專利名稱：椒籽胚仁油與葛根醇提物合方系列藥劑及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明椒籽胚仁油與葛根醇提物合方系列藥劑及其制備工藝屬治療心腦血管疾病的藥品及其制備工藝，尤其涉及用中藥材提取成分合方的中藥復(fù)方制劑及其系列產(chǎn)品制備工藝。
背景技術(shù)：
以高血壓、冠心病和腦血栓為代表的心腦血管疾病的治療防治和藥物開發(fā)是國內(nèi)外中藥現(xiàn)代化開發(fā)重點(diǎn)，傳統(tǒng)藥品選用的主要中藥材是丹參、銀杏、葛根、川芎、毛冬青、山楂、紅花、紫蘇、沙棘、亞麻、月莧草等，但其藥效成分含量低，低療效和重復(fù)組方藥物開發(fā)較多，特別是傳統(tǒng)中成藥劑重復(fù)改變劑型開發(fā)更多，生產(chǎn)成本高，價格昂貴，患者長期服用經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)很重，因治療范圍窄小，療效不突出，難以適應(yīng)不同心腦血管病情患者選用。自從α-亞麻酸在人體內(nèi)可通過脫氫延生成EPA(205N-3)和DHA(226N-3)被證實(shí)后，國內(nèi)外從富含α-亞麻酸中藥材紅花、紫蘇、沙棘等植物種子中提取脂肪酸油來替代深海魚油開發(fā)治療心腦血管疾病新藥一度成為熱點(diǎn)，但據(jù)學(xué)苑出版社1993年10月出版的由陰健和郭力強(qiáng)主編的《中藥現(xiàn)代研究與臨床應(yīng)用》一書中第332、378和633頁有關(guān)資料證實(shí)紅花提取液有明顯的致突變作用，沙棘油及沙棘總黃酮均有較強(qiáng)的蓄積毒性，紫蘇中含有具有毒性的丁香油酚、α-派烯、紫蘇醇，毒副作用成為上述中藥材開發(fā)國家中藥二類新藥障礙。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明椒籽胚仁油與葛根醇提物合方系列藥劑及其制備工藝給心腦血管疾病患者提供了選藥精少、配方科學(xué)、互補(bǔ)作用顯著、口服又方便的新型復(fù)方中藥系列制劑，并采用中藥現(xiàn)代化生產(chǎn)工藝，使組方有效成分含量高，無毒副作用，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品價格低廉，療效突出?；颊叻煤螅ㄟ^速效成分來擴(kuò)張冠狀血管和降低血壓，通過慢效成分維持血脂中膽固醇與甘油三脂等代謝的平衡和防止膽固醇在血管壁上沉積，再通過脫氫延生的緩效成分來舒張血管及抗血小板聚集，防止血栓形成并抑制肝內(nèi)脂質(zhì)及脂蛋白合成，降低血漿中膽固醇、甘油三脂、LDL、VLDL，增加HDL，來達(dá)到治療心腦血管疾病的目的。
為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明椒籽胚仁油與葛根醇提物合方系列藥劑及其制備工藝所采用的技術(shù)方案是第一步是利用創(chuàng)新技術(shù)從花椒籽中提取椒籽胚仁油?；ń纷言凇侗静菥V目》中稱為椒目，由外皮層、內(nèi)殼和胚仁三部分組成，外皮層和胚仁中均富含油脂，據(jù)多方研究分析，花椒籽外皮層和胚仁中油脂各占花椒籽混合油50％左右，其外皮層油(皮油)脂肪酸中棕櫚酸占25.3％，棕櫚烯酸占15.7％，硬脂酸占1.3％，油酸占41.7％，亞油酸占14.6％而。α-亞麻酸僅占1.3％，不飽和脂肪酸總含量為57.6％，其中對心腦血管疾病有顯著療效的亞油酸和α-亞麻酸僅占15.9％。而花椒籽胚仁油(仁油)中棕櫚酸占8.7％，棕櫚烯酸占2.1％，硬脂酸占1.9％，油酸占22.6，亞油酸占29.3％，α-亞麻酸占35.4％，不飽和脂肪酸總含量為87.3％，其中對心腦血管疾病有顯著療效的亞油酸和α-亞麻酸合計(jì)占64.7％，達(dá)到中藥材有效部位含量。由于花椒籽具有體形不一、外皮層堅(jiān)硬、含有脂肪氧化酶、內(nèi)殼小而薄脆的形態(tài)特征，溶劑油無法浸脫外皮層，加之花椒籽中不孕籽粒比例很大，傳統(tǒng)的植物油制取工藝不能將椒籽胚仁油單獨(dú)制取，而混合制取的椒籽油由于脂肪氧化酶的作用不僅易酸敗變質(zhì)，而且混合油脂肪酸中，亞油酸和α-亞麻酸含量合計(jì)僅為45.6％，提純工藝復(fù)雜，成本很高。本發(fā)明椒籽胚仁油與葛根醇提物合方系列藥劑及其制備工藝在花椒籽的加工及炮制中采用創(chuàng)新的“花椒籽胚仁油分道制取技術(shù)”，使花椒籽在旋轉(zhuǎn)機(jī)械的推進(jìn)作用下，相互擠撞和擦磨，使外皮層脫離內(nèi)殼，形成粘糊狀，再用溶劑油萃取皮油，即保留薄脆內(nèi)殼完整，并分離出不孕籽粒，再利用植物油制取設(shè)備提取出椒籽胚仁油，最后采用創(chuàng)新的“脂肪酸低溫析層過濾提純亞油酸、亞麻酸技術(shù)”，利用棕櫚酸、硬脂酸、油酸凝固點(diǎn)高的物理特征，把溫度控制在0℃--10℃之間，從椒籽胚仁油中分離出硬脂酸和棕櫚酸，將溫度控制在-15℃以下時，可以繼續(xù)分離出大部分油酸，將椒籽胚仁油中亞油酸和亞麻酸的合計(jì)含量由原來的64.7％提高到90％以上，其中亞麻酸含量達(dá)到50％以上，成為生產(chǎn)國家二類中藥原料藥備用。
第二步是采用公知的乙醇浸漬提取工藝從葛根中提取出葛根總黃酮(浸膏或粉沫)和從葛根總黃酮中分離出葛根素備用。
第三步是選用椒籽胚仁油和葛根醇提物合方配伍，在配方中，椒籽胚仁油含量為80％左右，葛根醇提物含量為10％左右，再根據(jù)各制劑生產(chǎn)要求配加少量輔料，采用公知的制藥設(shè)備和技術(shù)工藝、生產(chǎn)出口服液、膠丸、片劑等系列劑型。
本發(fā)明椒籽胚仁油與葛根醇提物合方系列藥劑及其制備工藝的有益效果是1、組方藥療效互補(bǔ)，治療心腦血管疾病范圍更廣泛。
本發(fā)明椒籽胚仁油與葛根醇提物合方系列藥劑組方中，椒籽胚仁油的主要成分是亞油酸和α-亞麻酸，并有少量油酸和花生酸，葛根提取成分主要是黃酮類化合物，其中主要有葛根總黃酮、葛根素和少量花生酸，在治療心腦血管疾病中，主要發(fā)揮療效的成分是α-亞麻酸、亞油酸、花生酸、葛根總黃酮、葛根素，據(jù)中藥現(xiàn)代化藥理分析已證實(shí)，α-亞麻酸在人體中通過脫氫延生EPA(205N-3)和DHA(226N-3)，可轉(zhuǎn)化成ω-3脂肪酸，具有同深海魚油相同功能，有較強(qiáng)的調(diào)整血脂、擴(kuò)張血管及抗血栓形成作用；花生酸給ω-3脂肪酸參與花生四烯酸代謝提供了更好條件，在代謝中迅速生成前列腺素類化合物PGI3及TXA3，并有效地防止了血栓素(TXA2)的產(chǎn)生，避免了血栓素(TXA2)使血管痙攣、促進(jìn)血小板聚集和血栓形成，而PGI3卻可舒張血管及抗血小板聚集，防止血栓形成，使α-亞麻酸替代深海魚油更具有舒張血管、抗血小板聚集和抗血栓功能，增加冠狀動脈和腦動脈血流量；亞油酸也為不飽和脂肪酸，能與膽固醇結(jié)合成脂，并進(jìn)而促使其降解為膽酸而排泄，故有降低血漿中膽固醇的作用，亦有降低甘油三脂的作用，從而維持血脂(膽固醇、甘油三脂等)代謝的平衡，防止膽固醇在血管壁上的沉積；葛根總黃酮和葛根素有明顯的擴(kuò)張冠狀血管的作用，并對梗塞心肌的代謝有良好影響，降血壓作用顯著，能明顯抑制由凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集，同時對腦血管比冠狀血管更具明顯的擴(kuò)張功能，有改善腦循環(huán)和外周循環(huán)作用。從藥效而言，亞油酸在小劑量時和飽和脂肪酸攝入量大時療效不突出，葛根提取成分在小劑量時不能降低血清膽固醇，即使大劑量時對血清游離脂肪酸和甘油三脂也無作用，但根據(jù)共性中藥具有共輔互補(bǔ)的藥理特征，利用本發(fā)明椒仁油與葛根醇提物合方系列藥劑，其中飽和脂肪酸極少，不僅具有擴(kuò)張冠狀血管。降低血脂和血壓的作用，而且具有抗血小板聚集和抗血栓形成功能，增加冠狀動脈和腦動脈血流量，防治心腦血管疾病治療范圍更加廣泛，可用于治療冠心病、高脂血癥、心絞痛、心肌梗塞、高血壓和因腦缺血與腦血栓引起的半身不遂、口舌歪斜、偏身麻木、語言蹇塞等病癥，克服了同類傳統(tǒng)藥物治療范圍窄小的缺陷。
2、治療心腦血管疾病各有效成分功效急緩分次，功能接替，療效更突出。
椒籽胚仁油與葛根醇提物合方系列制劑發(fā)揮了葛根總黃酮和葛根素療效迅速、體內(nèi)分布廣、消除快、不易蓄存的特點(diǎn)，讓速效的葛根醇提物帥先經(jīng)脾肝進(jìn)入血管，產(chǎn)生擴(kuò)張冠狀血管和腦動脈血管、增強(qiáng)心肌收縮力、降低血壓的功能，來減輕毛細(xì)血管梗阻，并抑制血液中的凝血因子活力；而緩效的亞油酸通過胃吸收后緊跟葛根醇提物進(jìn)入血管，發(fā)揮維持血脂中膽固醇、甘油三脂等代謝的平衡和防止膽固醇在血管壁上沉積的功能，逐步增加纖維蛋白溶解酶的激活能力，控制血清膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白(LDL)和極密度脂蛋白(VLDL)的繼續(xù)升高，使血液流動狀態(tài)得到改善；待大劑量的α-亞麻酸在小腸中脫氫延生成EPA和DHA后，分別進(jìn)入小腸、大腸、肝臟和心腦血管中，抑制膽汁酸的腸循環(huán)，降低膽固醇在體內(nèi)轉(zhuǎn)變速度，促進(jìn)中性或酸性膽固醇自糞便排出，加大高密度脂蛋白(HDL)在小腸和肝臟中合成，更有力的舒張血管及抗血小板聚集，防止血栓形成，解除血管痙攣，安全地提高冠狀動脈和腦動脈血流量，進(jìn)一步降低血漿中膽固醇、甘油三脂、LDL、VLDL，增加HDL，并增強(qiáng)中樞功能，參與神經(jīng)細(xì)胞生物構(gòu)成，整體藥劑通過急緩有序分次的功效，共同對心腦血管疾病組成了突出的療效，克服了同類傳統(tǒng)藥物功效微薄的缺陷。
3、創(chuàng)新的制備工藝和科學(xué)配比，使產(chǎn)品價格低廉，無毒副作用，服用更安全。
用創(chuàng)新的制備工藝，從廉價的花椒籽中提取出椒籽胚仁油，生產(chǎn)成本很小，并在椒籽胚仁油分道制取的過程中，使外皮層和近一半不孕籽內(nèi)殼提前分離，剩余純實(shí)仁籽粒外部粘附物和脂肪氧化酶也水洗干凈，又將油脂制取工藝后提取的椒籽胚仁油經(jīng)過低溫析層過濾，即避免了雜質(zhì)進(jìn)入椒籽胚仁油中，又最大限度減少了飽和脂肪酸含量，不僅使藥用椒籽胚仁油質(zhì)量純潔，無毒副作用，而且加工中生產(chǎn)的副產(chǎn)品用途廣泛，皮油是化工原料，分離油可精煉為食用油，不孕籽空殼可作為食用菌培養(yǎng)基料，油粕可作為精飼料，進(jìn)一步降低了生產(chǎn)成本，每千克生產(chǎn)成本僅10元左右；葛根總黃酮和葛根素，經(jīng)中藥現(xiàn)代化研究已證實(shí)無毒副作用，雖然每千克生產(chǎn)成本分別高達(dá)1000元和10000元左右，但各劑型均采取了椒籽胚仁油高含量的配比，葛根總黃酮或葛根素含量僅為10％左右，生產(chǎn)成本很低，使產(chǎn)品比同類紅花、沙棘、紫蘇等中藥材合方藥劑占有了價格低廉、無毒副作用和服用安全的優(yōu)勢。
4、系列產(chǎn)品適應(yīng)了不同類型心腦血管疾病患者需求。
心腦血管疾病患者大致分為初發(fā)期、重病期和恢復(fù)期三類，初發(fā)期患者服用片劑，片劑價格低廉，患者選用經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，長期服用可逐步恢復(fù)健康；重病期患者結(jié)合醫(yī)院治療，服用膠丸，可迅速脫離危險(xiǎn)，縮短住院治療期；恢復(fù)期患者服用口服液，容量大，口服方便，價格低廉，長期服用不僅經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)輕，并使患者迅速恢復(fù)勞動能力，提高生活質(zhì)量和生命質(zhì)量。本發(fā)明給患者提供了可供不同治療期合理選用的系列藥劑，克服了同類藥物單一選擇的不足。
5、本發(fā)明制備工藝同時也為利用花椒籽直接開發(fā)富含α-亞麻酸保健食品提供了簡捷的技術(shù)，在椒籽胚仁油毛油低溫析層時，僅將毛油溫度控制在0℃-10℃之間時，硬脂酸和棕櫚酸即結(jié)晶凝固，經(jīng)過濾后，椒籽胚仁油中不飽和脂肪酸可超過95％，成為純天然保健食品。
具體實(shí)施方案椒籽胚仁油與葛根醇提物合方系列藥劑制備工藝如下1、花椒籽的加工和炮制。首先采用花椒籽胚仁油分道制取技術(shù)生產(chǎn)椒籽胚仁油毛油，其工藝分為擠撞處理、皮油萃取、粉渣篩分、空殼分離、破碎和毛油制取多道工藝，具體工藝如下所述首先選用新生產(chǎn)的花椒籽或安全貯存的花椒籽進(jìn)行擠撞處理，其機(jī)械裝置為筒狀平臥式椒籽擠撞罐，由罐體、鑼旋輥、軸承、電機(jī)和支架組成，罐體為長園筒形，外殼用厚鐵皮制作，從中心橫切分為上下兩部分，下半部分固定在支架上部，上半部分用活頁和拴扣同下半部分連接，罐體上部前端裝配有可控制進(jìn)料箱，罐體下部后端底部裝配有可控制出料孔，軸承裝在罐體兩側(cè)中心，鏍旋輥為園柱形輥，輥外部焊接有鏍旋栓，鏍旋輥長度略小于罐體長度，寬度略大于罐體半徑，安裝在罐體中，輥軸連接在軸承中，其中一端裝配有皮帶輪。鑼旋輥、輥軸、皮帶輪、軸承要保持同心，電機(jī)安裝在支架下部，電機(jī)轉(zhuǎn)軸輪同鏍栓輥皮帶輪要保持對稱，確保機(jī)械平衡運(yùn)行。操作時花椒籽從可控制進(jìn)料箱跌入罐中，首先在與鏍旋輥和罐體的碰撞中使外皮層破損，外皮層油腺滲出油脂，油脂又保護(hù)了花椒籽內(nèi)殼避免破碎，隨即形成粘結(jié)體，在鏍旋輥的推進(jìn)中，籽粒間繼續(xù)在油泥中擠擦，并持續(xù)受鏍旋輥和罐體碰擦，不僅使外皮層完全脫離內(nèi)殼，連內(nèi)殼表面凸凹不平部分也基本被磨光，連同油泥形成粘糊狀，最后由可控制出料孔擠出罐外，經(jīng)輸送進(jìn)入萃取設(shè)備，也可采用加長的鏍旋式輸送帶，使椒籽在輸送中相互在鏍旋攪動中擠撞成粘糊狀再進(jìn)入萃取設(shè)備，在萃取設(shè)備中，皮油浸出后，籽粒經(jīng)輸送進(jìn)入搖篩機(jī)，篩除粉渣后籽粒成無外皮層光籽再跌入椒籽分離池中，分離池水深2米以上，水池上部有進(jìn)水孔，下部半米深處有排水孔，水池中有輸送網(wǎng)支架，并安裝有籽粒隔擋網(wǎng)，在分離池中，空粒光籽漂浮水面被收集，實(shí)仁光籽在隔擋網(wǎng)的控制下沉入水中網(wǎng)狀輸送帶上，其外殼粘附的微量含有氧化脂肪酶的粉沫雜質(zhì)被徹底洗脫而沉入水下，當(dāng)水池底部沉積物接近出水孔時，可排水清除，清洗干凈的實(shí)仁光籽隨網(wǎng)狀輸送帶離開分離池后，粘附水分滲落，在搖動中被送入破碎機(jī)，破碎后經(jīng)過油脂制取設(shè)備，加工出椒籽胚仁油毛油；繼續(xù)采用脂肪酸低溫析層過濾提純亞油酸、亞麻酸技術(shù)，把椒籽胚仁油毛油再用輸油管送入脂肪酸低溫析層過濾裝置，該裝置由一套制冷機(jī)和兩個分離倉組成，每個分離倉內(nèi)排列安設(shè)有分離罐，當(dāng)把第一個分離倉中溫度控制在0℃-10℃時，分離罐中硬脂酸和棕櫚酸基本完全凝固時，再通過過濾將液體狀的椒籽胚仁油送入第二個分離倉，第二個分離倉溫度控制在-15℃以下，油酸大部分凝固，再經(jīng)過過濾后液體狀的椒籽胚仁油中不飽和脂肪酸已高達(dá)95％，α-亞麻酸含量已提高為50％以上，單分子含量也達(dá)到中藥材提取有效部位標(biāo)準(zhǔn)，成為本發(fā)明椒籽胚仁油與葛根提取成分合方系列藥劑原料藥。
2、葛根的加工和炮制。葛根總黃酮(浸膏、甙粉)和葛根素可采取公知的加工炮制方法從葛根中提取，也可以在醫(yī)藥市場批量購制備用。
3、椒籽胚仁油與葛根醇提物合方口服液(簡稱椒葛口服液)生產(chǎn)工藝將椒籽胚仁油和葛根醇提物(葛根總黃酮浸膏最佳)以適當(dāng)比例配合，加土溫-80后攪拌均勻，放置24小時過濾，再加入少量的果汁或糖粉混合，酌加防腐劑，滅菌包裝成口服液成品。
4、椒籽胚仁油與葛根醇提物合方片劑和顆粒劑(簡稱椒葛片和椒葛顆粒制)生產(chǎn)工藝將椒籽胚仁油和葛根醇提物(葛根黃酮甙粉最佳)以適當(dāng)比例配合均勻，再加葛根粗粉攪拌成糊狀后烘干粉碎，過14目篩成顆粒狀，最后加硬脂酸鎂混勻壓片，包裝成片劑成品，也可將過篩的顆粒直接包裝成顆粒劑成品。
5、椒籽胚仁油與葛根醇提物合方膠丸(簡稱椒葛膠丸或椒葛軟膠囊)生產(chǎn)工藝將椒籽胚仁油與葛根醇提物(葛根素最佳)以適當(dāng)比例配合，加少量互溶劑和抗氧化劑混合均勻，采用傳統(tǒng)的滴丸法、鋼板模法或旋轉(zhuǎn)模法制成膠丸，包裝成膠丸成品。
各劑型組方藥含量和服用方法以及片劑和膠丸的形狀、大小將在新藥研制中確定。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明椒籽胚仁油與葛根醇提物合方系列藥劑及其制備工藝，利用花椒籽(椒目)和葛根炮制加工并配制復(fù)方中藥系列制劑，其特征是在制備工藝中，首先采用花椒籽胚仁油分道制取技術(shù)，先將花椒籽在平臥式擠撞罐中或在加長的鏍旋式輸送帶上經(jīng)過擠撞處理后進(jìn)行皮油萃取和粉渣篩分，加工成無外皮層光籽，再在椒籽分離池中將空粒光籽分離，并把實(shí)仁光籽清洗，再將實(shí)仁光籽經(jīng)過破碎和油脂制取，加工出椒籽胚仁油毛油，再把椒籽胚仁油毛油低溫析層過濾，提純出椒籽胚仁油，最后將椒籽胚仁油與葛根醇提物合方生產(chǎn)出口服液、片劑(含顆粒劑)、膠丸(含滴丸和軟膠囊)系列中藥復(fù)方制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的椒籽胚仁油與葛根醇提物合方系列藥劑及其制備工藝，其特征是在椒籽胚仁油同葛根醇提物合方系列中藥復(fù)方制劑的配方中，有效組方為椒籽胚仁油和葛根醇提物，其中椒籽胚仁油配方量大于葛根醇提物的配方量。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的椒籽胚仁油與葛根醇提物合方系列藥劑及其制備工藝，其特征是花椒籽在炮制加工中要經(jīng)過機(jī)械擠撞處理或采用加長的鏍旋式輸送帶，使堅(jiān)硬的外皮層脫離木殼，形成粘糊狀，并保護(hù)內(nèi)殼完整的進(jìn)入皮油萃取，完成花椒籽外皮層油分道制取。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的椒籽胚仁油與葛根醇提物合方系列藥劑及其制備工藝，其特征是花椒籽在炮制加工中經(jīng)過皮油萃取后形成的無外皮層的光籽，要經(jīng)過水中漂洗，把空粒光籽在水面收集，把實(shí)仁光籽經(jīng)水中清洗后再進(jìn)入胚仁油制取，完成花椒籽胚仁油分道制取。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的椒籽胚仁油與葛根醇提物合方系列藥劑及其制備工藝，其特征是花椒籽在炮制加工中制取的椒籽胚仁油毛油在低溫析層過濾提純中，首先把溫度控制在0-10℃之間時，可使硬脂酸和棕櫚酸凝固沉淀，在過濾中被分離，使椒籽胚仁油中不飽和脂肪酸含量超過95％，成為保鍵食品，繼續(xù)把溫度控制在-15℃以下時，可使大部分油酸凝固，在過濾中被繼續(xù)分離，使椒籽胚仁油中α-亞麻酸含量超過50％，成為中藥二類新藥。
全文摘要
本發(fā)明椒籽胚仁油與葛根醇提物合方系列藥劑及其制備工藝提供了治療心腦血管疾病的口服液、片劑、膠丸系列制劑，主要組方為椒籽胚仁油和葛根總黃酮成分，在制備工藝中，將花椒籽采用花椒籽胚仁油分道制取技術(shù)和脂肪酸低溫析層過濾提純亞油酸和亞麻酸技術(shù)，加工出藥用椒籽胚仁油，同時采用葛根醇提技術(shù)提取出葛根總黃酮(浸膏、甙粉)及葛根素，并將椒籽胚仁油同葛根醇提物合方，利用中成藥加工技術(shù)批量生產(chǎn)系列中成藥劑，制備工藝科學(xué)，生產(chǎn)成本低廉，有效組方配伍合理，含量穩(wěn)定，主要成分通過速效、慢效、緩效分次發(fā)揮功效，互補(bǔ)作用顯著，對患者的初病期、治療期、恢復(fù)期均有突出療效。
文檔編號A61P9/00GK1488373SQ0214387
公開日2004年4月14日 申請日期2002年10月8日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月8日
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