專利名稱：比例計量型組合藥物遞送的制作方法
比例計量型組合藥物遞送相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2010年5月10日提交的美國臨時申請序列號61/333，138的優(yōu)先權(quán)，所述臨時申請以引用的方式整體并入本文。關(guān)于聯(lián)邦資助的研究或研發(fā)的聲明
本發(fā)明是在政府支持下以美國國立衛(wèi)生研究院批準(zhǔn)號U54CA119335以及美國國家科學(xué)基金會批準(zhǔn)號CMM1-1031239進行。政府在本發(fā)明中擁有某些權(quán)利。領(lǐng)域本教義涉及納米顆粒、藥物綴合物以及藥物綴合物從所述納米顆粒的控釋。涉及制備所述納米顆粒和藥物綴合物的方法以及使用所述納米顆粒和藥物綴合物的方法，所述使用方法包括治療疾病或病狀。簡介組合藥物遞送，或聯(lián)合治療是指使用多種藥物來治療患者的疾病或病癥，如各種癌癥。例如，同時施用吉西他濱和紫杉醇用于治療乳腺癌；多西他賽和卡珀用于治療肺癌；并且阿霉素和異環(huán)磷酰胺用于治療軟組織肉瘤。聯(lián)合化療通常比個體化療更有效，因為具有類似機理的藥物協(xié)同作用以便增強療效，而具有不同機理的藥物在癌細(xì)胞產(chǎn)生抗性中給予更高障礙。然而，由于不同的治療指數(shù)、細(xì)胞攝入機理以及藥物間體內(nèi)清除時間，很難確保所述腫瘤接收最佳劑量的各治療劑。用于精確控制多種藥物間的摩爾比和其由相同病變靶細(xì)胞吸收的濃度的組合物和方法可能因此有益于優(yōu)化聯(lián)合化療方案。由于納米顆粒藥物遞送系統(tǒng)延長藥物循環(huán)半衰期、降低非特異性攝入以及通過增強的滲透和滯留(EPR)效應(yīng)更好地積聚于所述腫瘤的能力，它們已在全身藥物遞送中變得越來越具吸引力。因此，一些治療性納米顆粒如Doxil 和Abraxane 在臨床中被用作一線治療。但是，盡管納米顆粒藥物遞送取得了進展，大多數(shù)研究工作集中于單一藥物包囊。已經(jīng)采用一些策略來共包囊多種藥物至單一納米載體中，包括物理負(fù)載至所述顆粒核心中(參見，例如 X. R. Song 等人 Eur JPharm Sci 2009，37，300-305;C. E. Soma等人 Biomaterials 2000，21，1_7)、化學(xué)綴合至所述顆粒表面(參見,例如，L. Zhang等人.ChemMedChem 2007, 2, 1268-1271)以及在納米顆粒合成之前共價連接至所述聚合物主鏈(參見，例如 T. Lammers 等人.Biomaterials 2009, 30, 3466-3475; Y. Bae 等人 JControl Release 2007，122，324-330;N. Kolishetti 等人 Proc Natl Acad Sci USA2010，107，17939-17944)。然而，由于以下因素，如在所述不同藥物分子與所述聚合物主鏈之間的位阻、綴合化學(xué)中批量與批量之間的不均一性以及藥物與藥物和藥物與聚合物之間相互作用的差異性，控制不同類型的藥物在相同納米顆粒中的比例仍然是主要挑戰(zhàn)。許多藥物活性劑具有容易地被化學(xué)修飾的多種官能團?；谶@些官能團已經(jīng)合成一些前藥。例如，已經(jīng)通過吉西他濱的伯胺使其?；愿纳破湓谘褐械姆€(wěn)定性；已經(jīng)通過紫杉醇的羥基使其聚乙二醇化以改善其水溶性；并且已經(jīng)通過連接至阿霉素的酮基的腙將其綴合至聚合物用于納米顆粒包囊。已經(jīng)證實通過所述上述官能團的修飾不會降低化療藥物的療效，因為所述修飾的藥物或者保留它們的化學(xué)活性或者通過pH-或酶-敏感性反應(yīng)在細(xì)胞內(nèi)釋放藥物含量。因此，所需的是包含比例計量型控制的藥物組合的組合物、合成所述比例計量型組合物的方法以及使用所述組合物的聯(lián)合治療方法。概述本教義包括比例計量型組合藥物遞送，所述比例計量型組合藥物遞送包括納米顆粒、多藥綴合物、藥物組合物；產(chǎn)生所述組合物的方法、順序藥物遞送的方法以及使用所述組合物的方法，所述使用所述組合物的方法包括使用藥物組合治療疾病和病狀。在一個實施方案中，提供一種納米顆粒，其包括內(nèi)球體和外表面，所述內(nèi)球體含有由刺激敏感性鍵連接并且具有預(yù)定比例的綴合藥物的組合，其中所述綴合藥物具有下式(X-Y-Z)n
其中X是藥物活性劑，Y是刺激敏感性連接子，并且Z不是X，并且是藥物活性劑或氫。在各個方面，n是大于或等于2的整數(shù)。另一方面，所述組合的各個體綴合藥物包含約1%至約99%的預(yù)定摩爾量百分比，其條件是所述組合的所有個體綴合藥物摩爾量百分比之和是100%。在本發(fā)明的各個方面，約100%的包含于所述內(nèi)球體中的藥物是綴合的。在各個方面，X可以獨立地是抗生素、抗微生物劑、生長因子、化學(xué)治療劑及其組合。例如，X可以獨立地包括阿霉素、喜樹堿、吉西他濱、卡鉬、奧沙利鉬、表柔比星、伊達(dá)比星、洋紅霉素、柔紅霉素、氨蝶呤、甲氨蝶呤、甲基葉酸、二氯甲氨蝶呤、絲裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧唆、6-巰基嘌呤、阿糖胞苷、鬼日毒素、依托泊苷、磷酸依托泊苷、美法侖、長春花堿、長春新堿、異長春堿、長春地辛、雌莫司汀、順鉬、環(huán)磷酰胺、紫杉醇、長春素(Ieurositte)、4_去乙酰長春堿、埃坡霉素B、多西他賽、美登醇、埃坡霉素A、考布他汀、其藥物活性類似物及其藥學(xué)上可接受的鹽。在各個方面，Z可以獨立地是抗生素、抗微生物劑、生長因子、化學(xué)治療劑、氫及其組合。例如，Z可以獨立地包括阿霉素、喜樹堿、吉西他濱、卡鉬、奧沙利鉬、表柔比星、伊達(dá)比星、洋紅霉素、柔紅霉素、氨蝶呤、甲氨蝶呤、甲基葉酸、二氯甲氨蝶呤、絲裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、阿糖胞苷、鬼臼毒素、依托泊苷、磷酸依托泊苷、美法侖、長春花堿、長春新堿、異長春堿、長春地辛、雌莫司汀、順鉬、環(huán)磷酰胺、紫杉醇、長春素、4-去乙酰長春堿、埃坡霉素B、多西他賽、美登醇、埃坡霉素A、考布他汀、其藥物活性類似物、其藥學(xué)上可接受的鹽以及氫。在各個方面，Y是pH敏感性連接子。例如，Y可以包括C1-Cltl直鏈烷基、C1-C10直鏈0-烷基、C1-Cltl直鏈取代的烷基、C1-C10直鏈取代的0-烷基、C4-C13支鏈烷基、C4-C13支鏈0-烷基、C2-C12直鏈烯基、C2-C12直鏈0-烯基、C3-C12直鏈取代的烯基、C3-C12直鏈取代的
0-烯基、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、丙交酯-乙交酯共聚物、聚己內(nèi)酯、聚氰基丙烯酸酯、酮、芳基、芳烷基、雜環(huán)及其組合。在各個方面，所述納米顆粒的外表面可以包括陽離子或陰離子官能團。在又一方面，包含于所述納米顆粒內(nèi)球體中的所述組合的綴合藥物具有式1:
權(quán)利要求
1.一種納米顆粒,其包含內(nèi)球體和外表面,所述內(nèi)球體含有由刺激敏感性鍵連接并且具有預(yù)定比例的綴合藥物的組合，其中所述綴合藥物具有下式(X-Y-Z)n其中X是藥物活性劑；Y是刺激敏感性連接子；Z不是X，并且是藥物活性劑或氫；η是大于或等于2的整數(shù)；以及所述組合的各個體綴合藥物包含約1%至約99%的預(yù)定摩爾量百分比，其條件是所述組合的所有個體綴合藥物摩爾量百分比之和是100%。
2.如權(quán)利要求1所述的納米顆粒，其中約100%的包含于所述內(nèi)球體中的藥物活性劑是綴合的。
3.如權(quán)利要求1或2所述的納米顆粒，其中X獨立地選自由抗生素、抗微生物劑、生長因子、化學(xué)治療劑及其組合組成的組。
4.如權(quán)利要求1或2所述的納米顆粒，其中Z獨立地選自由抗生素、抗微生物劑、生長因子、化學(xué)治療劑、氫及其組合組成的組。
5.如權(quán)利要求1至4所述的納米顆粒，其中X選自由以下各項組成的組阿霉素、喜樹堿、吉西他濱、卡鉬、奧沙利鉬、表柔比星、伊達(dá)比星、洋紅霉素、柔紅霉素、氨蝶呤、甲氨蝶呤、甲基葉酸、二氯甲氨蝶呤、絲裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、阿糖胞苷、 鬼臼毒素、依托泊苷、磷酸依托泊苷、美法侖、長春花堿、長春新堿、異長春堿、長春地辛、雌莫司汀、順鉬、環(huán)磷酰胺、紫杉醇、長春素、4-去乙酰長春堿、埃坡霉素B、多西他賽、美登醇、 埃坡霉素Α、考布他汀、其藥物活性類似物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.如權(quán)利要求1至5所述的納米顆粒，其中Z選自由以下各項組成的組阿霉素、喜樹堿、吉西他濱、卡鉬、奧沙利鉬、表柔比星、伊達(dá)比星、洋紅霉素、柔紅霉素、氨蝶呤、甲氨蝶呤、甲基葉酸、二氯甲氨蝶呤、絲裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、阿糖胞苷、 鬼臼毒素、依托泊苷、磷酸依托泊苷、美法侖、長春花堿、長春新堿、異長春堿、長春地辛、雌莫司汀、順鉬、環(huán)磷酰胺、紫杉醇、長春素、4-去乙酰長春堿、埃坡霉素B、多西他賽、美登醇、 埃坡霉素Α、考布他汀、其藥物活性類似物、其藥學(xué)上可接受的鹽以及氫。
7.如權(quán)利要求1至6所述的納米顆粒,其中Y是pH敏感性連接子。
8.如權(quán)利要求1至7所述的納米顆粒，其中Y選自由以下各項組成的組=C1-Cltl直鏈烷基、C1-Cltl直鏈O-烷基、C1-Cltl直鏈取代的烷基、C1-Cltl直鏈取代的O-烷基、C4-C13支鏈烷基、 C4-C13支鏈O-烷基、C2-C12直鏈烯基、C2-C12直鏈O-烯基、C3-C12直鏈取代的烯基、C3-C12直鏈取代的O-烯基、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、丙交酯-乙交酯共聚物、聚己內(nèi)酯、聚氰基丙烯酸酯、酮、芳基、芳烷基、雜環(huán)及其組合。
9.如權(quán)利要求1至8所述的納米顆粒，其中所述納米顆粒的外表面包含陽離子或陰離子官能團。
10.如權(quán)利要求1至9所述的納米顆粒，其中包含于所述納米顆粒內(nèi)球體中的所述組合的綴合藥物具有式1:
11.如權(quán)利要求10所述的納米顆粒，其中‘p’是3; ‘X’是氯化物；‘W’是苯基并且‘R’是氫。
12.如權(quán)利要求1至9所述的納米顆粒，其中包含于所述納米顆粒內(nèi)球體中的所述組合的綴合藥物具有式II 及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中‘P’是I至10的整數(shù)；‘X’選自由鹵素、硫酸鹽、磷酸鹽、 硝酸鹽以及水組成的組；%’和%’獨立地選自苯基或叔丁基氧基；并且‘R’是氫或烷基。
13.如權(quán)利要求12所述的納米顆粒，其中‘p’是3; ‘X’是氯化物；%’和%，是苯基并且‘R’是氫。
14.如權(quán)利要求1至9所述的納米顆粒，其中包含于所述納米顆粒內(nèi)球體中的所述組合的綴合藥物具有式II1:
15.如權(quán)利要求14所述的納米顆粒，其中‘p’是3;并且‘W’是苯基。
16.如權(quán)利要求1至9所述的納米顆粒，其中包含于所述納米顆粒內(nèi)球體中的所述組合的綴合藥物具有式IV
17.如權(quán)利要求16所述的納米顆粒，其中‘W’是苯基；并且%’和%’是-CH20H。
18.如權(quán)利要求1至9所述的納米顆粒，其中包含于所述納米顆粒內(nèi)球體中的所述組合的綴合藥物具有式V
19.如權(quán)利要求18所述的納米顆粒，其中‘W’是苯基。
20.如權(quán)利要求1至9所述的納米顆粒，其中包含于所述納米顆粒內(nèi)球體中的所述組合的綴合藥物具有式VI
21.如權(quán)利要求20所述的納米顆粒，其中‘p’是10;并且‘W’是苯基。
22.如權(quán)利要求1至9所述的納米顆粒，其中包含于所述納米顆粒內(nèi)球體中的所述組合的綴合藥物具有式VII
23.如權(quán)利要求22所述的納米顆粒，其中‘p’是10;并且‘W’是苯基。
24.如權(quán)利要求1至23所述的納米顆粒，其中所述納米顆粒直徑是約IOnm至約10μ m。
25.如權(quán)利要求1至24所述的納米顆粒,其中所述納米顆粒直徑是約30nm至約300nm。
26.—種多藥綴合物，其具有下式
27.如權(quán)利要求26所述的多藥綴合物，其中Y選自由以下各項組成的組=C1-Cltl直鏈烷基、C1-Cltl直鏈O-烷基、C1-Cltl直鏈取代的烷基、C1-Cltl直鏈取代的O-烷基、C4-C13支鏈烷基、 C4-C13支鏈O-烷基、C2-C12直鏈烯基、C2-C12直鏈O-烯基、C3-C12直鏈取代的烯基、C3-C12直鏈取代的O-烯基、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、丙交酯-乙交酯共聚物、聚己內(nèi)酯、聚氰基丙烯酸酯、酮、芳基、芳烷基、雜環(huán)及其組合。
28.如權(quán)利要求26或27所述的多藥綴合物，其中Y是C3直鏈烷基。
29.如權(quán)利要求26至28所述的多藥綴合物，其中Y是酮。
30.如權(quán)利要求26至29所述的多藥綴合物，其中所述藥物活性劑包含抗癌化學(xué)治療劑。
31.如權(quán)利要求26至30所述的多藥綴合物，其中X和Y獨立地選自由以下各項組成的組阿霉素、喜樹堿、吉西他濱、卡鉬、奧沙利鉬、表柔比星、伊達(dá)比星、洋紅霉素、柔紅霉素、 氨蝶呤、甲氨蝶呤、甲基葉酸、二氯甲氨蝶呤、絲裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、阿糖胞苷、鬼白毒素、依托泊苷、磷酸依托泊苷、美法侖、長春花堿、長春新堿、異長春堿、 長春地辛、雌莫司汀、順鉬、環(huán)磷酰胺、紫杉醇、長春素、4-去乙酰長春堿、埃坡霉素B、多西他賽、美登醇、埃坡霉素A、考布他汀、其藥物活性類似物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
32.如權(quán)利要求26至31所述的多藥綴合物，其中所述綴合物具有式1:及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中‘P’是I至10的整數(shù)；‘X’選自由鹵素、硫酸鹽、磷酸鹽、 硝酸鹽以及水組成的組；‘W’是苯基或叔丁基氧基；并且‘R’是氫或烷基。
33.如權(quán)利要求32所述的多藥綴合物，其中‘p’是3 ; ‘X’是氯化物；‘W’是苯基并且 ‘R’是氫。
34.如權(quán)利要求26至31所述的多藥綴合物，其中所述綴合物具有式II
35.如權(quán)利要求34所述的多藥綴合物，其中‘p’是3; ‘X’是氯化物；‘W/和%’是苯基并且‘R’是氫。
36.如權(quán)利要求26至31所述的多藥綴合物，其中所述綴合物具有式III及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中‘p’是I至10的整數(shù)；并且‘W’選自苯基或叔丁基氧基。
37.如權(quán)利要求36所述的多藥綴合物，其中‘p’是3 ;并且‘Ψ是苯基。
38.如權(quán)利要求26至31所述的多藥綴合物，其中所述綴合物具有式IV
39.如權(quán)利要求38所述的多藥綴合物，其中‘W’是苯基；并且%’和%’是-CH20H。
40.如權(quán)利要求26至31所述的多藥綴合物，其中所述綴合物具有式V
41.如權(quán)利要求40所述的多藥綴合物，其中‘W’是苯基。
42.如權(quán)利要求26至31所述的多藥綴合物，其中所述綴合物具有式VI
43.如權(quán)利要求42所述的多藥綴合物，其中‘p’是10;并且‘W’是苯基。
44.如權(quán)利要求26至31所述的多藥綴合物，其中所述綴合物具有式VII
45.如權(quán)利要求44所述的多藥綴合物，其中‘p’是10;并且‘W’是苯基。
46.一種多藥綴合物，其包含共價連接至多個刺激敏感性連接子的藥物活性劑，其中各連接子被共價連接至至少一種額外藥物活性劑，其中在遞送至靶細(xì)胞時所述綴合物釋放至少一種藥物活性劑。
47.如權(quán)利要求46所述的多藥綴合物，其中所述刺激敏感性連接子選自由以下各項組成的組=C1-Cltl直鏈烷基、C1-C10直鏈O-烷基、C1-C10直鏈取代的烷基、C1-C10直鏈取代的 O-烷基、C4-C13支鏈烷基、C4-C13支鏈O-烷基、C2-C12直鏈烯基、C2-C12直鏈O-烯基、C3-C12 直鏈取代的烯基、C3-C12直鏈取代的O-烯基、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、丙交酯-乙交酯共聚物、聚己內(nèi)酯、聚氰基丙烯酸酯、酮、芳基、芳烷基、雜環(huán)及其組合。
48.如權(quán)利要求46或47所述的多藥綴合物，其中所述連接子是C3直鏈烷基。
49.如權(quán)利要求46至48所述的多藥綴合物，其中所述連接子包含酮。
50.如權(quán)利要求46至49所述的多藥綴合物，其中所述藥物活性劑包含抗癌化學(xué)治療劑。
51.如權(quán)利要求46至50所述的多藥綴合物，其中所述藥物活性劑選自由以下各項組成的組阿霉素、喜樹堿、吉西他濱、卡鉬、奧沙利鉬、表柔比星、伊達(dá)比星、洋紅霉素、柔紅霉素、氨蝶呤、甲氨蝶呤、甲基葉酸、二氯甲氨蝶呤、絲裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、阿糖胞苷、鬼白毒素、依托泊苷、磷酸依托泊苷、美法侖、長春花堿、長春新堿、異長春堿、長春地辛、雌莫司汀、順鉬、環(huán)磷酰胺、紫杉醇、長春素、4-去乙酰長春堿、埃坡霉素B、 多西他賽、美登醇、埃坡霉素A、考布他汀、其藥物活性類似物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
52.一種藥物組合物，其在藥學(xué)上可接受的載體中包含如權(quán)利要求46至51所述的多藥綴合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
53.—種控制包含于納米顆粒內(nèi)球體中的綴合藥物比例的方法，所述方法包括a)合成獨立地綴合于刺激敏感性連接子的第一藥物與獨立地綴合于具有相同組成的連接子的第二藥物的組合，其中所述第一藥物綴合物和第二藥物綴合物具有預(yù)定比例；b)將所述組合添加到包含極性脂質(zhì)的攪拌溶液中；以及c)將水添加到所述攪拌溶液中，其中產(chǎn)生納米顆粒，這些納米顆粒具有包含于所述內(nèi)球體中的控制比例的綴合藥物。
54.如權(quán)利要求53所述的方法，其中約100%的包含于所述內(nèi)球體中的所述藥物是綴合的。
55.如權(quán)利要求53或54所述的方法，其中所述第一藥物和所述第二藥物獨立地選自由抗生素、抗微生物劑、抗病毒劑、生長因子、化學(xué)治療劑及其組合組成的組。
56.如權(quán)利要求53至55所述的方法，其中所述第一藥物和所述第二藥物獨立地選自由以下各項組成的組阿霉素、喜樹堿、吉西他濱、卡鉬、奧沙利鉬、表柔比星、伊達(dá)比星、洋紅霉素、柔紅霉素、氨蝶呤、甲氨蝶呤、甲基葉酸、二氯甲氨蝶呤、絲裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、阿糖胞苷、鬼臼毒素、依托泊苷、磷酸依托泊苷、美法侖、長春花堿、長春新堿、異長春堿、長春地辛、雌莫司汀、順鉬、環(huán)磷酰胺、紫杉醇、長春素、4-去乙酰長春堿、 埃坡霉素B、多西他賽、美登醇、埃坡霉素A、考布他汀、其藥物活性類似物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
57.如權(quán)利要求53至56所述的方法，其中所述刺激敏感性連接子是pH敏感性連接子。
58.如權(quán)利要求53至57所述的方法，其中所述刺激敏感性連接子選自由以下各項組成的組=C1-Cltl直鏈烷基、C1-Cltl直鏈O-烷基、C1-Cltl直鏈取代的烷基、C1-Cltl直鏈取代的O-烷基、C4-C13支鏈烷基、C4-C13支鏈O-烷基、C2-C12直鏈烯基、C2-C12直鏈O-烯基、C3-C12直鏈取代的烯基、C3-C12直鏈取代的O-烯基、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、丙交酯-乙交酯共聚物、聚己內(nèi)酯、聚氰基丙烯酸酯、酮、芳基、芳烷基、雜環(huán)及其組合。
59.如權(quán)利要求53至58所述的方法，其中所述具有預(yù)定比例的綴合藥物的組合進一步包含至少一種獨立地綴合于具有相同組成的刺激敏感性連接子的額外藥物。
60.一種控制包含于納米顆粒內(nèi)球體中的綴合藥物比例的方法，所述方法包括a)合成(i)由第一刺激敏感性連接子綴合的第一藥物和第二藥物與(ii)由第二刺激敏感性連接子綴合的第一藥物和第二藥物的組合，其中所述第一藥物綴合物和第二藥物綴合物具有預(yù)定比例；b)將所述組合添加到包含極性脂質(zhì)的攪拌溶液中；以及c)將水添加到所述攪拌溶液中，其中產(chǎn)生納米顆粒，這些納米顆粒具有包含于所述內(nèi)球體中的控制比例的綴合藥物。
61.如權(quán)利要求60所述的方法，其中約100%的包含于所述內(nèi)球體中的所述藥物是綴合的。
62.如權(quán)利要求60或61所述的方法，其中所述第一藥物和所述第二藥物獨立地選自由抗生素、抗微生物劑、抗病毒劑、生長因子、化學(xué)治療劑及其組合組成的組。
63.如權(quán)利要求60至62所述的方法，其中所述第一藥物和所述第二藥物獨立地選自由以下各項組成的組阿霉素、喜樹堿、吉西他濱、卡鉬、奧沙利鉬、表柔比星、伊達(dá)比星、洋紅霉素、柔紅霉素、氨蝶呤、甲氨蝶呤、甲基葉酸、二氯甲氨蝶呤、絲裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、阿糖胞苷、鬼臼毒素、依托泊苷、磷酸依托泊苷、美法侖、長春花堿、長春新堿、異長春堿、長春地辛、雌莫司汀、順鉬、環(huán)磷酰胺、紫杉醇、長春素、4-去乙酰長春堿、 埃坡霉素B、多西他賽、美登醇、埃坡霉素A、考布他汀、其藥物活性類似物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
64.如權(quán)利要求60至63所述的方法，其中所述刺激敏感性連接子是pH敏感性連接子。
65.如權(quán)利要求60至64所述的方法，其中所述第一刺激敏感性連接子和所述第二刺激敏感性連接子獨立地選自由以下各項組成的組=C1-Cltl直鏈烷基、C1-Cltl直鏈O-烷基、C1-Cltl 直鏈取代的烷基、C1-Cltl直鏈取代的O-烷基、C4-C13支鏈烷基、C4-C13支鏈O-烷基、C2-C12直鏈烯基、C2-C12直鏈O-烯基、C3-C12直鏈取代的烯基、C3-C12直鏈取代的O-烯基、聚乙二醇、 聚乳酸、聚乙醇酸、丙交酯-乙交酯共聚物、聚己內(nèi)酯、聚氰基丙烯酸酯、酮、芳基、芳烷基、 雜環(huán)及其組合。
66.如權(quán)利要求60至65所述的方法，其中所述具有預(yù)定比例的綴合藥物的組合進一步包含通過除了存在于所述組合中者之外的刺激敏感性連接子綴合的第一藥物和第二藥物的至少一種額外綴合物。
67.一種產(chǎn)生在納米顆粒中具有預(yù)定比例的綴合藥物的組合的方法，所述納米顆粒包含內(nèi)球體，所述方法包括a)將獨立地綴合于刺激敏感性連接子的第一藥物與獨立地綴合于具有相同組成的連接子的第二藥物的組合添加到包含極性脂質(zhì)的攪拌溶液中，其中所述第一藥物綴合物和所述第二藥物綴合物具有預(yù)定比例；以及b)將水添加到所述攪拌溶液中，其中產(chǎn)生納米顆粒，這些納米顆粒在所述內(nèi)球體中含有具有預(yù)定比例的所述綴合藥物。
68.如權(quán)利要求67所述的方法，其進一步包括c)離析具有小于約300nm直徑的納米顆粒。
69.如權(quán)利要求67或68所述的方法，其中約100%的包含于所述內(nèi)球體中的所述藥物是綴合的。
70.如權(quán)利要求67至69所述的方法，其中所述第一藥物和所述第二藥物獨立地選自由抗生素、抗微生物劑、生長因子、化學(xué)治療劑及其組合組成的組。
71.如權(quán)利要求67至70所述的方法，其中所述第一藥物和所述第二藥物獨立地選自由以下各項組成的組阿霉素、喜樹堿、吉西他濱、卡鉬、奧沙利鉬、表柔比星、伊達(dá)比星、洋紅霉素、柔紅霉素、氨蝶呤、甲氨蝶呤、甲基葉酸、二氯甲氨蝶呤、絲裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、阿糖胞苷、鬼臼毒素、依托泊苷、磷酸依托泊苷、美法侖、長春花堿、長春新堿、異長春堿、長春地辛、雌莫司汀、順鉬、環(huán)磷酰胺、紫杉醇、長春素、4-去乙酰長春堿、 埃坡霉素B、多西他賽、美登醇、埃坡霉素A、考布他汀、其藥物活性類似物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
72.如權(quán)利要求67至71所述的方法，其中所述刺激敏感性連接子是pH敏感性連接子。
73.如權(quán)利要求67至72所述的方法，其中所述刺激敏感性連接子選自由以下各項組成的組=C1-Cltl直鏈烷基、C1-Cltl直鏈O-烷基、C1-Cltl直鏈取代的烷基、C1-Cltl直鏈取代的O-烷基、C4-C13支鏈烷基、C4-C13支鏈O-烷基、C2-C12直鏈烯基、C2-C12直鏈O-烯基、C3-C12直鏈取代的烯基、C3-C12直鏈取代的O-烯基、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、丙交酯-乙交酯共聚物、聚己內(nèi)酯、聚氰基丙烯酸酯、酮、芳基、芳烷基、雜環(huán)及其組合。
74.如權(quán)利要求67至73所述的方法，其中所述具有預(yù)定比例的綴合藥物的組合進一步包含獨立地綴合于具有相同組成的刺激敏感性連接子的第三藥物。
75.如權(quán)利要求67至74所述的方法，其中所述包含極性脂質(zhì)的溶液進一步包含功能化極性脂質(zhì)。
76.—種產(chǎn)生在納米顆粒中具有預(yù)定比例的綴合藥物的組合的方法，所述納米顆粒包含內(nèi)球體，所述方法包括a)將(i)由第一刺激敏感性連接子綴合的第一藥物和第二藥物與(ii)由第二刺激敏感性連接子綴合的第一藥物和第二藥物的組合添加到包含極性脂質(zhì)的攪拌溶液中，其中所述第一藥物綴合物和第二藥物綴合物具有預(yù)定比例；以及b)將水添加到所述攪拌溶液中，其中產(chǎn)生納米顆粒，這些納米顆粒在所述內(nèi)球體中含有具有預(yù)定比例的所述綴合藥物。
77.如權(quán)利要求76所述的方法，其進一步包括c)離析具有小于約300nm直徑的納米顆粒。
78.如權(quán)利要求76或77所述的方法，其中約100%的包含于所述內(nèi)球體中的藥物是綴合的。
79.如權(quán)利要求76至78所述的方法，其中所述第一藥物和所述第二藥物獨立地選自由抗生素、抗微生物劑、生長因子、化學(xué)治療劑及其組合組成的組。
80.如權(quán)利要求76至79所述的方法，其中所述第一藥物和所述第二藥物獨立地選自由以下各項組成的組阿霉素、喜樹堿、吉西他濱、卡鉬、奧沙利鉬、表柔比星、伊達(dá)比星、洋紅霉素、柔紅霉素、氨蝶呤、甲氨蝶呤、甲基葉酸、二氯甲氨蝶呤、絲裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、阿糖胞苷、鬼臼毒素、依托泊苷、磷酸依托泊苷、美法侖、長春花堿、長春新堿、異長春堿、長春地辛、雌莫司汀、順鉬、環(huán)磷酰胺、紫杉醇、長春素、4-去乙酰長春堿、 埃坡霉素B、多西他賽、美登醇、埃坡霉素A、考布他汀、其藥物活性類似物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
81.如權(quán)利要求76至80所述的方法，其中所述刺激敏感性連接子是pH敏感性連接子。
82.如權(quán)利要求76至81所述的方法，其中所述第一刺激敏感性連接子和所述第二刺激敏感性連接子獨立地選自由以下各項組成的組=C1-Cltl直鏈烷基、C1-Cltl直鏈O-烷基、C1-Cltl 直鏈取代的烷基、C1-Cltl直鏈取代的O-烷基、C4-C13支鏈烷基、C4-C13支鏈O-烷基、C2-C12直鏈烯基、C2-C12直鏈O-烯基、C3-C12直鏈取代的烯基、C3-C12直鏈取代的O-烯基、聚乙二醇、 聚乳酸、聚乙醇酸、丙交酯-乙交酯共聚物、聚己內(nèi)酯、聚氰基丙烯酸酯、酮、芳基、芳烷基、 雜環(huán)及其組合。
83.如權(quán)利要求76至82所述的方法，其中所述具有預(yù)定比例的綴合藥物的組合進一步包含通過除了存在于所述組合中者之外的刺激敏感性連接子綴合的第一藥物和第二藥物的至少一種額外綴合物。
84.如權(quán)利要求76至83所述的方法，其中所述包含極性脂質(zhì)的溶液進一步包含功能化極性脂質(zhì)。
85.一種用于治療疾病或病狀的方法，所述方法包括將治療有效量的如權(quán)利要求1至 25所述的納米顆粒施用到有需要的受試者。
86.如權(quán)利要求85所述的方法，其中所述疾病是選自由以下各項組成的組的增殖性疾病淋巴瘤、腎細(xì)胞癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌、黑色素瘤、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌、乳腺癌、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤以及軟腦膜癌病。
87.如權(quán)利要求85所述的方法，其中所述疾病是選自由以下各項組成的組的心臟病 動脈粥樣硬化、缺血性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、高血壓性心臟病、感染性心內(nèi)膜炎、冠狀動脈性心臟病以及縮窄性心包炎。
88.如權(quán)利要求85所述的方法，其中所述疾病是選自由以下各項組成的組的眼部疾病黃斑水腫、視網(wǎng)膜缺血、黃斑變性、葡萄膜炎、瞼緣炎、角膜炎、潮紅虹膜炎、虹膜睫狀體炎、結(jié)膜炎以及血管炎。
89.如權(quán)利要求85所述的方法，其中所述疾病是選自由以下各項組成的組的肺部疾病哮喘、慢性支氣管炎、肺氣腫、囊性纖維變性、肺炎、肺癌、原發(fā)性肺動脈高血壓、肺動脈高血壓以及肺結(jié)核。
90.如權(quán)利要求85所述的方法，其中所述疾病選自由細(xì)菌感染、病毒感染、真菌感染以及寄生蟲感染組成的組。
91.如權(quán)利要求85至90所述的方法，其中全身施用所述納米顆粒。
92.如權(quán)利要求85至90所述的方法，其中局部施用所述納米顆粒。
93.如權(quán)利要求92所述的方法，其中所述局部施用是經(jīng)由植入式節(jié)律輸液泵。
94.一種用于治療疾病或病狀的方法，所述方法包括將治療有效量的如權(quán)利要求26至 51所述的多藥綴合物施用到有需要的受試者。
95.如權(quán)利要求94所述的方法，其中所述疾病是選自由以下各項組成的組的增殖性疾病淋巴瘤、腎細(xì)胞癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌、黑色素瘤、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌、乳腺癌、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤以及軟腦膜癌病。
96.如權(quán)利要求94所述的方法，其中所述疾病是選自由以下各項組成的組的心臟病 動脈粥樣硬化、缺血性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、高血壓性心臟病、感染性心內(nèi)膜炎、冠狀動脈性心臟病以及縮窄性心包炎。
97.如權(quán)利要求94所述的方法，其中所述疾病是選自由以下各項組成的組的眼部疾病黃斑水腫、視網(wǎng)膜缺血、黃斑變性、葡萄膜炎、瞼緣炎、角膜炎、潮紅虹膜炎、虹膜睫狀體炎、結(jié)膜炎以及血管炎。
98.如權(quán)利要求94所述的方法，其中所述疾病是選自由以下各項組成的組的肺部疾病哮喘、慢性支氣管炎、肺氣腫、囊性纖維變性、肺炎、肺癌、原發(fā)性肺動脈高血壓、肺動脈高血壓以及肺結(jié)核。
99.如權(quán)利要求94所述的方法，其中所述疾病選自由細(xì)菌感染、病毒感染、真菌感染以及寄生蟲感染組成的組。
100.如權(quán)利要求94至99所述的方法，其中全身施用所述多藥綴合物。
101.如權(quán)利要求94至99所述的方法，其中局部施用所述多藥綴合物。
102.如權(quán)利要求101所述的方法，其中所述局部施用是經(jīng)由植入式節(jié)律輸液泵。
103.一種將藥物綴合物順序遞送至靶細(xì)胞的方法，所述方法包括將如權(quán)利要求1至25 所述的納米顆粒施用至所述靶細(xì)胞并且引發(fā)多藥綴合物釋放。
104.如權(quán)利要求103所述的方法，其中全身施用所述納米顆粒。
105.如權(quán)利要求103所述的方法，其中局部施用所述納米顆粒。
106.如權(quán)利要求105所述的方法，其中所述局部施用是經(jīng)由植入式節(jié)律輸液泵。
107.一種用于多種藥物的納米包囊的方法，其包括通過由以所述聚合物開始的開環(huán)聚合形成對應(yīng)聚合物主鏈，將各所述多種藥物以幾乎 100%載藥效率分別連接到所述對應(yīng)聚合物主鏈，其中各所述對應(yīng)聚合物主鏈具有相同或相似的物理化學(xué)特性并且具有大致相同的鏈長；將所述多種連接的藥物與聚合物以選擇性地預(yù)定的比例、以選擇性地且精確地控制的藥物比例進行混合；以及將所述混合的多種連接的藥物與聚合物合成為納米顆粒。
108.如權(quán)利要求107所述的方法，其中所述多種藥物獨立地選自由抗生素、抗微生物劑、生長因子、化學(xué)治療劑及其組合組成的組。
109.如權(quán)利要求107或108所述的方法，其中所述多種藥物獨立地選自由以下各項組成的組阿霉素、喜樹堿、吉西他濱、卡鉬、奧沙利鉬、表柔比星、伊達(dá)比星、洋紅霉素、柔紅霉素、氨蝶呤、甲氨蝶呤、甲基葉酸、二氯甲氨蝶呤、絲裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、阿糖胞苷、鬼白毒素、依托泊苷、磷酸依托泊苷、美法侖、長春花堿、長春新堿、異長春堿、長春地辛、雌莫司汀、順鉬、環(huán)磷酰胺、紫杉醇、長春素、4-去乙酰長春堿、埃坡霉素B、 多西他賽、美登醇、埃坡霉素A、考布他汀、其藥物活性類似物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
110.如權(quán)利要求107至109所述的方法，其中所述聚合物主鏈?zhǔn)谴碳っ舾行赃B接子。
111.如權(quán)利要求107至110所述的方法，其中所述刺激敏感性連接子選自由以下各項組成的組=C1-Cltl直鏈烷基、C1-C10直鏈O-烷基、C1-C10直鏈取代的烷基、C1-C10直鏈取代的 O-烷基、C4-C13支鏈烷基、C4-C13支鏈O-烷基、C2-C12直鏈烯基、C2-C12直鏈O-烯基、C3-C12 直鏈取代的烯基、C3-C12直鏈取代的O-烯基、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、丙交酯-乙交酯共聚物、聚己內(nèi)酯、聚氰基丙烯酸酯、酮、芳基、芳烷基、雜環(huán)及其組合。
全文摘要
本教義包括比例計量型組合藥物遞送，所述比例計量型組合藥物遞送包括納米顆粒、多藥綴合物、藥物組合物；產(chǎn)生所述組合物的方法以及使用所述組合物的方法，所述使用所述組合物的方法包括使用藥物組合治療疾病和病狀。
文檔編號A61P35/00GK103002891SQ201180029325
公開日2013年3月27日 申請日期2011年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月10日
發(fā)明者張良方, 桑托?！ぐ⒗飦啝? 胡哲銘 申請人:加利福尼亞大學(xué)董事會