專利名稱：治療慢性鼻炎的奧苯達(dá)唑新劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用奧苯達(dá)唑制備噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑和滴鼻劑，以及這些含有奧苯達(dá)唑的噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑和滴鼻劑在治療慢性鼻炎中的應(yīng)用。
一、慢性鼻炎簡介I慢性鼻炎(chronic rh initis)是鼻腔粘膜和粘膜下層的慢性炎癥。表現(xiàn)為鼻粘膜的慢性充血腫脹，稱慢性單純性鼻炎(chronic simple rhinitis)。若發(fā)展為鼻粘膜和鼻甲骨的增生肥厚，稱慢性肥厚性鼻炎(chronic hypertrophic rhinitis)。
(一)病因1.局部病因(1)急性鼻炎反復(fù)發(fā)作或治療不徹底而演變成慢性鼻炎。
(2)由于鄰近的慢性炎癥長期刺激或畸形，致鼻發(fā)生通氣不暢或引流阻塞，如慢性鼻竇炎、鼻中隔偏曲、慢性扁桃體炎或腺樣體肥大等。
(3)鼻腔用藥不當(dāng)或過量過久形成藥物性鼻炎(rhinitis medicamentosa)，常見于久用滴鼻凈之后。
2.全身病因(1)長期慢性疾病，如內(nèi)分泌失調(diào)、長期便秘、腎臟病和心血管疾病等，而致鼻粘膜長期或?qū)野l(fā)性充血或瘀血。
(2)維生素缺乏，如維生素A或C。
(3)煙酒過度可影響鼻粘膜血管舒縮而發(fā)生障礙。
(4)長期服用利血平等降壓藥物，可引起鼻腔血管擴(kuò)張而產(chǎn)生似鼻炎的癥狀。
3.環(huán)境因素在有水泥、煙草、煤塵、面粉或化學(xué)物質(zhì)等環(huán)境中的工作者，鼻粘膜受到物理和化學(xué)因子的刺激與損害，可造成慢性鼻炎。溫濕度急劇變化的環(huán)境，如煉鋼、冷凍、烘熔等車間工人，也較易發(fā)生此病。
(二)治療原則 消炎消腫，通氣引流和盡量維護(hù)鼻粘膜的生理功能，同時要注意對病因的處理。
二、慢性單純性鼻炎(一)病理 粘膜深層血管慢性擴(kuò)張，尤以下鼻甲海綿狀血竇變化最明顯。粘液腺功能活躍，分泌增多。鼻甲粘膜腫脹，但粘膜下組織無明顯增生性改變。
(二)臨床表現(xiàn)
1.鼻塞間歇性或交替性。①間歇性鼻塞一般表現(xiàn)為白天、勞動或運(yùn)動時減輕，夜間、靜坐或寒冷時加重。②交替性鼻塞側(cè)臥時位于下側(cè)的鼻腔常阻塞加重；轉(zhuǎn)臥另一側(cè)后，剛才位于上側(cè)沒有鼻塞或鼻塞較輕的鼻腔，轉(zhuǎn)到下側(cè)后出現(xiàn)鼻塞或鼻塞加重；而剛才位于下側(cè)的鼻腔鼻塞減輕。此外，嗅覺可有不同程度的減退，說話呈閉塞性鼻音。由于鼻涕長期流經(jīng)鼻前庭和上唇部，可致皮炎或濕疹，多見于小孩。鼻涕向后可流入咽腔，出現(xiàn)咳嗽、多痰等癥狀。
2.多涕常為粘液性或粘膿性，偶呈膿性。膿性者多于繼發(fā)性感染后出現(xiàn)。
3.檢查鼻粘膜腫脹，表面光滑、濕潤，一般呈暗紅色。鼻甲粘膜柔軟而富有彈性，探針輕壓可現(xiàn)凹陷，但移開探針則凹陷很快復(fù)原，特別在下鼻甲為明顯。若用1～2％麻黃素液作鼻粘膜收縮，則鼻甲迅速縮小?？偙堑阑蛳卤堑烙姓骋盒曰蚰撔苑置谖?。
(三)治療 治療原則為恢復(fù)鼻腔通氣功能，排除分泌物，根除病因。
1.1％麻黃素或呋喃西林麻黃素液、氯霉素麻黃素液滴鼻，每日3次，2.0.25~0.5％普魯卡因作鼻丘封閉或下鼻甲粘膜下封閉，每次1~1.5ml，隔日1次，或每周2次，5次為一療程。
3.超短波或紅外線理療，可改善局部血循環(huán)以減輕癥狀。
4.經(jīng)上述療法無效時，可選用硬化劑作下鼻甲注射治療。
5.找出與疾病有關(guān)的病因并及時治療。鍛煉身體增強(qiáng)機(jī)體抵抗力。
三、慢性肥厚性鼻炎慢性肥厚性鼻炎(chronic hypertrophic rhinitis)為鼻粘膜、粘膜下層及鼻甲骨的增生肥厚性改變，一般由慢性單純性鼻炎發(fā)展而來。
(一)病理 粘膜上皮纖毛脫落，變?yōu)閺?fù)層立方上皮，粘膜下層由水腫繼而發(fā)生纖維組織增生而使粘膜肥厚，久之，可呈桑椹狀或息肉樣變，骨膜及骨組織增生，鼻甲骨骨質(zhì)也可呈肥大改變。
(二)臨床表現(xiàn)1.鼻塞較重，多為持續(xù)性、常張口呼吸，嗅覺多減退。
2.鼻涕稠厚，多呈粘液性或粘膿性。由于鼻涕后流，刺激咽喉致有咳嗽、多痰。
3.當(dāng)肥大的中鼻甲壓迫鼻中隔時，可引起三叉神經(jīng)眼支所分出的篩前神經(jīng)受壓或炎癥，出現(xiàn)不定期發(fā)作性額部疼痛，并向鼻梁和眼眶放射，稱篩前神經(jīng)痛，又稱篩前神經(jīng)綜合癥。
4.檢查①下鼻甲明顯肥大，或下鼻甲與中鼻甲均肥大，常致鼻腔堵塞。鼻腔底部或下鼻道有粘液性或粘膿性分泌物。②粘膜腫脹，呈粉紅色或紫紅色，表面不平，或呈結(jié)節(jié)狀或桑椹狀，尤以下鼻甲前端及其游離緣為明顯。探針輕壓凹陷不明顯，觸之有硬實(shí)感。③局部用血管收縮劑后粘膜收縮不明顯。
(三)治療1.血管收縮劑滴鼻液的應(yīng)用，限于輕型病例。
2.下鼻甲粘膜下硬化劑注射，其作用機(jī)理為硬化劑注射后，可使局部發(fā)生化學(xué)性炎性反應(yīng)，產(chǎn)生疤痕組織，縮小鼻甲體積，改善通氣。常用50％葡萄糖液加15％氯化鈉溶液、5％魚肝油酸鈉或80％甘油等。鼻甲表面麻醉后，用22～23號細(xì)長針頭從下鼻甲下緣前端平行向后刺入，勿刺通粘膜，邊退針邊注射硬化劑，直至針頭拔出為止。亦可于下鼻甲前端、中部、后端分3次注射，每側(cè)注射0.5ml，每10天1次，以3～5次為一療程。
3.下鼻甲粘膜下電凝固肥厚的粘膜組織，使產(chǎn)生疤痕收縮。在表面麻醉后，電針頭從下鼻甲前端刺入，凝固20～30秒鐘后拔出，電流為10～30毫安。
4.冷凍手術(shù)，是將特制的冷凍頭置于下鼻甲表面做冷凍，每次1～2分鐘，使病變粘膜壞死脫落而再生粘膜。
5.手術(shù)療法，一般治療無效，或粘膜顯著肥厚，或肥厚部分位于下鼻甲后端或下緣，可行下鼻甲部分切除術(shù)或中鼻甲部分切除術(shù)。下鼻甲切除不宜過多，原則上不超過下鼻甲的1/3，以免影響鼻粘膜功能或繼發(fā)萎縮性鼻炎。骨性肥大者，宜行下鼻甲粘-骨膜下切除術(shù)，既可改善鼻腔的通氣引流，又無損于鼻粘膜的生理功能。
6.對全身慢性疾病或鄰近病灶如鼻中隔偏曲或鼻竇炎等，亦給予適當(dāng)治療。
四、奧苯達(dá)唑簡介奧苯達(dá)唑，英文通用名稱Oxibendazole一般名稱奧苯達(dá)唑、丙氧咪唑、Oxibendazole、Equitac、Loditac、Oxibendazolum；化學(xué)名5-丙氧基-苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯。為廣譜驅(qū)蟲藥?？捎绊懴x體多種生化代謝途徑。對蛔蟲、鉤蟲和鞭蟲均有明顯驅(qū)蟲作用。與其它驅(qū)鉤蟲藥比較，本品不但對十二指腸鉤蟲療效好，對美洲鉤蟲也有較好療效。2日和3日療法的蟲卵轉(zhuǎn)陰率可達(dá)56％-100％。一般驅(qū)蟲藥對鞭蟲療效差，奧克太爾驅(qū)鞭蟲時蟲卵轉(zhuǎn)陰率雖可達(dá)70％，但對鉤蟲和蛔蟲無效；而本品不僅對鉤蟲和蛔蟲有效，驅(qū)鞭蟲的療效也可達(dá)70％左右。。
五、迄今，國內(nèi)外都尚未見任何將奧苯達(dá)唑用于治療慢性鼻炎的報道或文獻(xiàn)記載。
本發(fā)明將奧苯達(dá)唑作為單獨(dú)的有效成分或與其它藥物一起配成復(fù)方，制成鼻腔給藥的劑型，這些劑型包括，但不限于滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑。
本發(fā)明所述的用奧苯達(dá)唑或用含奧苯達(dá)唑的復(fù)方制成的滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑的適應(yīng)癥，包括，但不限于以下病癥慢性鼻炎、過敏性鼻炎、鼻息肉或鼻息肉病、鼻炎、咽炎、氣管炎和支氣管炎。
使用本發(fā)明所述的用奧苯達(dá)唑或用含奧苯達(dá)唑的復(fù)方制成的滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑，對于慢性性鼻炎患者，直接鼻腔給藥，可有效地緩解相關(guān)的癥狀。
本發(fā)明所述的滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑，均符合《中華人民共和國藥典》(2000年版二部)關(guān)于滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑的定義。
本發(fā)明所述的慢性性鼻炎，是本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的，現(xiàn)代的醫(yī)學(xué)書籍中有其準(zhǔn)確的定義。其病理學(xué)改變?nèi)缜八觥?br> 通過以下實(shí)施例對本發(fā)明的奧苯達(dá)唑滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑的制備，以及用奧苯達(dá)唑滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑治療慢性鼻炎的應(yīng)用進(jìn)行描述。需說明的是，下述實(shí)施例只是用來說明而非限制本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的通過其他給藥途徑將奧苯達(dá)唑用于治療鼻息肉或鼻息肉病、鼻炎、咽炎、氣管炎和支氣管炎的技術(shù)均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
實(shí)施例1奧苯達(dá)唑鼻腔噴霧劑的制備在萬級環(huán)境中，將奧苯達(dá)唑溶于生理鹽水，制備成1mg/ml的溶液，加入潔爾滅，使?jié)崰枩绲臐舛葹?.02％。將此藥液灌裝于鼻腔噴霧劑瓶中，擰上噴霧閥即得奧苯達(dá)唑鼻腔噴霧劑。
實(shí)施例2奧苯達(dá)唑鼻腔氣霧劑的制備在萬級環(huán)境中，將奧苯達(dá)唑溶于生理鹽水，制備成1mg/ml的溶液，加入潔爾滅，使?jié)崰枩绲臐舛葹?.02％。將此藥液灌裝于鼻腔氣霧劑瓶中，加入拋射劑，裝上氣霧閥，即得奧苯達(dá)唑鼻腔氣霧劑。
實(shí)施例3奧苯達(dá)唑鼻腔粉霧劑的制備在萬級環(huán)境中，將奧苯達(dá)唑20mg、羥丙基纖維素(HPC)980mg、氯芐烷銨0.1mg共混合，得到均一的奧苯達(dá)唑?yàn)?μg/mg的粉體，粉體粒徑應(yīng)為30～150μm，充填入硬膠囊內(nèi)，得鼻腔給藥奧苯達(dá)唑粉霧劑。使用時經(jīng)鼻用粉霧裝置噴入給藥。
實(shí)施例4奧苯達(dá)唑滴鼻劑的制備在萬級環(huán)境中，將奧苯達(dá)唑溶于生理鹽水，制備成1mg/ml的溶液，加入潔爾滅，使?jié)崰枩绲臐舛葹?.02％。將此藥液灌裝于滴鼻劑瓶中，即得奧苯達(dá)唑滴鼻劑。
實(shí)施例5奧苯達(dá)唑噴霧劑治療慢性鼻炎奧苯達(dá)唑治療慢性鼻炎20例，取得了顯著的臨床效果。
一般資料 門診病例20例，其中男12例，女8例；年齡16～44歲，平均27歲?；颊卟〕?3個月至12年。慢性單純性鼻炎7例，慢性肥厚性鼻炎13例。所有病例均曾接受藥物治療，3例曾接受冷凍治療，3例曾接受激光治療，4例曾接受下鼻甲藥物注射，藥物不詳。
治療方法 患者采用“實(shí)施例1”所述的奧苯達(dá)唑噴霧劑治療，每天鼻腔給藥噴二次，療程均為15天，期間禁用其他抗炎藥物及其他類型的滴鼻劑。
療效評價標(biāo)準(zhǔn) 以末次隨訪時檢查情況為標(biāo)準(zhǔn)。痊愈鼻塞癥狀完全消失，鼻腔完全恢復(fù)通氣，鼻分泌物及嗅覺亦有改善，下鼻甲明顯縮小。好轉(zhuǎn)鼻塞明顯改善，僅在上呼吸道感染或側(cè)臥時有輕微鼻塞現(xiàn)象，下鼻甲較治療前有不同程度縮小。無效隨訪時間內(nèi)鼻塞無改善，下鼻甲無改變。
結(jié)果 兩組治療后1周、2周、1個月及3個月分別隨訪4次，以后不定期隨訪。隨訪時間長者9個月，最短者1個月，平均隨訪4個月。
慢性單純性鼻炎7例(痊愈2例，好轉(zhuǎn)4例，無效1例)；有慢性肥厚性鼻炎13例(痊愈4例，好轉(zhuǎn)9例，無效2例)。
實(shí)施例6奧苯達(dá)唑氣霧劑治療慢性鼻炎某男，33歲，患慢性鼻炎6年，頭痛、頭暈、鼻塞，感冒時癥狀更加嚴(yán)重，使用“實(shí)施例2”所述的奧苯達(dá)唑氣霧劑治療，12天后癥狀消失。隨訪30天，未見復(fù)發(fā)。以后除感冒時再無鼻炎癥狀。實(shí)施例7奧苯達(dá)唑粉霧劑治療慢性鼻炎個案某女，45歲，因患感冒治療不及時造成慢性鼻炎，鼻塞、流鼻涕，夜晚不能用鼻呼吸，只能用口呼吸。用“實(shí)施例3”所述的奧苯達(dá)唑粉霧劑治療，每天一次，持續(xù)15天，鼻塞的癥狀全部消失，治療2周后，慢性鼻炎癥狀全部消失。
實(shí)施例8奧苯達(dá)唑滴鼻劑治療慢性鼻炎個案某男，33歲，慢性鼻煙病史6年，鼻塞，頭暈頭痛，用“實(shí)施例4”所述的奧苯達(dá)唑滴鼻劑行滴鼻治療，每天一次，持續(xù)15天，從用藥第5天起，癥狀逐日減輕。繼續(xù)同法使用奧苯達(dá)唑滴鼻劑，10天后復(fù)查，癥狀完全消失。
權(quán)利要求
1.將奧苯達(dá)唑作為有效成分制成的鼻腔給藥的劑型，這些劑型包括①滴鼻劑；②噴霧劑；③氣霧劑；④粉霧劑。
2.奧苯達(dá)唑在用作治療慢性鼻炎的滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑的生產(chǎn)中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及使用奧苯達(dá)唑制備噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑和滴鼻劑，以及這些含有奧苯達(dá)唑的噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑和滴鼻劑在治療慢性性鼻炎中的應(yīng)用。
文檔編號A61P11/02GK1748687SQ20041007846
公開日2006年3月22日 申請日期2004年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月14日
發(fā)明者王鶴堯, 鄭文婕 申請人:王鶴堯, 鄭文婕