專利名稱：一種注射用過(guò)氧化碳酰胺凍干制劑、其制備方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種注射用過(guò)氧化碳酰胺凍干制劑、其制備方法及其用途。
背景技術(shù)：
人體內(nèi)氧儲(chǔ)甚微，需要從外界不斷供給。現(xiàn)已了解氧是在線粒體和微粒體內(nèi)被利用的。因此，缺氧可被認(rèn)為是氧供給不足，線粒體內(nèi)氧分壓降低，而引起的細(xì)胞代謝障礙。治療缺氧的基本目的在于提高線粒體內(nèi)的氧分壓。氣體是以彌散原理通過(guò)生物膜，這些膜包括細(xì)胞膜、核膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基復(fù)合體、線粒體膜以及溶酶體膜等，即膜兩側(cè)的氣體分子總是在由分壓高的一側(cè)向分壓低的一側(cè)彌散，因此，氣體分壓是決定其通過(guò)生物膜的主要因素。缺氧時(shí)血氧分壓降低，線粒體內(nèi)的氧分壓相應(yīng)降低。從氧離曲線可知，嚴(yán)重缺氧時(shí)，氧分壓與飽和度的關(guān)系處于氧離曲線的陡直部分，血氧分壓稍有升高，血氧飽和度就有較多的增加，這種關(guān)系表明提高氧分壓水平對(duì)治療缺氧有重要意義。
對(duì)于各類低氧血癥，常用的治療方法為吸氧法，但療效不理想，使用不方便，而注射用內(nèi)給氧是一種復(fù)合物，注入體內(nèi)后，逐漸分解出過(guò)氧化氫，再經(jīng)過(guò)氧化氫酰催化作用，釋放出氧，氧與血液中血紅蛋白結(jié)合，提供給缺氧組織；有效地治療和搶救低氧血癥患者，改善心慌、氣短、胸悶、紫紺等癥狀，同時(shí)，對(duì)臨床休克、外科手術(shù)恢復(fù)治療，效果顯著，作用持久。對(duì)于缺氧引起的胎兒宮內(nèi)窘迫、妊高癥等臨床常見綜合癥，用藥后胎心恢復(fù)快、改善明顯，提高NST(胎兒在母體的健康指數(shù))評(píng)分孕婦血氧分壓升高顯著，持續(xù)時(shí)間可達(dá)4小時(shí)以上，有助于降低剖腹產(chǎn)率，且為手術(shù)搶救胎兒爭(zhēng)取時(shí)間。
注射用過(guò)氧化碳酰胺作為一種靜脈給氧制劑，因其比直接吸入醫(yī)用氧氣作用迅速，已經(jīng)被普遍接受和使用。注射用過(guò)氧化碳酰胺注入體內(nèi)后能分解出過(guò)氧化氫，再經(jīng)過(guò)氧化氫酶催化作用釋放出氧，氧直接與血紅蛋白結(jié)合，進(jìn)入細(xì)胞膜(包括紅細(xì)胞膜)和線粒體內(nèi)，從而提高氧分壓及血氧飽和度，緩解缺氧狀態(tài)。碳酸酰胺通過(guò)腎以原形排出體外。
目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上僅有過(guò)氧化碳酰胺的無(wú)菌分裝的粉末，在使用過(guò)程中因氧氣在注射部位局部的快速釋放而產(chǎn)生的疼痛，卻無(wú)法克服，給其應(yīng)用推廣帶來(lái)一定難度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種注射用過(guò)氧化碳酰胺凍干制劑，該制劑加入了賦形劑，避免了在制備中過(guò)氧化碳酰胺的分解，同時(shí)使組份中的過(guò)氧化碳酰胺分子充分進(jìn)入賦形劑的構(gòu)架中，在臨床使用時(shí)減慢了釋放速度，降低了注射過(guò)程中因過(guò)氧化碳酰胺的快速分解釋放產(chǎn)生氧氣、碳酸酰胺而造成的疼痛。
本發(fā)明的目的在于提供一種注射用過(guò)氧化碳酰胺凍干制劑的制備方法。
本發(fā)明的目的在于提供一種注射用過(guò)氧化碳酰胺凍干制劑在制備治療各種低氧血癥以及急性缺氧引起的胎兒窘迫等疾病方面的用途。
本發(fā)明所述的一種注射用過(guò)氧化碳酰胺凍干制劑，包括過(guò)氧化碳酰胺和右旋糖酐，質(zhì)量比為0.001～2∶0.001～2。
其中，優(yōu)選的注射用過(guò)氧化碳酰胺凍干制劑包括過(guò)氧化碳酰胺和右旋糖酐，質(zhì)量比為0.05～1.5∶0.05～1.5。
本發(fā)明的研究人員經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，采用過(guò)氧化碳酰胺進(jìn)入大分子物質(zhì)的構(gòu)架中可減慢釋放速度，而注射過(guò)氧化碳酰胺患者會(huì)感到強(qiáng)烈的疼痛感是因?yàn)檠鯕庠谧⑸洳课痪植康目焖籴尫旁斐?，所以減緩過(guò)氧化碳酰胺的釋放速度，可降低注射時(shí)的疼痛感。在凍干產(chǎn)品賦形劑中屬于大分子量物質(zhì)的有右旋糖酐或水解明膠等，但從臨床上安全性考慮優(yōu)選使用右旋糖酐，右旋糖酐本身也可制成靜脈注射劑，而水解明膠不能大量應(yīng)用于靜脈注射，所以本發(fā)明研究人員對(duì)賦形劑進(jìn)行篩選，選擇采用右旋糖酐作為賦形劑。
本發(fā)明所述的右旋糖酐的分子量為10000～42000，優(yōu)選為32000～42000。
目前，過(guò)氧化碳酰胺粉末制劑一般不添加賦形劑，因此在使用過(guò)程中因氧氣在注射部位局部的快速釋放而會(huì)使患者感到強(qiáng)烈的疼痛感，本發(fā)明所述的注射用過(guò)氧化碳酰胺凍干制劑中過(guò)氧化碳酰胺分子充分進(jìn)入右旋糖酐分子構(gòu)架中，在臨床使用過(guò)程中減緩了過(guò)氧化碳酰胺分解釋放氣體的速度，大大減少了因快速釋放氧氣而產(chǎn)生的疼痛。
本發(fā)明所述的一種注射用過(guò)氧化碳酰胺凍干制劑的制備方法，包括如下步驟按配比將右旋糖酐加入80℃～90℃的注射用水，注射用水量與右旋糖酐的量比為1∶0.01～0.15，煮沸20～30分鐘，降溫過(guò)濾后，按配比加入過(guò)氧化碳酰胺，攪拌均勻過(guò)濾，最后經(jīng)冷凍干燥而成。
其中，右旋糖酐加入水后，可加入0.1～1‰的吸附劑，以去除熱原，比如活性炭。
降溫可采用逐步降溫法，先循環(huán)降溫至50℃～70℃，然后再降溫至20℃～30℃。
右旋糖酐水溶液過(guò)濾所使用的濾材孔徑為0.45～0.3μm，凍干灌裝前過(guò)濾所使用的濾材孔徑為0.1～0.3μm。
本發(fā)明所述的冷凍干燥在冷凍干燥機(jī)內(nèi)進(jìn)行，冷凍工藝為將配成的過(guò)氧化碳酰胺溶液在-40℃～-35℃維持1～3小時(shí)，然后升溫至-10℃～0℃，保持2～6小時(shí)，再次進(jìn)行降溫至-40℃～-35℃維持1～2小時(shí)，真空度維持在15Pa以下，在24～36小時(shí)內(nèi)，溫度升至15℃～35℃，并保持1～3小時(shí)。
本發(fā)明所述的制備過(guò)程均在無(wú)菌狀態(tài)下進(jìn)行，可在充氮裝置下進(jìn)行。
具體地說(shuō)，本發(fā)明所述的一種注射用過(guò)氧化碳酰胺凍干制劑的制備方法，包括如下步驟A)按配比將右旋糖酐加入80℃～90℃的注射用水，攪拌均勻，加入0.1～1‰的活性炭吸附劑攪拌煮沸20～30分鐘，循環(huán)降溫至50～70℃，脫炭過(guò)濾后降溫至20℃～30℃，再按配比加入過(guò)氧化碳酰胺，將藥液充分?jǐn)嚢杈鶆颍籅)將配成的過(guò)氧化碳酰胺溶液在-40℃～-35℃維持1～3小時(shí)，然后升溫至-10℃～0℃，保持2～6小時(shí)，再次進(jìn)行降溫至-40℃～-35℃維持1～3小時(shí)，真空度維持在15Pa以下，在24～36小時(shí)內(nèi)，溫度升至15℃～35℃，并保持1～3小時(shí)。
其優(yōu)選的制備過(guò)程為A)按配比將右旋糖酐加入80℃～90℃的注射用水，注射用水量與右旋糖酐的量比為1∶0.01～0.15，攪拌均勻，加入0.5～1‰的活性炭吸附劑攪拌煮沸25～30分鐘，循環(huán)降溫至50～60℃，將藥液脫炭過(guò)濾，通冷凝水使將藥液降溫至20～25℃，再按配比加入過(guò)氧化碳酰胺，將藥液充分?jǐn)嚢杈鶆颍籅)將藥液在-40℃～-35℃維持1～2小時(shí)，進(jìn)行升溫，升溫至-10℃～-5℃左右直至有白色結(jié)晶析出并保持溫度使析出完全，保持3～6小時(shí)，再次進(jìn)行降溫至-40℃～-35℃維持1～2小時(shí)，開始緩慢升華，真空度維持在15Pa以下，在26～32小時(shí)內(nèi)，制品溫度達(dá)到20℃～30℃，保持2～3小時(shí)。
本發(fā)明所述的注射用過(guò)氧化碳酰胺凍干制劑的制備方法中右旋糖酐經(jīng)過(guò)活性炭處理濾過(guò)，過(guò)氧化碳酰胺溶解于右旋糖酐溶液中，過(guò)濾、灌裝，整個(gè)配制過(guò)程在無(wú)菌充氮的條件下進(jìn)行，避免了組份中的過(guò)氧化碳酰胺的分解；灌裝后進(jìn)行凍干，凍干過(guò)程中采用重結(jié)晶的方式，使過(guò)氧化碳酰胺分子充分進(jìn)入右旋糖酐分子構(gòu)架中，從而在臨床使用過(guò)程中減緩了過(guò)氧化碳酰胺分解釋放氣體的速度，減少了因快速釋放氧氣而產(chǎn)生的疼痛。
本發(fā)明所述的注射用過(guò)氧化碳酰胺(凍干)臨床應(yīng)用時(shí)靜脈滴注。本發(fā)明所述的一種注射用過(guò)氧化碳酰胺凍干制劑在制備治療各種低氧血癥以及急性缺氧引起的胎兒窘迫等疾病方面的用途。
由本發(fā)明所述的方法制成的注射用過(guò)氧化碳酰胺(凍干)，性狀為白色塊狀物，規(guī)格可以為0.05g、0.1g、0.5g、1g，最優(yōu)選的規(guī)格為0.1g、1g。
成人一次1g，一日1～2次。兒童按每公斤體重18mg給藥，一次劑量不超過(guò)1g或遵醫(yī)囑。取本品1g，用5％、10％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液稀釋至1ml含2～10mg溶液；或用100～500ml的5％、10％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液溶解1g，緩慢滴注60分鐘以上?；蛳扔?％、10％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液調(diào)節(jié)好滴速，再加入本品稀釋到1ml含2～10mg溶液，緩慢滴注60分鐘以上。
本發(fā)明注射用過(guò)氧化碳酰胺(凍干)為注射用內(nèi)給氧劑。注入體內(nèi)后能被分解出過(guò)氧化氫，再經(jīng)過(guò)氧化氫酶催化作用而釋放出氧。氧直接與血液中血紅蛋白結(jié)合，供給缺氧組織。碳酸酰胺通過(guò)腎以原形排出體外。本品LD50大于324mg/kg。
經(jīng)過(guò)工藝方面的研究及改進(jìn)，本發(fā)明的研究人員在注射用過(guò)氧化碳酰胺凍干制劑中添加賦形劑，并采用冷凍干燥工藝，不僅避免了組份中的過(guò)氧化碳酰胺的分解，而且使過(guò)氧化碳酰胺分子充分進(jìn)入右旋糖酐的構(gòu)架中，在臨床使用時(shí)減慢了釋放速度，大大降低了注射過(guò)程中因注射部位氧氣的快速產(chǎn)生、釋放而使人體產(chǎn)生的疼痛，同時(shí)還不影響過(guò)氧化碳酰胺的臨床療效，更便于臨床應(yīng)用；可用于在制備治療各種低氧血癥以及急性缺氧引起的胎兒窘迫等藥物。
具體實(shí)施例方式
下面實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但所述實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。
實(shí)施例1A)取200克80℃的新鮮注射用水于濃配罐中，加入10克的右旋糖酐(分子量為20000)，充分?jǐn)嚢杈鶆颍尤?.1‰的活性炭攪拌煮沸20分鐘，循環(huán)降溫至50℃，將藥液脫炭過(guò)濾至稀配罐中，通冷凝水使將藥液降溫至20℃，加入10克的過(guò)氧化碳酰胺，同時(shí)啟動(dòng)配制系統(tǒng)內(nèi)的充氮裝置，使整個(gè)配制過(guò)程在密閉條件下進(jìn)行，將藥液充分?jǐn)嚢杈鶆?，定容，中間產(chǎn)品檢驗(yàn)，將藥液經(jīng)終端過(guò)濾系統(tǒng)過(guò)濾至貯罐中，待灌裝。
B)根據(jù)過(guò)氧化碳酰胺的含量定裝量，將藥液灌裝于西林瓶中，送入凍干箱中。
C)制品在-40℃維持1小時(shí)，進(jìn)行升溫，升溫至-5℃左右直至有白色結(jié)晶析出并保持溫度使析出完全，保持4小時(shí)，再次進(jìn)行降溫至-40℃維持1小時(shí)。開始緩慢升華，真空度維持在15Pa以下，在24小時(shí)內(nèi)，制品溫度達(dá)到25℃并保持2小時(shí)。到凍干終點(diǎn)后，在高真空下壓塞，壓塞后放無(wú)菌空氣出箱壓蓋、目檢、包裝即得。
實(shí)施例2A)取1000克90℃的新鮮注射用水于濃配罐中，加入100克的右旋糖酐(分子量為10000)，充分?jǐn)嚢杈鶆?，加?.5‰的活性炭攪拌煮沸30分鐘，循環(huán)降溫至60℃，將藥液脫炭過(guò)濾至稀配罐中，通冷凝水使將藥液降溫至25℃，加入0.05克的過(guò)氧化碳酰胺，同時(shí)啟動(dòng)配制系統(tǒng)內(nèi)的充氮裝置，使整個(gè)配制過(guò)程在密閉條件下進(jìn)行，將藥液充分?jǐn)嚢杈鶆?，定容，中間產(chǎn)品檢驗(yàn)，將藥液經(jīng)終端過(guò)濾系統(tǒng)過(guò)濾至貯罐中，待灌裝。
B)根據(jù)過(guò)氧化碳酰胺的含量定裝量，將藥液灌裝于西林瓶中，送入凍干箱中。
C)制品在-40℃維持2小時(shí)，進(jìn)行升溫，升溫至-10℃左右直至有白色結(jié)晶析出并保持溫度使析出完全，保持2小時(shí)，再次進(jìn)行降溫至-40℃維持2小時(shí)。開始緩慢升華，真空度維持在15Pa以下，在30小時(shí)內(nèi)，制品溫度達(dá)到20℃并保持3小時(shí)。到凍干終點(diǎn)后，在高真空下壓塞，壓塞后放無(wú)菌空氣出箱壓蓋、目檢、包裝即得。
實(shí)施例3A)取5000克85℃的新鮮注射用水于濃配罐中，加入50克的右旋糖酐(分子量為32000)，充分?jǐn)嚢杈鶆?，加?‰的活性炭攪拌煮沸25分鐘，循環(huán)降溫至65℃，將藥液脫炭過(guò)濾至稀配罐中，通冷凝水使將藥液降溫至25℃，加入1500克的過(guò)氧化碳酰胺，同時(shí)啟動(dòng)配制系統(tǒng)內(nèi)的充氮裝置，使整個(gè)配制過(guò)程在密閉條件下進(jìn)行，將藥液充分?jǐn)嚢杈鶆?，定容，中間產(chǎn)品檢驗(yàn)，將藥液經(jīng)終端過(guò)濾系統(tǒng)過(guò)濾至貯罐中，待灌裝。
B)根據(jù)過(guò)氧化碳酰胺的含量定裝量，將藥液灌裝于西林瓶中，送入凍干箱中。
C)制品在-35℃維持1.5小時(shí)，進(jìn)行升溫，升溫至0℃左右直至有白色結(jié)晶析出并保持溫度使析出完全，保持5小時(shí)，再次進(jìn)行降溫至-35℃維持1.5小時(shí)。開始緩慢升華，真空度維持在15Pa以下，在26小時(shí)內(nèi)，制品溫度達(dá)到30℃保持2.5小時(shí)。到凍干終點(diǎn)后，在高真空下壓塞，壓塞后放無(wú)菌空氣出箱壓蓋、目檢、包裝即得。
實(shí)施例4A)取6000克90℃的新鮮注射用水于濃配罐中，加入900克的右旋糖酐(分子量為42000)，充分?jǐn)嚢杈鶆?，加?.1‰的活性炭攪拌煮沸25分鐘，循環(huán)降溫至70℃，將藥液脫炭過(guò)濾至稀配罐中，通冷凝水使將藥液降溫至30℃，加入30克的過(guò)氧化碳酰胺，同時(shí)啟動(dòng)配制系統(tǒng)內(nèi)的充氮裝置，使整個(gè)配制過(guò)程在密閉條件下進(jìn)行，將藥液充分?jǐn)嚢杈鶆颍ㄈ?，中間產(chǎn)品檢驗(yàn)，將藥液經(jīng)終端過(guò)濾系統(tǒng)過(guò)濾至貯罐中，待灌裝。
B)根據(jù)過(guò)氧化碳酰胺的含量定裝量，將藥液灌裝于西林瓶中，送入凍干箱中。
C)制品在-38℃維持1小時(shí)，進(jìn)行升溫，升溫至-10～℃左右直至有白色結(jié)晶析出并保持溫度使析出完全，保持6小時(shí)，再次進(jìn)行降溫至-38℃維持2.5小時(shí)。開始緩慢升華，真空度維持在15Pa以下，在32小時(shí)內(nèi)，制品溫度達(dá)到35℃并保持1.5小時(shí)。到凍干終點(diǎn)后，在高真空下壓塞，壓塞后放無(wú)菌空氣出箱壓蓋、目檢、包裝即得。
實(shí)施例5A)取1000克80℃的新鮮注射用水于濃配罐中，加入50克的右旋糖酐(分子量為25000)，充分?jǐn)嚢杈鶆?，攪拌煮?0分鐘，循環(huán)降溫至70℃，將藥液過(guò)濾至稀配罐中，通冷凝水使將藥液降溫至30℃，加入500克的過(guò)氧化碳酰胺，同時(shí)啟動(dòng)配制系統(tǒng)內(nèi)的充氮裝置，使整個(gè)配制過(guò)程在密閉條件下進(jìn)行，將藥液充分?jǐn)嚢杈鶆?，定容，中間產(chǎn)品檢驗(yàn)，將藥液經(jīng)終端過(guò)濾系統(tǒng)過(guò)濾至貯罐中，待灌裝。
B)根據(jù)過(guò)氧化碳酰胺的含量定裝量，將藥液灌裝于西林瓶中，送入凍干箱中。
C)制品在-35℃維持2.5小時(shí)。進(jìn)行升溫，升溫至-5℃左右直至有白色結(jié)晶析出并保持溫度使析出完全，保持3小時(shí)，再次進(jìn)行降溫至-35℃維持1小時(shí)。開始緩慢升華，真空度維持在15Pa以下，在36小時(shí)內(nèi)，制品溫度達(dá)到15℃并保持3小時(shí)。到凍干終點(diǎn)后，在高真空下壓塞，壓塞后放無(wú)菌空氣出箱壓蓋、目檢、包裝即得。
實(shí)驗(yàn)例1本實(shí)驗(yàn)例為本發(fā)明凍干制劑注射用過(guò)氧化碳酰胺(凍干)最優(yōu)選規(guī)格0.1g、1g外觀、酸度、注射劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定項(xiàng)目的檢測(cè)。
性狀本發(fā)明凍干制劑為白色塊狀物，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。
酸度取本品4g，加新沸過(guò)的冷水15ml使溶解，依照中國(guó)藥典2000年版二部附錄VI H測(cè)定，本發(fā)明藥物組合物注射液pH值為2.0～6.0，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
熱原取本品，加滅菌注射用水制成每1ml中含7.5mg的溶液，依法檢查(中國(guó)藥典2000年版二部附錄XI D測(cè)定)劑量按家兔體重每kg緩緩注射2ml，本品符合規(guī)定。
無(wú)菌取本品加滅菌生理鹽水制成相當(dāng)于0.2％的過(guò)氧化氫溶液，吸取5ml，加1.5％亞硫酸鈉滅菌溶液5ml，混勻，放置10分鐘，依法檢查(中國(guó)藥典2000年版二部附錄XI H測(cè)定)，本品符合規(guī)定。
澄明度取本品，每瓶加注射用水4ml溶解后，依法檢查(中國(guó)藥典2000年版二部附錄I B)，本品符合規(guī)定。
裝量差異依法檢查(中國(guó)藥典2000年版二部附錄I B)，本品符合規(guī)定。
實(shí)驗(yàn)例2本實(shí)驗(yàn)例為本發(fā)明凍干制劑注射用過(guò)氧化碳酰胺(凍干)最優(yōu)選規(guī)格0.1g、1g成分的定性測(cè)定。
(1)本品0.1g，加水1ml使溶解，加等量硝酸，發(fā)生白色結(jié)晶性沉淀。
(2)取本品0.25g，加稀硫酸2滴與水10ml使溶解，分為兩份，一份加重鉻酸鉀試液數(shù)滴，即顯藍(lán)色(并產(chǎn)生氣泡)，放置則漸變?yōu)辄S棕色，另一份加等容的乙醚(或乙酸乙酯)后，加重鉻酸鉀試液，搖勻，乙醚(或乙酸乙酯)層顯藍(lán)色，下層水溶液顯淡黃色或幾乎無(wú)色。
(3)取本品0.1g，加稀硫酸與水各1ml溶解后，加高錳酸鉀試液數(shù)滴，搖勻，紫色即消失。
本發(fā)明凍干制劑以上項(xiàng)目的檢查均符合規(guī)定。
實(shí)驗(yàn)例3本實(shí)驗(yàn)例為本發(fā)明凍干制劑注射用過(guò)氧化碳酰胺(凍干)最優(yōu)選規(guī)格0.1g、1g物理指標(biāo)的測(cè)定。
(1)氯化物取本品0.2g，依法檢查(中國(guó)藥典2000年版二部附錄VIII A)，與標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液1.0ml的對(duì)照液比較，不得更濃(0.005％)。
(2)硫酸鹽取本品2g，依法檢查(中國(guó)藥典2000年版二部附錄VIII B)，與標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀溶液2.0ml制成的對(duì)照液比較，不得更濃(0.01％)。
(3)鹽取本品2g，加水20ml溶解后，濾過(guò)，濾液分為二等份，一份中加稀硫酸2ml，另一份中加水2ml，靜置2小時(shí)，兩液應(yīng)同樣澄清。
(4)干燥失重取本品適量，以五氧化二磷為干燥劑，室溫下干燥2小時(shí)，減失重量不得過(guò)3.0％。
(5)熾灼殘?jiān)”酒?g，在60℃干燥2小時(shí)，依法檢查(中國(guó)藥典2000年版二部附錄VIII N)，不得過(guò)0.1％。
(6)重金屬取本品1g，置燒杯中，加濃氨溶液15ml使溶解后，于水浴上蒸干，再加濃氨溶液10ml溶解，繼續(xù)在水浴上蒸干，再蒸1～2小時(shí)，然后加適量水溶解后，依法檢查(中國(guó)藥典2000年版二部附錄VIII H)，含重金屬不得過(guò)百萬(wàn)分之十。
(7)砷鹽取本品1g，按重金屬檢查項(xiàng)下方法除凈過(guò)時(shí)氧化氫，自“置燒杯中至再蒸發(fā)1～2小時(shí)”，加水23ml與鹽酸5ml溶解后，依法檢查(中國(guó)藥典2000年版二部附錄VIII J第一法)，含砷量不得過(guò)百萬(wàn)分之二。
本發(fā)明凍干制劑以上項(xiàng)目的檢查均符合規(guī)定。
實(shí)驗(yàn)例4本實(shí)驗(yàn)例為本發(fā)明凍干制劑注射用過(guò)氧化碳酰胺(凍干)最優(yōu)選規(guī)格0.1g、1g的定量測(cè)定。
取本品0.1g，精密稱定，置碘瓶中，加水25ml與冰醋酸5ml溶解后，加碘化鉀2g，鉬酸銨試液1滴，遮光放置10分鐘，用硫代硫酸鈉滴定液(0.1mol/L)滴定，至近終點(diǎn)時(shí)加淀粉指示液3ml，繼續(xù)滴至藍(lán)色消失，并將滴定的結(jié)果用空白實(shí)驗(yàn)校正，即得。每1ml的硫代硫酸鈉滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)1.701mg的H2O2，本品按干燥品計(jì)算，含過(guò)氧化氫(H2O2)應(yīng)為25.0～35.0％。
本發(fā)明注射液經(jīng)過(guò)三批的含量測(cè)定，結(jié)果如下(見表1)□ 表1過(guò)氧化氫含量測(cè)定結(jié)果(0.1g)

□ 表2過(guò)氧化氫含量測(cè)定結(jié)果(1g)

以上實(shí)驗(yàn)例說(shuō)明，用本發(fā)明工藝生產(chǎn)的注射用過(guò)氧化碳酰胺(凍干)質(zhì)量穩(wěn)定，各項(xiàng)指標(biāo)均符合法定標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容。
比較例1本比較例說(shuō)明本發(fā)明凍干制劑與注射用過(guò)氧化碳酰胺無(wú)菌粉末具有相同的臨床療效。
表3 2組治療結(jié)果比較例(％)組別 例數(shù) 有效 無(wú)效本發(fā)明制劑組 103103(100) 0(0)無(wú)菌粉末組96 96(100)0(0)該比較例說(shuō)明，本發(fā)明凍干制劑與無(wú)菌粉末具有相同的臨床療效。
比較例2本比較例說(shuō)明本發(fā)明凍干制劑與常規(guī)凍干制劑、注射用過(guò)氧化碳酰胺無(wú)菌粉末在臨床應(yīng)用上不良反應(yīng)比較。
表4 2組治療結(jié)果比較例(％)組別例數(shù) 產(chǎn)生疼痛輕微疼痛無(wú)疼痛常規(guī)凍干制劑組 92 82(89) 7(8)3(3)本工藝制劑組103 32(31) 40(39) 31(30)無(wú)菌粉末組 96 86(90) 6(6)4(4)本比較例說(shuō)明，本發(fā)明凍干制劑比常規(guī)凍干制劑、無(wú)菌粉末制劑在臨床應(yīng)用時(shí)不良反應(yīng)少。
比較例3本比較例說(shuō)明本發(fā)明凍干制劑與注射用過(guò)氧化碳酰胺無(wú)菌粉末在工藝方面對(duì)產(chǎn)品的影響。
表5 兩種制劑不同生產(chǎn)方式比較

比較例4本比較例說(shuō)明本發(fā)明凍干制劑與一般凍干制劑在工藝方面的不同。
表6 與常規(guī)凍干方式比較

權(quán)利要求
1.一種注射用過(guò)氧化碳酰胺凍干制劑，其特征在于，包括過(guò)氧化碳酰胺和右旋糖酐，質(zhì)量比為0.001～2∶0.001～2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種注射用過(guò)氧化碳酰胺凍干制劑，其特征在于，包括過(guò)氧化碳酰胺和右旋糖酐，質(zhì)量比為0.05～1.5∶0.05～1.5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種注射用過(guò)氧化碳酰胺凍干制劑，其特征在于，所述的右旋糖酐的分子量為10000～42000，優(yōu)選為32000～42000。
4.一種制備權(quán)利要求1所述的注射用過(guò)氧化碳酰胺凍干制劑的方法，其特征在于，包括如下步驟按配比將右旋糖酐加入80℃～90℃的注射用水，注射用水量與右旋糖酐的量比為1∶0.01～0.15，煮沸20～30分鐘，降溫過(guò)濾后，按配比加入過(guò)氧化碳酰胺，攪拌均勻過(guò)濾，最后經(jīng)冷凍干燥而成。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種注射用過(guò)氧化碳酰胺凍干制劑的制備方法，其特征在于，右旋糖酐加入水后，可加入0.1～1‰的吸附劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種注射用過(guò)氧化碳酰胺凍干制劑的制備方法，其特征在于，右旋糖酐水溶液過(guò)濾所使用的濾材孔徑為0.45～0.3μm，凍干灌裝前過(guò)濾所使用的濾材孔徑為0.1～0.3μm。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種注射用過(guò)氧化碳酰胺凍干制劑的制備方法，其特征在于，所述的冷凍干燥在冷凍干燥機(jī)內(nèi)進(jìn)行，冷凍工藝為將配成的過(guò)氧化碳酰胺溶液在-40℃～-35℃維持1～3小時(shí)，然后升溫至-10℃～0℃，保持2～6小時(shí)，再次進(jìn)行降溫至-40℃～-35℃維持1～3小時(shí)，真空度維持在15Pa以下，在24-36小時(shí)內(nèi)，溫度升至15℃～35℃，并保持1～3小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種注射用過(guò)氧化碳酰胺凍干制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟A)按配比將右旋糖酐加入80℃～90℃的注射用水，攪拌均勻，加入0.1～1‰的活性炭吸附劑攪拌煮沸20～30分鐘，循環(huán)降溫至50～70℃，脫炭過(guò)濾后降溫至20℃～30℃，再按配比加入過(guò)氧化碳酰胺，將藥液充分?jǐn)嚢杈鶆颍籅)將配成的過(guò)氧化碳酰胺溶液在-40℃～-35℃維持1～3小時(shí)，然后升溫至-10℃～0℃，保持2～6小時(shí)，再次進(jìn)行降溫至-40℃～-35℃維持1～3小時(shí)，真空度維持在15Pa以下，在24～36小時(shí)內(nèi)，溫度升至15℃～35℃，并保持1～3小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種注射用過(guò)氧化碳酰胺凍干制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟A)按配比將右旋糖酐加入80℃～90℃的注射用水，注射用水量與右旋糖酐的量比為1∶0.01～0.15，攪拌均勻，加入0.5～1‰的活性炭吸附劑攪拌煮沸25～30分鐘，循環(huán)降溫至50～60℃，將藥液脫炭過(guò)濾，通冷凝水使將藥液降溫至20～25℃，再按配比加入過(guò)氧化碳酰胺，將藥液充分?jǐn)嚢杈鶆颍籅)將藥液在-40℃～-35℃維持1～2小時(shí)，進(jìn)行升溫，升溫至-10℃～-5℃左右直至有白色結(jié)晶析出并保持溫度使析出完全，保持3～6小時(shí)，再次進(jìn)行降溫至-40℃～-35℃維持1～2小時(shí)，開始緩慢升華，真空度維持在15Pa以下，在26～32小時(shí)內(nèi)，制品溫度達(dá)到20℃～30℃，保持2～3小時(shí)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種注射用過(guò)氧化碳酰胺凍干制劑在制備治療各種低氧血癥以及急性缺氧引起的胎兒窘迫疾病方面的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種注射用過(guò)氧化碳酰胺凍干制劑，包括過(guò)氧化碳酰胺和右旋糖酐，質(zhì)量比為0.001～2∶0.001～2，還公開了注射用過(guò)氧化碳酰胺凍干制劑的制備方法和用途，本發(fā)明的制劑生產(chǎn)中過(guò)氧化碳酰胺與右旋糖酐經(jīng)在水中溶解后保持在充氮的條件下進(jìn)行配制、過(guò)濾，避免了組份中的過(guò)氧化碳酰胺的分解，同時(shí)在凍干過(guò)程中采取重結(jié)晶的方式，使組份中的過(guò)氧化碳酰胺分子充分進(jìn)入右旋糖酐的構(gòu)架中，在臨床使用時(shí)減慢了釋放速度，降低了注射過(guò)程中因過(guò)氧化碳酰胺的快速分解釋放產(chǎn)生氧氣、碳酸酰胺而造成的疼痛，可用于各種低氧血癥以及急性缺氧引起的胎兒窘迫。
文檔編號(hào)A61P7/00GK1634019SQ20041009605
公開日2005年7月6日 申請(qǐng)日期2004年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月26日
發(fā)明者郭智華 申請(qǐng)人:巴里莫爾制藥(通化)有限公司