專利名稱：一種細(xì)辛腦注射劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，尤其是涉及細(xì)辛腦的注射劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
α -細(xì)辛腦化學(xué)名為2，4，5_三甲氧基_1_丙烯基苯，是中藥石菖蒲的主要有效成分之一，具有鎮(zhèn)靜、抗驚厥、解痙、平喘、祛痰、止咳、降血脂、利膽、抗癌等多種藥理作用；同時對于肺炎球菌、金黃色葡萄球菌及大腸桿菌的生長有不同程度的抑制作用。在臨床上，細(xì)辛腦已經(jīng)廣泛用于治療上呼吸道感染、支氣管炎、支氣管哮喘、急性及慢性膽囊炎、膽石癥、癲癇大發(fā)作等病癥，尤其是對于肺炎、支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病(例如慢阻肺、C0PD)急性發(fā)作的治療具有顯著效果。1982年廣西柳州制藥廠首次在國內(nèi)人工成功合成α-細(xì)辛腦，并制成片劑和膠囊劑投放市場。細(xì)辛腦作為親脂性極強而親水性極差的化合物，目前上市的細(xì)辛腦的片劑和膠囊，由于其水溶性極差，口服后不易分散和溶出，與體液接觸時有效比表面積小，例如普通口服制劑生物利用度僅為2-5%，根本無法實現(xiàn)預(yù)期的治療效果。現(xiàn)有技術(shù)采用多種方式制備細(xì)辛腦的注射劑，但存在多種缺陷，例如CN1290495C公開了采用α -細(xì)辛腦，加上油、乳化劑、注射用水制成脂微球制劑，工藝復(fù)雜，成本高，長期存儲脂微球的包裹容易破裂產(chǎn)生泄漏，不利于注射；CN1657071A采用水和有機溶劑溶解細(xì)辛腦，制成凍干制劑，凍干粉注射前復(fù)溶效果差，產(chǎn)生渾濁，影響使用。在藥用活性物質(zhì)中，大部分難溶于水的脂溶性藥物，給制劑制備過程和臨床應(yīng)用帶來很多不便，也對藥效的發(fā)揮帶來諸多不良影響，甚至難以制備成合理的制劑。為了解決此類問題，較為常用的方法之一是以表面活性劑對藥物進行增溶。為了提高其療效 ，研究人員通過加入一定表面活性劑，增大細(xì)辛腦在水中溶解度，制成了細(xì)辛腦注射液。但某些 表面活性劑用于注射劑可能導(dǎo)致存在嚴(yán)重的安全隱患，例如:CN1313086C公開了采用吐溫80作為增溶劑溶解細(xì)辛腦，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)深刻認(rèn)識到國內(nèi)外對吐溫80安全性研究的大量資料表明吐溫80有一定的安全應(yīng)用范圍，如對犬、家兔、貓和猴靜脈注射吐溫80均會導(dǎo)致一過性的血壓降低(尤其是犬的收縮壓、舒張壓、平均脈壓顯著降低)(王慶利，彭健吐溫80的安全性研究進展毒理學(xué)雜志2006，20 (4) =262-264頁)，因此難以確定該制劑對人體是否造成更為嚴(yán)重的影響；同時，所述產(chǎn)品由于含有較多吐溫80，導(dǎo)致產(chǎn)品凍干不完全，外觀不佳，更嚴(yán)重的后果是凍干之后復(fù)溶效果差，不利于實際臨床應(yīng)用。為解決上述問題，本發(fā)明提供了一種細(xì)辛腦注射劑，該注射劑采用聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯(也稱為“聚乙二醇15羥硬脂酸酯”，poIyoxyethyIene-660-12-hydroxy stearate,商品名 Solutol HS15)做增溶劑，丙二醇和乙醇做助溶劑。首先，現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)研究已經(jīng)證實其具有遠(yuǎn)優(yōu)于吐溫80的安全性；實驗也證明妊娠家兔靜脈注射給予含有吐溫80187.5mg/kg可導(dǎo)致明顯的母體毒性，而靜脈注射給予聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯215mg/kg卻無明顯影響。而且，實驗表明HS15能較好地增大α-細(xì)辛腦在水中的溶解度?，F(xiàn)有技術(shù)也公開了采用HS15作為乳化劑的細(xì)辛腦的注射制劑，例如專利文獻(xiàn)C101088499A中公開了細(xì)辛腦的乳劑，采用大豆油和中鏈甘油三酸酯混合物的油相、大豆卵磷脂和HS15的乳化劑制成乳劑，并進一步加入凍干保護劑制成干乳劑。但是凍干乳劑的制備工藝復(fù)雜，制成品的物理穩(wěn)定性不好，需要在10°C以下甚至冰凍狀態(tài)保存，即使在室溫下放置一段時間，乳滴都會逐漸聚合破裂，復(fù)溶后達(dá)不到注射的要求。又例如專利文獻(xiàn)CN101647774B中公開了采用HS15作為增溶劑的細(xì)辛腦注射劑，按照其實施例1、實施例2和實施例3的制備方法制備細(xì)辛腦注射劑后發(fā)現(xiàn)該專利制備細(xì)辛腦注射劑的方法存在嚴(yán)重缺陷，主要表現(xiàn)在制備過程中主藥α-細(xì)辛腦的大量損失(至少損失10%)且損失波動大以及滅菌后澄明度不合格，即無法按照現(xiàn)行《中國藥典》2010年版要求制成合格藥品。又例如專利文獻(xiàn)CN102973499A (和本專利為同一申請人)中公開了采用HS15作為增溶劑的細(xì)辛腦注射劑，按照其實施例1、實施例2和實施例3的制備方法制備細(xì)辛腦注射劑后發(fā)現(xiàn)該專利制備細(xì)辛腦注射劑的方法存在缺陷，主要表現(xiàn)在制備后獲得細(xì)辛腦注射液長期考查5個月后澄明度不合格，藥品的有效期只能標(biāo)示為5個月?，F(xiàn)有技術(shù)的研究表明，由單一表面活性劑組成的膠束固然有明顯作用，但對一些水難溶性藥物也存在著表面活性劑用量高，制劑黏度大，稀釋穩(wěn)定性不好，并相應(yīng)帶來的制劑毒副作用、注射疼痛、臨床用藥要求高等諸多問題。表面活性劑相互間復(fù)配形成的混合膠束體系具有增溶性能強于單一表面活性劑溶液的特性。專利文獻(xiàn)CN101138550A介紹了可采用HS15和一種或多種其他表面活性劑、磷脂等制成細(xì)辛醚的膠束藥物制劑。然而，其中磷脂非常容易氧化，生產(chǎn)中均需以氮氣保護，生產(chǎn)成本高；產(chǎn)生的溶血磷脂具有很強的毒副作用，是注射液中必須嚴(yán)格控制的雜質(zhì)。本發(fā)明克服了以上技術(shù)偏見，采用安全性和助溶效果更高的表面活性劑HS15作為增溶劑、丙二醇和乙醇作為助溶劑和細(xì)辛腦通過經(jīng)驗證的除菌過濾生產(chǎn)工藝(即無菌工藝)制成的水性細(xì)辛腦注射液，不僅能有效除菌保證安全性還能避免因高溫導(dǎo)致的注射液澄明度不合格的現(xiàn)象。制得的細(xì)辛腦注射液完全符合現(xiàn)行《中國藥典》2010年版對于注射劑的要求，含量穩(wěn)定，成品溶 液澄明度好。同時安全性試驗也證實本專利制得的細(xì)辛腦注射液與按照專利文獻(xiàn)CN102973499A (和本專利為同一申請人)制得的細(xì)辛腦注射液安全性相同，即在安全性上本專利產(chǎn)品和專利文獻(xiàn)CN102973499A (和本專利為同一申請人)產(chǎn)品相同均高于現(xiàn)有的以吐溫80作為增溶劑的市售細(xì)辛腦注射液產(chǎn)品。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為了解決現(xiàn)有技術(shù)中細(xì)辛腦制劑存在的多種安全風(fēng)險和制劑缺陷，提供一種采用聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯(以下簡稱HS15)作為增溶劑，丙二醇和乙醇作為助溶劑的細(xì)辛腦的注射制劑。HS15是一種非離子型表面活性劑，具有良好的生物耐受性且應(yīng)用范圍廣，并被證明是優(yōu)秀的增溶劑，本發(fā)明采用HS15作為增溶劑，具有以下一些優(yōu)勢:
低組胺釋放——術(shù)前無需使用抗組胺劑和類皮質(zhì)激素；
低溶血作用；
較高的人體使用安全性，現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)研究已經(jīng)證實其具有遠(yuǎn)優(yōu)于吐溫80的安全性；
較高的生理耐受性；
高增溶能力-使低容量高劑量的注射成為可能；
低粘度，即使在高濃度時，30%濃度溶液亦可無痛給藥；
已于近期收入德國藥典(即將收入到美國和歐洲藥典)；
本發(fā)明的目的在于提供一種以細(xì)辛腦作為活性成分的注射劑及其制備方法。本發(fā)明所述的細(xì)辛腦即理解為α-細(xì)辛腦，但不限于此，細(xì)辛腦也同樣適于本發(fā)明。本發(fā)明的注射劑，其特征在于包含α-細(xì)辛腦、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯、丙二醇、乙醇和pH調(diào)節(jié)劑，所述注射溶劑是指注射用水。作為優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明的細(xì)辛腦注射劑，主要是包含基于重量份計的α-細(xì)辛腦1份，聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯8 12份，丙二醇50份，乙醇(密度以0.8計)12份和適量的注射溶劑。更優(yōu)選的實施方案是選取8份、10份、12份的聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯作為增溶劑。本發(fā)明的注射劑，所述注射溶劑是指注射用水，其中，全量的注射用水:α-細(xì)辛腦的比例為1 10: 10 (ml: mg)。更優(yōu)選的實施方案是全量的注射用水:α-細(xì)辛腦的比例為2: 8 (ml: mg)。本發(fā)明的細(xì)辛腦注射劑還可以采用藥學(xué)上可接受的方法凍干，制成凍干制劑。所述凍干工藝中可以加上藥學(xué)上可接受的各種凍干保護劑，優(yōu)選的是甘露醇。本發(fā)明的制備α —細(xì)辛腦注射劑的方法，包括如下步驟:
a、準(zhǔn)確稱取處方量的α—細(xì)辛腦、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯、丙二醇，量取乙醇，配制pH調(diào)節(jié)劑，密封待用；
b、量取50%處方量體積的注射用水，恒溫至60 70°C的條件下加入聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯，攪拌溶解，在60 70°C條件下繼續(xù)加入α -細(xì)辛腦，攪拌使溶解，放冷至室溫，依次加入丙二醇、乙醇，攪拌均勻；
C、加注射用水至處方量體積的95%，攪拌混合均勻，調(diào)節(jié)pH至6.0 6.1，補加注射用水至全量，混合均勻，過濾，分裝，即得α —細(xì)辛腦注射液；
d、上述步驟b中，依次加入丙二醇、乙醇后，還可按凍干保護劑:全量注射用水比例為10: 100 (g: ml)加入凍干保護劑甘露醇，攪拌溶解；加注射用水至全量，混合均勻，過濾，分裝，于-40°C預(yù)凍3小時后，抽真空，采用一次升華法得到α —細(xì)辛腦凍干粉針。上述工藝制備的細(xì)辛腦注射劑，具有工藝簡單、成本低廉、質(zhì)量穩(wěn)定、安全性高、臨床使用方便等優(yōu)點。因此，本發(fā)明將為上呼吸道感染、支氣管炎、支氣管哮喘、急性及慢性膽囊炎、膽石癥、癲癇大發(fā)作等疾病，特別是肺炎、支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病急性發(fā)作患者提供一種安全有效的細(xì)辛腦注射劑。
具體實施例方式實施例1 (基于重量份計的α -細(xì)辛腦I份，HS15為8份，丙二醇為50份，乙醇12份，不滅菌)
稱取4g α-細(xì)辛腦、32g HS15、200g丙二醇，密封待用；量取60ml乙醇密封待用；用濃鹽酸配制0.01mol/L的鹽酸溶液，密封待用；量取500ml注射用水，60°C水浴條件下加入32g HS15，攪拌溶解；在60°C水浴下加入4g α -細(xì)辛腦，攪拌使溶解，放冷至室溫；依次加入200g丙二醇和60ml乙醇,攪拌均勻；加注射用水至950ml,攪拌混合均勻；用0.01mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH至6.03，補加注射用水至全量1000ml，混合均勻，先經(jīng)0.45 μ m微孔濾膜過濾，再經(jīng)0.22 μ m微孔濾膜過濾，分裝于2ml安瓿中，熔封，檢漏，得到α -細(xì)辛腦注射液。實施例2 (基于重量份計的α -細(xì)辛腦I份，HS15為10份，丙二醇為50份，乙醇12份，不滅菌)
稱取4g α-細(xì)辛腦、40g HS15、200g丙二醇，密封待用；量取60ml乙醇密封待用；用濃鹽酸配制0.01mol/L的鹽酸溶液，密封待用；量取500ml注射用水，60°C水浴條件下加入40g HS15，攪拌溶解；在60°C水浴下加入4g α -細(xì)辛腦，攪拌使溶解，放冷至室溫；依次加入200g丙二醇和60ml乙醇,攪拌均勻；加注射用水至950ml,攪拌混合均勻；用0.01mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH至6.08，補加注射用水至全量1000ml，混合均勻，先經(jīng)0.45 μ m微孔濾膜過濾，再經(jīng)0.22 μ m微孔濾膜過濾，分裝于2ml安瓿中，熔封，檢漏，得到α -細(xì)辛腦注射液。實施例3 (基于重量份計的α -細(xì)辛腦I份，HS15為12份，丙二醇為50份，乙醇12份，不滅菌)
稱取4g α-細(xì)辛腦、48g HS15、200g丙二醇，密封待用；量取60ml乙醇密封待用；用濃鹽酸配制0 .01mol/L的鹽酸溶液，密封待用；量取500ml注射用水，60°C水浴條件下加入48g HS15，攪拌溶解；在60°C水浴下加入4g α -細(xì)辛腦，攪拌使溶解，放冷至室溫；依次加入200g丙二醇和60ml乙醇,攪拌均勻；加注射用水至950ml,攪拌混合均勻；用0.01mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH至6.10，補加注射用水至全量1000ml，混合均勻，先經(jīng)0.45 μ m微孔濾膜過濾，再經(jīng)0.22 μ m微孔濾膜過濾，分裝于2ml安瓿中，熔封，檢漏，得到α -細(xì)辛腦注射液。實施例4 (基于重量份計的α -細(xì)辛腦I份，HS15為10份，丙二醇為50份，乙醇12份，凍干粉針)
稱取4g α-細(xì)辛腦、40g HS15、200g丙二醇，密封待用；量取60ml乙醇密封待用；量取500ml注射用水，60°C水浴條件下加入40g HS15，攪拌溶解；在60°C水浴下加入4g α-細(xì)辛腦，攪拌使溶解，放冷至室溫；依次加入200g丙二醇、60ml乙醇和IOg甘露醇,攪拌均勻；加注射用水至全量1000ml，混合均勻，先經(jīng)0.45 μ m微孔濾膜過濾，再經(jīng)0.22 μ m微孔濾膜過濾，分裝，于-40°C預(yù)凍3小時后，抽真空，使干燥箱內(nèi)真空度達(dá)13.33Pa以下，緩緩升溫至_20°C，使藥液中的水分蒸發(fā)，得到凍干粉針。實施例4復(fù)溶效果:實施例4樣品長期放置7個月復(fù)溶后仍澄清透明。對照例I (基于重量份計的α -細(xì)辛腦I份，HS15為8份，丙二醇為50份，乙醇12份，IOO0C 30分鐘滅菌)(專利文獻(xiàn)CN102973499A實施例1)
稱取4g α-細(xì)辛腦、32g HS15、200g丙二醇，密封待用；量取60ml乙醇密封待用；用濃鹽酸配制0.01mol/L的鹽酸溶液，密封待用；量取500ml注射用水，60°C水浴條件下加入32g HS15，攪拌溶解；在60°C水浴下加入4g α -細(xì)辛腦，攪拌使溶解，放冷至室溫；依次加入200g丙二醇和60ml乙醇,攪拌均勻；加注射用水至950ml,攪拌混合均勻；用0.01mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至6.03,補加注射用水至全1000ml,混合均勻,先經(jīng)0.45 μ m微孔濾膜過濾，再經(jīng)0.22 μ m微孔濾膜過濾，分裝于2ml安瓿中，熔封，經(jīng)100°C 30分鐘滅菌，得到α -細(xì)
辛腦注射液。對照例2 (基于重量份計的α -細(xì)辛腦I份，HS15為10份，丙二醇為50份，乙醇12份，IOO0C 30分鐘滅菌)(專利文獻(xiàn)CN102973499A實施例2)
稱取4g α-細(xì)辛腦、40g HS15、200g丙二醇，密封待用；量取60ml乙醇密封待用；用濃鹽酸配制0.01mol/L的鹽酸溶液，密封待用；量取500ml注射用水，60°C水浴條件下加入40g HS15，攪拌溶解；在60°C水浴下加入4g α -細(xì)辛腦，攪拌使溶解，放冷至室溫；依次加入200g丙二醇和60ml乙醇,攪拌均勻；加注射用水至950ml,攪拌混合均勻；用0.01mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至6.08,補加注射用水至全1000ml,混合均勻，先經(jīng)0.45 μ m微孔濾膜過濾，再經(jīng)0.22 μ m微孔濾膜過濾，分裝于2ml安瓿中，熔封，經(jīng)100°C 30分鐘滅菌，得到α -細(xì)辛腦注射液。對照例3 (基于重量份計的α -細(xì)辛腦I份，HS15為12份，丙二醇為50份，乙醇12份，IOO0C 30分鐘滅菌)(專利文獻(xiàn)CN102973499A實施例3)
稱取4g α-細(xì)辛腦、48g HS15、200g丙二醇，密封待用；量取60ml乙醇密封待用；用濃鹽酸配制0.01mol/L的鹽酸溶液，密封待用；量取500ml注射用水，60°C水浴條件下加入48g HS15，攪拌溶解；在60°C水浴下加入4g α -細(xì)辛腦，攪拌使溶解，放冷至室溫；依次加入200g丙二醇和60ml乙醇,攪拌均勻；加注射用水至950ml,攪拌混合均勻；用0.01mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至6.10,補加注射用水至全1000ml,混合均勻，先經(jīng)0.45 μ m微孔濾膜過濾，再經(jīng)0.22 μ m微孔濾膜過濾，分裝于2ml安瓿中，熔封，經(jīng)100°C 30分鐘滅菌，得到α -細(xì)辛腦注射液。對照例4:由CN101647774B實施例1制得，(規(guī)格為2ml:1Omg)；
對照例5:由CN101647774B實施例2制得，(規(guī)格為2ml:1Omg)；
對照例6:由CN101647774B實施例3制得，(規(guī)格為2ml:1Omg)；
對照例7 (根據(jù)專利CN101647774B
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所述方法制得)(基于重量份計的α -細(xì)辛腦I份，HS15為10份，115°C 30分鐘熱壓滅菌)
稱取4g α -細(xì)辛腦、40g HS15、2g活性炭，密封待用；量取500ml注射用水，60°C水浴條件下加入4g α -細(xì)辛腦和40g HS15，攪拌溶解；加入2g活性炭，室溫下攪拌20分鐘后脫碳過濾；濾液再經(jīng)0.22 μ m微孔濾膜過濾，補加注射用水至全量1000ml ;再經(jīng)0.22μπι微孔濾膜過濾，分裝于2ml安瓿中，熔封，經(jīng)115°C 30分鐘熱壓滅菌，得到α -細(xì)辛腦注射液。對照例8 (根據(jù)專利CN101647774B
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所述方法制得)(基于重量份計的α -細(xì)辛腦I份，HS15為15份，115°C 30分鐘熱壓滅菌)
稱取4g α -細(xì)辛腦、60g HS15、2g活性炭，密封待用；量取500ml注射用水，60°C水浴條件下加入4g α -細(xì)辛腦和60g HS15，攪拌溶解；加入2g活性炭，室溫下攪拌20分鐘后脫碳過濾；濾液再經(jīng)0.22 μ m微孔濾膜過濾，補加注射用水至全量1000ml ;再經(jīng)0.22μπι微孔濾膜過濾，分裝于2ml安瓿中，熔封，經(jīng)115°C 30分鐘熱壓滅菌，得到α -細(xì)辛腦注射液。對照例9 (根據(jù)專利CN101647774B
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所述方法制得)(基于重量份計的α -細(xì)辛腦I份，HS15為25份，115°C 30分鐘熱壓滅菌) 稱取4g α-細(xì)辛腦、100g HS15、2g活性炭，密封待用；量取500ml注射用水，60°C水浴條件下加入4g α -細(xì)辛腦和IOOg HS15，攪拌溶解；加入2g活性炭，室溫下攪拌20分鐘后脫碳過濾；濾液再經(jīng)0.22 μ m微孔濾膜過濾，補加注射用水至全量IOOOml ;再經(jīng)0.22μπι微孔濾膜過濾，分裝于2ml安瓿中，熔封，經(jīng)115°C 30分鐘熱壓滅菌，得到α -細(xì)辛腦注射液。實施例1一實施例3，對照例I一對照例9穩(wěn)定性考察對比 (A)澄明度
檢測方法依據(jù):國家藥品監(jiān)督管理局藥品標(biāo)準(zhǔn)細(xì)辛腦注射液WS-10001- (HD-0437)-2002以及《中國藥典》2010年版附錄IX H可見異物檢查法儀器和設(shè)備:ΥΒ - 3型澄明度檢測儀
檢測方法:取本品20支，擦凈容器外壁，輕輕旋轉(zhuǎn)和翻轉(zhuǎn)容器使藥液中存在的可見異物懸浮(注意不要使藥液產(chǎn)生氣泡)，分別在黑色和白色背景下，手持供試品頸部使藥液輕輕翻轉(zhuǎn)，用目檢測(照度:1000 15001x)。標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定:不得檢出煙霧狀微粒柱、金屬屑、玻璃屑、長度或最大粒徑超過2mm的纖維和塊狀物等明顯外來異物。微細(xì)可見異物如有檢出僅I支，再取20支同法復(fù)試，均不得檢出。放置條件:長期穩(wěn)定性試驗條件，溫度25°C ±2°C，濕度60%土 10%
結(jié)果:
權(quán)利要求
1.一種細(xì)辛腦注射液，其特征在于包含主藥α-細(xì)辛腦，增溶劑聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯、助溶劑丙二醇和乙醇，其中包含基于重量份計的α -細(xì)辛腦I份，聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯8 12份，丙二醇50份，密度以0.8計的乙醇12份；其制備方法為: a、準(zhǔn)確稱取處方量的α-細(xì)辛腦、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯、丙二醇，量取乙醇，密封待用； b、量取50%處方量體積的注射用水，恒溫至60 70°C的條件下加入聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯，攪拌溶解；在60 70°C條件下繼續(xù)加入α -細(xì)辛腦，攪拌使溶解，放冷至室溫；依次加入丙二醇、乙醇，攪拌均勻；加注射用水至處方量體積的95%，攪拌混合均勻；調(diào)節(jié)pH至6.0 6.1，補加注射用水至全量，混合均勻，過濾，無菌分裝，即得α —細(xì)辛腦注射劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的α-細(xì)辛腦注射劑，特征在于采用鹽酸溶液作為pH調(diào)節(jié)劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的α-細(xì)辛腦注射劑，其特征在于按常規(guī)方法制成α—細(xì)辛腦凍干粉針，其中凍干保護劑選自甘露醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的α-細(xì)辛腦注射劑，特征在于選取8份、10份或12份的聚乙二醇-12-羥基硬脂 酸酯作為增溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的α-細(xì)辛腦注射劑在制備治療上呼吸道感染、支氣管炎、支氣管哮喘、急性及慢性膽囊炎、膽石癥、癲癇大發(fā)作的藥物中的應(yīng)用。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的α-細(xì)辛腦注射劑在制備治療肺炎和慢性阻塞性肺病急性發(fā)作的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種α－細(xì)辛腦注射劑，其以α－細(xì)辛腦(α－Ａｓａｒｏｎｅ，化學(xué)名為2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯)為活性成分，采用聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯作為增溶劑、丙二醇和乙醇作為助溶劑制成注射劑，不僅有效地解決了細(xì)辛腦不溶于水的問題，還極大提高了細(xì)辛腦注射劑的安全性和穩(wěn)定性。本發(fā)明制備的細(xì)辛腦注射劑，穩(wěn)定性好，制備工藝簡單。
文檔編號A61P1/16GK103142515SQ20131011418
公開日2013年6月12日 申請日期2013年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月21日
發(fā)明者張蕊 申請人:張蕊