì)低于10％的甘油，并包含作為乳化劑的聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物和/或卵磷脂，且其中類胡蘿卜素以高于在室溫時(shí)它在油或脂肪中的飽和溶解度的濃度存在于油相中。
2.如權(quán)利要求1中所要求的穩(wěn)定乳劑，它包含按重量計(jì)從1至3％的甘油。
3.如權(quán)利要求1中所要求的穩(wěn)定乳劑，它包括單或二甘油酯，抗壞血酸脂肪酸酯或脂肪酸或脂肪酸鹽作為乳化劑。
4.如權(quán)利要求1中所要求的穩(wěn)定乳劑，其中油相中的油是豆油、中等鏈長的甘油三酯、生育酚或維生素E酯。
5.如權(quán)利要求1中所要求的穩(wěn)定乳劑，其中類胡蘿卜素是β-胡蘿卜素。
6.如權(quán)利要求1中所要求的穩(wěn)定乳劑，其中油相包含β-胡蘿卜素和生育酚或維生素E酯且水相包含抗壞血酸或抗壞血酸鈉。
7.如權(quán)利要求1中所要求的穩(wěn)定乳劑，其中油相包含其它的油溶性維生素而水相包含其它的水溶性維生素和微量元素。
8.如權(quán)利要求1中所要求的穩(wěn)定乳劑，以制成的乳劑為基準(zhǔn)，它包含按重量計(jì)從0.1至10％的類胡蘿卜素和按重量計(jì)從0.2至50％的油或脂肪。
9.如權(quán)利要求1中所要求的穩(wěn)定乳劑，它包含作為乳化劑的聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物。
10.制備權(quán)利要求1中所要求的適于非腸道給藥的乳劑的方法，它包括以下步驟在一種生理上可接受的油或脂肪中溶解類胡蘿卜素懸浮液，其中類胡蘿卜素的量大于它在室溫時(shí)相應(yīng)的飽和溶解度，但要在120至250℃時(shí)進(jìn)行短暫加熱；并且借助于乳化劑用水乳化這種溶液。
全文摘要
一種適合于非腸道給藥的穩(wěn)定的水包油型乳劑，它含有按重量計(jì)10％以下的卵磷脂，由一種水相和一種用生理上耐受的乳化劑非常細(xì)微地分散的油相組成，該油相含有至少一種類胡蘿卜素并以生理上耐受的油或脂肪為主，它包括作乳化劑的聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段聚合物和/或卵磷脂，其中類胡蘿卡素以高于它在室溫下油或脂肪中飽和溶解度的濃度存在于油相中。
文檔編號(hào)A61K31/355GK1164387SQ97109609
公開日1997年11月12日 申請(qǐng)日期1997年3月11日 優(yōu)先權(quán)日1996年3月11日
發(fā)明者L·施維克特, K·科爾特 申請(qǐng)人:巴斯福股份公司