專利名稱：雌激素替代療法的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及通過連續(xù)給予共軛雌激素類化合物而為絕經(jīng)前(perimenopausal)、絕經(jīng)、和絕經(jīng)后的婦女提供雌激素替代療法的方法和藥物組合物。
絕經(jīng)期通常被定義為最后的自然月經(jīng)期，其特征是卵巢功能的終止，并導致血流中循環(huán)的雌激素大量減少。人們通常將回顧閉經(jīng)12個月后定義為絕經(jīng)。閉經(jīng)不是一個突然的事件，但其通常發(fā)生在不規(guī)則的月經(jīng)周期之后，然后才是月經(jīng)的最后終止。月經(jīng)終止之后，內(nèi)源性雌激素的濃度迅速典型地下降。絕經(jīng)后婦女的血清雌激素水平中排卵期的40-250pg/mL雌二醇和40-170pg/mL雌酮的循環(huán)水平下降到少于15pg/mL雌二醇和30pg/mL雌酮的水平。
隨著絕經(jīng)前和絕經(jīng)后這些雌激素水平的下降，可產(chǎn)生各種生理變化，包括引起陰道干燥、騷癢和交媾困難的外陰和陰道萎縮，及表現(xiàn)為熱潮紅的血管舒縮的不穩(wěn)定。其它絕經(jīng)的病癥可包括抑郁、失眠、和神經(jīng)質(zhì)。絕經(jīng)后雌激素缺乏的長期生理作用可導致較高的發(fā)病率和死亡率，這是由于增加了心血管病和骨質(zhì)疏松癥的危險因素。絕經(jīng)期血脂水平的改變是冠心病(CHD)發(fā)病機理的主要原因，其可能是局部缺血性心臟病、動脈粥樣硬化、及其它心血管病發(fā)病增加的前兆。絕經(jīng)后，可立即見到骨皮質(zhì)(脊柱)和小梁(髖)骨的骨質(zhì)量迅速下降，即總的骨質(zhì)量每年損失1％-5％，持續(xù)10-15年。
雌激素替代療法(ERT)對于熱潮紅和生殖器萎縮癥狀的減輕、和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的預防是非常有益的。ERT被認為是減輕血管舒縮癥狀的有益療法。對于陰道萎縮變化，除了使用雌激素療法外，沒有可接受的選擇；雌激素療法可增加陰道粘膜并減少陰道干燥。長期的ERT對于預防骨質(zhì)疏松癥是非常重要的，這是因為它可減少骨的損失，降低脊柱和髖部的骨折，防止高度下降。此外，已證明ERT還可有效增加高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，并為CHD提供可能的保護。ERT還可為自由基介導的疾病或疾病狀況提供抗氧化劑的保護。據(jù)報道，雌激素還可提供神經(jīng)保護，并抑制神經(jīng)變性疾病，如阿爾茨海默氏病(見美國專利US5,554,601，其引入本文作為參考)。下表是目前在美國和歐洲可買到的一些雌激素制劑的目錄。這些制劑的目錄可以例如在醫(yī)師的案頭參考書、橙皮書、及歐洲的同類書中得到。
在美國和/或歐洲可獲得的雌激素替代療法普通名 商標名濃度口服給藥的雌激素共軛的馬雌激素類化合Premarin 0.3，0.625，0.9，物(天然的)1.25，2.5mg共軛雌激素 Cenestin 0.625，0.9mg(合成的)酯化的雌激素(來源于 Estratab 0.3，0.625，1.25，植物甾醇的75-80％硫 2.5mg酸雌酮、6-15％硫酸馬烯雌酮)Estropipate Ogen Ortho-Est0.625，1.25，2.5mg(硫酸哌嗪雌酮)微粉化的雌二醇 Estrace 0.5，1.0，2.0mgRaloxifene(SERM)Evista60mg酯化的雌激素和 Estratest 1.25mg酯化的雌激素methylestosterone)和2.5mgEstratest HS methylestosterone0.625mg酯化的雌激素和1.25mgmethylestosterone戊酸雌二醇 Climaval 1mg，2mg雌二醇 Elleste Solo 1mg，2mg雌二醇 Estrofem 2mg雌二醇 Estrofem Forte4mg硫酸哌嗪雌酮Harmogen 1.5mg
組合物產(chǎn)品雌酮 Hormonin 1.4mg雌二醇 0.6mg雌三醇 0.27mg戊酸雌二醇Progynova1mg，2mg雌二醇Zumenon 1mg，2mg經(jīng)皮給藥的雌激素類化合物雌二醇Alora每天釋放0.025，(每周兩次) 0.0375，0.05，Climara 0.075，0.1mg的雌二(每周一次) 醇(所選擇的各種產(chǎn)品Estraderm的劑量)(2x每周一次)Fem Patch(每周一次)Vivelle(每周兩次)雌二醇Dermestril 25，50，100μg雌二醇Estraderm25，50，100μg雌二醇Evorel(Systen) 25，50，75，100μg雌二醇Fematrix 40，80μg雌二醇Menorest 25，37.5，50，75μg雌二醇ProgynovaTS，和 50，100μgTSPorte(Climara)陰道給藥的雌激素類化合物共軛的馬的雌激素 Premarin陰道乳 0.625mg/g油雙烯雌酚 Ortho0.1mg/gdienestrolcream雌二醇 Estring 7.5μg硫酸雌酮哌嗪 Ogen陰道乳油 1.5mg/g微粉化的雌二醇 Estrace陰道乳1.0mg/g油為使與雌激素有關(guān)的副作用的發(fā)生達到最小，并使受益-風險比例達到最大，應使用可有效減輕癥狀并預防骨質(zhì)疏松癥的最低劑量。雖然ERT可減少局部缺血性心臟病(RR，0.50)和骨質(zhì)疏松癥(RR，0.40)的相對危險，但也可能會增加具有子宮的絕經(jīng)后婦女患子宮內(nèi)膜癌的相對危險。廣泛的臨床數(shù)據(jù)表明，子宮內(nèi)膜癌的相對危險可通過依次或連續(xù)加入孕激素而減輕。將孕激素加入到雌激素療法中可預防雌激素誘導的子宮內(nèi)膜增殖。
雖然孕激素加入到ERT體系中可能會改善一些雌激素對脂類的有利作用，但因此可能潛在地損害葡萄糖的耐受性。HRT體系的一個目的是使用最低劑量的孕激素，以使子宮內(nèi)膜增殖達到最小或消除。因此，本發(fā)明的一個目的是提供使子宮內(nèi)膜增殖達到最小的低劑量ERT體系，以便減少共存孕激素的給藥需求。本發(fā)明的ERT體系在適當醫(yī)師監(jiān)督下治療絕經(jīng)前、絕經(jīng)、或絕經(jīng)后婦女中特別有用，并且在治療子宮切除的或孕激素耐受不良的婦女中同樣特別有用。
發(fā)明描述本發(fā)明的目的是提供在商業(yè)上取得成功的ERT產(chǎn)品，如PREMARIN(0.3mg，0.625mg，0.9mg，1.25mg，或2.5mg的共軛的馬的雌激素類化合物，USP)的重要有益之處，同時將共軛雌激素類化合物的劑量降低至低于先前證明是有效的劑量。本發(fā)明提供一種在絕經(jīng)前、絕經(jīng)、或絕經(jīng)后的婦女需要時，治療或抑制絕經(jīng)或絕經(jīng)后病癥的方法，其包括在治療期間，連續(xù)和不間斷地給所述婦女提供一種日劑量在約0.25mg至約0.1mg范圍內(nèi)的共軛雌激素類化合物(天然或合成的)。所述劑量優(yōu)選按照用于治療絕經(jīng)或絕經(jīng)后病癥的藥物組合物的方式提供。本發(fā)明還提供一種含日劑量單位的共軛雌激素的藥包。
共軛雌激素是指雌激素的甾族物質(zhì)，其中甾族化合物上的一個或多個官能團(代表性的是羥基)是以共軛物(代表性的是硫酸鹽或葡糖苷酸)的形式存在的。所述共軛雌激素類化合物可以是單一的共軛雌激素，或可由各種共軛雌激素的混合物組成。很多共軛雌激素均已在文獻中描述過，或可在市場上買到，它們可作為單一的雌激素配制用于本發(fā)明中，或可與其它合成和/或天然的雌激素混合。
共軛雌激素類化合物還可包含其它甾族或非-甾族的化合物，其可促進或不促進整個生物學作用。這種化合物包括，但不限制于，非共軛的雌激素類化合物、雄甾烷類化合物、和孕甾烷類化合物。本發(fā)明使用的共軛雌激素類化合物優(yōu)選是PREMARIN(共軛的馬的雌激素類化合物，USP，與在USP25中對共軛雌激素類化合物的論述一致)和CENESTIN(合成的共軛雌激素類化合物，A)。
用于口服給藥的PREMARIN(共軛雌激素的片劑，USP)包含一種專門從天然來源獲得的雌激素的混合物，其是以水溶性雌激素的硫酸鈉鹽形式存在的，它們混合成類似于懷孕馬尿所衍生的材料的平均混合物。它是硫酸雌酮鈉和硫酸馬烯雌酮鈉，和下列至少8個共存組分的混合物，其中所述8個共存組分也是以硫酸鈉共軛物形式存在的，它們是17α-二氫馬烯雌酮、17α-雌二醇、Δ8，9-脫氫雌酮、17β-二氫馬烯雌酮、17β-雌二醇、馬萘雌酮、17α-二氫馬萘雌酮、和17β-二氫馬萘雌酮。PREMARIN可用于治療與絕經(jīng)有關(guān)的，中度到重度的血管舒縮癥狀；治療外陰和陰道萎縮；并預防骨質(zhì)疏松癥，及雌激素產(chǎn)品所能治療的其它適應癥。
用于口服給藥的CENESTIN(合成的共軛雌激素類化合物，A)片劑包含一種由9種合成雌激素物質(zhì)組成的混合物，它們是硫酸雌酮鈉、硫酸17α-二氫馬烯雌酮鈉、硫酸17α-雌二醇鈉、硫酸馬萘雌酮鈉、硫酸17α-二氫馬萘雌酮鈉、硫酸馬烯雌酮鈉、硫酸17β-二氫馬烯雌酮鈉、硫酸17β-雌二醇鈉、硫酸17α-二氫馬萘雌酮鈉。CENESTIN可用于治療與絕經(jīng)有關(guān)的，中度到嚴重的血管舒縮癥狀。
PREMARIN和CENESTIN均可從市場上購買到(Wyeth-Ayerst-PREMARIN；Duramed-CENESTIN)。
優(yōu)選所述的共軛雌激素成分為PREMARIN。優(yōu)選PREMARIN的給藥劑量約0.25mg/天至約0.1mg/天，更優(yōu)選PREMARIN的給藥劑量約0.2mg/天至約0.1mg/天，日劑量約為0.2mg是特別優(yōu)選的。在此處描述的ERT體系同樣優(yōu)選對子宮切除的婦女給藥、或者優(yōu)選在醫(yī)師監(jiān)督下對子宮內(nèi)膜增殖的具有子宮的婦女給藥。
如果需要，本發(fā)明的共軛雌激素體系可以和孕激素，特別是醋酸甲羥孕酮(MPA，可以從Wyeth-Ayerst商購獲得)一起給藥。當MPA作為孕激素使用時，MPA的日劑量優(yōu)選為2.5mg或更少。這種共同給藥可以作為一種組合物(如下面定義)給藥，或者孕激素只在治療期間的一部分中提供。例如，在每個28天的治療期間中，PREMARIN可以給藥28天，在相同的28天治療期間中，MPA可以給藥15-28天。
本發(fā)明所用的術(shù)語“絕經(jīng)或絕經(jīng)后的病癥”是指在婦女生命的絕經(jīng)前、絕經(jīng)、或絕經(jīng)后的階段期間，至少部分是由于所產(chǎn)生的雌激素減少而引起的病癥、疾病、或疾病狀況。代表性地，這種疾病包括，但不限于，下列中的一種或多種陰道或外陰萎縮、血管舒縮的不穩(wěn)定性、尿失禁、增加發(fā)展成骨質(zhì)疏松癥的危險、心血管病、以及與自由基的氧化性損傷有關(guān)的疾病。此處所用的術(shù)語絕經(jīng)還包括雌激素產(chǎn)生下降的病癥，其可能是由外科手術(shù)，化學方法，或疾病狀況引起的，該疾病狀況可導致卵巢功能過早降低或終止。
術(shù)語“每天”是指所述給藥劑量每天至少一次。給藥頻率優(yōu)選每天一次，但假如沒有超過任何規(guī)定的日劑量，給藥頻率優(yōu)選為每天一次，但可多于每天一次。
術(shù)語“連續(xù)和不間斷”是指在治療期間，沒有中斷治療體系。因此，“連續(xù)、不間斷地給予”組合物是指在整個治療期間，每天至少一次給予所述組合物。我們期望本發(fā)明的ERT體系的治療期間至少為30天，優(yōu)選為120天，最優(yōu)選在一個可能不確定的時期內(nèi)進行長期的治療，這是因為給予ERT的一個主要原因是治療或抑制絕經(jīng)或絕經(jīng)后的病癥。治療期間隨治療的癥狀也可以改變。例如，對于血管舒縮癥狀的治療而言，根據(jù)癥狀的嚴重程度和持續(xù)時間，所述治療優(yōu)選持續(xù)1個月到幾年。醫(yī)師的評估和患者的相互作用可幫助確定治療的持續(xù)時間。對于骨質(zhì)疏松癥的治療或抑制來說，優(yōu)選治療期間可持續(xù)6個月到幾年，或無限期。
本發(fā)明還包括短期治療或有限期的治療，例如治療期間優(yōu)選可少于30天。我們已經(jīng)預計到在治療體系過程中，患者可能會遺漏或忘記服一次或幾次劑量，然而，這種患者仍然被認為接受了持續(xù)不間斷的給藥。
術(shù)語“固定的日劑量”是指在治療期間，每天給予相同的劑量。本發(fā)明的另一方面還包括這種情形，其中在治療期間，不是每天給予固定日劑量的ERT體系。例如，在治療期間的中間，可能需要調(diào)整患者的給藥劑量(向上或向下)，以達到所期望的效果。
關(guān)于提供本發(fā)明一種或兩種組分的劑量，術(shù)語“提供”是指直接給予本發(fā)明的這種組分，或給予其前體藥物、衍生物、或類似物，其在體內(nèi)形成相當量的該組分。
本發(fā)明的共軛雌激素類化合物優(yōu)選以口服形式給藥。本發(fā)明所公開的共軛雌激素類化合物和MPA組合物的具體劑量是口服給藥劑量。
術(shù)語“組合物”是指在治療日子里，給予日劑量的組合物各組分。組合物的組分優(yōu)選在同一時間給予；或者給予含兩種組分的單一劑型；或單獨給予各劑量單位；假如能達到所期望的日劑量，那么可以在該天的不同時間給予組合物的各組分。
根據(jù)本發(fā)明，連續(xù)和不間斷地給予日劑量約0.25mg至約0.1mg的共軛雌激素類化合物可有效治療或抑制絕經(jīng)前、絕經(jīng)、或絕經(jīng)后婦女的絕經(jīng)或絕經(jīng)后病癥。更特別的是，此處所述的組合物可有效治療或抑制陰道或外陰萎縮；萎縮性陰道炎；陰道干燥；騷癢；交媾困難；排尿困難；尿頻；尿失禁；尿道感染；血管舒縮癥狀，包括熱潮紅，肌痛，關(guān)節(jié)痛，失眠癥，過敏等；抑制或延遲骨失礦質(zhì)；增加骨礦物質(zhì)密度；以及治療或抑制骨質(zhì)疏松癥。
本發(fā)明的組合物還可對絕經(jīng)前、絕經(jīng)、和絕經(jīng)后的婦女發(fā)揮心保護作用，因此可有效降低膽固醇、Lp(a)、或LDL的水平；抑制或治療血膽甾醇過多；高脂血癥；心血管?。粍用}粥樣硬化；外周血管??；再狹窄，和血管痙攣；以及抑制細胞事件導致的血管壁損傷，該細胞事件可導致免疫介導的血管損傷。
本發(fā)明的組合物是抗氧化劑，因此可有效抑制涉及自由基的病癥或疾病狀況。更特別的是，本發(fā)明的組合物可有效治療或抑制涉及自由基的癌癥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、阿耳茨海默氏病、骨疾病、老化、炎性病癥、外周血管病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性疾病、呼吸窘迫、肺氣腫的發(fā)展，預防再灌注損傷，病毒性肝炎，慢性活動性肝炎，結(jié)核，牛皮癬、全身性紅斑狼瘡、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、老化效應、成人呼吸窘迫綜合癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷和中風、或再灌注過程中的損傷。
本發(fā)明的組合物可有效治療或抑制癡呆、神經(jīng)變性疾病、和阿爾茨默氏??；提供神經(jīng)保護或提高識別能力。
共軛雌激素類化合物可單獨配制，或與一種或多種藥學上可接受的載體一起配制。例如，固體載體包括淀粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖和高嶺土，而液態(tài)載體包括無菌水、聚乙二醇類、非-離子表面活性劑和可食用油如玉米油、花生油和芝麻油，其與活性成分的特性和所期望的特殊給藥形式相適應。在藥物組合物制劑中，通常所用的輔劑可有利地包括，例如調(diào)味劑、著色劑、防腐劑、和抗氧化劑，例如，維生素E、抗壞血酸、BHT和BHA。
從方便制備和給藥的角度講，優(yōu)選的藥物組合物是固體組合物，特別是片劑和硬-填充或液體-填充的膠囊。優(yōu)選口服給予該化合物。
在醫(yī)師案頭手冊中，所述PREMARIN包含作為非活性成分的磷酸(三元的)鈣、硫酸鈣、carnuaba蠟、纖維素、甘油單油酸酯、乳糖、硬脂酸鎂、甲基纖維素、藥物釉料、聚乙二醇、硬酯酸、蔗糖以及二氧化鈦。這是PREMARIN的典型制劑。
所述CENESTIN包含作為非活性成分的乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖一水合物、硬脂酸鎂、聚乙二醇、多乙氧基醚、預膠化淀粉、二氧化鈦以及檸檬酸三乙酯。包括CENESTIN的制劑描述在美國專利US5,908,638中，其引入本文作為參考。這是CENESTIN的典型制劑。
共軛雌激素類化合物還可被配制在芯層中，該芯層含有共軛雌激素，和多種組分，包括醇、羥丙基甲基纖維素、乳糖一水合物、硬脂酸鎂、和淀粉。該芯層還可用包衣層涂覆，所述包衣層是由例如乙基纖維素和檸檬酸三乙酯的組分制成的。共軛雌激素類化合物可被摻入到顆粒、球形體、或其它多顆粒形式中，如果需要，還可將其包衣以提供適當?shù)姆€(wěn)定性。
本發(fā)明還提供一種藥包，其含有任意數(shù)量的日藥物劑量單位。優(yōu)選，且通常，該藥包含有28個或其倍數(shù)的片劑。該藥包應標明的每日為基礎(chǔ)的連續(xù)服藥，直到治療期間結(jié)束，或直到藥包用完時的劑量單位。下一個藥包應在下一個連續(xù)日開始使用。
本發(fā)明所述的ERT體系也可經(jīng)皮貼片或陰道乳油給藥。例如，包含0.625mg共軛的馬的雌激素類化合物，USP，的PREMARIN陰道乳油可以在一種包含作為賦形劑的十六烷基酯蠟、十六烷醇、白蠟、單硬脂酸甘油酯、單硬脂酸丙二醇酯、單硬脂酸甲酯、苯甲醇、十二烷基硫酸鈉、甘油以及礦物油的非液化的基底中配制以含有USP。本發(fā)明包括的ERT體系可以類似地配制。
為了此公開的目的，經(jīng)皮給藥理解為包括經(jīng)過身體表面和身體通道內(nèi)襯的所有給藥，包括上皮和粘膜組織。這種給藥可以使用本發(fā)明化合物、或其藥學上可接受的鹽，以洗液、乳劑、泡沫、貼片、懸浮液、溶液和栓劑(直腸和陰道)來進行。
經(jīng)皮給藥可以通過使用包含活性化合物和載體的經(jīng)皮貼片進行，所述載體對活性化合物是惰性的，對皮膚是無毒的，并且通過皮膚，使藥劑系統(tǒng)的吸收進入血流中。載體可以采取多種形式，例如乳劑和軟膏、漿糊、凝膠劑以及閉塞裝置。乳劑和軟膏可以是粘性液體或水包油形式或油包水形式的半固體乳液。由包含活性成分的，分散在石油或親水性石油中的吸附粉末組成的漿糊同樣是合適的。各種閉塞的裝置可用來釋放活性成分到血流中，例如包括包含活性成分有或者沒有載體的儲層的半透膜、或包含活性成分的基質(zhì)。其它閉塞的裝置在文獻中是已知的。
權(quán)利要求
1.一種在絕經(jīng)前、絕經(jīng)、或絕經(jīng)后的婦女需要時，治療或抑制絕經(jīng)或絕經(jīng)后的病癥的方法，其包括在治療期間內(nèi)，連續(xù)和不間斷地口服給予所述的婦女日劑量在約0.25mg至約0.1mg用量的共軛雌激素類化合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中共軛雌激素類化合物是共軛的馬的雌激素類化合物，USP。
3.權(quán)利要求2的方法，其中共軛的馬的雌激素類化合物的日劑量在約0.2mg至約0.1mg的范圍內(nèi)。
4.權(quán)利要求3的方法，其中共軛的馬的雌激素類化合物，USP的日劑量為約0.2mg。
5.權(quán)利要求1的方法，其中共軛雌激素類化合物是合成的共軛雌激素類化合物，A。
6.一種在絕經(jīng)前、絕經(jīng)、或絕經(jīng)后的婦女需要時，治療或抑制血管舒縮癥狀的方法，其包括在治療期間內(nèi)，連續(xù)和不間斷地口服給予所述的婦女日劑量在約0.25mg至約0.1mg用量的共軛雌激素類化合物。
7.權(quán)利要求6的方法，其中共軛雌激素類化合物是共軛的馬的雌激素類化合物，USP。
8.權(quán)利要求7的方法，其中共軛的馬的雌激素類化合物的日劑量在約0.2mg至約0.1mg的范圍內(nèi)。
9.權(quán)利要求8的方法，其中共軛的馬的雌激素類化合物，USP的日劑量為約0.2mg。
10.權(quán)利要求6的方法，其中血管舒縮癥狀是熱潮紅。
11.權(quán)利要求6的方法，其中共軛雌激素類化合物是合成的共軛雌激素，A。
12.一種在絕經(jīng)前、絕經(jīng)、或絕經(jīng)后的婦女需要時，抑制或延遲骨失礦質(zhì)，或治療或抑制骨質(zhì)疏松癥的方法，其包括在治療期間內(nèi)，連續(xù)和不間斷地口服給予所述的婦女日劑量在約0.25mg至約0.1mg用量的共軛雌激素類化合物。
13.權(quán)利要求12的方法，其中共軛雌激素類化合物是共軛的馬的雌激素類化合物，USP。
14.權(quán)利要求13的方法，其中共軛的馬的雌激素類化合物的日劑量在約0.2mg至約0.1mg的范圍內(nèi)。
15.權(quán)利要求14的方法，其中共軛的馬的雌激素類化合物，USP的日劑量約為0.2mg。
16.一種在絕經(jīng)前、絕經(jīng)、或絕經(jīng)后的婦女需要時，治療或抑制陰道或外陰萎縮；萎縮性陰道炎；陰道干燥；瘙癢；交媾困難；排尿困難；尿頻；尿失禁；尿道感染的方法，其中包括在治療期間內(nèi)，連續(xù)和不間斷地口服給予所述的婦女日劑量在約0.25mg至約0.1mg用量的共軛雌激素類化合物。
17.權(quán)利要求16的方法，其中共軛雌激素類化合物是共軛的馬的雌激素類化合物，USP。
18.權(quán)利要求17的方法，其中共軛的馬的雌激素類化合物的日劑量在約0.2mg至約0.1mg的范圍內(nèi)。
19.權(quán)利要求18的方法，其中共軛的馬的雌激素類化合物，USP的日劑量約為0.2mg。
20.一種在絕經(jīng)前、絕經(jīng)、或絕經(jīng)后的婦女需要時，降低膽固醇、Lp(a)，或LDL的水平；抑制或治療血膽甾醇過多；高脂血癥；心血管?。粍用}粥樣硬化；外周血管病；再狹窄，和血管痙攣；或抑制由可導致免疫介導的血管損傷的細胞事件所導致的血管壁損傷的方法，其包括在治療期間內(nèi)，連續(xù)和不間斷地口服給予所述的婦女日劑量在約0.25mg至約0.1mg用量的共軛雌激素類化合物。
21.權(quán)利要求20的方法，其中共軛雌激素類化合物是共軛的馬的雌激素類化合物，USP。
22.權(quán)利要求21的方法，其中共軛的馬的雌激素類化合物的日劑量在約0.2mg至約0.1mg的范圍內(nèi)。
23.權(quán)利要求22的方法，其中共軛的馬的雌激素類化合物，USP的日劑量約為0.2mg。
24.一種在絕經(jīng)前、絕經(jīng)、或絕經(jīng)后的婦女需要時，治療或抑制涉及自由基的癌癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、阿耳茨海默氏病、骨疾病、老化、炎性病癥、外周血管病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性疾病、呼吸窘迫、肺氣腫的發(fā)展、預防再灌注損傷、病毒性肝炎、慢性活動性肝炎、結(jié)核、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、老化效應、成人呼吸窘迫綜合癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷和中風、或再灌注過程中的損傷的方法，其包括在治療期間內(nèi)，連續(xù)和不間斷地口服給予所述的婦女日劑量在約0.25mg至約0.1mg用量的共軛雌激素類化合物。
25.權(quán)利要求24的方法，其中共軛雌激素類化合物是共軛的馬的雌激素類化合物，USP。
26.權(quán)利要求25的方法，其中共軛的馬的雌激素類化合物的日劑量在約0.2mg至約0.1mg的范圍內(nèi)。
27.權(quán)利要求26的方法，其中共軛的馬的雌激素類化合物，USP的日劑量約為0.2mg。
28.一種在絕經(jīng)前、絕經(jīng)、或絕經(jīng)后的婦女需要時，治療或抑制癡呆、神經(jīng)變性疾病、和阿爾茨默氏?。惶峁┥窠?jīng)保護或提高識別能力的方法，其包括在治療期間內(nèi)，連續(xù)和不間斷地口服給予所述的婦女日劑量在約0.25mg至約0.1mg用量的共軛雌激素類化合物。
29.權(quán)利要求28的方法，其中共軛雌激素類化合物是共軛的馬的雌激素類化合物，USP。
30.權(quán)利要求31的方法，其中共軛的馬的雌激素類化合物的日劑量在約0.2mg至約0.1mg的范圍內(nèi)。
31.權(quán)利要求30的方法，其中共軛的馬的雌激素類化合物，USP的日劑量約為0.2mg。
32.一種用于治療絕經(jīng)或絕經(jīng)后病癥的藥物組合物，其包括劑量在約0.25mg至約0.1mg范圍內(nèi)的共軛雌激素類化合物，以及一種藥物載體。
33.權(quán)利要求32的組合物，其中共軛雌激素類化合物是共軛的馬的雌激素類化合物，USP。
34.權(quán)利要求33的組合物，其中共軛的馬的雌激素類化合物的劑量在約0.2mg至約0.1mg的范圍內(nèi)。
35.權(quán)利要求34的組合物，其中共軛的馬的雌激素類化合物，USP的劑量約為0.2mg。
36.一種藥物劑量單位，其中包含其軛雌激素類化合物劑量在約0.25mg至約0.1mg范圍內(nèi)的共軛雌激素類化合物，以及一種藥物載體。
37.權(quán)利要求36的劑量單位，其中共軛雌激素類化合物是共軛的馬的雌激素類化合物，USP。
38.權(quán)利要求37的劑量單位，其中共軛的馬的雌激素類化合物的劑量在約0.2mg至約0.1mg的范圍內(nèi)。
39.權(quán)利要求38的劑量單位，其中共軛的馬的雌激素類化合物，USP的劑量約為0.2mg。
40.一種使接受激素替代療法的婦女的乳房疼痛水平達到最小或降低的方法，其包含在治療期間內(nèi)，連續(xù)和不間斷地口服給予所述的婦女日劑量在約0.25mg至約0.1mg的共軛雌激素類化合物。
41.權(quán)利要求40的方法，其中共軛雌激素類化合物是共軛的馬的雌激素類化合物，USP。
42.權(quán)利要求41的方法，其中共軛的馬的雌激素類化合物的日劑量在約0.2mg至約0.1mg的范圍內(nèi)。
43.權(quán)利要求42的方法，其中共軛的馬的雌激素類化合物，USP的日劑量約為0.2mg。
44.一種使接受激素替代療法的婦女的起斑或突破性出血降到最小；或達到閉經(jīng)的方法，其包括在治療期間，連續(xù)和不間斷地口服給予所述的婦女日劑量在約0.25mg至約0.1mg的共軛雌激素類化合物。
45.權(quán)利要求44的方法，其中共軛雌激素類化合物是共軛的馬的雌激素類化合物，USP。
46.權(quán)利要求45的方法，其中共軛的馬的雌激素類化合物的日劑量在約0.2mg至約0.1mg的范圍內(nèi)。
47.權(quán)利要求46的方法，其中共軛的馬的雌激素類化合物，USP的日劑量約為0.2mg。
48.一種在絕經(jīng)前、絕經(jīng)、或絕經(jīng)后的婦女需要時，用于增加骨礦物質(zhì)密度的方法，其包括在治療期間，連續(xù)和不間斷地口服給予所述婦女一種日劑量在約0.25mg至約0.1mg的共軛雌激素類化合物。
49.權(quán)利要求48的方法，其中共軛雌激素類化合物是共軛的馬的雌激素類化合物，USP。
50.權(quán)利要求49的方法，其中共軛的馬的雌激素類化合物的日劑量在約0.2mg至約0.1mg的范圍內(nèi)。
51.權(quán)利要求50的方法，其中共軛的馬的雌激素類化合物，USP的日劑量約為0.2mg。
52.一種用于治療絕經(jīng)或絕經(jīng)后病癥的藥包，其包括用于連續(xù)不間斷地每天給藥日劑量的權(quán)利要求36-39中任一項定義的多種藥物劑量單位。
53.共軛雌激素類化合物在制備用于治療絕經(jīng)或絕經(jīng)后病癥的權(quán)利要求32-35中任何一項定義的藥物組合物或權(quán)利要求36-39中任何一項定義的一種或多種藥物劑量單位中的用途。
54.共軛雌激素類化合物在制備用于治療絕經(jīng)或絕經(jīng)后病癥的權(quán)利要求52中定義的藥包中的用途。
55.根據(jù)權(quán)利要求52或53的共軛雌激素類化合物的用途，用于在絕經(jīng)前、絕經(jīng)、或絕經(jīng)后的婦女需要時，治療或抑制血管舒縮癥狀。
56.根據(jù)權(quán)利要求55的共軛雌激素類化合物的用途，其中血管舒縮癥狀是熱潮紅。
57.根據(jù)權(quán)利要求52或53的共軛雌激素類化合物的用途，用于在絕經(jīng)前、絕經(jīng)、或絕經(jīng)后的婦女需要時抑制或延遲骨失礦質(zhì)，或治療或抑制骨質(zhì)疏松癥。
58.根據(jù)權(quán)利要求52或53的共軛雌激素類化合物的用途，用于在絕經(jīng)前、絕經(jīng)、或絕經(jīng)后的婦女需要時，治療或抑制陰道或外陰萎縮；萎縮性陰道炎；陰道干燥；瘙癢；交媾困難；排尿困難；尿頻；尿失禁；尿道感染。
59.根據(jù)權(quán)利要求52或53的共軛雌激素類化合物的用途，用于在絕經(jīng)前、絕經(jīng)、或絕經(jīng)后的婦女需要時，降低膽固醇、Lp(a)，或LDL的水平；抑制或治療血膽甾醇過多；高脂血癥；心血管病；動脈粥樣硬化；外周血管病；再狹窄，血管痙攣；或抑制細胞事件導致的血管壁損傷，該細胞事件可導致免疫介導的血管損傷。
60.根據(jù)權(quán)利要求52或53的共軛雌激素類化合物的用途，用于在絕經(jīng)前、絕經(jīng)、或絕經(jīng)后的婦女需要時，治療或抑制涉及自由基的癌癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、阿耳茨海默氏病、骨疾病、老化、炎性病癥、外周血管病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性疾病、呼吸窘迫、肺氣腫的發(fā)展，預防再灌注損傷、病毒性肝炎、慢性活動性肝炎、結(jié)核、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、老化效應、成人呼吸窘迫綜合癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷和中風、或再灌注過程中的損傷。
61.根據(jù)權(quán)利要求52或53的共軛雌激素類化合物的用途，用于在絕經(jīng)前、絕經(jīng)、或絕經(jīng)后的婦女需要時，治療或抑制癡呆、神經(jīng)變性疾病、和阿爾茨默氏病；提供神經(jīng)保護或提高識別能力。
62.根據(jù)權(quán)利要求52或53的共軛雌激素類化合物的用途，使接受激素替代療法的婦女的乳房疼痛水平達到最小或降低。
63.根據(jù)權(quán)利要求52或53的共軛雌激素類化合物的用途，使接受激素替代療法婦女的起斑或突破性出血達到最小或達到閉經(jīng)。
64.根據(jù)權(quán)利要求52或53的共軛雌激素類化合物的用途，用于在絕經(jīng)前、絕經(jīng)、或絕經(jīng)后的婦女需要時，增加骨礦物質(zhì)密度。
全文摘要
本發(fā)明涉及在絕經(jīng)前、絕經(jīng)、和絕經(jīng)后婦女中，通過連續(xù)給予共軛雌激素類化合物，用于提供雌激素替代療法的方法和藥物組合物。
文檔編號A61P17/02GK1633299SQ02810116
公開日2005年6月29日 申請日期2002年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月16日
發(fā)明者J·H·皮卡 申請人:惠氏公司