專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療深部感染的纖維蛋白膠抗生素復(fù)合體及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療深部感染的藥物復(fù)合物和用途，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
現(xiàn)代社會(huì)交通日益發(fā)達(dá)，交通傷也隨之而來(lái)。全球每年因車(chē)禍致死的人數(shù)已超過(guò)100萬(wàn)，傷約1500萬(wàn)，約68％伴發(fā)骨折。由于骨折愈合不良造成的致殘率約為16％。骨折的治療成為交通傷救治過(guò)程中的重要一環(huán)。其中開(kāi)放性骨折較之閉合性骨折有較高的感染發(fā)生率。術(shù)后感染甚至骨髓炎已經(jīng)成為嚴(yán)重影響骨折治療效果的重要因素。深部感染的特點(diǎn)軟組織的損傷、異物存留、游離碎骨片、革蘭氏陽(yáng)性菌為主變?yōu)楦锾m氏陰性菌為主、耐藥菌大量產(chǎn)生、“L”型細(xì)菌的存在、手術(shù)時(shí)的高溫?fù)p傷、內(nèi)植物的存在、骨折固定的穩(wěn)定性、局部抗生素濃度富積困難。治療開(kāi)放性骨折的方法是及時(shí)、正確、徹底的清創(chuàng)手術(shù)，合適的內(nèi)固定，妥善處理創(chuàng)面，通暢的引流。消滅殘腔和及早、足量、足期地使用敏感抗生素。
其中，抗生素的使用占主導(dǎo)地位，抗生素的運(yùn)用分為全身運(yùn)用和局部運(yùn)用。全身運(yùn)用抗生素存在局部藥物濃度低、全身毒副作用、影響肝腎功能等缺點(diǎn)。局部運(yùn)用抗生素可避免上述問(wèn)題，具有局部藥物濃度高、毒副作用小、不影響肝腎功能的優(yōu)點(diǎn)，局部運(yùn)用抗生素需使用緩釋載體，但抗生素緩釋載體，如鈣磷陶瓷人工骨、纖維素、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)Polyanhydrides、石膏、膠原、骨組織、明膠海綿、幾丁糖都存在不可吸收，含有雜質(zhì)，需要二次手術(shù)取出，不能一期關(guān)閉傷口，免疫反應(yīng)，載體分解過(guò)快，藥物濃度不能維持適當(dāng)時(shí)間等缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，發(fā)明一種以纖維蛋白膠為抗生素緩釋載體，加入抗生素，兩者共同組成復(fù)合體，及以這種復(fù)合體作為治療污染創(chuàng)面、感染創(chuàng)面、骨髓炎病，特別是作為防止或治療深部感染的用途，其所用抗生素最好是以慶大霉素或者丁胺卡那霉素等敏感性抗生素，其所述的復(fù)合體可直接放入患者體內(nèi)填充空腔，沒(méi)有毒副作用、不影響傷口愈合、可逐步吸收、抗生素穩(wěn)定性高、修復(fù)創(chuàng)面、無(wú)需二次手術(shù)取出。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明治療深部感染的纖維蛋白膠抗生素復(fù)合體提供如下技術(shù)方案以纖維蛋白膠為抗生素緩釋載體，向其中加入或放入抗生素，兩者共同組成復(fù)合體?？股刈詈糜脩c大霉素或者丁胺卡那霉素，每個(gè)纖維蛋白膠復(fù)合體中含有的抗生素為1/6ml——1/12ml范圍，最好為1/7ml，或者每個(gè)纖維蛋白膠復(fù)合體中含有的抗生素為慶大霉素3333u——6666u范圍，最好為5714u，丁胺卡那霉素8mg—16.5mg范圍，最好為14mg。
所述的復(fù)合體是使藥物恒定釋放，提供14-21天的抗生素局部支持時(shí)間。纖維蛋白膠作為抗生素載體的用途。復(fù)合體作為治療污染創(chuàng)面、感染創(chuàng)面、骨髓炎病或深部感染的用途。
本發(fā)明使用纖維蛋白膠作為抗生素緩釋載體，讓纖維蛋白膠中含有抗生素，構(gòu)成復(fù)合體，直接將復(fù)合體放置在局部，實(shí)現(xiàn)局部用藥，防治感染，特別是防治深部感染。所述的纖維蛋白膠中含有抗生素，最好是慶大霉素或丁胺卡那霉素。因纖維蛋白膠是一種模擬人體自身凝血反應(yīng)最后階段形成具有穩(wěn)定三維結(jié)構(gòu)的纖維蛋白多聚體，纖維蛋白膠具有三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)能提供較大的比表面積，能夠承載較多的藥物，其網(wǎng)眼間隙使藥物按一定速率恒定釋放，其吸收時(shí)間大約在兩周左右，提供足夠長(zhǎng)的抗生素局部支持時(shí)間。慶大霉素是臨床上局部運(yùn)用治療傷口感染的最常用抗生素之一。我科對(duì)1997年9月至2002年7月間827例開(kāi)放骨折傷口細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果顯示占前四位的為金黃色葡萄球菌(47.4％)，枯草桿菌(24.3％)，銅綠假單胞菌(21.89％)，表皮葡萄球菌(16.56％)，慶大霉素對(duì)其敏感性分別為74％、86％、88％、57％，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)論相近。使用時(shí)，將含有抗生素的纖維蛋白膠直接放入患者局部，縫合后即可。纖維蛋白膠具有良好的組織相容性、沒(méi)有毒副作用、不影響傷口愈合、過(guò)一段時(shí)間會(huì)被人體逐漸吸收。解決了局部運(yùn)用抗生素治療污染創(chuàng)面、感染創(chuàng)面、骨髓炎病，特別是防治深部感染的難題。
本發(fā)明纖維蛋白膠抗生素復(fù)合體具有變態(tài)反應(yīng)率低、有良好的組織相容性、沒(méi)有毒副作用、不影響傷口愈合、可逐步吸收、抗生素穩(wěn)定性高、修復(fù)創(chuàng)面、填充空腔、止血和無(wú)需二次手術(shù)取出抗生素緩釋載體等優(yōu)點(diǎn)，減少患者皮肉之苦?？蓮V泛用于治療深部感染、污染創(chuàng)面、感染創(chuàng)面和骨髓炎病等病，提供全社會(huì)一種有效、安全、經(jīng)濟(jì)、方便的治療新技術(shù)，有著重大的經(jīng)濟(jì)與社會(huì)效益。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1(動(dòng)物試驗(yàn)研究)1、不同抗生素濃度的纖維蛋白膠慶大霉素復(fù)合體抗感染效果的動(dòng)物試驗(yàn)研究1.1動(dòng)物模型的制作取家兔24只，隨機(jī)平均分為A、B、C三組。將三組兔子用苯巴比妥鈉(24mg/kg)耳緣靜脈麻醉后，備皮，常規(guī)消毒鋪巾，取右股前正中切口2.5cm，顯露股骨，用咬骨鉗咬除1.5cm長(zhǎng)、1/3周徑股骨并暴露髓腔，在創(chuàng)腔內(nèi)放置含0.3ml混合細(xì)菌液(含金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸桿菌各1×106)的小棉球。A組關(guān)閉傷口前以0.5ml生物蛋白膠慶大霉素復(fù)合體(含1/12ml慶大霉素)封閉創(chuàng)面；B組關(guān)閉傷口前以0.5ml生物蛋白膠慶大霉素復(fù)合體(含1/7ml慶大霉素)封閉創(chuàng)面；C組關(guān)閉傷口前以0.5ml生物蛋白膠慶大霉素復(fù)合體(含1/5.33ml慶大霉素)封閉創(chuàng)面。
1.3結(jié)果表1、復(fù)合體的性狀

表2、細(xì)菌學(xué)觀察細(xì)菌數(shù)量≥106的只數(shù)

結(jié)果顯示B組復(fù)合體的性狀優(yōu)于A組和C組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05)。B組和C組感染控制效果優(yōu)于A組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05)。
1.4結(jié)論含有1/7ml慶大霉素的生物蛋白膠慶大霉素復(fù)合體較穩(wěn)定、抗感染效果較好?；蛘呤钦f(shuō)明每個(gè)纖維蛋白膠復(fù)合體中含有的抗生素為慶大霉素3333u——6666u范圍，最好為5714u，丁胺卡那霉素8mg—16.5mg范圍，最好為14mg。
2、局部應(yīng)用維蛋白膠慶大霉素復(fù)合體防治開(kāi)放性骨折感染效果的動(dòng)物試驗(yàn)研究2.1動(dòng)物模型的制作取家兔36只，隨機(jī)平均分為A、B、C三組。將三組兔子用苯巴比妥鈉(24mg/kg)耳緣靜脈麻醉后，備皮，常規(guī)消毒鋪巾，取右股前正中切口2.5cm，顯露股骨，用咬骨鉗咬除1.5cm長(zhǎng)、1/3周徑股骨并暴露髓腔，在創(chuàng)腔內(nèi)放置含0.3ml混合細(xì)菌液(含金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸桿菌各1×106)的小棉球，A組徹底清創(chuàng)后縫合并放置皮下引流片1片24小時(shí)后拔出；B組徹底清創(chuàng)后縫合并放置皮下引流片1片24小時(shí)后拔出，術(shù)后肌注慶大霉素5mg/kg Bid3天；C組關(guān)閉傷口前以0.5ml慶大霉素生物蛋白膠復(fù)合體封閉創(chuàng)面。
2.2.1一般情況術(shù)后觀察動(dòng)物精神狀態(tài)、切口炎癥反應(yīng)、肢體腫脹、活動(dòng)及步態(tài)、毛發(fā)生長(zhǎng)和死亡情況。
2.2.2局部抗生素濃度及抗菌性的觀察清創(chuàng)縫合術(shù)后24小時(shí)、72小時(shí)、第7天每組家兔各1只，以原手術(shù)切口中心半徑1cm范圍取活體軟組織，用5ml pH7.4的PBS液進(jìn)行組織勻漿，離心后取上清液通過(guò)高效液相色譜儀測(cè)定抗生素濃度，取0.5ml送細(xì)菌室觀察抑菌圈(方法同體外實(shí)驗(yàn))大小。
2.3結(jié)果表3、7d后的局部感染情況

表4、局部抗生素濃度≥MIC(2mg/ml)的只數(shù)

表5、細(xì)菌學(xué)觀察細(xì)菌數(shù)量≥106的只數(shù)

表6、血液分析≥兔正常指數(shù)(5.50～12.50*103/mm3)的只數(shù)

表7、C反應(yīng)蛋白≥兔正常指數(shù)(0.0～1.1mg/ul)的只數(shù)

結(jié)果顯示B組和C組的感染控制優(yōu)于A組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05)；B組和C組的感染控制無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＞0.05)。
實(shí)施例2(纖維蛋白膠慶大霉素復(fù)合體)1、臨床資料我科共收治Gustilo’s II、III型開(kāi)放性骨折患者89名，傷口局部運(yùn)用纖維蛋白膠慶大霉素復(fù)合體防治感染36名。去除死亡、60歲以上、合并糖尿病、受傷到治療時(shí)間超過(guò)12小時(shí)、隨訪失敗、Gustilo IIIB、IIIC型患者18名后，將接受纖維蛋白膠慶大霉素復(fù)合體治療的32名患者標(biāo)記為試驗(yàn)組，余下的39名沒(méi)有接受纖維蛋白膠慶大霉素復(fù)合體治療的患者標(biāo)記為對(duì)照組。
表8 試驗(yàn)組與對(duì)照組患者資料如下


注P鋼板螺釘內(nèi)固定；T張力帶鋼絲內(nèi)固定；K克氏針內(nèi)固定；I隨內(nèi)釘內(nèi)固定；E外固定架。
2、材料與方法2.1、材料纖維蛋白膠選用5ml裝纖維蛋白膠。該纖維蛋白膠其中含有A組份纖維蛋白原125～187.5mg，XIII因子25～125U，磷酸二氫鉀17mg；B組份凝血酶1000IU，氯化鈣100mg。慶大霉素選用8萬(wàn)U/2ml針劑。按常規(guī)醫(yī)學(xué)人體重量來(lái)確定給患者使用慶大霉素的計(jì)量，將構(gòu)成纖維蛋白膠的A組和B組份與慶大霉素三者共同混合，約5—10分鐘后形成膠狀復(fù)合體，將得合體直接植入患者深部感染患部，縫合即可。
2.2、方法試驗(yàn)組32名患者與對(duì)照組39名患者均進(jìn)行常規(guī)治療，包括急診徹底清創(chuàng)縫合，引流，根據(jù)傷情選擇內(nèi)固定或外固定，全身使用抗生素(均使用頭孢曲松鈉2g Bid(每天二次)7天，甲硝唑200ml qd(每天一次)3天。其中實(shí)驗(yàn)組一期閉合傷口31名，對(duì)照組一期閉合傷口37名，余患者均在24小時(shí)后再次清創(chuàng)關(guān)閉傷口。試驗(yàn)組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上急診手術(shù)時(shí)在傷口局部運(yùn)用纖維蛋白膠慶大霉素復(fù)合體。觀察患者術(shù)后第3天、第7天最高體溫及血象，術(shù)后第5天CRP，肝腎功能變化，傷口愈合情況，隨訪3個(gè)月觀察有無(wú)傷口感染復(fù)發(fā)，有無(wú)與運(yùn)用纖維蛋白膠慶大霉素復(fù)合體有關(guān)的不良反應(yīng)。將試驗(yàn)組與對(duì)照組的第3天最高體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及第5天CRP資料進(jìn)行比較，觀察有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
3.結(jié)果3.1試驗(yàn)組32名患者接受纖維蛋白膠慶大霉素復(fù)合體治療后，24名患者3天內(nèi)體溫降至正常(T＜38.0℃)，余下8名在其后4天內(nèi)降至正常，術(shù)后第三天平均體溫為37.49℃。對(duì)照組僅有9名患者3天內(nèi)體溫降至正常，余下的30名患者中有26名在其后的4天內(nèi)體溫恢復(fù)正常，術(shù)后第三天平均體溫為38.42℃。如果以T＞38℃作為感染指標(biāo)，則試驗(yàn)組感染率為25.0％，對(duì)照組感染率為76.9％，感染率下降幅度為51.9個(gè)百分點(diǎn)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)有極顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
表10 71名患者術(shù)后第三天最高體溫

表10試驗(yàn)組有24名患者術(shù)后第三天體溫降至正常，平均體溫為37.49℃。對(duì)照組僅有9名患者術(shù)后第三天體溫降至正常，平均體溫為38.42℃。行獨(dú)立樣本t’檢驗(yàn)，t’＝6.29，t’0.01＝2.73，t＞t’0.01(122)；結(jié)果具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以認(rèn)為試驗(yàn)組患者應(yīng)用纖維蛋白膠慶大霉素復(fù)合體后術(shù)后第三天體溫明顯下降。如果以T＞38作為感染指標(biāo)，則試驗(yàn)組感染率為25.0％，對(duì)照組感染率為76.9％。行X2檢驗(yàn)，X2＝21.9，X20.01(1)＝7.88，X2＞X20.01(1)；結(jié)果具有極顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以認(rèn)為試驗(yàn)組患者較對(duì)照組術(shù)感染率明顯下降，下降幅度為51.9個(gè)百分點(diǎn)。
3.2試驗(yàn)組32名患者接受纖維蛋白膠慶大霉素復(fù)合體治療后，21名患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)在3天內(nèi)降至正常，余下11名患者在其后4天內(nèi)降至正常，術(shù)后第三天平均白細(xì)胞計(jì)數(shù)為9.2×109/L。而對(duì)照組有8名患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)在3天內(nèi)降至正常，余下31名患者中有20名在其后4天內(nèi)白細(xì)胞計(jì)數(shù)降至正常，術(shù)后第三天平均白細(xì)胞計(jì)數(shù)為11.43×109/L。如果以WBC＞10×109作為感染指標(biāo)，則試驗(yàn)組感染率為34.4％，對(duì)照組感染率為79.5％，感染率下降幅度為45.1個(gè)百分點(diǎn)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)有極顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
表11 71名患者術(shù)后第三天白細(xì)胞計(jì)數(shù)

表11試驗(yàn)組有21名患者術(shù)后第三天白細(xì)胞計(jì)數(shù)降至正常，術(shù)后第三天平均白細(xì)胞計(jì)數(shù)為9.2×109/L。對(duì)照組僅有8名患者術(shù)后第三天白細(xì)胞計(jì)數(shù)降至正常，術(shù)后第三天平均白細(xì)胞計(jì)數(shù)為11.4×109。行獨(dú)立樣本t’檢驗(yàn)，t‘＝4.70，t’0.01＝2.73，t＞t’0.01；結(jié)果具有極顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以認(rèn)為試驗(yàn)組患者使用纖維蛋白膠慶大霉素復(fù)合體后術(shù)后第三天白細(xì)胞計(jì)數(shù)較對(duì)照組明顯降低，降低幅度為19.30％。如果以WBC＞10×109作為感染指標(biāo)，則試驗(yàn)組感染率為34.4％，對(duì)照組感染率為79.5％。行X2檢驗(yàn)，X2＝21.44，X20.01(1)＝7.88，X2＞X20.01(1)。結(jié)果具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以認(rèn)為試驗(yàn)組患者較對(duì)照組，感染率明顯下降，下降幅度為45.1個(gè)百分點(diǎn)。
3.3試驗(yàn)組術(shù)后第5天CRP有23名患者恢復(fù)到正常值，術(shù)后第5天CRP平均值為8.62mg/L。而對(duì)照組僅有9名患者恢復(fù)到正常值，術(shù)后第5天CRP平均值為18.12mg/L。如果以CRP作為判斷感染與否的指標(biāo)(正常值0.02～8.2mg/L)，實(shí)驗(yàn)組感染率為28.1％，對(duì)照組感染率為76.9％，感染率下降幅度為48.8個(gè)百分點(diǎn)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)有極顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
表12 71名患者術(shù)后第5天CRP

表12實(shí)驗(yàn)組術(shù)后第5天CRP有23名患者恢復(fù)到正常值，術(shù)后第5天CRP平均值為8.62mg/L。而對(duì)照組僅有9名患者恢復(fù)到正常值，術(shù)后第5天CRP平均值為18.12mg/L。行獨(dú)立樣本t’檢驗(yàn)，t’＝4.08，t’0.01＝2.721，t＞t’0.01；結(jié)果具有及顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以認(rèn)為試驗(yàn)組患者術(shù)后第五天CRP較對(duì)照組明顯下降。如果以CRP作為判斷感染與否的指標(biāo)(正常值0.02～8.2mg/L)，實(shí)驗(yàn)組感染率為28.1％，對(duì)照組感染率為76.9％。行X2檢驗(yàn)，X2＝20.6，X20.01(1)＝7.88，，X2＞X20.01(1)；結(jié)果具有極顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以認(rèn)為試驗(yàn)組患者感染率較對(duì)照組明顯降低，降低幅度為48.8個(gè)百分點(diǎn)。
3.4傷口換藥時(shí)發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組傷口甲級(jí)愈合30名，發(fā)生傷口局部感染2名，細(xì)菌學(xué)提示為金黃色葡萄球菌感染1名，銅綠假單胞菌感染1名。傷口感染的兩名患者經(jīng)換藥、運(yùn)用抗生素后均于2周內(nèi)治愈，隨訪3月無(wú)一例發(fā)生感染復(fù)發(fā)，早期治愈率為93.75％。而對(duì)照組傷口甲級(jí)愈合29名，發(fā)生傷口局部感染10名，細(xì)菌學(xué)提示金黃色葡萄球菌感染2名，銅綠假單胞菌感染3名，凝固酶陰性葡萄球菌感染1名，枯草芽孢桿菌感染2名，大腸桿菌感染1名，金黃色葡萄球菌與銅綠假單胞菌混合感染1名。經(jīng)治療后，有6名患者在術(shù)后2～4周內(nèi)傷口乙級(jí)愈合，2名患者在術(shù)后4～6周內(nèi)傷口乙級(jí)愈合，剩下的2名患者隨訪3月后診斷為骨髓炎，早期治愈率74.36％。行X2檢驗(yàn)，X2＝4.70，X20.05(1)＝3.84，，X2＞X20.05(1)，P＜0.05，結(jié)果具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢哉J(rèn)為試驗(yàn)組患者使用纖維蛋白膠慶大霉素復(fù)合體后早期治愈率較對(duì)照組明顯升高，升高幅度約19.39個(gè)百分點(diǎn)。
3.5兩組患者于術(shù)后第7天、第14天檢查肝腎功能，經(jīng)比較無(wú)顯著性差異，說(shuō)明使用纖維蛋白膠慶大霉素復(fù)合體無(wú)肝腎功能損害。
3.6試驗(yàn)組患者較之對(duì)照組患者臨床治愈率明顯提高，平均住院天數(shù)減少5、6天，平均住院費(fèi)用減少1680元。應(yīng)用纖維蛋白膠慶大霉素復(fù)合體防治深部感染具有明顯的經(jīng)濟(jì)效益及社會(huì)學(xué)效益。
實(shí)施例3(纖維蛋白膠與丁胺卡那霉素復(fù)合體)1、臨床資料我科共收治Gustilo’s II、III型開(kāi)放性骨折患者152名，傷口局部運(yùn)用纖維蛋白膠丁胺卡那霉素復(fù)合體防治感染32名，纖維蛋白膠丁胺卡那霉素復(fù)合體防治感染36名。去除死亡、60歲以上、合并糖尿病、受傷到治療時(shí)間超過(guò)12小時(shí)、隨訪失敗、Gustilo IIIB、IIIC型患者28名后，將接受纖維蛋白膠丁胺卡那霉素復(fù)合體治療的29名患者標(biāo)記為試驗(yàn)組，余下的63名沒(méi)有接受纖維蛋白膠丁胺卡那霉素復(fù)合體治療的患者標(biāo)記為對(duì)照組。
表13 試驗(yàn)組與對(duì)照組患者資料如下


注P鋼板螺釘內(nèi)固定；T張力帶鋼絲內(nèi)固定；K克氏針內(nèi)固定；I髓內(nèi)釘內(nèi)固定；E外固定架。
2、材料與方法2.1、材料纖維蛋白膠選用5ml裝纖維蛋白膠。該纖維蛋白膠其中含有A組份纖維蛋白原125～187.5mg，XIII因子25～125U，磷酸二氫鉀17mg；B組份凝血酶1000IU，氯化鈣100mg。丁胺卡那霉素選用0.2g/2ml針劑。按常規(guī)醫(yī)學(xué)人體重量來(lái)確定給患者使用慶大霉素的計(jì)量，將構(gòu)成纖維蛋白膠的A組和B組份與慶大霉素三者共同混合，約5—10分鐘后形成膠狀復(fù)合體，將得合體直接植入患者深部感染患部，縫合即可。
2.2、方法試驗(yàn)組61名患者與對(duì)照組63名患者均進(jìn)行常規(guī)治療，包括急診徹底清創(chuàng)縫合，引流，根據(jù)傷情選擇內(nèi)固定或外固定，全身使用抗生素(均使用頭孢曲松鈉2g Bid 7天，甲硝唑200ml qd3天)。其中實(shí)驗(yàn)組一期閉合傷口58名，對(duì)照組一期閉合傷口58名，余患者均在24小時(shí)后再次清創(chuàng)關(guān)閉傷口。試驗(yàn)組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上急診手術(shù)時(shí)在傷口局部運(yùn)用纖維蛋白膠丁胺卡那霉素復(fù)合體。觀察患者術(shù)后第3天、第7天最高體溫及血象，術(shù)后第5天CRP，肝腎功能變化，傷口愈合情況，隨訪3個(gè)月觀察有無(wú)傷口感染復(fù)發(fā)，有無(wú)與運(yùn)用纖維蛋白膠丁胺卡那霉素復(fù)合體有關(guān)的不良反應(yīng)。將試驗(yàn)組與對(duì)照組的第3天最高體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及第5天CRP資料進(jìn)行比較，觀察有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
3、結(jié)果3.1試驗(yàn)組61名患者接受纖維蛋白膠丁胺卡那霉素復(fù)合體治療后，42名患者3天內(nèi)體溫降至正常(T＜37.5℃)，余下19名在其后4天內(nèi)降至正常，術(shù)后第三天平均體溫為37.36℃。對(duì)照組僅有9名患者3天內(nèi)體溫降至正常，余下的54名患者中有26名在其后的4天內(nèi)體溫恢復(fù)正常，術(shù)后第三天平均體溫為38.69℃。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)有極顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
表15 124名患者術(shù)后第三天最高體溫

表15試驗(yàn)組有42名患者術(shù)后第三天體溫降至正常，平均體溫為37.36℃。對(duì)照組僅有9名患者術(shù)后第三天體溫降至正常，平均體溫為36.69℃。如果以T＞37.5作為感染指標(biāo)，則試驗(yàn)組感染率為31.14％，對(duì)照組感染率為85.71％。行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，t＝2.66，t0.01(122)＝2.61，t＞t0.01(122)；X2檢驗(yàn)為38.11，X20.001(1)＝10.83，X2＞X20.001 (1)。結(jié)果具有極顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以認(rèn)為試驗(yàn)組患者較對(duì)照組術(shù)后第三天體溫明顯降低，感染率明顯下降。
3.2試驗(yàn)組61名患者接受纖維蛋白膠丁胺卡那霉素復(fù)合體治療后，45名患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)在3天內(nèi)降至正常，余下16名患者在其后4天內(nèi)降至正常，術(shù)后第三天平均白細(xì)胞計(jì)數(shù)為8.70×109。而對(duì)照組有15名患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)在3天內(nèi)降至正常，余下48名患者中有30名在其后4天內(nèi)白細(xì)胞計(jì)數(shù)降至正常，術(shù)后第三天平均白細(xì)胞計(jì)數(shù)為11.22×109。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)有極顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
表16 124名患者術(shù)后第三天白細(xì)胞計(jì)數(shù)

表16試驗(yàn)組有45名患者術(shù)后第三天白細(xì)胞計(jì)數(shù)降至正常，術(shù)后第三天平均白細(xì)胞計(jì)數(shù)為8.70×109。對(duì)照組僅有15名患者術(shù)后第三天白細(xì)胞計(jì)數(shù)降至正常，術(shù)后第三天平均白細(xì)胞計(jì)數(shù)為11.22×109。如果以WBC＞10×109作為感染指標(biāo)，則試驗(yàn)組感染率為26.23％，對(duì)照組感染率為76.19％。行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，t＝6.50，t0.01(122)＝2.61，t＞t0.01(122)；X2檢驗(yàn)為30.98，X20.001(1)＝10.83，X2＞X20.001(1)。結(jié)果具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)組較對(duì)照組術(shù)后第三天白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯降低、感染率明顯下降。
3.3實(shí)驗(yàn)組術(shù)后第5天CRP有48名患者恢復(fù)到正常值，術(shù)后第5天CRP平均值為7.21mg/L。而對(duì)照組僅有22名患者恢復(fù)到正常值，術(shù)后第5天CRP平均值為16.16mg/L。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)有極顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
表17 124名患者術(shù)后第5天CRP

表17實(shí)驗(yàn)組術(shù)后第5天CRP有48名患者恢復(fù)到正常值，術(shù)后第5天CRP平均值為7.21mg/L。而對(duì)照組僅有22名患者恢復(fù)到正常值，術(shù)后第5天CRP平均值為16.16mg/L。行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，t＝5.14，t0.01(122)＝2.61，t＞t0.01(122)。如果以CRP作為判斷感染與否的指標(biāo)(正常值0.02～8.2mg/L)，實(shí)驗(yàn)組感染率為21.31％，對(duì)照組感染率為65.08％。行X2檢驗(yàn)，X2為24.15，X20.001(1)＝10.83，，X2＞X20.001(1)。兩組相比較，實(shí)驗(yàn)組感染率較對(duì)照組明顯降低，有極顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢哉J(rèn)為試驗(yàn)組患者較對(duì)照組患者術(shù)后第5天CRP明顯降低，感染率明顯下降。
3.4傷口換藥時(shí)發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組傷口甲級(jí)愈合57名，發(fā)生傷口局部感染4名，細(xì)菌學(xué)提示為金黃色葡萄球菌感染2名，梭狀芽孢桿菌1名，銅綠假單胞菌感染1名。傷口感染的四名患者經(jīng)換藥、運(yùn)用抗生素后均于2周內(nèi)治愈，隨訪3月無(wú)一例發(fā)生感染復(fù)發(fā)，早期治愈率為93.44％。而對(duì)照組傷口甲級(jí)愈合51名，發(fā)生傷口局部感染12名，細(xì)菌學(xué)提示金黃色葡萄球菌感染4名，梭狀芽孢桿菌1名，銅綠假單胞菌感染3名，凝固酶陰性葡萄球菌感染1名，枯草芽孢桿菌感染1名，大腸桿菌感染1名，金黃色葡萄球菌與銅綠假單胞菌混合感染1名。經(jīng)治療后，有7名患者在術(shù)后2～4周內(nèi)傷口乙級(jí)愈合，3名患者在術(shù)后4～6周內(nèi)傷口乙級(jí)愈合，剩下的2名患者隨訪3月后診斷為骨髓炎，早期治愈率80.95％。行X2檢驗(yàn)，X2＝4.30，X20.05(1)＝3.84，，X2＞X20.05(1)，結(jié)果具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)組患者早期治愈率較對(duì)照組明顯升高，約12.49％。
3.5兩組患者于術(shù)后第7天、第14天檢查肝腎功能，經(jīng)比較無(wú)顯著性差異，說(shuō)明使用纖維蛋白膠丁胺卡那霉素復(fù)合體無(wú)肝腎功能損害。
3.6試驗(yàn)組患者較之對(duì)照組患者臨床治愈率明顯提高，平均住院天數(shù)減少5.6天，平均住院費(fèi)用減少1680元。應(yīng)用纖維蛋白膠丁胺卡那霉素復(fù)合體及纖維蛋白膠慶大霉素復(fù)合體防治開(kāi)放性骨折感染具有明顯的經(jīng)濟(jì)效益及社會(huì)學(xué)效益。
權(quán)利要求
1.一種用于治療深部感染的纖維蛋白膠抗生素復(fù)合體，其特征是以纖維蛋白膠為抗生素緩釋載體，向其中加入或放入抗生素，兩者共同組成復(fù)合體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療深部感染的纖維蛋白膠抗生素復(fù)合體，其特征在于抗生素最好用慶大霉素或者丁胺卡那霉素，每個(gè)纖維蛋白膠復(fù)合體中含有的抗生素為1/6ml-1/12ml范圍，最好為1/7ml，或者每個(gè)纖維蛋白膠復(fù)合體中含有的抗生素為慶大霉素3333u-6666u范圍，最好為5714u，丁胺卡那霉素8mg-16.5mg范圍，最好為14mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用于治療深部感染的纖維蛋白膠抗生素復(fù)合體，其特征在于所述的復(fù)合體是使藥物恒定釋放，提供14-21天的抗生素局部支持時(shí)間。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用于治療深部感染的纖維蛋白膠抗生素復(fù)合體，其特征在于纖維蛋白膠作為抗生素載體的用途。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用于治療深部感染的纖維蛋白膠抗生素復(fù)合體，其特征在于復(fù)合體作為治療污染創(chuàng)面、感染創(chuàng)面、骨髓炎病或深部感染的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療深部感染的藥物復(fù)合物和用途，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明使用纖維蛋白膠作為抗生素緩釋載體，讓纖維蛋白膠中含有抗生素，構(gòu)成復(fù)合體，直接將復(fù)合體放置在局部，實(shí)現(xiàn)局部用藥，防治感染，特別是防治深部感染。所述的纖維蛋白膠中含有抗生素最好是感染局部細(xì)菌培養(yǎng)的敏感抗生素，好用慶大霉素或者丁胺卡那霉素，每個(gè)纖維蛋白膠復(fù)合體中含有的抗生素為1/6ml－1/12ml范圍，最好為1/7ml，或者每個(gè)纖維蛋白膠復(fù)合體中含有的抗生素為慶大霉素3333u－6666u范圍，最好為5714u，丁胺卡那霉素8mg－16.5mg范圍，最好為14mg。本發(fā)明纖維蛋白膠抗生素復(fù)合體具有變態(tài)反應(yīng)率低、有良好的組織相容性、沒(méi)有毒副作用、不影響傷口愈合、可逐步吸收、抗生素穩(wěn)定性高、修復(fù)創(chuàng)面、填充空腔、止血和無(wú)需二次手術(shù)取出抗生素緩釋載體等優(yōu)點(diǎn)，減少患者皮肉之苦。
文檔編號(hào)A61K47/42GK1695740SQ200510010819
公開(kāi)日2005年11月16日 申請(qǐng)日期2005年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月20日
發(fā)明者陳仲 申請(qǐng)人:云南省第二人民醫(yī)院