專利名稱：三氮唑核苷和干擾素α治療丙型肝炎的應(yīng)用的制作方法
丙型肝炎病毒的慢性傳染是隱襲的，且緩慢進(jìn)展的疾病，對生命品質(zhì)有相當(dāng)大的影響，它可能最終導(dǎo)致肝硬變，代償失調(diào)肝病，和/或肝細(xì)胞癌。
α干擾素單一療法通常用于治療慢性丙型肝炎感染。然而，這種治療不總是有效，且有時(shí)導(dǎo)致與劑量和治療持續(xù)時(shí)間有關(guān)的不能忍受的副作用。有人曾建議用三氮唑核苷為單一療法治療丙型肝炎感染(Thomaset al.AASLD Abstracts，Hepatology Vol.20，NO.4，Pt2，Number 440，1994).然而，發(fā)現(xiàn)此種單一療法治療通常相對無效，且本身產(chǎn)生不希望的副作用。
有人曾建議用α干擾素和三氮唑核苷(ribavirin)結(jié)合療法(Lai，etal.Symposium to the 9th Biennial Scientific Meeting Asian PacificAssociation for the Study of the Liver.1994)。初步的結(jié)果認(rèn)為結(jié)合療法比任何一種單一療法更有效，然而，在建議的劑量下，仍會遇到不希望的副作用。
需要一種以α干擾素和三氮唑核苷相結(jié)合的治療慢性丙型肝炎感染的方法，所述方法基本上不存在一般以其中任一種治療時(shí)所帶來的副作用。
發(fā)明概述本發(fā)明可以概述為對需要此種治療的患者進(jìn)行慢性丙型肝炎感染治療的方法，該方法包括施用治療丙型肝炎的α干擾素有效之量與三氮唑核苷有效之量相結(jié)合，同時(shí)不存在或顯著降低了由三氮唑核苷和α干擾素帶來的副作用。詳細(xì)描述本文所引用的所有參考文獻(xiàn)均與本文結(jié)合作為參考。這里所用的術(shù)語“α干擾素”指能抑制病毒復(fù)制，細(xì)胞增殖及調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的高同源特異性蛋白家族。典型適宜的α干擾素包括(但不限于)重組體干擾素α-2b，如購自Schering Corporation，Kenilworth，N.J.的內(nèi)含子干擾素，重組體干擾素α-2a，如購自Hoffmann-La Roche，Nutley，N.J.的RoberonA干擾素，重組體干擾素α-2c，如Berofor α-2干擾素，購自BoehringerIngelheim藥物公司，Ridgefield，CT，干擾素α-n1，天然α干擾素的提純混合物，如Sumiferon，購自Sumitomo，Japan，或如Wellferon干擾素α-n1(INS)，從GIaxo-Wellcorne有限公司London.Great Britain購得，或者一致α干擾素，從Amgen公司.，Newbury Park，CA購得，或由interferon Sciences制得的干擾素α-n3，是天然α干擾素的混合物，并從Purdue Trederick公司，Norwalk，CT.，以Alferon商品名購得。優(yōu)選使用干擾素α-2a或α-2b。由于在全部干擾素中，干擾素α-2b用于治療慢性丙型肝炎感染已在全世界得到廣泛認(rèn)可，最優(yōu)選干擾素α-2b。U.S專利NO，4,530901描述了干擾素α-2b制法。當(dāng)然所謂α干擾素包括明顯的等同物，如已知與α干擾素有相似性質(zhì)的某些β干擾素。
從ICN藥物公司Costa Mesa，California購得的三氮唑核苷，即1-β-D-呋喃核糖基(ribofuranosyl)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺在Merck Index，化合物NO.8199，(第11版本)上有所介紹。有關(guān)制備法和制劑描述在U.S專利NO.4,211,771中。
患慢性丙型肝炎感染的病人可以表現(xiàn)出一種或多種下述征兆或癥狀(a)ALT升高。
(b)實(shí)驗(yàn)抗-HCV抗體為陽性。
(c)由HCV-RNA實(shí)驗(yàn)陽性證明HCV存在。
(d)慢性肝病的臨床特征。
(e)肝細(xì)胞的損傷。
為實(shí)施本發(fā)明，將α干擾素(下文寫作α-IFN)和三氮唑核苷施用于呈現(xiàn)一種或多種上面征兆或癥狀的患者，其量足以消除或至少減輕一種或多種征兆或癥狀。
在以前用α-IFN單一療法治療慢性丙型肝炎感染時(shí)，α-IFN給藥劑量約3百萬至1千萬國際單位(IU)，每周三次。此外3百萬至1千萬IUα-IFN是QOD(每隔一天)或每天給藥。其劑量延續(xù)時(shí)間從12至24個(gè)月。若α-IFN單一療法采用該量和持續(xù)時(shí)間，對某些病人可減輕丙型肝炎的癥狀，但同時(shí)會引起不希望的副作用，例如某些人有類似流感的癥狀。
為實(shí)施本發(fā)明的結(jié)合療法，α-IFN優(yōu)選劑量小于以前的量，即小于3百萬IU，更優(yōu)選1到2百萬IU，每周三次，QOD或每天給藥。而如果每周三次，QOD或每天服用以前的劑量3百萬到1千萬IU，則可以用較短的持續(xù)時(shí)間，即為6至12個(gè)月。兩種情況下都可予期會減輕副作用，因?yàn)榻档土藙┝炕虺掷m(xù)時(shí)間。
在以前治療慢性丙型肝炎感染用三氮唑核苷的單一療法中，通常每天給與三氮唑核苷劑量是1000到1200mg。該三氮唑核苷的量發(fā)現(xiàn)對少量百分比病人可有限地減輕癥狀，但引起不希望的貧血副作用。
為實(shí)施本發(fā)明，優(yōu)選三氮唑核苷劑量每天約400到1000mg，更優(yōu)選500到800，該日劑量以單一劑量每天給藥一次或以分劑量給藥。
病人施用三氮唑核苷結(jié)合α-IFN，即在病人接受三氮唑核苷劑量的同時(shí)，又給與α-IFN劑量。目前，α-IFN制劑口服時(shí)無效，施用α-IFN優(yōu)選方法是非腸道給藥，優(yōu)選皮下注射，靜脈注射或肌內(nèi)注射。三氮唑核苷?？梢阅z囊或片劑口服，并與非腸道施用α-IFN結(jié)合起來。當(dāng)然如果可以的話兩種藥物其它類型的給藥方式也可以考慮，例如鼻噴射，透皮給藥，栓劑，持續(xù)釋放劑量形式等。任意形式的給藥均可以，只要能輸送適合劑量而又不破壞有效成分。
通過結(jié)合療法與單一療法對照臨床實(shí)驗(yàn)來測定治療效率。結(jié)合療法減輕慢性丙型肝炎感染的征兆和癥狀的效果，及副作用的頻度和嚴(yán)重性將以前的α-IFN和三氮唑核苷單一療法進(jìn)行比較，以患慢性丙型肝炎傳染的三個(gè)群體進(jìn)行評估1.以前未治療的病人。
2.以前用干擾素或三氮唑核苷治療，且隨后又復(fù)發(fā)的病人。
3.用干擾素或三氮唑核苷在以前治療沒有反應(yīng)的病人。
測定結(jié)合療法的效率是通過先前所述慢性肝炎征兆和癥狀減輕的程度，及α-IFN和三氮唑核苷的正常副作用消除或顯著降低的程度來進(jìn)行的。通過與以前的單一療法比較減少劑量或縮短劑量持續(xù)時(shí)間，或者二者兼施，來實(shí)現(xiàn)副作用的降低或消除。
α-IFN正常副作用列在INTRON-A干擾素α-2b(即重組體)包裝插頁中，由Schering公司，Kenilworth NJ 10/94發(fā)表。主要有類似流感癥狀，如發(fā)燒、頭痛、寒戰(zhàn)、肌痛、疲勞等，及中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的癥狀，如抑郁、感覺異常、削弱注意力等。
三氮唑核苷的正常副作用是溶血性貧血。
權(quán)利要求
1.給需要治療丙型肝炎感染的患者治療慢性丙型肝炎感染的方法，該方法包括施用治療慢性丙型肝炎感染有效量的α干擾素與有效量三氮唑核苷相接合，同時(shí)不存在或顯著地降低了三氮唑核苷和α干擾素施藥所引起的副作用。
2.權(quán)利要求1的方法，其中α干擾素施用量每星期、每隔一天或每天少于3百萬IU。
3.權(quán)利要求2的方法，其中α干擾素施用量每星期、每隔一天或每天是1～2百萬IU。
4.權(quán)利要求1的方法，其中三氮唑核苷的施用量為每天400～1000mg。
5.權(quán)利要求2的方法，其中三氮唑核苷的施用量為每天400～1000mg。
6.權(quán)利要求3的方法，其中三氮唑核苷施用量為每天400～1000mg。
7權(quán)利要求1的方法，其中三氮唑核苷施用量為每天500～800mg。
8.權(quán)利要求2的方法，其中三氮唑核苷的施用量為每天500～800mg。
9.權(quán)利要求3的方法，其中三氮唑核苷施用量為每天500～800mg。
10.權(quán)利要求1的方法，其中施用的α干擾素是干擾素α-2b。
11.權(quán)利要求2的方法，其中施用的α干擾素是干擾素α-2b。
12.權(quán)利要求3的方法，其中施用的α干擾素是干擾素α-2b。
13.權(quán)利要求4的方法，其中施用的α干擾素是干擾素α-2b。
14.權(quán)利要求5的方法，其中施用的α干擾素是干擾素α-2b。
15.權(quán)利要求6的方法，其中施用的α干擾素是干擾素α-2b。
16.權(quán)利要求7的方法，其中施用的α干擾素是干擾素α-2b。
17.權(quán)利要求8的方法，其中施用的α干擾素是干擾素α-2b。
18.權(quán)利要求9的方法，其中施用的α干擾素是干擾素α-2b。
19.權(quán)利要求1的方法，其中不存在副作用或明顯降低副作用，是通過將α干擾素和/或三氮唑核苷劑量降至現(xiàn)有技術(shù)用量以下來實(shí)現(xiàn)的。
20.權(quán)利要求1的方法，其中不存在副作用或明顯降低副作用，是通過將α干擾素和三氮唑核苷的治療持續(xù)時(shí)間縮短至現(xiàn)有技術(shù)治療時(shí)間以下來實(shí)現(xiàn)的。
21.權(quán)利要求20的方法，其中治療持續(xù)時(shí)間為6～12個(gè)月。
全文摘要
本發(fā)明揭示對需要治療的病人進(jìn)行慢性丙型肝炎感染治療的方法,包括施用治療慢性丙型肝炎的α干擾素有效之量與三氮唑核苷有效之量結(jié)合,而三氮唑核苷和α干擾素的施用,沒有引起或顯著降低了副作用。
文檔編號A61P31/14GK1190895SQ96195591
公開日1998年8月19日 申請日期1996年5月15日 優(yōu)先權(quán)日1995年5月19日
發(fā)明者J·K·阿爾布雷克特, P·C·格林特 申請人:先靈公司