專利名稱：一種治療癌癥的華蟾素制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，具體涉及一種治療癌癥的華蟾素制劑的制備方法。
背景技術：
干蟾，或干蟾皮為蟾蜍科動物中華大蟾蜍Bufo bufo gargarizans Cantor或黑眶蟾蜍Bufo melanostictus Schneider的干燥全體。多于夏、秋二季捕捉殺死，除去內(nèi)臟，洗凈，曬干。用時，刷去灰屑，泥土，剪去頭爪，切成方塊。
該藥材標準收載于中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準中藥材第一冊。
該藥材辛、涼，有毒。歸肝、脾、肺經(jīng)。具有破結(jié)，消疳積、行水、解毒、殺蟲、定痛之功。用于疔瘡，發(fā)背，陰疽瘰癘，水腫，惡瘡，小兒疳積。
市售干蟾皮提取物的注射液，口服液，片劑稱為華蟾素注射液，華蟾素口服液、華蟾素片，用于中、晚期腫瘤，慢性乙型肝炎等癥。
薏苡仁油活性成分為薏苡仁酯，薏仁素，肉豆蔻酸，甘油一酯，甘油二酯，甘油三酯，蕓苔甾醇，棕櫚酸，十八烯酸，豆甾醇，三萜化合物，氨基酸，蛋白質(zhì)，，市售薏苡仁油產(chǎn)品稱為康萊特注射液，用于益氣養(yǎng)陰，消癥散結(jié)。適用于不宜手術的氣陰兩虛，脾虛濕團型原發(fā)性非小細胞肺癌及原發(fā)性肝癌，配合放、化療有一定的增效作用。對中晚期腫癌患者具有一定的抗惡病員和止痛作用。
專利號93100735《一種薏苡仁中性油脂乳劑》公開了一種將薏苡仁中性油脂制成乳劑的方法。
專利申請?zhí)?00410083994.4公開了一種華蟾素凍干粉針及其制備方法。
上述制劑均為注射劑，隨著制劑技術的進步癌癥治療的需要，使得上述有效成分制成高生物利用度的口服復方制劑成為可能。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明由干蟾皮經(jīng)提取制成干蟾皮干浸膏，以干蟾皮干浸膏為主要成分，由干蟾皮提取物與藥學上所稱的輔料或基質(zhì)制成的滴丸、或軟膠囊、或分散片、或口崩片、或泡騰片、或微丸、或栓劑。
本發(fā)明的藥物組份重量配比優(yōu)選為其制成軟膠囊、或分散片或滴丸、或口崩片、或泡騰片、或微丸等固體口服制劑時，每次服用量相當于干蟾皮0.5g-20g，最佳為5g。
組份重量配比優(yōu)選為干蟾皮100g～10000g與藥學上所稱的輔料或基質(zhì)制成軟膠囊、或分散片或滴丸、或口崩片、或泡騰片、或微丸等，制成為500、或1000個制劑單位，或制成栓劑250枚；或最佳優(yōu)選為干蟾皮2000g與藥學上所稱的輔料或基質(zhì)制成軟膠囊、或分散片或滴丸、或口崩片、或泡騰片、或微丸等，制成500、或1000個制劑單位，或制成栓劑250枚；本發(fā)明的制劑中還可以含有薏苡仁油性提取物，其中干蟾皮提取物與薏苡仁油性提取物按重量份之比1∶0.05～30組成。
為提高本發(fā)明干蟾皮提取物、或干蟾皮-薏苡仁油組合物的抗癌作用，本發(fā)明還公開了將其制成脂質(zhì)體的方法。
制備軟膠囊①干蟾皮藥材提取取干蟾皮，洗凈，加水煎煮1-3次，每次20-60分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.0～1.4(50-80℃)，冷卻至30-50℃，加乙醇使含醇量達50-85％，攪勻，靜置12-48小時，取上清液回收乙醇至無醇味，加乙醇使含醇量達65-85％，攪勻，靜置24-72小時，濾過，回收乙醇至無醇味，并濃縮成稠膏，即為制備軟膠囊的干蟾皮藥材提取物；②調(diào)制囊液干蟾皮藥材提取物，加入分散介質(zhì)、防腐劑、助懸劑、乳化劑等的一種或兩種以上，攪拌均勻，研磨均質(zhì)，即得軟膠囊囊液；③取明膠、水混合，于水浴加熱下溶解，加入甘油、附加劑等，攪拌均勻，脫氣后，保溫靜置，制成囊材；④制成軟膠囊用制備軟膠囊設備將囊液包封于甘油、明膠、水等組成的囊材中。
制成軟膠囊的分散介質(zhì)為薏苡仁油、橄欖油、或其他天然植物油，或是甘油三酯油類，或油酸山梨醇酯，或油酸甘油酯∶丙二醇按重量比為90∶10的混合物，或椰子油C8/C10甘油單酯或雙酯，或椰子油C8/C10丙二醇酯，或椰子油甘油三酯，或純化乙酰化的單甘油酯，或油酸甘油酯，或亞油酸甘油酯，或聚乙二醇月桂酸甘油酯，或純化向日葵油單甘油酯中的一種或多種。
軟膠囊的助懸劑為能增加分散介質(zhì)粘度的固體物質(zhì)，如蜂蠟、單硬脂酸鋁、乙基纖維素、卡波樹脂等。
軟膠囊的防腐劑為甘油、丙二醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸芐酯、對羥基苯甲酸苯酯中的一種或幾種。
其輔料可優(yōu)選按以下配比使用干蟾皮藥材提取物10～40g，與分散介質(zhì)15～180g、助懸劑0～24g、防腐劑0～4.5g，調(diào)制成穩(wěn)定的囊液制成軟膠囊。
其囊材為重量比為明膠＝41.5％，水＝38.5％，甘油＝18.5％，防腐劑適量，色素適量，蒸餾水等混合制成。制法將膠液中各種原料按工藝要求在化膠缸中加熱，混勻，真空去泡，過60目篩，濾去雜質(zhì)。取樣測定水分及粘度，檢驗合格后在60～70℃下保溫備用。
制備分散片取干蟾皮，洗凈，加水煎煮1-3次，每次20-60分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.0～1.4(50-80℃)，冷卻至30-50℃，加乙醇使含醇量達50-85％，攪勻，靜置12-48小時，取上清液回收乙醇至無醇味，加乙醇使含醇量達65-85％，攪勻，靜置24-72小時，濾過，回收乙醇至無醇味，并濃縮成稠膏，或經(jīng)干燥，即為制備分散片的藥材提取物；加入崩解劑等輔料制成片劑，即得分散片，或經(jīng)包衣制成包衣分散片；取該片2片，置100ml水中振搖，在20℃±1℃水中，3分鐘內(nèi)應全部崩解并通過2號篩。
其分散片中的崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉，低取代羥丙基纖維素，交聯(lián)羧甲纖維素鈉等的一種或幾種，分散片中的粘合劑是40％乙醇～95％乙醇溶液、或淀粉漿，或聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液或水溶液；或低取代羥丙基纖維素的50～90％的乙醇溶液；分散片中填充劑為淀粉，或乳糖或微晶纖維素，或預焦化淀粉等的一種或兩種以上，分散片中的潤滑劑是硬脂酸鎂，或微粉硅膠，或滑石粉等的一種或兩種以上。
其輔料可優(yōu)選按以下配比使用干蟾皮提取物2～120g，與填充劑30～120g、崩解劑2～35g、潤滑劑0～15g配比；制備滴丸取干蟾皮，洗凈，加水煎煮1-3次，每次20-60分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.0～1.4(50-80℃)，冷卻至30-50℃，加乙醇使含醇量達50-85％，攪勻，靜置12-48小時，取上清液回收乙醇至無醇味，加乙醇使含醇量達65-85％，攪勻，靜置24-72小時，濾過，回收乙醇至無醇味，并濃縮成稠膏，或經(jīng)干燥，即為制備滴丸的藥材提取物；取滴丸基質(zhì)加熱融化，與上述提取物混合均勻，滴入冷卻劑，制成滴丸。
其滴丸中的基質(zhì)是聚乙二醇6000，還可以是分子量由2000～12000的聚乙二醇、聚氧乙烯單硬脂酸、硬脂酸鈉或甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸、單硬脂酸甘油脂、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、蟲臘等的一種或兩種以上，或最佳為聚乙二醇6000∶硬脂酸∶泊洛沙姆(11∶1∶0.5)的混合物。其滴丸制備中的冷卻劑為二甲基硅油或液體石蠟或茶油或菜油等的一種或兩種以上。
其輔料可優(yōu)選按以下配比使用干蟾皮提取物10～40g，與用量為70～300g的滴丸基質(zhì)配合使用，最佳使用150g。
本發(fā)明的口崩片是這樣制成的取干蟾皮，洗凈，加水煎煮1-3次，每次20-60分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.0～1.4(50-80℃)，冷卻至30-50℃，加乙醇使含醇量達50-85％，攪勻，靜置12-48小時，取上清液回收乙醇至無醇味，加乙醇使含醇量達65-85％，攪勻，靜置24-72小時，濾過，回收乙醇至無醇味，并濃縮成稠膏，或經(jīng)干燥，即為制備口崩片的藥材提取物；加入填充劑、崩解劑、助流劑、矯味劑等的一種或兩種以上輔料，壓制成片，或再包衣制成包衣片即得。
干蟾皮提取物10～40g、填充劑3～130g、崩解劑3～45g、矯味劑0～25g、潤滑劑0.01～20g；所述的崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉，低取代羥丙基纖維素，交聯(lián)羧甲纖維素鈉等的一種或幾種；所述潤滑劑為微粉硅膠，或硬脂酸鎂等的一種或幾種；所述矯味劑為阿巴司甜、甜菊甙、蔗糖、麥芽糖醇、檸檬酸等食用或藥用矯味劑的一種或幾種；優(yōu)選是用甜菊甙與檸檬酸重量比1∶1.5。
制備泡騰片取干蟾皮，洗凈，加水煎煮1-3次，每次20-60分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.0～1.4(50-80℃)，冷卻至30-50℃，加乙醇使含醇量達50-85％，攪勻，靜置12-48小時，取上清液回收乙醇至無醇味，加乙醇使含醇量達65-85％，攪勻，靜置24-72小時，濾過，回收乙醇至無醇味，并濃縮成稠膏，或經(jīng)干燥，即為制備泡騰片的藥材提取物；加入泡騰酸堿對、填充劑、崩解劑、助流劑、矯味劑等的一種或兩種以上輔料，壓制成片即得，或再包衣制成包衣片；泡騰酸堿對為遇水能產(chǎn)生氣體的酸和堿兩種物質(zhì)組成，如碳酸氫鈉與等當量的檸檬酸或酒石酸等；填充劑為乳糖，或淀粉，或預膠化淀粉，或微晶纖維素等的一種或兩種以上，或最佳優(yōu)選為乳糖∶甘露醇∶預焦化淀粉∶微晶纖維素4∶3∶0.8∶1的混合物；
崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，或羧甲基淀粉鈉，或低取代羥丙基纖維素，或交聯(lián)羧甲纖維素鈉等的一種或幾種；或最佳使用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮∶低取代羥丙基纖維素∶羧甲基淀粉鈉＝4∶1∶1.5的混合物。
其輔料用量配比為干蟾皮藥材提取物10～40g，填充劑2～140g、崩解劑1～55g、矯味劑0～25g、泡騰酸堿對0.5～35g、潤滑劑0～20g；本發(fā)明的微丸或微丸膠囊是這樣制成的(1)取干蟾皮，洗凈，加水煎煮1-3次，每次20-60分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.0～1.4(50-80℃)，冷卻至30-50℃，加乙醇使含醇量達50-85％，攪勻，靜置12-48小時，取上清液回收乙醇至無醇味，加乙醇使含醇量達65-85％，攪勻，靜置24-72小時，濾過，回收乙醇至無醇味，并濃縮成稠膏，或經(jīng)干燥，即為制備微丸的藥材提取物；(2)取上述藥材提取物，與輔料混合均勻，制成直徑小于2.0mm的微丸；將所得微丸干燥，或包衣后干燥，即得。
干蟾皮提取物10～40份、羧甲基淀粉鈉5～90份、預焦化淀粉2～55份、潤濕劑為2～13％聚乙烯吡咯烷酮的60～95％乙醇溶液；或優(yōu)選為原料藥粉10～40g，羧甲基淀粉鈉70g，預焦化淀粉40g，潤濕劑為11％聚乙烯吡咯烷酮的85％乙醇溶液。
制成本發(fā)明各種包衣制劑的包衣液為胃溶性包衣料，如歐巴代、丙烯酸樹脂IV、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素、聚乙烯醇、甲基纖維素一種或幾種，或包衣液配方優(yōu)選為聚乙烯吡咯烷酮10g、羥丙甲基纖維素15g、90％乙醇溶液200ml、滑石粉6g、硬脂酸鎂2g、鈦白粉4～6g、聚乙二醇60004g、色素1～2g。
本發(fā)明的栓劑是這樣制成的(1)取干蟾皮，洗凈，加水煎煮1-3次，每次20-60分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.0～1.4(50-80℃)，冷卻至30-50℃，加乙醇使含醇量達50-85％，攪勻，靜置12-48小時，取上清液回收乙醇至無醇味，加乙醇使含醇量達65-85％，攪勻，靜置24-72小時，濾過，回收乙醇至無醇味，并濃縮成稠膏，或經(jīng)干燥，即為制備栓劑的藥材提取物；(2)取上述藥材提取物，與基質(zhì)聚乙二醇6000或甘油-明膠混合均勻，制成栓劑，即得。
本發(fā)明華蟾素-薏苡仁油組合物的制備其中除含有華蟾素外，還含有薏苡仁油性提取物，其中干蟾皮提取物與薏苡仁油性提取物按重量份之比1∶0.05～30組成。
本發(fā)明抗癌物脂質(zhì)體的制備干蟾皮脂質(zhì)體的制備將卵磷脂與膽固醇按重量份2∶1.5溶入三氯甲烷中，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中減壓干燥成脂質(zhì)膜，用乙醚溶解膜后，加入干蟾皮提取物的磷酸鹽緩沖溶液，超聲(約3～5min)至混合物形成多相體系，放置30min不分層，旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)除去乙醚后呈均勻混懸液即得。
干蟾皮-薏苡仁油脂質(zhì)體的制備將卵磷脂與膽固醇按重量份21.5及0.8份的薏苡仁油溶入三氯甲烷中，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中減壓干燥成脂質(zhì)膜，用乙醚溶解膜后，加入干蟾皮提取物的磷酸鹽緩沖溶液，超聲(約3～5min)至混合物形成多相體系，放置30min不分層，旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)除去乙醚后呈均勻混懸液即得。
本發(fā)明的效果本發(fā)明的劑型的穩(wěn)定性本發(fā)明中藥物干蟾皮提取物中含有膽甾醇、β-膽甾醇、華蟾毒精、蟾毒配基、吲哚生物堿、氨基酸、蟾蜍色胺等復雜的生物活性成分。這些成分經(jīng)在人體消化道、及肝藥酶的降解，其生物活性不能充分發(fā)揮。本發(fā)明將其制成滴丸，可以增加其通過口腔舌下粘膜攝入的比例，從而增加生物利用度。
本發(fā)明的栓劑，不經(jīng)肝臟首過效應，直接進入血液系統(tǒng)，其有效成分的脂質(zhì)體可被淋巴細胞定向吸收，具有其他劑型無法達到的給藥優(yōu)勢。
本發(fā)明的軟膠囊、分散片、口崩片也同樣能夠不同程度提高主藥的生物利用度。
本發(fā)明脂質(zhì)體的體內(nèi)分布優(yōu)勢通過透射電子顯微鏡觀察并拍照，本發(fā)明干蟾皮提取物脂質(zhì)體，干蟾皮-薏苡仁油脂質(zhì)體微觀結(jié)構為100～200nm的球形顆粒，并且粒徑分布均勻，達到了磷脂包封的目的。根據(jù)人體生理特點，這種磷脂微球，容易被淋巴液吸收。
上述本發(fā)明脂質(zhì)體尤其適合制成軟膠囊、滴丸、與栓劑兩種固體分散劑型，該兩種劑型制備過程中脂質(zhì)體較為穩(wěn)定，更有利人體的粘膜吸收。
具體實施例方式實施例1一種治療癌癥的華蟾素制劑的提取取干蟾皮，洗凈，加水4倍量煎煮3次，第一次45小時，第二、三次30分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.0(50℃)，冷卻至30℃，加乙醇使含醇量達50％，攪勻，10℃靜置12小時，取上清液回收乙醇至無醇味，加乙醇使含醇量達65％，攪勻，10℃靜置24小時，濾過，回收乙醇至無醇味，并濃縮成稠膏相對密度為1.10(60℃)，即為干蟾皮提取物。
實施例2一種治療癌癥的華蟾素制劑的提取取干蟾皮，洗凈，加水6倍量煎煮二次，第一次45小時，第二次30分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.15(80℃)，冷卻至40℃，加乙醇使含醇量達60％，攪勻，5℃條件下靜置24小時，取上清液回收乙醇至無醇味，加乙醇使含醇量達85％，攪勻，5℃條件下靜置48小時，濾過，回收乙醇至無醇味，并濃縮成稠膏相對密度為1.20(60℃)，即為干蟾皮提取物。
實施例3一種治療癌癥的華蟾素制劑的提取取干蟾皮，洗凈，加水8倍量煎煮1次，1小時，，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.4(80℃)，冷卻至50℃，加乙醇使含醇量達85％，攪勻，靜置48小時，取上清液回收乙醇至無醇味，加乙醇使含醇量達85％，攪勻，5℃靜置72小時，濾過，回收乙醇至無醇味，并濃縮成稠膏相對密度為1.3(60℃)，即為制備干蟾皮提取物。
實施例4一種治療癌癥的華蟾素制劑脂質(zhì)體的制備取干蟾皮，洗凈，加水6倍量煎煮二次，第一次45小時，第二次30分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.15(80℃)，冷卻至40℃，加乙醇使含醇量達60％，攪勻，5℃條件下靜置24小時，取上清液回收乙醇至無醇味，加乙醇使含醇量達85％，攪勻，5℃條件下靜置48小時，濾過，回收乙醇至無醇味，并濃縮成稠膏相對密度為1.20(60℃)，即為干蟾皮提取物；按干蟾皮提取物1重量份、卵磷脂按2重量份與膽固醇1.5重量份準備脂質(zhì)體成型材料將卵磷脂與膽固醇按重量份2∶1.5溶入三氯甲烷中，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中減壓干燥成脂質(zhì)膜，用乙醚溶解膜后，加入干蟾皮提取物1重量份的磷酸鹽緩沖溶液，超聲(約3～5min)至混合物形成多相體系，放置30min不分層，旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)除去乙醚后呈均勻混懸液即得。
實施例5一種治療癌癥的華蟾-薏苡仁素制劑脂質(zhì)體的制備將卵磷脂與膽固醇按重量份21.5及0.8份的薏苡仁油溶入三氯甲烷中，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中減壓干燥成脂質(zhì)膜，用乙醚溶解膜后，另將1重量份的干蟾皮提取物制成磷酸鹽緩沖溶液加入，超聲(約3～5min)至混合物形成多相體系，放置30min不分層，旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)除去乙醚后呈均勻混懸液即得。
實施例6一種治療癌癥的華蟾素軟膠囊制劑干蟾皮2000g(制得提取物30g)薏苡仁油 30g花生油65g蜂蠟 10g對羥基苯甲酸丁酯 1.5g①取干蟾皮，洗凈，加水煎煮二次，第一次45小時，第二次30分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.1～1.2(80℃)，冷卻至40℃，加乙醇使含醇量達60％，攪勻，靜置24小時，取上清液回收乙醇至無醇味，加乙醇使含醇量達85％，攪勻，靜置48小時，濾過，回收乙醇至無醇味，并濃縮成相對密度為1.25(60℃)的稠膏，即為制備軟膠囊的藥材提取物；②調(diào)制囊液取上述藥粉，加入分散介質(zhì)、防腐劑、助懸劑、乳化劑等的一種或兩種以上，攪拌均勻，研磨均質(zhì)，即得軟膠囊囊液；③取明膠、水混合，于水浴加熱下溶解，加入甘油、防腐劑、附加劑，攪拌均勻，抽真空脫氣后，保溫靜置，制成囊材備用；④制成軟膠囊用制備軟膠囊設備將囊液包封于甘油、明膠、水等組成的囊材中。
其囊材為重量比為明膠＝41.5％，水＝38.5％，甘油＝18.5％，防腐劑適量，色素適量，蒸餾水等混合制成。制法將膠液中各種原料按工藝要求在化膠缸中加熱，混勻，真空去泡，過60目篩，濾去雜質(zhì)。取樣測定水分及粘度，檢驗合格后在60～70℃下保溫備用。
實施例7一種治療癌癥的華蟾素制劑軟膠囊制劑干蟾皮提取物35g薏苡仁油15g花生油 80g蜂蠟10g丙二醇 1.5g
實施例8一種治療癌癥的華蟾素制劑軟膠囊制劑干蟾皮2000g(制得提取物35g)薏苡仁油 15g花生油80g蜂蠟 10g丙二醇0.5g干蟾皮按實施例1～3任一方法制成提取物，與薏苡仁油制成脂質(zhì)體，與花生油、蜂蠟、丙二醇調(diào)制成囊液，制成軟膠囊。
實施例9一種治療癌癥的華蟾素制劑分散片的制備干蟾皮 2000g(制得提取物30g)微晶纖維素 80g乳糖25g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 20g低取代羥丙基纖維素 12g低取代羥丙基纖維素的70％的乙醇溶液 適量取干蟾皮，洗凈，加水8倍量煎煮1次，1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.4(80℃)，冷卻至50℃，加乙醇使含醇量達85％，攪勻，靜置48小時，取上清液回收乙醇至無醇味，加乙醇使含醇量達85％，攪勻，5℃靜置72小時，濾過，回收乙醇至無醇味，并濃縮成稠膏相對密度為1.3(60℃)，即為制備干蟾皮提取物。
取上述藥材提取物；加入輔料制粒，干燥，加入潤滑劑等輔料，混勻，壓片，即得分散片，或經(jīng)包衣制成包衣分散片；取該片2片，置100ml水中振搖，在20℃±1℃水中，3分鐘內(nèi)應全部崩解并通過2號篩。
實施例10一種治療癌癥的華蟾素制劑分散片的制備干蟾皮提取物40g微晶纖維素 2g乳糖25g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 20g低取代羥丙基纖維素 12g交聯(lián)羧甲纖維素鈉13g十二烷基硫酸鈉 1.5g
微粉硅膠2.5g低取代羥丙基纖維素的70％的乙醇溶液 適量上述原輔料制粒，壓片后包衣，包衣液為胃溶性包衣料，如歐巴代、丙烯酸樹脂IV、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素、聚乙烯醇、甲基纖維素一種或幾種，或包衣液配方優(yōu)選為聚乙烯吡咯烷酮10g、羥丙甲基纖維素15g、90％乙醇溶液200ml、滑石粉6g、硬脂酸鎂2g、鈦白粉4～6g、聚乙二醇60004g、色素1～2g。
實施例11一種治療癌癥的華蟾素制劑分散片的制備干蟾皮提取物10g微晶纖維素 120g乳糖25g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 20g低取代羥丙基纖維素 12g交聯(lián)羧甲纖維素鈉13g十二烷基硫酸鈉 1.5g微粉硅膠2.5g低取代羥丙基纖維素的70％的乙醇溶液 適量實施例12一種治療癌癥的華蟾素制劑滴丸的制備干蟾皮 2000g聚乙二醇6000220g硬脂酸 20g泊洛沙姆 10g取干蟾皮，洗凈，加水煎煮二次，第一次45小時，第二次30分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.1～1.2(80℃)，冷卻至40℃，加乙醇使含醇量達60％，攪勻，靜置24小時，取上清液回收乙醇至無醇味，加乙醇使含醇量達85％，攪勻，靜置48小時，濾過，回收乙醇至無醇味，并濃縮成稠膏，即為制備滴丸的藥材提取物；取滴丸基質(zhì)加熱融化，與上述提取物混合均勻，滴入冷卻劑，制成滴丸；其滴丸中的基質(zhì)是聚乙二醇6000，還可以是分子量由2000～12000的聚乙二醇、聚氧乙烯單硬脂酸、硬脂酸鈉或甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸、單硬脂酸甘油脂、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、蟲臘等的一種或兩種以上，或最佳為聚乙二醇6000硬脂酸泊洛沙姆(11∶1∶0.5)的混合物。
其滴丸制備中的冷卻劑為二甲基硅油或液體石蠟或茶油或菜油等的一種或兩種以上。
滴制時保持冷卻柱有效柱長95厘米，冷卻液5℃，滴速每份鐘60滴，滴管口外徑2.2mm，內(nèi)徑2.0mm，則滴制出的滴丸無脫尾，外觀光潔園整。
實施例13一種治療癌癥的華蟾素制劑脂質(zhì)體滴丸的制備干蟾皮提取物3g卵磷脂 60g膽固醇 45g聚乙二醇6000150g硬脂酸 8g泊洛沙姆4g按實施例3將干蟾皮制成提取物，然后按實施例4制成脂質(zhì)體，與基質(zhì)聚乙二醇6000、硬脂酸、泊洛沙姆熱融混合，滴制成型，即得?；蚩衫^續(xù)包衣，制成包衣滴丸。
實施例14一種治療癌癥的華蟾素-薏苡仁油制劑脂質(zhì)體滴丸的制備干蟾皮 2000g薏苡仁 1000g卵磷脂 40g膽固醇 30g聚乙二醇6000240g泊洛沙姆 8g薏苡仁用95％滲漉，回收乙醇獲得薏苡仁油，備用。干蟾皮按實施例1～3任一方法制成提取物，并用等倍量磷酸鹽緩沖溶液溶解稀釋。將卵磷脂與膽固醇按重量份21.5及0.8份的薏苡仁油溶入三氯甲烷中，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中減壓干燥成脂質(zhì)膜，用乙醚溶解膜后，加入干蟾皮提取物的磷酸鹽緩沖溶液，超聲(約3～5min)至混合物形成多相體系，放置30 min不分層，旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)除去乙醚后呈均勻混懸液即得。
將聚乙二醇加熱融溶，與上述脂質(zhì)體、泊洛沙姆混合均勻，滴制成型，即得。
實施例15一種治療癌癥的華蟾素制劑口崩片的制備干蟾皮提取物30g微晶纖維素 60g
乳糖35g甜菊甙 10g檸檬酸 15g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 40g低取代羥丙基纖維素 25g交聯(lián)羧甲纖維素鈉15g十二烷基硫酸鈉 1.5g微粉硅膠2.5g低取代羥丙基纖維素的70％的乙醇溶液 適量取干蟾皮，洗凈，加水煎煮二次，第一次45小時，第二次30分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.1～1.2(80℃)，冷卻至40℃，加乙醇使含醇量達60％，攪勻，靜置24小時，取上清液回收乙醇至無醇味，加乙醇使含醇量達85％，攪勻，靜置48小時，濾過，回收乙醇至無醇味，并濃縮成稠膏；即為制備口崩片的藥材提取物；取上述藥材提取物；與填充劑、崩解劑、助流劑、矯味劑混合均勻，直接壓片即得，或再包衣制成包衣片。
實施例16一種治療癌癥的華蟾素制劑泡騰片的制備干蟾皮提取物35g填充劑乳糖15g甘露醇 20g預焦化淀粉 20g微晶纖維素 5g泡騰劑碳酸氫鈉45g酒石酸 35g檸檬酸 20g崩解劑交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 20g羧甲基淀粉鈉10g潤滑劑硬脂酸鎂4g矯味劑阿斯巴甜0.5g取干蟾皮，洗凈，加水煎煮二次，第一次45小時，第二次30分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.1～1.2(80℃)，冷卻至40℃，加乙醇使含醇量達60％，攪勻，靜置24小時，取上清液回收乙醇至無醇味，加乙醇使含醇量達85％，攪勻，靜置48小時，濾過，回收乙醇至無醇味，并濃縮成稠膏，即為制備泡騰片的藥材提取物；取上述藥材提取物，與填充劑、崩解劑、泡騰酸堿對、助流劑、矯味劑混合均勻，直接壓片即得，或再包衣制成包衣片；或取上述藥材提取物，與填充劑、崩解劑等輔料的一種或兩種以上，制成顆粒，加入泡騰酸堿對、助流劑等輔料混合均勻，壓片，即得，或再包衣制成包衣片。
實施例17一種治療癌癥的華蟾素制劑微丸的制備干蟾皮提取物 300g羧甲基淀粉鈉 320g預焦化淀粉50g11％聚乙烯吡咯烷酮的85％乙醇溶液 適量(1)取干蟾皮，洗凈，加水煎煮二次，第一次45小時，第二次30分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.1～1.2(80℃)，冷卻至40℃，加乙醇使含醇量達60％，攪勻，靜置24小時，取上清液回收乙醇至無醇味，加乙醇使含醇量達85％，攪勻，靜置48小時，濾過，回收乙醇至無醇味，并濃縮成稠膏；(2)取上述藥材提取物，與輔料混合均勻，制成直徑小于2.0mm的微丸；將所得微丸干燥，或包衣后干燥，即得。
實施例18一種治療癌癥的華蟾素制劑栓劑的制備干蟾皮2000g聚乙二醇6000470g(1)取干蟾皮2000g，洗凈，加水煎煮二次，第一次45小時，第二次30分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.1～1.2(80℃)，冷卻至40℃，加乙醇使含醇量達60％，攪勻，靜置24小時，取上清液回收乙醇至無醇味，加乙醇使含醇量達85％，攪勻，靜置48小時，濾過，回收乙醇至無醇味，并濃縮成稠膏；(2)取上述藥材提取物，與基質(zhì)聚乙二醇6000或甘油-明膠混合均勻，澆注到栓模中，制成250枚。
實施例19一種治療癌癥的華蟾素制劑脂質(zhì)體栓劑的制備干蟾皮提取物35g卵磷脂 60g
膽固醇 45g聚乙二醇6000380g(1)取干蟾皮2000g，洗凈，加水煎煮二次，第一次45小時，第二次30分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.1～1.2(80℃)，冷卻至40℃，加乙醇使含醇量達60％，攪勻，靜置24小時，取上清液回收乙醇至無醇味，加乙醇使含醇量達85％，攪勻，靜置48小時，濾過，回收乙醇至無醇味，并濃縮成稠膏；(2)取上述藥材提取物，與基質(zhì)聚乙二醇6000或甘油-明膠混合均勻，澆注到栓模中，制成250枚。
實施例20一種治療癌癥的華蟾素-薏苡仁油制劑脂質(zhì)體栓劑的制備干蟾皮提取物35g薏苡仁油20g卵磷脂 60g膽固醇 45g聚乙二醇6000420g按實施例2將干蟾皮制成提取物，然后按實施例5制成脂質(zhì)體，與基質(zhì)聚乙二醇6000、熱融混合，趁熱澆注于栓模成型，即得。
權利要求
1.一種治療癌癥的華蟾素制劑，其特征在于它是主要由干蟾皮提取物與藥學上所稱的輔料或基質(zhì)制成的滴丸、或軟膠囊、或分散片、或口崩片、或泡騰片、或微丸、或栓劑。
2.根據(jù)權利要求1一種治療癌癥的華蟾素制劑，其特征在于其制成軟膠囊、或分散片或滴丸、或口崩片、或泡騰片、或微丸等固體口服制劑時，每次服用量相當于干蟾皮0.5g-20g，最佳為5g。
3.根據(jù)權利要求1一種治療癌癥的華蟾素制劑，其特征在于組份重量配比優(yōu)選為干蟾皮100g～10000g與藥學上所稱的輔料或基質(zhì)制成軟膠囊、或分散片或滴丸、或口崩片、或泡騰片、或微丸等，制成為500、或1000個制劑單位，或制成栓劑250枚；或最佳優(yōu)選為干蟾皮2000g與藥學上所稱的輔料或基質(zhì)制成軟膠囊、或分散片或滴丸、或口崩片、或泡騰片、或微丸等，制成500、或1000個制劑單位，或制成栓劑250枚。
4.根據(jù)權利要求1一種治療癌癥的華蟾素制劑軟膠囊的制備方法，其特征在于①干蟾皮藥材提取取干蟾皮，洗凈，加水煎煮1～3次，每次20～60分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.0～1.4(50-80℃)，冷卻至30～50℃，加乙醇使含醇量達50～85％，攪勻，靜置12-48小時，取上清液回收乙醇至無醇味，加乙醇使含醇量達65～85％，攪勻，靜置24～72小時，濾過，回收乙醇至無醇味，并濃縮成稠膏，即為制備軟膠囊的干蟾皮藥材提取物；②調(diào)制囊液取上述干蟾皮藥材提取物，加入分散介質(zhì)、防腐劑、助懸劑、乳化劑等的一種或兩種以上，攪拌均勻，研磨均質(zhì)，即得軟膠囊囊液；③取明膠、水混合，于水浴加熱下溶解，加入甘油等附加劑，攪拌均勻，脫氣后，保溫靜置，制成囊材；④制成軟膠囊用制備軟膠囊設備將囊液包封于甘油、明膠、水等組成的囊材中。
5.根據(jù)權利要求4一種治療癌癥的華蟾素制劑軟膠囊，其特征在于制成軟膠囊的輔料用量為權利要求2所述的干蟾皮藥材提取物10～40g，與分散介質(zhì)15～180g、助懸劑0～24g、防腐劑0～4.5g，調(diào)制成囊液制成軟膠囊。
6.根據(jù)權利要求1所述的一種治療癌癥的華蟾素制劑分散片，其特征在于該分散片制備方法為取干蟾皮，洗凈，加水煎煮1-3次，每次20～60分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.0～1.4(50～80℃)，冷卻至30～50℃，加乙醇使含醇量達50～85％，攪勻，靜置12～48小時，取上清液回收乙醇至無醇味，加乙醇使含醇量達65～85％，攪勻，靜置24～72小時，濾過，回收乙醇至無醇味，并濃縮成稠膏，或經(jīng)干燥，即為制備分散片的藥材提取物；加入崩解劑等輔料制成片劑，即得分散片，或經(jīng)包衣制成包衣分散片；取該片2片，置100ml水中振搖，在20℃±1℃水中，3分鐘內(nèi)應全部崩解并通過2號篩。
7.根據(jù)權利要求6中所述的一種治療癌癥的華蟾素制劑分散片，其特征在于其輔料可優(yōu)選為權利要求5所述的干蟾皮提取物10～40g，與填充劑2～120g、崩解劑2～35g、潤滑劑0～15g配比；其分散片中的崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉鈉，低取代羥丙基纖維素，交聯(lián)羧甲纖維素鈉等的一種或幾種。
8.根據(jù)權利要求1所述的一種治療癌癥的華蟾素制劑滴丸，其特征在于取干蟾皮，洗凈，加水煎煮1-3次，每次20-60分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.0～1.4(50-80℃)，冷卻至30-50℃，加乙醇使含醇量達50-85％，攪勻，靜置12-48小時，取上清液回收乙醇至無醇味，加乙醇使含醇量達65-85％，攪勻，靜置24-72小時，濾過，回收乙醇至無醇味，并濃縮成稠膏，或經(jīng)干燥，即為制備滴丸的藥材提取物；取滴丸基質(zhì)加熱融化，與上述提取物混合均勻，滴入冷卻劑，制成滴丸。
9.根據(jù)權利要求8中所述的一種治療癌癥的華蟾素制劑滴丸，其特征在于其滴丸中的基質(zhì)是聚乙二醇6000，還可以是分子量由2000～12000的聚乙二醇、聚氧乙烯單硬脂酸、硬脂酸鈉或甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸、單硬脂酸甘油脂、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、蟲臘等的一種或兩種以上，或最佳為聚乙二醇6000∶硬脂酸∶泊洛沙姆(11∶1∶0.5)的混合物；其滴丸制備中的冷卻劑為二甲基硅油或液體石蠟或茶油或菜油等的一種或兩種以上。
10.根據(jù)權利要求1一種治療癌癥的華蟾素制劑口崩片，其特征在于取干蟾皮，洗凈，加水煎煮1-3次，每次20-60分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.0～1.4(50-80℃)，冷卻至30-50℃，加乙醇使含醇量達50-85％，攪勻，靜置12～48小時，取上清液回收乙醇至無醇味，加乙醇使含醇量達65-85％，攪勻，靜置24～72小時，濾過，回收乙醇至無醇味，并濃縮成稠膏，或經(jīng)干燥，即為制備口崩片的藥材提取物；加入填充劑、崩解劑、助流劑、矯味劑等的一種或兩種以上輔料，壓制成片，或再包衣制成包衣片即得。
11.根據(jù)權利要求10一種治療癌癥的華蟾素制劑口崩片，其特征在于其輔料用量配比為權利要求10所述的干蟾皮提取物10～40g，填充劑3～130g、崩解劑3～45g、矯味劑0～25g、潤滑劑0.01～20g；所述的崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉，低取代羥丙基纖維素，交聯(lián)羧甲纖維素鈉等的一種或幾種；所述潤滑劑為微粉硅膠，或硬脂酸鎂等的一種或幾種；所述矯味劑可選擇阿巴司甜、甜菊甙、蔗糖、麥芽糖醇、檸檬酸等食用或藥用矯味劑；優(yōu)選是用甜菊甙與檸檬酸重量比1∶1.5。
12.根據(jù)權利要求1一種治療癌癥的華蟾素制劑泡騰片，其特征在于取干蟾皮，洗凈，加水煎煮1-3次，每次20-60分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.0～1.4(50-80℃)，冷卻至30-50℃，加乙醇使含醇量達50-85％，攪勻，靜置12-48小時，取上清液回收乙醇至無醇味，加乙醇使含醇量達65-85％，攪勻，靜置24-72小時，濾過，回收乙醇至無醇味，并濃縮成稠膏，或經(jīng)干燥，即為制備泡騰片的藥材提取物；加入泡騰酸堿對、填充劑、崩解劑、助流劑、矯味劑等的一種或兩種以上輔料，壓制成片即得，或再包衣制成包衣片。
13.根據(jù)權利要求12一種治療癌癥的華蟾素制劑泡騰片，其特征在于其輔料用量配比為權利要求12所述的藥材提取物10～40g，填充劑2～140g、崩解劑1～55g、矯味劑0～25g、泡騰酸堿對0.5～35g、潤滑劑0～20g；泡騰酸堿對為遇水能產(chǎn)生氣體的酸和堿兩種物質(zhì)組成，如碳酸氫鈉與等當量的檸檬酸或酒石酸等；填充劑為乳糖，或淀粉，或預膠化淀粉，或微晶纖維素等的一種或兩種以上，最佳優(yōu)選為乳糖∶甘露醇∶預焦化淀粉∶微晶纖維素4∶3∶0.8∶1的混合物；崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，或羧甲基淀粉鈉，或低取代羥丙基纖維素，或交聯(lián)羧甲纖維素鈉等的一種或幾種；或最佳使用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮∶低取代羥丙基纖維素＝4∶3的混合物。
14.根據(jù)權利要求1一種治療癌癥的華蟾素制劑微丸，其特征在于(1)取干蟾皮，洗凈，加水煎煮1-3次，每次20-60分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.0～1.4(50-80℃)，冷卻至30-50℃，加乙醇使含醇量達50-85％，攪勻，靜置12-48小時，取上清液回收乙醇至無醇味，加乙醇使含醇量達65-85％，攪勻，靜置24-72小時，濾過，回收乙醇至無醇味，并濃縮成稠膏，或經(jīng)干燥，即為制備微丸的藥材提取物；(2)取上述藥材提取物，與輔料混合均勻，制成直徑小于2.0mm的微丸；將所得微丸干燥，或包衣后干燥，即得。
15.根據(jù)權利要求1一種治療癌癥的華蟾素制劑栓劑，其特征在于(1)取干蟾皮，洗凈，加水煎煮1-3次，每次20-60分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.0～1.4(50-80℃)，冷卻至30-50℃，加乙醇使含醇量達50-85％，攪勻，靜置12-48小時，取上清液回收乙醇至無醇味，加乙醇使含醇量達65-85％，攪勻，靜置24-72小時，濾過，回收乙醇至無醇味，并濃縮成稠膏，或經(jīng)干燥，即為制備栓劑的藥材提取物；(2)取上述藥材提取物，與基質(zhì)聚乙二醇6000或甘油-明膠混合均勻，制成栓劑，即得。
16.根據(jù)權利要求1所述的一種治療癌癥的華蟾素制劑，其特征在于其中含有薏苡仁油性提取物，其中干蟾皮提取物與薏苡仁油性提取物按重量份之比1∶0.05～30組成。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種主要由干蟾皮提取物華蟾素制成的滴丸、或分散片、或軟膠囊、或泡騰片、或口崩片、或微丸、或栓劑等制劑的方法。本發(fā)明的制劑中還可以含有薏苡仁油性提取物，其中干蟾皮提取物與薏苡仁油性提取物按重量份之比1∶0.05～30組成。
文檔編號A61K9/16GK1729998SQ20051003638
公開日2006年2月8日 申請日期2005年8月3日 優(yōu)先權日2005年8月3日
發(fā)明者葉耀良, 廖志鐘 申請人:葉耀良