專利名稱：一種穩(wěn)定的埃索美拉唑腸溶小丸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥劑學(xué)領(lǐng)域，具體涉及腸溶小丸的制備，更具體涉及埃索美拉唑腸溶小丸的制備。
背景技術(shù)：
埃索美拉唑鎂是奧美拉唑的S型異構(gòu)體，通過特異性的靶向作用機(jī)制減少胃酸分泌，為胃壁細(xì)胞中質(zhì)子泵的特異性抑制劑。用于治療胃食管反流性疾病，糜爛性反流性食管炎，治愈后的食管炎患者防止復(fù)發(fā)的長(zhǎng)期維持治療，胃食管反流性疾病的癥狀控制，以及適用于適當(dāng)?shù)目咕煼?lián)合用藥根除幽門螺桿菌，并且用于愈合與幽門螺桿菌感染相關(guān)的十二指腸潰瘍，防止與幽門螺桿菌相關(guān)的消化性潰瘍復(fù)發(fā)。埃索美拉唑鎂為一弱堿，在壁細(xì)胞泌酸微管的高酸環(huán)境中濃集并轉(zhuǎn)化為活性形式，從而抑制該部位的質(zhì)子泵，對(duì)基礎(chǔ)胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均產(chǎn)生抑制。埃索美拉唑鎂對(duì)酸不穩(wěn)定，因此口服埃索美拉唑鎂片劑一般采用腸溶衣顆粒。但是由于現(xiàn)有技術(shù)中所采用的常規(guī)腸溶性包衣材料，如聚丙烯酸樹脂、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯等均呈酸性， 因此在制備的埃索美拉唑鎂包衣腸溶顆粒中，活性成分埃索美拉唑鎂和腸溶包衣材料之間會(huì)存在反應(yīng)?，F(xiàn)有技術(shù)中，一般對(duì)該問題的常規(guī)處理工藝是在腸溶包衣和活性成分埃索美拉唑鎂之間加隔離層，以阻止腸溶包衣和活性成分埃索美拉唑鎂之間的接觸，從而維持該產(chǎn)品的長(zhǎng)期穩(wěn)定。然而這種方式還存在如下缺陷首先，制備工藝復(fù)雜，其次，隔離層材料大部分為水不溶性材料，防水性能好，但是有可能對(duì)于腸溶類藥物的崩解和藥物溶出等方面有不良的影響。已上市的埃索美拉唑鎂片劑，是將腸溶小丸和填充劑混合后壓制而成。腸溶小丸使用了羥丙基纖維素等水溶性材料來作隔離層，工藝過程需經(jīng)歷三個(gè)階段首先，將藥物載到空白丸芯上；然后，在載藥小丸上包覆隔離層；最后，在包完隔離層的小丸外面包腸溶層。本發(fā)明者通過對(duì)埃索美拉唑鎂和一些腸溶材料的相容性實(shí)驗(yàn)的研究，發(fā)現(xiàn)在無游離水或者較少游離水的條件下，埃索美拉唑鎂的穩(wěn)定性不受腸溶材料的影響，并發(fā)現(xiàn)只要有效地控制藥物層中的游離水分含量在2. 5wt%以下，就可以直接包覆腸溶層，從而完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種穩(wěn)定的埃索美拉唑腸溶小丸的制備方法。本發(fā)明采用如下技術(shù)方案解決上述技術(shù)問題本發(fā)明的埃索美拉唑鎂腸溶小丸的制備方法，包括以下步驟(1)制備含藥丸芯并控制含藥丸芯的游離水分在2. 5wt%以下；(2)在控制含藥丸芯的游離水分為2. 5wt%以下的條件下進(jìn)行腸溶包衣。
本發(fā)明方法中選用的粘合劑可以是羥丙甲纖維素，選用的抗酸劑可以是碳酸鈣和氧化鎂中的一種。本發(fā)明方法中含藥丸芯的制備步驟包括將處方量的埃索美拉唑鎂與粘合劑、抗酸劑和滑石粉混合形成均勻的分散液后，包被到空白糖芯的表面制得含藥丸芯，通過干燥將含藥丸芯的游離水分含量控制在低于2. 5wt%0更優(yōu)選地，將含藥丸芯的游離水分含量控制在低于2. Owt % ο所述處方量的埃索美拉唑鎂與粘合劑、抗酸劑和滑石粉混合形成的均勻分散液采用流化床工藝包被到空白糖芯表面。本發(fā)明方法中腸溶包衣的制備步驟包括將腸溶包衣材料配制成均勻的腸溶包衣液，將腸溶包衣液直接包覆到所制得的含藥丸芯的表面，在包衣過程中控制埃索美拉唑腸溶小丸的游離水分含量低于2. 5wt%。更優(yōu)選地，將含藥丸芯的游離水分含量控制在低于 2. Owt %。本發(fā)明方法中選用的腸溶包衣材料可以是聚丙烯酸樹脂和/或羥丙甲纖維素鄰
苯二甲酸酯。腸溶包衣液直接包覆到所制得的含藥丸芯的表面的方法可以采用流化床工藝。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是按如下步驟制備含藥丸芯將埃索美拉唑鎂加入粘合劑如羥丙甲纖維素的水溶液中攪拌均勻形成分散液A ；將抗酸劑如碳酸鈣和滑石粉均勻分散在水中形成分散液B ；將分散液A和分散液B均勻混合后用流化床包到空白糖芯表面形成含藥丸芯。經(jīng)干燥使含藥丸芯的游離水分含量低于2. 5wt%，更優(yōu)選地為低于 2. Owt %。進(jìn)一步優(yōu)選的，所述干燥工藝的參數(shù)為控制溫度在25_40°C，通風(fēng)量為 0. 7-1. 4m7min/kg、噴液速度為5-15g/min/kg。在這些參數(shù)條件下，控制丸芯的游離水分低于2. 5wt%，更優(yōu)選地為低于2. Owt%。所述干燥工藝也可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員通常使用的方法，例如在熱風(fēng)循環(huán)干燥箱中，40°C干燥，直到丸芯的游離水分低于2. 5wt%，更優(yōu)選地為低于2. Owt %。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所得含藥丸芯用腸溶包衣液直接包覆，其步驟包括將聚丙烯酸樹脂加入水中，攪拌下加入氫氧化鈉溶液形成溶液A，其pH值較佳控制在 9. 0 ；將滑石粉和檸檬酸三乙酯加入水中形成分散液B ；將分散液B加入溶液A中，攪拌，形成均勻分散液；將此分散液用流化床包到含藥丸芯的表面。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所得含藥丸芯用腸溶包衣液直接包覆的步驟包括將滑石粉和檸檬酸三乙酯加入水中，攪拌得到分散液A ；將分散液A加入聚丙烯酸樹脂中，攪拌形成分散液B ；將分散液B用流化床包到含藥丸芯的表面。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所得含藥丸芯用腸溶包衣液直接包覆的步驟包括將水和單硬脂酸甘油酯分別加熱到70°C ；將聚山梨酯80和檸檬酸三乙酯加入部分70°C 水中，分散均勻后加入到熔融的單硬脂酸甘油酯中，分散均勻；將剩下的水加入到上述分散液中，邊攪拌邊冷卻到室溫備用；將該分散液加入聚丙烯酸樹脂中，攪拌形成均勻的分散液；將所得聚丙烯酸樹脂分散液用流化床包到含藥丸芯的表面。以上含藥丸芯用腸溶包衣液直接包覆的過程中，均經(jīng)過干燥使含藥丸芯的游離水分含量控制在低于2. 5wt%，更優(yōu)選地為控制在低于2. Owt %。
進(jìn)一步優(yōu)選的，所述干燥工藝的參數(shù)為控制溫度在25_30°C，通風(fēng)量為 0. 7-1. 4m7min/kg、噴液速度為5-15g/min/kg。在這些參數(shù)條件下，控制丸芯的游離水分低于2. 5wt%，更優(yōu)選地為低于2. Owt%。所述干燥工藝也可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員通常使用的方法，例如在熱風(fēng)循環(huán)干燥箱中，40°C干燥，直到丸芯的游離水分低于2. 5wt%，更優(yōu)選地為低于2. Owt %。本發(fā)明方法制得的埃索美拉唑腸溶小丸中，以所述埃索美拉唑腸溶小丸的總重量計(jì)，糖芯的重量百分比范圍是 80%;埃索美拉唑鎂的重量百分比范圍不超過30%，進(jìn)一步優(yōu)選為5% 30% ；粘合劑的重量百分比為3% 30% ；抗酸劑的重量百分比不超過 60%，進(jìn)一步優(yōu)選為5% 60% ；腸溶包衣材料的重量百分比不少于10%，進(jìn)一步優(yōu)選為 10% 70% ；檸檬酸三乙酯的重量百分比不少于1%，進(jìn)一步優(yōu)選為 7% ；滑石粉的重量百分比不少于10%，進(jìn)一步優(yōu)選為10% 70%;單硬酯酸甘油酯的重量百分比不少于 0. 5%，進(jìn)一步優(yōu)選為0. 5% 3. 5% ；游離水的重量百分比不超過2. 5%。本發(fā)明通過對(duì)埃索美拉唑鎂和一些腸溶材料的相容性實(shí)驗(yàn)的研究，發(fā)現(xiàn)在無游離水或者較少游離水的條件下，埃索美拉唑鎂的穩(wěn)定性不受腸溶材料的影響，因?yàn)樗釅A反應(yīng)在無游離水參與的條件下不易發(fā)生。因此，在很好地控制游離水分的前提下，可以將腸溶材料直接包覆到埃索美拉唑鎂小丸的表面，同樣可以達(dá)到對(duì)制劑穩(wěn)定性的要求。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，在游離水分控制在2. 5%以內(nèi)時(shí)，該條件下生產(chǎn)的埃索美拉唑鎂小丸的穩(wěn)定性符合要求。并且通過選擇合適的的溫度、通風(fēng)量、噴液速度等工藝參數(shù)來控制腸溶小丸中的水分含量。本發(fā)明提出了一種新的可行的工藝方式以取代隔離層的使用，從而簡(jiǎn)化了工藝，節(jié)省了時(shí)間，克服了現(xiàn)有技術(shù)中存在的制備工藝復(fù)雜以及由于隔離層材料的存在所導(dǎo)致的對(duì)腸溶類藥物崩解和藥物溶出等方面可能產(chǎn)生的不良影響。


圖1為實(shí)施例3中制得的腸溶埃索美拉唑鎂微丸(以市售品NEXIUM為對(duì)照)的溶出曲線圖(條件在300ml pHl. 2鹽酸中放置120分鐘，然后在1000ml pH6. 8的緩沖液中放置60分鐘，槳法，100轉(zhuǎn)/分)。
具體實(shí)施例方式下面通過具體實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明的技術(shù)方案。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。以下實(shí)施例中，埃索美拉唑鎂的含量測(cè)定采用高效液相色譜法；含水量的測(cè)定采用卡爾-費(fèi)休水分測(cè)定法。實(shí)施例1原料藥和輔料之間的相容性實(shí)驗(yàn)1、將50mg的埃索美拉唑鎂和50mg的腸溶性材料混合在一起，在封口避光的條件下放入60°C的留樣箱中，在一周和二周的時(shí)間點(diǎn)取樣進(jìn)行埃索美拉唑鎂含量檢測(cè)。原料藥和輔料之間的配比如表1中所示。表1無水條件下，原料藥和輔料之間的配比
權(quán)利要求
1.一種埃索美拉唑鎂腸溶小丸的制備方法，其特征在于包括(1)制備含藥丸芯并控制含藥丸芯的游離水分在2. 5wt%以下；(2)在控制含藥丸芯的游離水分為2. 5wt%以下的條件下進(jìn)行腸溶包衣。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述含藥丸芯的游離水分為2.以下。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述含藥丸芯的制備步驟包括將處方量的埃索美拉唑鎂與粘合劑、抗酸劑和滑石粉混合形成均勻的分散液，然后將所述分散液包被到所述空白糖芯表面制得含藥丸芯，通過干燥將含藥丸芯的游離水分含量控制在低于 2. 5界1%或2. 0wt%以下。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述粘合劑為羥丙甲纖維素；所述抗酸劑選自碳酸鈣和氧化鎂。
5.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述分散液包被到所述空白糖芯表面的步驟采用流化床工藝。
6.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述腸溶包衣的制備步驟包括將腸溶包衣材料配制成均勻的腸溶包衣液，將腸溶包衣液直接包覆到所述含藥丸芯的表面，在包衣過程中控制埃索美拉唑腸溶小丸的游離水分含量在2. 5wt%或2. 以下。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述腸溶包衣材料選自聚丙烯酸樹脂和/或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述將腸溶包衣液直接包覆到所述含藥丸芯的表面的步驟采用流化床工藝。
9.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述控制含藥丸芯游離水分的方法為在所述制備含藥丸芯中和所述腸溶包衣過程中調(diào)節(jié)干燥溫度為25-40°C、通風(fēng)量為0. 7-1. 4m3/ min/kg、噴液速度為 5_15g/min/kg0
全文摘要
本發(fā)明提供一種埃索美拉唑鎂腸溶小丸的制備方法。該方法包括(1)制備含藥丸芯并控制含藥丸芯的游離水分在2.5wt％以下；(2)在控制含藥丸芯的游離水分為2.5wt％以下的條件下進(jìn)行腸溶包衣。本發(fā)明提出了一種新的可行的工藝方式以取代隔離層的使用，從而克服了現(xiàn)有技術(shù)中存在的制備工藝復(fù)雜以及由于隔離層材料的存在所導(dǎo)致的對(duì)腸溶類藥物崩解和藥物溶出等方面可能產(chǎn)生的不良影響。
文檔編號(hào)A61K31/4439GK102406628SQ201010291478
公開日2012年4月11日 申請(qǐng)日期2010年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月26日
發(fā)明者何平, 錢曉明 申請(qǐng)人:上海復(fù)星醫(yī)藥(集團(tuán))股份有限公司, 上海復(fù)星普適醫(yī)藥科技有限公司