專利名稱：一種多西他賽脂質(zhì)微球注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更具體的說(shuō)是涉及一種以兩親性聚氨基酸為穩(wěn)定劑的多西他賽脂質(zhì)微球注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
多西他賽(Docetaxel)是由羅納普朗克 樂(lè)安(I^hone-Poulenc Rorer)公司開(kāi)發(fā)的一個(gè)半合成紫杉醇衍生物，屬微管解聚抑制劑，它通過(guò)促進(jìn)小管聚合成穩(wěn)定的微管并抑制其解聚從而使游離小管的數(shù)量顯著減少。多西他賽化學(xué)名稱為{2aR_[2aα，4 β，4a β，6 β，9 α ( α R*，β S*)，11 α，12 、1加、121^]}鄰-{[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}-α-羥基苯丙酸[12b-乙酰氧-12-苯甲酰氧-2a, 3，4，4a, 5，6，9，10，11，12，12a, 12b-十二氫-4，6，11-三羥基- ，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亞甲基-IH-環(huán)癸五烯并[3，4]苯并[1，2_b]氧雜丁環(huán)-9-基]酯。其結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.一種以兩親性聚氨基酸為穩(wěn)定劑的多西他賽脂質(zhì)微球注射液，其特征在于該注射液的組成包括多西他賽、兩親性聚氨基酸、注射用油、乳化劑、輔助乳化劑、抗氧劑及注射用水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以兩親性聚氨基酸為穩(wěn)定劑的多西他賽脂質(zhì)微球注射液，其特征在于所述的兩親性聚氨基酸是由消旋化聚疏水氨基酸鏈與其他親水鏈構(gòu)成的嵌段共聚物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的以兩親性聚氨基酸為穩(wěn)定劑的多西他賽脂質(zhì)微球注射液，其特征在于所述疏水鏈段為消旋化的聚氨基酸鏈，選自亮氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸芐酯等疏水氨基酸單體組成的消旋化均聚物鏈，分子量1000 5000Da ；所述親水鏈段選自聚乙二醇、 帶正電的聚谷氨酸、帶負(fù)電的聚賴氨酸等生物相容性聚合物，分子量2000 lOOOODa。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的以兩親性聚氨基酸為穩(wěn)定劑的多西他賽脂質(zhì)微球注射液，其特征在于所述疏水鏈段選自消旋聚亮氨酸；所述親水鏈段選自聚乙二醇鏈(PEG)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以兩親性聚氨基酸為穩(wěn)定劑的多西他賽脂質(zhì)微球注射液，其特征在于所述注射用油為長(zhǎng)鏈甘油三酯和中鏈甘油三酯中的一種或幾種的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的以兩親性聚氨基酸為穩(wěn)定劑的多西他賽脂質(zhì)微球注射液，其特征在于所述注射用油為大豆油、紅花油、沙棘油、月見(jiàn)草油、玉米油、薏苡仁油、鴉膽子油、 椰子油、紫蘇油、葡萄籽油、橄欖油、蓖麻油、茶油、棉籽油和棕櫚油中的一種或幾種的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以兩親性聚氨基酸為穩(wěn)定劑的多西他賽脂質(zhì)微球注射液，其特征在于所述的乳化劑選自大豆磷脂、蛋黃卵磷脂和合成磷脂中的一種或幾種的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以兩親性聚氨基酸為穩(wěn)定劑的多西他賽脂質(zhì)微球注射液，其特征在于所述的輔助乳化劑選自泊洛沙姆188和聚山梨酯-80中的一種或幾種的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以兩親性聚氨基酸為穩(wěn)定劑的多西他賽脂質(zhì)微球注射液，其特征在于所述的抗氧劑優(yōu)選為L(zhǎng)-半胱氨酸、抗壞血酸、dl-α -生育酚、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉和無(wú)水亞硫酸氫鈉中的一種或幾種的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以兩親性聚氨基酸為穩(wěn)定劑的多西他賽脂質(zhì)微球注射液， 其特征在于還含有電位調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑和金屬螯合劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的以兩親性聚氨基酸為穩(wěn)定劑的多西他賽脂質(zhì)微球注射液， 其特征在于所述所述兩親性聚氨基酸為peg5_-消旋聚亮氨酸嵌段共聚物電位調(diào)節(jié)劑為油酸、等滲調(diào)節(jié)劑為注射用甘油、金屬螯合劑為乙二胺四乙酸二鈉鹽、乙二胺四乙酸鈉鈣鹽或其混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一權(quán)利要求所述的以兩親性聚氨基酸為穩(wěn)定劑的多西他賽脂質(zhì)微球注射液，其特征在于該注射液的重量百分比組成為多西他賽0. 01% 1%注射用油5% 30%兩親性聚氨基酸0. 05% 1%乳化劑1% 6%輔助乳化劑0. 2% 5%電位調(diào)節(jié)劑0% 1%抗氧劑0.01% 0.5%等滲調(diào)節(jié)劑0. 1% 10%金屬螯合劑0. 001% 洲其余為注射用水。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的以兩親性聚氨基酸為穩(wěn)定劑的多西他賽脂質(zhì)微球注射液， 其特征在于該注射液的重量百分比組成為多西他賽0. 04% 0. 16%注射用油10% 20%兩親性聚氨基酸0. 1% 0. 5%乳化劑2% 5%輔助乳化劑0. 5% 2. 5%電位調(diào)節(jié)劑0% 0. 1%抗氧劑0. 02% 0. 1%等滲調(diào)節(jié)劑2% 5%金屬螯合劑0. 01% 1%其余為注射用水。
14.一種以兩親性聚氨基酸為穩(wěn)定劑的多西他賽脂質(zhì)微球注射液的制備方法，其特征在于包括下述工藝步驟(1)將多西他賽、乳化劑和電位穩(wěn)定劑在油相中制備載藥油相；(2)將兩親性聚氨基酸、等滲調(diào)節(jié)劑、輔助乳化劑、抗氧劑、金屬螯合劑加入注射用水中，加熱，攪拌使分散均勻得水相；(3)攪拌下，將載藥油相加入水相中，制得初乳；將初乳冷卻，用注射用水定容至全量， 調(diào)節(jié)PH值至4-6，轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，高壓均質(zhì)；(4)裝瓶，充氮?dú)猓埳w密封，滅菌，取出后于迅速冷卻即得。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的制備方法，其特征在于包含以下步驟(1)將多西他賽、蛋黃卵磷脂加入75°C中鏈脂肪酸甘油三酯(MCT)中，75°C下繼續(xù)攪拌 0.證，得含多西他賽的載藥油相；(2)將兩親性氨基酸、等滲調(diào)節(jié)劑、輔助乳化劑加入注射用水中，加熱至60-80°C，攪拌使分散均勻得水相；(3)在高速組織搗碎機(jī)攪拌下以10，000-20,000r/min的轉(zhuǎn)速，將載藥油相加入水相中，待完全加入后，繼續(xù)攪拌5-15分鐘，制得初乳；初乳冷卻至室溫，用注射用水定容至全量，以氫氧化鈉或鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH值至4-6，轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，40°C以下，以60-100 Mpa壓力高壓均質(zhì)6-10次；(4)裝瓶，充氮?dú)?，軋蓋密封，121°C旋轉(zhuǎn)水浴滅菌lOmin，取出后于冷水浴中迅速冷卻即
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種含有兩親性聚氨基酸的多西他賽脂質(zhì)微球注射液及其制備方法。本發(fā)明注射液的組成包括多西他賽、兩親性聚氨基酸、注射用油、乳化劑、輔助乳化劑、電位調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、金屬螯合劑、等滲調(diào)節(jié)劑及注射用水，所述兩親性聚氨基酸是由親水鏈段與消旋聚疏水氨基酸組成的嵌段共聚物。該注射液明顯提高了載藥量與穩(wěn)定性，且藥物90%以上被包裹在脂質(zhì)微球的油相及油水界面膜中，降低了毒性和刺激性，提高了藥物在制劑中的溶解性和穩(wěn)定性，進(jìn)而改善了靶向性，提高了療效。適于工業(yè)化生產(chǎn)和臨床應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/337GK102274181SQ201110267038
公開(kāi)日2011年12月14日 申請(qǐng)日期2011年9月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月9日
發(fā)明者何海冰, 唐星, 王艷嬌, 蔡翠芳 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)