專利名稱：治療神經(jīng)衰弱或軀體形式障礙的方法和藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療神經(jīng)衰弱或軀體形式障礙的方法和藥物組合物，其中的活性成分含有去甲腎上腺素再攝取抑制劑或其可藥用鹽和5-羥色胺再攝取抑制劑或其可藥用鹽。本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
神經(jīng)衰弱(neurasthenia)是一種常見的精神障礙。國際疾病分類1992年第十版(ICD-10)第五章有神經(jīng)衰弱(F48.0)的描述和診斷標準。2003年中華醫(yī)學(xué)會精神科分會修訂的中國精神障礙分類第三版(CCMD-3)中對神經(jīng)衰弱的定義如下神經(jīng)衰弱(CCMD-3編碼43.5；ICD-10編碼F48.0)指一種以腦和軀體功能衰弱為主的神經(jīng)癥，以精神易興奮卻又易疲勞為特征，表現(xiàn)為緊張、煩惱、易激惹等情感癥狀，及肌肉緊張性疼痛和睡眠障礙等生理功能紊亂癥狀。這些癥狀不是繼發(fā)于軀體或腦的疾病，也不是其他任何精神障礙的一部分。多緩慢起病，就診時往往已有數(shù)月的病程，并可追溯導(dǎo)致長期精神緊張、疲勞的應(yīng)激因素。偶有突然失眠或頭痛起病，卻無明顯原因者。病程持續(xù)或時輕時重。
CCMD-3同時給出了神經(jīng)衰弱的診斷標準癥狀標準(1)符合神經(jīng)癥的診斷標準；(2)以腦和軀體功能衰弱癥狀為主，特征是持續(xù)和令人苦惱的腦力易疲勞(如感到?jīng)]有精神，自感腦子遲鈍，注意力不集中或不持久，記憶差，思考效率下降)和體力易疲勞，經(jīng)過休息或娛樂不能恢復(fù)，并至少有下列2項①情感癥狀，如煩惱、心情緊張、易激惹等，常與現(xiàn)實生活中的各種矛盾有關(guān)，感到困難重重，難以應(yīng)付?？捎薪箲]或抑郁，但不占主導(dǎo)地位；②興奮癥狀，如感到精神易興奮(如回憶和聯(lián)想增多，主要是對指向性思維感到費力，而非指向性思維卻很活躍，因難以控制而感到痛苦和不快)，但無言語運動增多。有時對聲光很敏感；③肌肉緊張性疼痛(如緊張性頭痛、肢體肌肉酸痛)或頭暈；④睡眠障礙，如入睡困難、多夢、醒后感到不解乏，睡眠感喪失，睡眠覺醒節(jié)律紊亂；⑤其他心理生理障礙，如頭暈眼花、耳鳴、心慌、胸悶、腹脹、消化不良、尿頻、多汗、陽痿、早泄，或月經(jīng)紊亂等。
神經(jīng)衰弱的排除標準(1)排除以上任何一種神經(jīng)癥亞型；(2)排除分裂癥、抑郁癥。
神經(jīng)衰弱的嚴重標準病人因明顯感到腦和軀體功能衰弱，影響其社會功能，為此感到痛苦或主動求治。
神經(jīng)衰弱的病程標準符合癥狀標準至少已3個月。
神經(jīng)衰弱是患病率最高的精神障礙之一。1982年國內(nèi)12地區(qū)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)其患病率為1.3％。近年來，隨著抗抑郁藥物、抗焦慮藥物的發(fā)展，神經(jīng)衰弱病人中存在顯著抑郁、焦慮癥狀的病人被診斷為抑郁癥、焦慮癥顯著增加，但神經(jīng)衰弱做為一個診斷類別依然存在，并且在精神神經(jīng)科臨床上仍十分常見。
神經(jīng)衰弱的病因和發(fā)病機理都不清楚。既往的大量調(diào)查研究認為神經(jīng)系統(tǒng)功能過度緊張是本病的主要原因之一；其次，長期的心理沖突和精神創(chuàng)傷引起的負性情感體驗是本病另一種較多見的原因；再次，生活忙亂無序，作息規(guī)律和睡眠習(xí)慣的破壞，以及缺乏充分的休息，使緊張和疲勞得不到恢復(fù)，也為神經(jīng)衰弱的產(chǎn)生提供了條件；此外，感染、中毒、顱腦創(chuàng)傷和慢性軀體疾病對神經(jīng)系統(tǒng)功能產(chǎn)生不良影響，也可成為神經(jīng)衰弱發(fā)病的誘發(fā)因素。
對于神經(jīng)衰弱的治療迄今也沒有明確有效的方案。目前，心理治療是治療神經(jīng)衰弱的基本方法，常采用的方法有認知治療、行為治療、精神分析型心理治療等。而藥物治療主要是針對其伴發(fā)的癥狀相應(yīng)給予抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠藥物等。既往還采用過“三溴合劑”，究其根源仍然是利用了藥物的鎮(zhèn)靜作用。另外，臨床對于神經(jīng)衰弱的治療還涉及物理治療、高壓氧治療、針刺、氣功、按摩、食療等。用于神經(jīng)衰弱物理治療的儀器主要有經(jīng)絡(luò)導(dǎo)平儀、腦功能調(diào)整儀、多功能足底刺激儀等。但這些治療方法的療效不確切，沒有通過權(quán)威部門的評價，也沒有在臨床上得到廣泛應(yīng)用。
用于神經(jīng)衰弱的藥物治療分中藥和西藥治療。用于治療神經(jīng)衰弱的西藥涉及苯二氮卓類的抗焦慮藥、安定類的鎮(zhèn)靜催眠藥、心得安等的β受體阻滯劑、氟西汀等抗抑郁劑。此類藥物只能對癥地改善神經(jīng)衰弱的某類癥狀，而對病人的臨床總體情況是否有顯著的治療作用仍沒有定論。正是由于如此，國內(nèi)更常采用中藥做為神經(jīng)衰弱的最主要藥物治療選擇。以神經(jīng)衰弱為關(guān)鍵詞檢索1993-2005年發(fā)表的中文文獻，涉及治療神經(jīng)衰弱的中藥有腎百寶膠囊、黃連阿膠湯、歸脾逍遙丸、蟬衣安眠湯、古漢養(yǎng)生精、安神定志湯、刺五加、調(diào)神丸、增智補腦湯、首烏棗仁湯、腦力寶丸、天王補心丹、復(fù)方靈芝膠囊、血府逐瘀湯、天麻鉤藤飲、六味地黃丸、紅景天、七葉神安片。另外，中藥組合物以專利的形式公開，例如中國專利02146606公開了一種治療神經(jīng)衰弱的藥物組合物，其組成包括酸棗、桑椹、靈芝、百合、山楂、茯苓、陳皮、菊花、荷葉等；中國專利02117431公開了一種抗神經(jīng)衰弱的藥物，其組成包括鉤藤、棗仁、蘿芙木總堿等；中國專利02155419公開了一種中藥組合物及其制備方法，其中藥組合物包括何首烏、人參、澤瀉、牛膝、補骨脂、枸杞子、菟絲子等。
上述現(xiàn)有治療方案中，心理治療受治療師數(shù)量以及治療區(qū)域、治療費用、治療時間等必備治療條件，限制了神經(jīng)衰弱的及時有效治療。氣功、食療、儀器治療、高壓氧治療、針刺、按摩等治療方案操作繁瑣、需要專門的儀器、專業(yè)的治療師輔助，同時，其療效并不確定，也沒有在我國臨床上推廣應(yīng)用，不能成為神經(jīng)衰弱的主要治療方法。而現(xiàn)有的治療藥物，并沒有把神經(jīng)衰弱做為治療的主要適應(yīng)癥，其治療效果仍有待確認。并且，迄今為止尚沒有已經(jīng)通過國家藥物監(jiān)督管理部門審查的用于治療神經(jīng)衰弱的藥物。
由于神經(jīng)衰弱病人常常伴有輕度的焦慮、抑郁癥狀，所以，某些抗焦慮藥(如安定，阿普唑侖，等)和具有抗焦慮作用的抗抑郁藥(如多慮平，阿米替林等)，也可用于神經(jīng)衰弱病人的對癥治療。但這些藥物或者不能長期應(yīng)用(如安定類藥物)，或者副作用大(如多慮平，阿米替林等)，因此不能作為治療神經(jīng)衰弱的首選藥物。采用抗抑郁藥物治療神經(jīng)衰弱是應(yīng)用最為廣泛的治療方法之一。其中最為常用的是氟西汀。由于氟西汀具有顯著影響睡眠、導(dǎo)致激越增加、胃腸道反應(yīng)明顯以及性功能障礙發(fā)生率高等缺陷，以氟西汀做為神經(jīng)衰弱的常用治療藥物尚需改進。
盡管有許多中西藥物都宣稱對神經(jīng)衰弱有效，但都沒有提供肯定的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。目前我國還沒有一種能夠被臨床醫(yī)生普遍接受的治療神經(jīng)衰弱的有效方案。隨著都市化進程的不斷加劇，人們工作生活的壓力不斷增加，患有神經(jīng)衰弱的人越來越多，而且在受教育水平高的人群中，神經(jīng)衰弱患病率更高。富景春報道內(nèi)蒙古高校城鄉(xiāng)學(xué)生神經(jīng)衰弱的患病率分別為5.46％、7.3％，蒙古族學(xué)生和漢族學(xué)生的患病率分別為8.11％、4.9％，男學(xué)生和女學(xué)生的患病率分別為6.62％、5.64％(景富春等.內(nèi)蒙古高校學(xué)生神經(jīng)衰弱及重型精神病發(fā)病情況調(diào)查研究.中國神經(jīng)精神疾病雜志.1994，20(4)，230-231)；貴州師大各年級學(xué)生調(diào)查表明，神經(jīng)衰弱的發(fā)病率為15.0％(649/4326)(楊青俠.大學(xué)生神經(jīng)衰弱患病情況的調(diào)查分析.貴州醫(yī)藥.1996，20(1)，28)。可能的原因是在校大學(xué)生正處于青少年期向成年期的過渡階段，心理發(fā)育還不成熟，加上學(xué)習(xí)壓力大，專業(yè)與現(xiàn)實及理想三者關(guān)系的處理，戀愛交友問題等，這些都與大學(xué)生神經(jīng)衰弱的發(fā)生有關(guān)。在某些高校，神經(jīng)衰弱已經(jīng)成為大學(xué)生休學(xué)的主要原因之一。如何提供一種起效迅速、作用維持持久、不良反應(yīng)低、服用簡單方便的神經(jīng)衰弱治療方案已經(jīng)引起廣泛的重視。并且，由于神經(jīng)衰弱做為一個診斷類別在美國等國家已經(jīng)不再使用，因此，國外大藥廠也就不會有針對性地開發(fā)治療神經(jīng)衰弱的藥物，這給我國的醫(yī)務(wù)人員在臨床實踐中帶來很大困擾。開發(fā)針對神經(jīng)衰弱的特效治療藥物迫在眉睫。
軀體形式障礙(CCMD-3編碼43.4，ICD-10編碼F45)是一類以持久地擔(dān)心或相信各種軀體癥狀的優(yōu)勢觀念為特征的精神障礙，既往歸類為神經(jīng)癥。病人因這些癥狀反復(fù)就醫(yī)，各種醫(yī)學(xué)檢查的陰性結(jié)果和醫(yī)生的解釋，均不能打消其疑慮。即使有時存在某種軀體障礙，也不能解釋所訴癥狀的性質(zhì)、程度，或其痛苦與優(yōu)勢觀念。經(jīng)常伴有焦慮或抑郁情緒。盡管癥狀的發(fā)生和持續(xù)與不愉快的生活事件、困難或沖突密切有關(guān)，但病人常否認心理因素的存在。該障礙男女均有，為慢性波動性病程。
目前，我國對各種類型軀體形式障礙沒有公認的患病率數(shù)字，但在綜合醫(yī)院門診中十分常見。此類患者常常游蕩于綜合醫(yī)院各科門診，進行各種各樣的實驗室檢查，嚴重浪費了我國已經(jīng)嚴重短缺的醫(yī)療衛(wèi)生資源。在上述全國12地區(qū)流行病學(xué)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，單單疑病癥的患病率就達到0.14％。然而，由于病恥感的存在，病人及其家屬不愿意將自己的信息告訴別人。因此，實際患病率數(shù)字遠遠高于這一數(shù)字。
根據(jù)CCMD-3和ICD-10分類系統(tǒng)，軀體形式障礙主要包括以下類別軀體化障礙(CCMD-3編碼43.41，ICD-10編碼45.0)是一種以多種多樣、經(jīng)常變化的軀體癥狀為主的神經(jīng)癥。癥狀可涉及身體的任何系統(tǒng)或器官，最常見的是胃腸道不適(如疼痛、打嗝、返酸、嘔吐、惡心等)、異常的皮膚感覺(如瘙癢、燒灼感、刺痛、麻木感、酸痛等)、皮膚斑點、性及月經(jīng)方面的主訴也很常見，常存在明顯的抑郁和焦慮。常為慢性波動性病程，常伴有社會、人際及家庭行為方面長期存在的嚴重障礙。女性遠多于男性，多在成年早期發(fā)病。
疑病癥(CCMD-3編碼43.43，ICD-10編碼45.2)是一種以擔(dān)心或相信患嚴重軀體疾病的持久性優(yōu)勢觀念為主的神經(jīng)癥，病人因為這種癥狀反復(fù)就醫(yī)，各種醫(yī)學(xué)檢查陰性和醫(yī)生的解釋，均不能打消其疑慮。即使病人有時存在某種軀體障礙，也不能解釋所訴癥狀的性質(zhì)、程度，或病人的痛苦與優(yōu)勢觀念，常伴有焦慮或抑郁。對身體畸形(雖然根據(jù)不足)的疑慮或優(yōu)勢觀念也屬本癥。本障礙男女均有，無明顯家庭特點(與軀體化障礙不同)，常為慢性波動性病程。
軀體形式自主神經(jīng)紊亂(CCMD-3編碼43.44，ICD-10編碼45.3)是一種主要受自主神經(jīng)支配的器官系統(tǒng)(如心血管、胃腸道、呼吸系統(tǒng))發(fā)生軀體障礙所致的神經(jīng)癥樣綜合征。病人在自主神經(jīng)興奮癥狀(如心悸、出汗、臉紅、震顫)基礎(chǔ)上，又發(fā)生了非特異的，但更有個體特征和主觀性的癥狀，如部位不定的疼痛、燒灼感、沉重感、緊束感、腫脹感，經(jīng)檢查這些癥狀都不能證明有關(guān)器官和系統(tǒng)發(fā)生了軀體障礙。因此本障礙的特征在于明顯的自主神經(jīng)受累，非特異性的癥狀附加了主觀的主訴，以及堅持將癥狀歸咎于某一特定的器官或系統(tǒng)。包括以下亞型心血管系統(tǒng)功能紊亂、高位胃腸道功能紊亂、低位胃腸道功能紊亂、呼吸系統(tǒng)功能紊亂、泌尿生殖系統(tǒng)功能紊亂。
持續(xù)性軀體形式疼痛障礙(CCMD-3編碼43.45，ICD-10編碼F45.4)是一種不能用生理過程或軀體障礙予以合理解釋的持續(xù)、嚴重的疼痛。情緒沖突或心理社會問題直接導(dǎo)致了疼痛的發(fā)生，經(jīng)過檢查未發(fā)現(xiàn)相應(yīng)主訴的軀體病變。病程遷延，常持續(xù)6個月以上，并使社會功能受損。診斷需排除抑郁癥或精神分裂癥病程中被假定為心因性疼痛的疼痛、軀體化障礙，以及檢查證實的相關(guān)軀體疾病與疼痛。
軀體形式障礙以各種軀體癥狀作為共同特征，不同臨床類型雖各有其相應(yīng)的突出表現(xiàn)，但醫(yī)學(xué)檢查均不能發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性病變的證據(jù)，或雖有軀體癥狀存在，卻與其癥狀的持續(xù)和嚴重程度很不相稱?；颊邔ζ滠|體疾病深感關(guān)注和痛苦，社會功能常受到損害。
對于軀體形式障礙目前仍沒有肯定有效的治療方法。臨床上嘗試過的方法有心理治療、藥物治療和諸如針灸、理療等傳統(tǒng)方法。心理治療包括支持性心理治療、認知療法、精神動力療法、家庭及環(huán)境治療及催眠暗示療法。治療藥物涉及抗焦慮藥和抗抑郁藥，例如帕羅西汀、氟西汀、文拉法新、氯米帕明、曲唑酮、舒必利、西酞普蘭等。但這些治療藥物在其經(jīng)我國權(quán)威機構(gòu)認可的使用說明書上都沒有寫入這一障礙作為適應(yīng)癥。
去甲腎上腺素再攝取抑制劑(selective noradrenaline reuptake inhibitors，NARI)通過抑制去甲腎上腺素的再攝取提高該神經(jīng)遞質(zhì)的含量而發(fā)揮藥理作用。NARI主要包含瑞波西汀(reboxetine)、托莫西汀(atomoxetine)、安非他酮(bupropion)、丙咪嗪(imipramine)、地昔帕明(desipramine)、阿米替林(amitriptyline)、去甲替林(nortriptyline)、馬普替林(maprotiline)和普羅替林(protriptyline)。
瑞波西汀化學(xué)名稱為(2RS，2RS)-2-[(2＇-乙氧基苯氧基)苯基]甲基嗎啉，通過有效阻滯去甲腎上腺素的再攝取發(fā)揮治療重癥抑郁的作用。美國專利4,229,449、5068433、5391735和英國專利2167407、中國專利00808485.8中公開了瑞波西汀，在此引入作參考。甲磺酸瑞波西汀由美國Pharmacia&Upjohn公司開發(fā)，商品名為Edronax。市售瑞波西汀是其消旋體。兩種異構(gòu)體都具有類似的藥理學(xué)活性。甲磺酸瑞波西汀治療抑郁癥的臨床用量是4-8mg/天。瑞波西汀的結(jié)構(gòu)式如下。
托莫西汀(atomoxetine)化學(xué)名稱為(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯丙醇胺。它通常以鹽的形式存在。專利96191412公開托莫西汀用于注意缺陷/活動過強障礙的治療，專利NZ502853公開托莫西汀治療品行障礙，專利NZ502810公開托莫西汀治療對立違抗行為障礙，專利WO0240006公開托莫西汀治療焦慮癥。市售藥品是其R(-)異構(gòu)體，以鹽酸鹽形式存在。托莫西汀治療注意缺陷多動障礙的臨床用量是兒童藥用劑量范圍0.6mg/kg/天-1.8mg/kg/天。成人劑量一般為30-90mg/天。托莫西汀鹽酸鹽的分子式如下。
安非他酮(bupropion)化學(xué)名稱為1-(3-氯苯基)-2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮，開發(fā)作為一種抗抑郁劑，臨床用于非尼古丁戒煙藥物，同時臨床研究表明，安非他酮還可用于治療兒童多動癥、慢性疲勞綜合癥等病癥。市售安非他酮以鹽酸鹽形式存在，以商品名Wellbutrin和Zyban存在。安非他酮治療抑郁癥的臨床用量是150-600mg/天。
丙咪嗪(imipramine，別名米帕明，丙米嗪)，抗抑郁藥，主要作用在于阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)對去甲腎上腺素神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取，從而使突觸間隙中神經(jīng)遞質(zhì)濃度增高，發(fā)揮抗抑郁作用。去甲丙米嗪是其主要活性代謝產(chǎn)物。臨床用藥劑量是100-300mg/天。丙咪嗪以鹽酸鹽形式存在。地昔帕明(desipramine)中文別名為去甲丙咪嗪或去甲丙米嗪，開發(fā)作為一種抗抑郁藥物。地昔帕明的臨床用藥劑量是50-150mg/天。
阿米替林(amitriptyline)，是抗抑郁藥，能阻斷突角前膜對去甲腎上腺素再攝取，具有較強的抗抑郁和鎮(zhèn)靜作用，還有較強的抗膽堿作用。臨床用藥劑量是100-300mg/天。阿米替林主要活性代謝物為去甲替林。去甲替林(nortriptyline)中文別名為去甲阿米替林，開發(fā)作為一種抗抑郁藥物。去甲替林的臨床用藥劑量是50-150mg/天。
馬普替林(maprotiline，別名麥普替林)化學(xué)名稱是N-甲基-9，10-橋亞乙基蒽-9(10H)-丙胺，開發(fā)為一種抗抑郁、鎮(zhèn)靜、抗焦慮及安定藥物。市售馬普替林是以鹽酸鹽形式存在，以商品名路滴美存在。馬普替林的臨床用量是50-200mg/天。
普羅替林(protriptyline)開發(fā)作為一種抗抑郁藥物，臨床用藥劑量是5-60mg/天。
選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRI)通過選擇性抑制中樞神經(jīng)突觸前膜對5-羥色胺(5-HT)的再攝取，增加突觸間隙處的5-HT的有效濃度而在臨床上用于治療抑郁癥、精神分裂癥、驚恐發(fā)作和強迫癥。目前，SSRI包括舍曲林(sertralin)、西酞普蘭(citalopram)、氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)和氟伏沙明(fluvoxamine)。
舍曲林(sertralin)的化學(xué)名稱是1S，4S-N-甲基-(3，4-二氯酚)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺。該藥用于治療抑郁癥、強迫癥。85％的舍曲林代謝成無活性物質(zhì)，但部分舍曲林脫甲基后成為仍有活性的去甲基舍曲林(王金城等.選擇性5-HT再攝取抑制藥的藥理和臨床.國外醫(yī)學(xué).麻醉學(xué)與復(fù)蘇分冊.2001，22(1)，22-23)。市售的舍曲林商品名左洛復(fù)(Zoloft)，并且市售的舍曲林以鹽酸鹽形式存在。舍曲林對抑郁癥的治療劑量是50-100mg/天。舍曲林結(jié)構(gòu)式如下。
西酞普蘭(citalopram)的化學(xué)名稱是1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈，德國專利2657271首次公開西酞普蘭。西酞普蘭的適應(yīng)癥是抑郁癥。近年來研究顯示，它對心境惡劣障礙、社交焦慮障礙等也有較好治療效果。在EP-A-474580中還進一步公開了西酞普蘭在治療癡呆和腦血管疾病中所顯示的效果。S-西酞普蘭(escitalopram)是西酞普蘭(Citalopram)的S-對映異構(gòu)體。西酞普蘭以商品名喜普妙(Cipramil)在中國市場銷售，S-西酞普蘭目前尚未注冊進入我國。市售的西酞普蘭是氫溴酸鹽，S-西酞普蘭是草酸鹽。西酞普蘭的臨床用量是20-60mg/天，S-西酞普蘭的臨床用量是10mg/天。氫溴酸西酞普蘭的結(jié)構(gòu)式如下
氟西汀(fluoxetine)的化學(xué)名稱是N-甲基-3-(對三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺，該藥公開于例如美國專利4314081和美國專利4626549中，在此引入作參考。該藥適用于各型抑郁癥、強迫癥、恐怖癥以及抑郁癥的焦慮癥狀。氟西汀的代謝物去甲氟西汀具有活性。氟西汀目前以商品名百優(yōu)解(Prozac)、奧貝汀(Apo-Fluoxetine)、優(yōu)克(Fluoxetine Hydrochloride-Watson Pharm)等銷售。市售的氟西汀以鹽酸鹽的形式存在。氟西汀對抑郁癥的治療劑量是20mg/天，治療強迫癥的劑量是20-60mg/天，治療神經(jīng)性貪食癥是60mg/天。氟西汀的結(jié)構(gòu)式如下 帕羅西汀(paroxetine)的化學(xué)名稱是4-(4’-氟苯基)-3-[[3’，4’-亞甲基二氧基-苯氧基甲基-哌啶，該藥用于治療抑郁癥。其他適應(yīng)癥還有強迫癥、社交焦慮癥。市售的帕羅西汀商品名賽樂特(Seroxat)、鹽酸帕羅西汀片。中國專利99807148公開了帕羅西汀馬來酸鹽、99810281公開了帕羅西汀甲磺酸鹽、99805160公開了帕羅西汀抗壞血酸鹽、99807798公開了帕羅西汀樟腦磺酸鹽、99811643公開了帕羅西汀鹽酸鹽的制備方法，99804065.1公開帕羅西汀與硫酸、酒石酸、草酸、富馬酸、丙酸、甲酸、谷氨酸、琥珀酸、苯甲酸、檸檬酸、硝酸、磷酸、4-甲基苯磺酸、次磷酸、乳酸、扁桃酸以及甘氨酸的酸形成鹽。帕羅西汀的治療抑郁癥的劑量是20-50mg/天。
氟伏沙明(fluvoxamine)的化學(xué)名稱是5-甲氧基-4’-(三氟甲基)苯戊酮(E)-O-(2-氨基乙基)肟。適用于治療強迫癥和抑郁癥。市售氟伏沙明以馬來酸鹽存在。氟伏沙明以商品名蘭釋(Luvox)銷售。臨床上，氟伏沙明治療劑量是100-300mg/天。
事實上，方芳報道氟西汀可以用于治療老年神經(jīng)衰弱患者(方芳.百憂解治療50例老年神經(jīng)衰弱患者臨床觀察.福建醫(yī)藥雜志.1999，21(3)，103)，葉建新報道百憂解有效治療神經(jīng)衰弱患者(葉建新.百優(yōu)解對32例神經(jīng)衰弱患者的臨床療效觀察.福建醫(yī)藥雜志.2000，22(1)，123)，除此外并無SSRI類抗抑郁劑治療神經(jīng)衰弱的其他報道。而目前已經(jīng)發(fā)表的研究成果并沒有得到嚴格的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。由于氟西汀不具有肯定的抗焦慮作用，而且有可能加重神經(jīng)衰弱病人的失眠、易激惹癥狀(參見氟西汀使用說明書)，因此，不能作為最佳治療方法廣泛應(yīng)用于神經(jīng)衰弱的治療。同時，氟西汀之類SSRI抗抑郁藥對于神經(jīng)衰弱等精神障礙所伴隨的軀體癥狀，尤其是慢性疼痛癥狀沒有肯定的療效，這也限制了其做為神經(jīng)衰弱主要治療藥物的應(yīng)用。
有人曾經(jīng)報道將氟西汀或氟伏沙明用于治療疑病癥(Fallon BA，et al.An opentrial of fluvoxamine for hypochondriasis.Psychosomatics.2003，44(4)298-303.)。這類研究均屬于開放的臨床觀察，沒有良好的試驗設(shè)計和觀察方法，其療效也只有不到50％，遠遠不能滿足臨床醫(yī)生對最高療效的需求。
為研究NE和5-HT兩個神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)在藥物緩解疼痛中的作用，有人將瑞波西汀、西酞普蘭兩種藥物對慢性疼痛的緩解作用進行對照(Aragona M，Randomizeddouble-blind comparison of serotonergic(Citalopram)versus noradrenergic(Reboxetine)reuptake inhibitors in outpatients with somatoform，DSM-IV-TR paindisorder.Eur J Pain.2005Feb；9(1)33-8.)，發(fā)現(xiàn)作用于西酞普蘭所作用的5-HT系統(tǒng)的藥物緩解疼痛作用較強。但該研究沒有得到更多支持，也并不能排除NE系統(tǒng)的影響，而作用于5-HT和NE兩個系統(tǒng)的抗抑郁藥具有的緩解疼痛作用更為突出，也更被普遍接受。
已經(jīng)有關(guān)于NARI和SSRI聯(lián)合應(yīng)用治療某種類型抑郁癥的報道。例如，托莫西汀與SSRI聯(lián)合治療抑郁癥(Timothy R.Berigan，et al.Atomoxetine Used AdjunctivelyWith Selective Serotonin Reuptake Inhibitors to Treat Depression.Prim CareCompanion J Clin Psychiatry.2004，6(2))；帕羅西汀與安非他酮合用治療難治性抑郁癥(Marshall RD，et al.Paroxetine/bupropion combination treatment forrefractory depression.J-Clin-Psychopharmacol.1996Feb；16(1)80-1)。另外，也有將NE再攝取抑制劑去甲丙米嗪與氟西汀合并應(yīng)用治療抑郁癥的報道。但根據(jù)我們對現(xiàn)有文獻的廣泛查閱，迄今尚沒有將上述兩類藥物聯(lián)合應(yīng)用治療神經(jīng)衰弱或軀體形式障礙的研究或發(fā)表文獻。
專利文獻WO 02/076461公開了藥用劑量的瑞波西汀或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥用劑量的西酞普蘭或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，尤其是治療難治性抑郁癥；專利文獻US20050014848公開了NARI和SSRI聯(lián)合應(yīng)用于抑郁癥，焦慮癥，恐懼癥、回避性人格障礙、進食障礙、物質(zhì)依賴、Parkinson病、強迫癥、精神分裂癥陰性癥狀、經(jīng)前期緊張癥以及頭痛。但是，上述專利文獻中并沒有公開上述藥物組合物可應(yīng)用于神經(jīng)衰弱或軀體形式障礙，也沒有提供任何支持用于此兩類精神障礙的證據(jù)。新型抗抑郁藥物的重要改進是提高了藥物與受體作用的選擇性，與傳統(tǒng)藥物比較的主要進步就是顯著改善了安全性，但由此也對其抗抑郁療效產(chǎn)生了一定的影響。如SSRI的療效顯著低于氯丙米嗪或其它作用于NE/5-HT兩個系統(tǒng)的抗抑郁藥?？疾炱湓?，主要是由于SSRI類藥物只選擇性作用于5-HT系統(tǒng)，而不影響對抑郁、焦慮、易激惹等情緒異常的發(fā)生發(fā)展同樣起重要作用的NE系統(tǒng)，因此降低了對各種情感癥狀的療效。同時，這類藥物對于病程相對較長的神經(jīng)衰弱、神經(jīng)癥性抑郁等神經(jīng)癥性障礙的療效就更不確切。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述問題，本發(fā)明提供了一種有效治療神經(jīng)衰弱或軀體形式障礙的方法，該方法包括給予患有神經(jīng)衰弱或軀體形式障礙的患者一種含有藥用劑量的去甲腎上腺素再攝取抑制劑和藥用劑量的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的藥物組合物。該藥物組合物由于成分確切、療效確切、作用維持持久、不良反應(yīng)低而成為治療神經(jīng)衰弱或軀體形式障礙的優(yōu)選組合物。
因此，本發(fā)明提供了一種含有藥用劑量的去甲腎上腺素再攝取抑制劑或其可藥用鹽和藥用劑量的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或其可藥用鹽的藥物組合物在制備治療神經(jīng)衰弱或軀體形式障礙的藥物中的用途。
神經(jīng)藥理學(xué)研究顯示，人類情緒、行為活動跟大腦皮層去甲腎上腺素和五羥色胺兩種神經(jīng)介質(zhì)的活性密切相關(guān)。作用于五羥色胺和/或去甲腎上腺素兩種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的藥物有可能成為有效的抗抑郁藥物、抗焦慮藥物。同時，這些藥物對于精神障礙所伴隨的軀體癥狀、慢性疼痛、失眠等癥狀也有一定治療效果。我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，含有藥用劑量的去甲腎上腺素再攝取抑制劑或其可藥用鹽和藥用劑量的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或其可藥用鹽的藥物組合物，不僅有效治療神經(jīng)衰弱患者，同時還可以有效改善軀體形式障礙患者的軀體癥狀、煩惱焦慮、情緒抑郁等常見癥狀，成為治療神經(jīng)衰弱或軀體形式障礙的有效藥物。
同時，本發(fā)明還提供了一種用于治療神經(jīng)衰弱或軀體形式障礙的藥物組合物，它含有藥用劑量的去甲腎上腺素再攝取抑制劑和藥用劑量的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。
本發(fā)明提供的藥物組合物由去甲腎上腺素再攝取抑制劑或其可藥用鹽、藥用劑量的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或其可藥用鹽及可藥用載體或賦形劑組成。其中，去甲腎上腺素再攝取抑制劑選自瑞波西汀、托莫西汀、安非他酮、丙咪嗪、去甲丙米嗪、阿米替林、去甲替林，馬普替林和普羅替林，優(yōu)選瑞波西汀；選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑選自氟西汀、舍曲林、西酞普蘭、帕羅西汀、氟伏沙明和S-西酞普蘭，優(yōu)選舍曲林、西酞普蘭或S-西酞普蘭，更加優(yōu)選舍曲林。
本發(fā)明中，瑞波西汀為(S，S)瑞波西汀或(R，R)瑞波西汀或者其消旋體。優(yōu)選可藥用鹽為甲磺酸鹽。需要說明的是，除特別指明外，不論鹽的形式為何，只要是以酸堿結(jié)合成鹽的原理形成的以簡單替換酸形成的瑞波西汀可藥用鹽均屬于本專利保護的范圍。本發(fā)明中，優(yōu)選瑞波西汀的藥用劑量為每日1-32mg。
在本發(fā)明中，托莫西汀為R(-)異構(gòu)體。優(yōu)選可藥用鹽為鹽酸鹽。需要說明的是，除特別指明外，不論鹽的形式為何，只要是以酸堿結(jié)合成鹽的原理形成的以簡單替換酸形成的托莫西汀可藥用鹽均屬于本專利保護的范圍。做為本專利組合物中組成成分的托莫西汀的藥用劑量為每日10-180mg。
在本發(fā)明中，安非他酮的可藥用鹽優(yōu)選為鹽酸鹽。需要說明的是，除特別指明外，不論鹽的形式為何，只要是以酸堿結(jié)合成鹽的原理形成的以簡單替換酸形成的安非他酮可藥用鹽均屬于本專利保護的范圍。做為本專利組合物中組成成分的安非他酮優(yōu)選劑量為每日25-900mg。
在本發(fā)明中，丙咪嗪、去甲丙米嗪、阿米替林、去甲替林、馬普替林和普羅替林分別采用每日5-200mg的劑量作為本專利組合物中組成成分的劑量。
在本發(fā)明中，舍曲林的可藥用鹽優(yōu)選為鹽酸鹽。需要說明的是，除特別指明外，不論鹽的形式為何，只要是以酸堿結(jié)合成鹽的原理形成的以簡單替換酸形成的舍曲林可藥用鹽均屬于本專利保護的范圍。舍曲林可脫甲基代謝成有活性的去甲基舍曲林，從而發(fā)揮藥物作用，因而本發(fā)明中，去甲舍曲林適用對舍曲林的描述。做為本專利組合物中組成成分的舍曲林優(yōu)選劑量為每日5-150mg，去甲舍曲林的優(yōu)選劑量可以通過與舍曲林的等價換算求得。
在本發(fā)明中，氟西汀的可藥用鹽優(yōu)選為鹽酸鹽。需要說明的是，除特別指明外，不論鹽的形式為何，只要是以酸堿結(jié)合成鹽的原理形成的以簡單替換酸形成的氟西汀可藥用鹽均屬于本專利保護的范圍。氟西汀可脫甲基代謝成有活性的去甲氟西汀，從而發(fā)揮藥物作用，因而本發(fā)明中，去甲氟西汀適用對氟西汀的描述。做為本專利組合物中組成成分的氟西汀優(yōu)選劑量為每日2-60mg，或每周14-180mg。
在本發(fā)明中，帕羅西汀可藥用鹽可以選自甲磺酸鹽、馬來酸鹽、抗壞血酸鹽、樟腦磺酸鹽、硫酸、酒石酸、草酸、富馬酸、丙酸、甲酸、谷氨酸、琥珀酸、苯甲酸、檸檬酸、硝酸、磷酸、4-甲基苯磺酸、次磷酸、乳酸、扁桃酸以及甘氨酸優(yōu)，優(yōu)選鹽酸鹽，需要說明的是，除特別指明外，不論鹽的形式為何，只要是以酸堿結(jié)合成鹽的原理形成的以簡單替換酸形成的帕羅西汀可藥用鹽均屬于本專利保護的范圍。做為本專利組合物中組成成分的帕羅西汀優(yōu)選劑量為每日2.5-50mg。
在本發(fā)明中，氟伏沙明可藥用鹽優(yōu)選為馬來酸鹽。需要說明的是，除特別指明外，不論鹽的形式為何，只要是以酸堿結(jié)合成鹽的原理形成的以簡單替換酸形成的氟伏沙明可藥用鹽均屬于本專利保護的范圍。做為本專利組合物中組成成分的氟伏沙明的優(yōu)選劑量為每日5-150mg。
在本發(fā)明中，西酞普蘭為外消旋體。優(yōu)選可藥用鹽為氫溴酸鹽。需要說明的是，除特別指明外，不論鹽的形式為何，只要是以酸堿結(jié)合成鹽的原理形成的以簡單替換酸形成的西酞普蘭可藥用鹽均屬于本專利保護的范圍。做為本專利組合物中組成成分的西酞普蘭的優(yōu)選劑量為每日5-60mg。
在本發(fā)明中，S-西酞普蘭優(yōu)選草酸鹽。需要說明的是，除特別指明外，不論鹽的形式為何，只要是以酸堿結(jié)合成鹽的原理形成的以簡單替換酸形成的S-西酞普蘭鹽均屬于本專利保護的范圍。做為本專利組合物中組成成分的S-西酞普蘭的優(yōu)選劑量為每日2.5-30mg。
SSRI類抗抑郁藥物的主要不良反應(yīng)為胃腸道不適、性功能障礙、焦慮癥狀加重等。這些癥狀出現(xiàn)的主要機理是5-HT系統(tǒng)被激活。在合并應(yīng)用低劑量的NARI類抗抑郁藥時，SSRI的治療劑量可以明顯降低，因此減少其不良反應(yīng)的發(fā)生率和強度。同時，兩種藥物的均衡組合也會經(jīng)由藥效動力學(xué)上的交互作用減少由于5-HT系統(tǒng)激活所致的不良反應(yīng)。因此本發(fā)明的另一個優(yōu)點是NARI和SSRI類藥物可相互減弱彼此的不良反應(yīng)，所以施用本發(fā)明提供的藥物組合物的神經(jīng)衰弱患者或軀體形式障礙患者無明顯的不良反應(yīng)，也因此可安全地用于更多的神經(jīng)衰弱患者或軀體形式障礙患者。此外，本發(fā)明提供的藥物組合物在治療神經(jīng)衰弱或軀體形式障礙的作用中起效快、作用穩(wěn)定持久，并且由于本藥物組合物易于制成一種服用、攜帶方便的藥物制劑，因而極大的簡化了神經(jīng)衰弱患者或軀體形式障礙患者的治療操作程序。
本發(fā)明中神經(jīng)衰弱患者是指符合CCMD-3、ICD-10或其他主流診斷分類系統(tǒng)或其更新版本對神經(jīng)衰弱的定義、診斷標準和排除標準的神經(jīng)衰弱患者，同時與神經(jīng)衰弱具有緊密聯(lián)系的疾病也適用本發(fā)明，包括神經(jīng)癥性抑郁(心境惡劣障礙)、循環(huán)型人格障礙、由于軀體疾病或腦部疾病所伴隨的腦衰弱綜合征或腦震蕩后綜合征。
本發(fā)明中軀體形式障礙包括其中各亞型(見上述)。軀體形式障礙患者是指符合CCMD-3、ICD-10、美國精神障礙診斷分類手冊(DSM-IV)或其他主流診斷分類系統(tǒng)或其更新版本對軀體形式障礙及其各種亞型的定義、診斷標準和排除標準的患者。
本發(fā)明提供的組合物的活性成分不論是在相同的藥物制劑還是在不同的藥物制劑中既可以同時使用，也可以相繼使用。若是相繼使用，則第二個活性成分的使用時間的延遲不應(yīng)當喪失活性成分的聯(lián)合帶來的有益效果。
當組合物中的活性成分以原料藥的形式給藥時，適宜制成一種藥物制劑。本發(fā)明所述的藥物制劑包括了上述兩類藥物其中一類中之一種的活性成分與另一類中之一種的活性成分，再增加多種可藥用載體或賦形劑，以及其它任意的治療劑。載體必須是適當?shù)囊耘c藥劑中的其它成分相適應(yīng)，而且必須是對接受治療的患者無害的。當組合物中的活性成分分別給藥時，他們通常分別制成制劑。
適宜的制劑包括那些適于口服、直腸、鼻、局部、陰道內(nèi)或腸胃外給藥的制劑。其中口服制劑包括片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴型膠囊、口服液、膜劑或貼劑等制劑；直腸給藥的制劑可制成栓劑或灌腸劑；腸胃外給藥包括水性和非水性無菌注射劑；適于鼻腔吸入的制劑包括微粉或霧劑。應(yīng)當指明，上述制劑并非對本發(fā)明藥物制劑的限制，凡以制劑劑型的簡單轉(zhuǎn)換以換得該劑型的有益治療效果，都屬于本發(fā)明的保護范圍。
術(shù)語“可藥用載體或賦形劑”是指在本領(lǐng)域已知的、可在片劑、丸劑、膠囊等中充當充填劑或載體原料的那些物質(zhì)。通常這些物質(zhì)是獲得衛(wèi)生行政機構(gòu)批準用于此目的的，而且作為藥學(xué)試劑它們是無活性的?！端帉W(xué)賦形劑手冊》(A.Wade和P.J.Weller主編，第二版，美國藥學(xué)會、華盛頓和藥學(xué)出版社，倫敦出版，1994年)編輯了可藥用載體和賦形劑。特別是，乳糖、淀粉、纖維素衍生物等等，以及它們的混合物可用作本發(fā)明組合物活性組分的載體。所述的賦形劑和輔料包含(但不限于)淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物。應(yīng)理解，制作過程中所用的藥用輔料和制備方法都是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知和熟悉的。
本發(fā)明主要應(yīng)用于人類相應(yīng)疾病的治療。
下面結(jié)合具體實施方式
對本發(fā)明做進一步說明，并非對本發(fā)明的限定，凡依照本發(fā)明內(nèi)容進行的任何本領(lǐng)域的等同替換，均屬于本發(fā)明的保護范圍。
具體實施例方式
以下藥物制劑實施例的制劑過程和制劑所用物質(zhì)或制劑所用物質(zhì)的用量不限于文字表述，凡含有本發(fā)明提供的藥物組合物的制劑方法，均屬于本發(fā)明的保護范圍，具體的實驗方法可參考藥物制劑常用參考書，如《藥劑輔料應(yīng)用與制備》、《藥劑學(xué)》、《生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)》等。
實施例1制備含有1mg瑞波西汀和12.5mg舍曲林的瑞波西汀舍曲林復(fù)方片劑(1000片)。
配方瑞波西汀1g舍曲林 12.5g乳糖50g微晶纖維素 50g淀粉10g羧甲基淀粉鈉30g硬脂酸鎂1g制備方法將含有1g瑞波西汀、12.5g舍曲林、50g乳糖、50g維晶纖維素和10g淀粉粉碎后均勻混合，用10％聚維酮乙醇溶液制成軟材，制粒、干燥、整粒，將含水量為3％左右的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，用壓片機壓制成片。制成的復(fù)方片劑中每片含瑞波西汀1mg、舍曲林12.5mg，其質(zhì)量比為1∶12.5。
實施例2制備含有32mg瑞波西汀和150mg舍曲林的瑞波西汀舍曲林復(fù)方片劑(1000片)。
配方瑞波西汀32g舍曲林 150g乳糖50g微晶纖維素 50g淀粉10g羧甲基淀粉鈉30g硬脂酸鎂1g制備方法如實施例1配制方法，制成的復(fù)方片劑中每片含瑞波西汀32mg、舍曲林150mg，其質(zhì)量比為16∶75。
實施例3制備含有4mg瑞波西汀和20mg西酞普蘭的瑞波西汀西酞普蘭復(fù)方片劑(1000片)。
配方瑞波西汀 4g西酞普蘭 20g乳糖 50g微晶纖維素50g淀粉 10g羧甲基淀粉鈉 30g硬脂酸鎂 1g制備方法如實施例1配制方法，制成的復(fù)方片劑中每片含瑞波西汀4mg、西酞普蘭20mg，其質(zhì)量比為1∶5。
實施例4制備含有25mg安非他酮和5mg西酞普蘭的安非他酮西酞普蘭復(fù)方片劑(1000片)。
配方安非他酮25g西酞普蘭5g乳糖50g微晶纖維素 50g淀粉10g羧甲基淀粉鈉30g硬脂酸鎂1g制備方法如實施例1配制方法，制成的復(fù)方片劑中每片含安非他酮25mg、西酞普蘭5mg，其質(zhì)量比為25∶5。
實施例5制備含有10mg托莫西汀和2.5mgS-西酞普蘭的托莫西汀S-西酞普蘭復(fù)方片劑(1000片)。
配方托莫西汀10gS-西酞普蘭 2.5g乳糖50g微晶纖維素 50g淀粉10g
羧甲基淀粉鈉30g硬脂酸鎂1g制備方法如實施例1配制方法，制成的復(fù)方片劑中每片含托莫西汀10mg、S-西酞普蘭2.5mg，其質(zhì)量比為4∶1。
實施例6制備含有1mg瑞波西汀和12.5mg舍曲林的瑞波西汀舍曲林復(fù)方膠囊(1000個)。
配方瑞波西汀 1g舍曲林12.5g微晶纖維素15g淀粉 35g羧甲基淀粉鈉 20g制備方法將1g瑞波西汀、12.5g舍曲林、15g維晶纖維素、35g淀粉粉碎后均勻混合，與聚維酮水溶液混合制成軟材后制粒、干燥、加入硬脂酸鎂混合均勻，按常規(guī)方法裝膠囊粒。每個膠囊含瑞波西汀和舍曲林各1mg和12.5mg，其質(zhì)量配比為1∶12.5。實施例7制備制備含有25mg安非他酮和5mg西酞普蘭的復(fù)方安非他酮西酞普蘭緩釋雙層片劑酞。
西酞普蘭普通片層組成西酞普蘭5mg淀粉20mg羧甲基淀粉鈉20mg磷酸氫鈣40mg硬脂酸鎂1％安非他酮緩釋片層組成安非他酮25mgHPMC K4M50mg磷酸氫鈣40mg乳糖20mg硬脂酸鎂1％將上述物質(zhì)過80目篩，通過等量遞加法混合均勻，用10％PVP無水乙醇溶液制粒，過20目篩，60℃干燥2h，以過20目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻后壓雙層片，包防潮衣，鋁塑包裝，即得含有25mg安非他酮和5mg西酞普蘭的復(fù)方安非他酮西酞普蘭緩釋雙層片劑。
實施例8去甲腎上腺素抑制劑和5-羥色胺再攝取抑制劑組合物對神經(jīng)衰弱的治療作用。
病例1。男性，35歲，在精神?？漆t(yī)院診斷為神經(jīng)衰弱，病程2年。主要癥狀為情緒不穩(wěn)，易激惹，睡眠困難，煩躁易怒，注意力不集中，精力減退，無嚴重情緒低落。采用氟西汀治療3個月療效不顯著，同時出現(xiàn)明顯的性功能障礙。服用每日舍曲林50mg加瑞波西汀4mg，1周后臨床癥狀即顯著改善，8周后達到臨床痊愈，性功能也顯著好轉(zhuǎn)。
病例2。女性，27歲，神經(jīng)衰弱癥狀存在6個月。主要癥狀為睡眠障礙和煩躁易怒。采用每日舍曲林25mg加瑞波西汀2mg，治療1周好轉(zhuǎn)。6周后癥狀基本消失。
病例3。女性，33歲。精神障礙病史超過5年。既往診斷過抑郁性神經(jīng)癥，現(xiàn)診斷為神經(jīng)衰弱伴發(fā)抑郁癥狀。采用舍曲林50-100mg單獨應(yīng)用治療3個月，癥狀有所緩解，但仍不能恢復(fù)既往社會功能。加用瑞波西汀4mg，將舍曲林劑量減少到50mg，臨床癥狀顯著緩解。
病例4。女性，44歲，在精神科?？漆t(yī)院診斷為神經(jīng)衰弱8年。主要癥狀為睡眠障礙，煩躁，伴隨情緒低落，納差。曾經(jīng)服用多種抗焦慮，抗抑郁等藥物治療。病情時好時壞。給予每日西酞普蘭20mg加瑞波西汀2mg，2周開始好轉(zhuǎn)，4周顯著好轉(zhuǎn)。隨訪3個月，病情無惡化。
病例5。男性，63歲。神經(jīng)衰弱20年。既往采用過中西藥治療。換用每日氟西汀20mg加用瑞波西汀2mg每日一次，癥狀在第2周開始顯著好轉(zhuǎn)。
病例6。女性55歲。神經(jīng)衰弱病史15年以上?，F(xiàn)診斷為神經(jīng)衰弱伴更年期綜合癥。表現(xiàn)易激惹，情緒不穩(wěn)，陣發(fā)性潮熱。采用瑞波西汀4mg單獨治療效果不佳。加用帕羅西汀10mg/日，2周后病人癥狀顯著緩解。再加用倍美利每日一片，臨床癥狀基本消失。
病例7。男性，32歲。睡眠障礙，情緒不穩(wěn)6個月。診斷神經(jīng)衰弱伴焦慮。采用帕羅西汀20mg加瑞波西汀4mg治療4周好轉(zhuǎn)。
病例8。女性，42歲。心情不好，心煩易怒，食欲不振，4個月。采用舍曲林50mg加安非他酮100mg，治療3周后顯著好轉(zhuǎn)。
病例9。男性，36歲。長期患神經(jīng)衰弱，失眠，無欲。采用西酞普蘭20mg治療4周效果不佳，加用瑞波西汀2mg，2周后顯著好轉(zhuǎn)。
病例10。女性，66歲。神經(jīng)衰弱史30余年，主要表現(xiàn)失眠，注意力不集中，易疲勞等。多種中西藥物治療效果不持久。采用舍曲林50mg加瑞波西汀4mg治療8周療效顯著。此后劑量減半維持，半年內(nèi)未出現(xiàn)癥狀復(fù)發(fā)。
病例11。男性，35歲。神經(jīng)衰弱史10年。最近出現(xiàn)顯著的抑郁焦慮癥狀。臨床診斷神經(jīng)衰弱，伴抑郁焦慮狀態(tài)，雙重抑郁癥。在舍曲林100mg單獨治療無效的情況下，加用托莫西汀10mg，臨床癥狀顯著改善。鞏固治療三個月，臨床痊愈。
在上述11例神經(jīng)衰弱病人中男性5例，女性6例，平均年齡42.5歲。其中8例曾經(jīng)一種抗抑郁藥或多種中西藥物治療效果不佳。服用本專利所提供的藥物組合物治療后3例痊愈，7例顯著緩解，1例好轉(zhuǎn)，沒有無效病例，說明本發(fā)明提供的藥物組合物具有顯著的治療神經(jīng)衰弱的作用，臨床上未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。
實施例9舍曲林西酞普蘭藥物組合物對軀體形式障礙患者的治療作用。
在單個病例治療有效的基礎(chǔ)上，我們選擇18例舍曲林(50-100mg/天)和14例西酞普蘭單獨應(yīng)用4-8周效果不佳的軀體形式障礙病人。這些病人在上述兩種藥物治療結(jié)束時仍符合ICD-10軀體形式障礙中疑病癥(4例)、軀體化障礙(10例)、軀體形式的自主神經(jīng)功能紊亂(18例)的診斷標準。這些病人在繼續(xù)服用舍曲林或西酞普蘭的基礎(chǔ)上，加用瑞波西汀(2-6mg/天)治療4-6周。采用臨床總體印象量表的臨床進步評定量表，得到如下結(jié)果臨床痊愈9例，顯著好轉(zhuǎn)18例，進步4例，無效1例。未發(fā)現(xiàn)顯著的不良反應(yīng)。病人在單獨采用SSRI治療期間出現(xiàn)的胃腸道不適、性功能障礙等不良反應(yīng)也得到明顯改善。具體數(shù)據(jù)見表1。表1表明，舍曲林瑞波西汀藥物組合物能夠有效治療舍曲林治療不佳的軀體形式障礙患者，表明舍曲林瑞波西汀藥物組合物是治療軀體形式障礙的有效藥物。同理可用于說明西酞普蘭瑞波西汀藥物組合物。
表1加用瑞波西汀后藥物組合物(舍曲林+瑞波西汀或西酞普蘭+瑞波西汀)對軀體形式障礙病人的療效

權(quán)利要求
1.一種含有藥用劑量的去甲腎上腺素再攝取抑制劑或其可藥用鹽和藥用劑量的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或其可藥用鹽的藥物組合物在制備治療神經(jīng)衰弱或軀體形式障礙的藥物中的用途。
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述的去甲腎上腺素再攝取抑制劑選自托莫西汀、瑞波西汀、安非他酮、丙咪嗪、去甲丙米嗪、阿米替林、去甲替林、馬普替林和普羅替林。
3.如權(quán)利要求2所述的用途，其中所述的去甲腎上腺素再攝取抑制劑是瑞波西汀。
4.如權(quán)利要求3所述的用途，其中所述的去甲腎上腺素再攝取抑制劑可藥用鹽是瑞波西汀甲磺酸鹽。
5.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑選自氟西汀、舍曲林、西酞普蘭、帕羅西汀和氟伏沙明。
6.如權(quán)利要求5所述的用途，其中所述的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑是舍曲林。
7.如權(quán)利要求6所述的用途，其中所述的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑可藥用鹽是舍曲林鹽酸鹽。
8.如權(quán)利要求5所述的用途，其中所述的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑是西酞普蘭。
9.如權(quán)利要求6所述的用途，其中所述的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑可藥用鹽是西酞普蘭氫溴酸鹽。
10.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述的去甲腎上腺素再攝取抑制劑是瑞波西汀，所述的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑是舍曲林。
11.如權(quán)利要求10所述的用途，其中所述的去甲腎上腺素再攝取抑制劑可藥用鹽是瑞波西汀甲磺酸鹽，所述的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑可藥用鹽是舍曲林鹽酸鹽。
12.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述的去甲腎上腺素再攝取抑制劑是瑞波西汀，所述的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑是西酞普蘭。
13.如權(quán)利要求12所述的用途，其中所述的去甲腎上腺素再攝取抑制劑可藥用鹽是瑞波西汀甲磺酸鹽，所述的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑可藥用鹽是西酞普蘭氫溴酸鹽。
14.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述的組合物制成口服制劑、靜脈給藥注射劑或者是栓劑。
15.如權(quán)利要求14所述的用途，其中所述的口服制劑選自普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴型膠囊和口服液。
16.如權(quán)利要求15所述的用途，其中所述的口服制劑是瑞波西汀甲磺酸鹽和舍曲林鹽酸鹽片劑。
17.如權(quán)利要求15所述的用途，其中所述的口服制劑是瑞波西汀甲磺酸鹽和西酞普蘭鹽酸鹽片劑。
18.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述的軀體形式障礙包括軀體化障礙、疑病癥、軀體形式自主神經(jīng)紊亂、持續(xù)性軀體形式疼痛障礙。
19.一種用于治療神經(jīng)衰弱或軀體形式障礙的藥物組合物，它含有藥用劑量的去甲腎上腺素再攝取抑制劑和藥用劑量的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。
20.如權(quán)利要求17所述的組合物，其中所述的去甲腎上腺素再攝取抑制劑選自托莫西汀、瑞波西汀、安非他酮、去甲丙米嗪、去甲替林、馬普替林和普羅替林。
21.如權(quán)利要求18所述的組合物，其中所述的去甲腎上腺素再攝取抑制劑是瑞波西汀。
22.如權(quán)利要求17所述的組合物，其中所述的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑選自氟西汀、舍曲林、西酞普蘭、帕羅西汀和氟伏沙明。
23.如權(quán)利要求20所述的組合物，其中所述的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑是舍曲林。
24.如權(quán)利要求20所述的組合物，其中所述的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑是西酞普蘭。
25.如權(quán)利要求17所述的組合物，其中所述的去甲腎上腺素再攝取抑制劑是瑞波西汀，所述的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑是舍曲林。
26.如權(quán)利要求22所述的組合物，其中所述的去甲腎上腺素再攝取抑制劑可藥用鹽是瑞波西汀甲磺酸鹽，所述的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑可藥用鹽是舍曲林鹽酸鹽。
27.如權(quán)利要求17所述的用途，其中所述的去甲腎上腺素再攝取抑制劑是瑞波西汀，所述的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑是西酞普蘭。
28.如權(quán)利要求27所述的用途，其中所述的去甲腎上腺素再攝取抑制劑可藥用鹽是瑞波西汀甲磺酸鹽，所述的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑可藥用鹽是西酞普蘭氫溴酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療或預(yù)防神經(jīng)衰弱或軀體形式障礙的方法和藥物組合物，屬于藥學(xué)領(lǐng)域。本發(fā)明提供了一種含有藥用劑量的去甲腎上腺素再攝取抑制劑或其可藥用鹽和藥用劑量的選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑或其可藥用鹽的藥物組合物在制備治療神經(jīng)衰弱或軀體形式障礙的藥物中的用途。同時，本發(fā)明還提供了一種用于治療神經(jīng)衰弱或軀體形式障礙的藥物組合物。本發(fā)明中，去甲腎上腺素再攝取抑制劑選自瑞波西汀、托莫西汀、安非他酮、去甲丙米嗪、去甲替林，馬普替林和普羅替林；選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑選自舍曲林、西酞普蘭、S－西酞普蘭、氟西汀、帕羅西汀和氟伏沙明。
文檔編號A61K31/137GK1850271SQ20051006478
公開日2006年10月25日 申請日期2005年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月22日
發(fā)明者劉平, 于多, 龍海珍, 李勁彤, 李華, 王玉, 戴成祥, 陳光亮, 邢厚恂, 徐希平 申請人:北京華安佛醫(yī)藥研究中心有限公司