專利名稱：復(fù)方氨基酸注射液15雙肽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
復(fù)方氨基酸注射液15雙肽(2)是含15種氨基酸和2種雙肽注射液，本發(fā)明涉及該藥物的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
20世紀(jì)30年代Robert Elemn觀察到作為蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物形式的氨基酸可以安全的用于人，這是邁向腸外營養(yǎng)的重要第一步。全胃腸外營養(yǎng)系1968年Dudric首先報道，即經(jīng)靜脈供應(yīng)人體所需的全部營養(yǎng)物質(zhì)，包括脂肪乳、氨基酸、葡萄糖、維生素、電解質(zhì)和微量元素，使不能經(jīng)口攝食的病人得以長期生存，這是現(xiàn)代營養(yǎng)治療學(xué)上的一項(xiàng)重大成就，凡在疾病過程中口服營養(yǎng)不能或不充分而需營養(yǎng)支持的患者均為適應(yīng)癥，主要有無法從胃腸道正常攝食，消化道需要休息安靜，高代謝患者，配合其他治療。氨基酸營養(yǎng)液的基石，其作用是維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生消化酶、激素和血漿蛋白。選擇氨基酸制劑時，需考慮氨基酸液所提供的總氮量必須充分滿足機(jī)體的需要?；旌弦褐斜仨毢?種必須氨基酸和2種半必需氨基酸，各種必需氨基酸之間的量應(yīng)符合國際公認(rèn)的模式，同時制劑中應(yīng)提供多種非必需氨基酸。復(fù)方氨基酸液應(yīng)含有體內(nèi)組織中的各種氨基酸，且在配方上盡量與人體氨基酸的比例相近，稱之為“平衡型氨基酸液”。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供復(fù)方氨基酸雙肽注射液的制備方法，解決氨基酸溶液制備過程中，因氨基酸不 穩(wěn)定而影響產(chǎn)品質(zhì)量的問題。本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的:
本發(fā)明復(fù)方氨基酸注射液包括下列重量份的組分:
L-異亮氨酸5.60
L-亮氨酸7.90
L-賴氨酸醋酸鹽12.70
L-甲硫氨酸5.60
L-苯丙氨酸5.85
L-蘇氨酸5.60
L-色氨酸1.90
L-繳氨酸7.30
L-精氨酸11.30
L-組氨酸6.80
L-丙氨酸16.00
L-脯氨酸6.80
L-門冬氨酸3.40
L-谷氨酸5.60L-絲氨酸4.50
甘氨酰谷氨酰胺30.27
甘氨酰酪氨酸3.45
⑴按每IOOOml復(fù)方氨基酸注射液的配方量稱取以下組分:
L-異亮氨酸5.60
L-亮氨酸7.90
L-賴氨酸醋酸鹽12.70
L-甲硫氨酸5.60
L-苯丙氨酸5.85
L-蘇氨酸5.60
L-色氨酸1.90
L-繳氨酸7.30
L-精氨酸11.30
L-組氨酸6.80
L-丙氨酸16.00
L-脯氨酸6.80
L-門冬氨酸3.40
L-谷氨酸5.60
L-絲氨酸4.50
甘氨酰谷氨酰胺30.27
甘氨酰酪氨酸3.45
⑵對生產(chǎn)過程進(jìn)行充氮處理，保證溶液殘氧率在4%以下；
⑶向配制容器中加入全量50%-90%的注射用水，加熱注射用水至一定溫度，投入處方量的第一組氨基酸；攪拌溶解后，降溫至一定溫度，投入處方量的第二組氨基酸；攪拌溶解后，降溫至一定溫度，第三組投入處方量的雙肽，攪拌溶解完畢；
⑷將上述溶液在充氮條件下，加入用適量的注射用水溶解了處方量活性炭的溶液(活性炭濃度為0.05% 0.2%)，保溫攪拌5分鐘至20分鐘；冷卻至室溫后，加注射用水至全量，攪拌混勻；溶液經(jīng)鈦棒過濾器循環(huán)過濾脫炭至澄明；
(5)將過濾后的溶液灌裝入包裝容器中，灌裝前后包裝容器進(jìn)行抽真空、充氮處理，灌裝后的產(chǎn)品在105°C 121°C滅菌5 40分鐘。對上述技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn):所述⑵、⑷、(5)中充入氮?dú)獾臐舛葹獒?9.999%。對上述技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn):所述⑶中第一組氨基酸溶解注射用水加熱溫度為95 70°C。對上述技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn):所述⑶中第二組氨基酸溶解注射用水加熱溫度為50°C 70°C。對上述技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn):所述⑶中第三組雙肽溶解注射用水加熱溫度為40。。 60。。。本發(fā)明是含有甘氨酰谷氨酰胺雙肽、甘氨酰酪氨酸雙肽和15種復(fù)方平穩(wěn)的氨基酸。每升中含有以甘氨酰谷氨酰胺形式存在的谷氨酰胺，酪氨酸；由于未再添加游離的甘氨酸，雙肽結(jié)構(gòu)的氨基末端的氨基酸無不平衡現(xiàn)象產(chǎn)生。而普通傳統(tǒng)的復(fù)合氨基酸注射液不含谷氨酰胺。以10%復(fù)合氨基酸注射液(18-F)為例，基氮濃度為1.52g/100ml。因此，本品比普通復(fù)方氨基酸更為完善，尤其對創(chuàng)傷、敗血癥和某些器官衰竭危重病人分解狀況更方便、合理。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施方式
對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。實(shí)施例1
按如下步驟配制復(fù)方氨基酸雙肽注射液:
⑴按每IOOOml復(fù)方氨基酸注射液的配方量稱取以下組分:
L-異亮氨酸6.10
L-亮氨酸8.20
L-賴氨酸醋酸鹽11.55
L-甲硫氨酸5.85
L-苯丙氨酸9.10
L-蘇氨酸5.55
L-色氨酸2.00
L-精氨酸11.50
L-繳氨酸7.50
L-組氨酸9.25
L-丙氨酸15.85
L-脯氨酸9.25
L-門冬氨酸3.65
L-谷氨酸6.10
L-絲氨酸4.55
甘氨酰谷氨酰胺31.58
甘氨酰酪氨酸3.15
⑵對生產(chǎn)過程進(jìn)行充氮處理，保證溶液殘氧率在4%以下；
⑶向配制容器中加入全量90%的注射用水，加熱注射用水至80°C，投入處方量的第一組氨基酸；攪拌溶解后，降溫至75°C，投入處方量的第二組氨基酸；攪拌溶解后，降溫至50°C，投入處方量的第三組雙肽，攪拌溶解完畢；
⑷將上述溶液在充氮條件下，加入用適量的注射用水溶解了處方量活性炭的溶液(活性炭濃度為0.1%)，保溫攪拌20分鐘；冷卻至室溫后，加注射用水至全量，攪拌混勻；溶液經(jīng)鈦棒過濾器循環(huán)過濾脫炭至澄明；
(5)將過濾后的溶液灌裝入包裝容器中，灌裝前后包裝容器進(jìn)行抽真空、充氮處理，灌裝后的廣品在121 C濕熱滅囷10分鐘。為了說明本發(fā)明復(fù)方氨基酸雙肽注射液的制備方法，能夠生產(chǎn)出合格穩(wěn)定的產(chǎn)品，按照實(shí)施例1制備的復(fù)方氨基酸雙肽注射液，于121°c濕熱滅菌10分鐘。所得樣品于室溫條件下放置，分別于3、6、9、12、18、24個月取樣檢測，測定其性狀、pH值、透光率、可見異物、氨基酸和雙肽含量等項(xiàng)目。含量測定采用日本日立氨基酸分析儀進(jìn)行分離測定，結(jié)果見表1:
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方氨基酸雙肽注射液的制備方法，其特征在于它包括以下步驟: ⑴按每IOOOml復(fù)方氨基酸注射液的配方量稱取以下組分:L-異亮氨酸5.60L-亮氨酸7.90 L-賴氨酸醋酸鹽12.70L-甲硫氨酸5.60L-苯丙氨酸5.85L-蘇氨酸5.60L-色氨酸1.90L-繳氨酸7.30L-精氨酸11.30L-組氨酸6.80L-丙氨酸16.00L-脯氨酸6.80L-門冬氨酸3.40L-谷氨酸5.60L-絲氨酸4.50 甘氨酰谷氨酰胺30.27 甘氨酰酪氨酸3.45 ⑵對生產(chǎn)過程進(jìn)行充氮處理，保證溶液殘氧率在4%以下； ⑶向配制容器中加入全量50% 90%的注射用水，加熱注射用水至一定溫度，投入處方量的第一組氨基酸；攪拌溶解后，降溫至一定溫度，投入處方量的第二組氨基酸；攪拌溶解后，降溫至一定溫度，投入處方量的雙肽，攪拌溶解； ⑷將上述溶液在充氮條件下，加入用適量的注射用水溶解了處方量活性炭的溶液(活性炭濃度為0.05% 0.2%)，保溫攪拌5分鐘至20分鐘；冷卻至室溫后，加注射用水至全量，攪拌混勻；溶液經(jīng)鈦棒過濾器循環(huán)過濾脫炭至澄明； (5)將過濾后的溶液灌裝入包裝容器中，灌裝前后包裝容器進(jìn)行抽真空、充氮處理，灌裝后的產(chǎn)品在105°C 121°C滅菌5 40分鐘。
2.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方氨基酸雙肽注射液，其特征在于由15種氨基酸和2種雙肽組成。
3.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方氨基酸雙肽注射液，其特征在于生產(chǎn)過程中，采取全程充氮保護(hù)，控制溶液殘氧率在5%以下。
4.如權(quán)利要求1或2所述的復(fù)方氨基酸雙肽注射液，其特征在于氨基酸溶解采用四組分批分次溶解，第一組溶解溫度為85°C 70°C ;第二組溶解溫度為50°C 70°C ;第三組溶解溫度為40°C 60°C。
5.如權(quán)利要求1或2所述的復(fù)方氨基酸雙肽注射液，其特征在于含有pH調(diào)節(jié)劑，pH調(diào)節(jié)劑選自亞硫酸鈉、檸檬酸鈉、 檸檬酸、氫氧化鈉、磷酸氫二鈉或磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀或磷酸氫二鉀。
6.如權(quán)利要求6所述的復(fù)方氨基酸雙肽注射液，其特征在于生產(chǎn)過程中充入氮?dú)獾募兌取?9.999%.
7.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方氨基酸雙肽注射液，其特征在于所含甘氨酰谷氨酰胺和甘氨酰酪氨酸重量比為100:16至100:20。
全文摘要
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，主要涉及復(fù)方氨基酸注射液15雙肽的制備方法。本發(fā)明提供了一種含15種氨基酸和2種雙肽注射液，所述注射液通過采用在注射液配制過程中抽真空，充氮?dú)獾奶幚?，避免了配制灌裝過程中溶液長時間與氧氣接觸，導(dǎo)致氨基酸氧化降解，溶液顏色加深；本發(fā)明所述方法按照氨基酸的溶解難易程度分次分批進(jìn)行溶解，避免因難溶氨基酸在配制過程中析出結(jié)晶，最大限度的保證了氨基酸注射液的穩(wěn)定性和質(zhì)量。工藝科學(xué)合理，操作簡單，成本低，且對生產(chǎn)設(shè)備要求較低。
文檔編號A61K31/405GK103142992SQ20121045222
公開日2013年6月12日 申請日期2012年11月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月13日
發(fā)明者易鎮(zhèn)海, 李方芝 申請人:湖北一半天制藥有限公司